RS67271B1

RS67271B1 - Benzimidazolne karboksilne kiseline kao agonisti glp-1r

Info

Publication number: RS67271B1
Application number: RS20250985A
Authority: RS
Inventors: Corey Reeves; F Anthony Romero; Christopher T Jones; Martijn Fenaux
Original assignee: Terns Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2021-09-27
Filing date: 2022-09-27
Publication date: 2025-10-31
Also published as: MX2024003872A; PL4408840T3; US12378237B2; US12378239B2; US20250145614A1; EP4537899A3; CO2024005060A2; SMT202500374T1; US20230150998A1; US12378238B2; US20250145615A1; WO2023049518A1; DK4408840T3; AU2022349020A1; SI4408840T1; PE20241130A1; ES3049198T3; US20250145616A1; CN118251391A; CL2024000861A1

Description

Opis

UNAKRSNE REFERENCE NA POVEZANE PRIJAVE

[0001] Ova prijava ima prioritet u odnosu na U.S. privremenu patentnu prijavu br.63/261,717 koja je podneta 27. septembra 2021. godine.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Dijabetes je značajna pretnja po javno zdravlje zbog sve veće učestalosti i povezanih zdravstvenih rizika. Ovu bolest karakterišu visoki nivoi glukoze u krvi koji su posledica nepravilnosti u proizvodnji insulina, delovanju insulina, ili oba. Poznata su dva glavna oblika dijabetesa, tip 1 i tip 2. Dijabetes tip 1 (T1D) nastaje kada imunski sistem tela uništava beta ćelije pankreasa, jedine ćelije u telu koje proizvode hormon insulin koji reguliše glukozu u krvi. Da bi preživeli, osobama sa dijabetesom tip 1 mora se davati insulin putem injekcije ili pumpe. Dijabetes melitus tip 2 (T2DM) obično započinje insulinskom rezistencijom ili kada nema dovoljne proizvodnje insulina kako bi se održao prihvatljiv nivo glukoze.

[0003] Trenutno su na raspolaganju različiti farmakološki pristupi za lečenje hiperglikemije, a posledično i T2DM (Hampp, C. et al. Use of Antidiabetic Drugs in the U.S., 2003-2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374). Jedan takav pristup predstavljaju agonisti receptora peptida-1 sličnog glukagonu (GLP-1R) (npr. liraglutid, albiglutid, eksenatid, liksisenatid, dulaglutid, semaglutid) koji povećavaju lučenje insulina tako što deluju na beta ćelije pankreasa. Agonisti GLP-1R koji su dostupni na tržištu su peptidi koji se primenjuju putem supkutane injekcije. Liraglutid je pored toga odobren za lečenje gojaznosti.

[0004] GLP-1 je hormon inkretin dužine 30 aminokiselina koji L-ćelije u crevima luče kao odgovor na unos hrane. Pokazalo se da GLP-1 stimuliše lučenje insulina na fiziološki način i na način zavisan od glukoze, smanjuje lučenje glukagona, inhibira pražnjenje želuca, smanjuje apetit i stimuliše proliferaciju beta ćelija. GLP-1 u nekliničkim eksperimentima promoviše kontinuiranu kompetentnost beta ćelija putem stimulacije transkripcije gena koji su važni za lučenje insulina zavisno od glukoze, i putem promovisanja neogeneze beta ćelija (Meier et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102).

[0005] Kod zdravih pojedinaca, GLP-1 igra važnu ulogu u regulaciji nivoa glukoze u krvi nakon obroka putem stimulacije lučenja insulina zavisnog od glukoze iz pankreasa, što dovodi do povećane apsorpcije glukoze na periferiji. GLP-1 takođe potiskuje lučenje glukagona, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Pored toga, GLP-1 odlaže pražnjenje želuca i usporava motilitet tankog creva, odlažući apsorpciju hrane. Kod osoba sa T2DM, uobičajeni porast GLP-1 nakon obroka je odsutan ili smanjen (Vilsboll T, et al. Diabetes.2001. 50; 609-613).

[0006] Holst (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409) i Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728) opisuju da agonisti receptora GLP-1, kao što su liraglutid i eksendin-4, imaju 3 glavne farmakološke aktivnosti koje dovode do bolje glikemijske kontrole kod pacijenata sa T2DM putem smanjenja glukoze prilikom gladovanja i nakon obroka (FPG i PPG): (i) povećano lučenje insulina zavisno od glukoze (unapređena prva i druga faza), (ii) aktivnost potiskivanja glukagona u hiperglikemijskim uslovima, (iii) odlaganje pražnjenja želuca usled usporene apsorpcije glukoze dobijene iz obroka.

[0007] I dalje postoji potreba za razvojem agonista receptora GLP-1 za lako primenljivu prevenciju i/ili lečenje kardiometaboličkih i povezanih bolesti.

[0008] US 2018/170908 A1, WO 2021/112538 i WO 2021/081207 otkrivaju agoniste receptora GLP-1 i odnose se na upotrebu pomenutih jedinjenja za lečenje i/ili prevenciju bolesti i/ili stanja posredovanih putem GLP-1R.

SAŽETAK

[0009] Otkrivena su jedinjenja koja mogu da se koriste kao agonisti receptora peptida-1 sličnog glukagonu (GLP-1R), kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i postupci za lečenje bolesti i/ili stanja posredovanih putem GLP-1R.

[0010] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje izabrano od:

[0011] Dalje je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.

[0012] U još jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja posredovanih putem GLP-1R. U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje je kardiometabolička bolest. U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje je dijabetes. U nekim otelotvorenjima, bolest ili stanje je bolest jetre.

[0013] Takođe je obezbeđeno jedinjenje iz prethodno navedene grupe ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je ovde navedeno, za upotrebu u medicini.

[0014] Takođe je obezbeđena upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za terapiju.

[0015] Dalje je obezbeđen komplet koji sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim otelotvorenjima, komplet sadrži uputstvo za upotrebu u skladu sa postupkom koji je ovde opisan.

[0016] U još jednom aspektu, obezbeđen je postupak za proizvodnju jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Takođe su obezbeđena intermedijerna jedinjenja koja su korisna za sintezu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0017] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je so meglumina.

[0018] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0019] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili bilo koju ovde otkrivenu farmaceutsku kompoziciju, za upotrebu u lečenju bolesti posredovane receptorom peptida-1 sličnog glukagonu (GLP-1R). U nekim otelotvorenjima, bolest je bolest jetre. U nekim otelotvorenjima, bolest jetre je primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozni holangitis (PSC), holestaza izazvana lekom, intrahepatična holestaza kod trudnoće, holestaza povezana sa parenteralnom ishranom (PNAC), holestaza usled prekomernog razmnožavanja bakterija ili povezana sa sepsom, autoimunski hepatitis, virusni hepatitis, alkoholna bolest jetre, nealkoholna masna jetra (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), bolest kalem protiv domaćina, regeneracije transplantirane jetre, kongenitalna hepatična fibroza, holedoholitijaza, granulomatozna bolest jetre, intra- ili ekstrahepatični malignitet, Sjogrenov sindrom, sarkoidoza, Vilsonova bolest, Gošeova bolest, hemohromatoza ili nedostatak alfa-1 antitripsina. U nekim otelotvorenjima, bolest je dijabetes. U nekim otelotvorenjima, bolest je kardiometabolička bolest. U nekim otelotvorenjima, bolest je gojaznost.

[0020] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje upotrebu bilo kog od ovde otkrivenih jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje bolesti posredovane putem GLP-1R.

[0021] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u smanjenju unosa hrane kod pojedinca kome je to potrebno.

[0022] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u povećanju podnošljivosti glukoze kod pojedinca kome je to potrebno.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0023]

SL. 1 prikazuje koncentraciju jedinjenja 2 i referentnog jedinjenja A u plazmi nakon oralne (p.o.) primene na pacovima (3 mg/kg).

SL. 2 prikazuje koncentraciju jedinjenja 2, 3 i 4 u plazmi nakon oralne (p.o.) primene na pacovima (0,3 mg/ml, 3 mg/kg).

SL. 3 prikazuje koncentraciju jedinjenja 2 i 14 u plazmi nakon oralne (p.o.) primene na pacovima (0,6 mg/ml, 3 mg/kg).

SL. 4 je hronološki prikaz eksperimentalnog dizajna studije unosa hrane kod C57BL/6 miševa.

SL. 5 prikazuje smanjenje unosa hrane izazvano jedinjenjem 2, referentnim jedinjenjem A i liraglutidom kod C57BL/6 miševa koji eksprimiraju humani GLP-1R.

SL. 6 je hronološki prikaz eksperimentalnog dizajna studije podnošljivosti glukoze kod C57BL/6 miševa.

SL. 7 prikazuje koncentraciju glukoze tokom vremena u krvi C57BL/6 miševa koji eksprimiraju humani GLP-1R nakon i.p. bolusa glukoze i primene jedinjenja 2, referentnog jedinjenja A i liraglutida.

SL. 8 prikazuje površinu ispod krive zavisnosti koncentracije glukoze od vremena koja je prikazana na SL.7.

SL. 9 prikazuje koncentraciju glukoze u krvi C57BL/6 miševa koji eksprimiraju divlji tip mišjeg GLP-1R (trouglovi) i humanizovani GLP-1R (krugovi) nakon i.p. bolusa glukoze i primene jedinjenja 2 ili liraglutida.

SL. 10 prikazuje površinu ispod krive zavisnosti koncentracije glukoze od vremena koja je prikazana na SL.9.

SL. 11A i 11B prikazuju ukupno (11A) i nevezano (11B) jedinjenje 2 kod hGLP-1R miševa na osnovu ispitivanja IPGTT pri različitim količinama jedinjenja 2.

SL. 12A i 12B prikazuju ukupno (12A) i nevezano (12B) referentno jedinjenje A kod hGLP-1R miševa na osnovu ispitivanja IPGTT pri različitim količinama referentnog jedinjenja A.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0024] U jednom aspektu, ovo otkriće se odnosi na jedinjenja za koja su predmetni pronalazači otkrili da su agonisti GLP-1R. Na primer, predmetni pronalazači su otkrili nove agoniste GLP-1R koji imaju poboljšana farmakokinetička svojstva (npr. Cmax, AUC0-last) u odnosu na alternativne agoniste GLP-1R, predstavljaju potentne agoniste GLP-1R i na humanizovanim životinjskim modelima dovode do poboljšanja fenotipova relevantnih za bolest kao što su unos hrane i podnošljivost glukoze. Značajno je istaći da koristi od predmetno otkrivenih jedinjenja nisu mogle da se predvide a priori. Ovo otkriće se takođe odnosi na kompozicije koje sadrže ovde otkrivene agoniste GLP-1R i upotrebu agonista GLP-1R za lečenje bolesti.

Definicije

[0025] Kao što se ovde koriste, sledeće definicije će biti na snazi ako nije drugačije naznačeno. Nadalje, ako bilo koji termin ili simbol koji se ovde koristi nije definisan kao što je dato u nastavku, imaće uobičajeno značenje koje je poznato u struci.

[0026] Kao što se koriste ovde i u priloženim zahtevima, oblici za jedninu uključuju i oblike za množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.

[0027] Kao što se ovde koristi, i ako nije drugačije navedeno, termini „oko“ i „približno“, kada se koriste vezano za doze, količine ili maseni udeo sastojaka kompozicije ili doznog oblika, označavaju dozu, količinu ili maseni udeo za koji je osobama sa uobičajenim znanjem i veštinama u oblasti poznato da daju farmakološko dejstvo ekvivalentno dejstvu koje daje navedena doza, količina ili maseni procenat. Konkretno, termini „oko“ i „približno“, kada se koriste vezano za neku vrednost, obuhvataju varijaciju u rasponu od ±10% navedene vrednosti. Referenca na „oko“ za neku vrednost ili parametar u ovom tekstu uključuje (i opisuje) otelotvorenja koja su usmerena na samu tu vrednost ili parametar. Na primer, opisi koji upućuju na „oko X“ uključuju opis „X“.

[0028] „Sadrži“ ovde treba da znači da kompozicija i postupci obuhvataju navedene elemente, ali ne isključujući druge elemente. „Suštinski se sastoji od“, kada se koristi da se definišu kompozicije i postupci, znači da nema drugih elemenata od bilo kog suštinskog značaja za kombinaciju. Na primer, kompozicija koja se suštinski sastoji od elemenata koji su ovde definisani ne isključuje mogućnost drugih elemenata koji materijalno ne utiču na osnovna i nova svojstva pronalaska iz zahteva. „Sastoji se od“ znači da ne obuhvata više od količine u tragovima, npr. drugih sastojaka i navedenih suštinskih koraka postupka. Otelotvorenja koja su definisana svakim od ovih prelaznih termina su u opsegu ovog pronalaska.

[0029] Termin „ekscipijens“, kao što se ovde koristi, označava inertnu ili neaktivnu supstancu koja može da se koristi u proizvodnji leka ili farmaceutskog sredstva, kao što je tableta koja sadrži jedinjenje iz pronalaska kao aktivni sastojak. Različite supstance mogu biti obuhvaćene terminom ekscipijens, uključujući, bez ograničenja, bilo koju supstancu kao što je vezivač, dezintegrans, obloga, sredstvo za kompresiju/enkapsulaciju, kremu ili losion, lubrikans, rastvore za parenteralnu primenu, supstance za tablete za žvakanje, zaslađivače ili ukuse, agens za suspenziju/želiranje, ili agens za vlažnu granulaciju. Vezivači uključuju, npr. karbomere, povidon, ksantan gumu, itd.; obloge uključuju, npr. celulozu acetat ftalat, etilcelulozu, gelan gumu, maltodekstrin, enterične obloge, itd.; sredstva za kompresiju/enkapsulaciju uključuju, npr. kalcijum karbonat, dekstrozu, fruktozu dc (dc = „direktno kompresibilna“), med dc, laktozu (anhidrat ili monohidrat; opciono u kombinaciji sa aspartamom, celulozom ili mikrokristalnom celulozom), skrob dc, saharozu, itd.; dezintegransi uključuju, npr. natrijum kroskarmelozu, gelan gumu, natrijum skrob glikolat, itd.; kreme ili losioni uključuju, npr. maltodekstrin, karagenane, itd.; lubrikansi uključuju, npr. magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, itd.; supstance za tablete za žvakanje uključuju, npr. dekstrozu, fruktozu dc, laktozu (monohidrat, opciono u kombinaciji sa aspartamom ili celulozom), itd.; agensi za suspenziju/želiranje uključuju, npr. karagenan, natrijum skrob glikolat, ksantan gumu, itd.; zaslađivači uključuju, npr. aspartam, dekstrozu, fruktozu dc, sorbitol, saharozu dc, itd.; i agensi za vlažnu granulaciju uključuju, npr. kalcijum karbonat, maltodekstrin, mikrokristalnu celulozu, itd.

[0030] „Farmaceutski prihvatljiva“ znači da je supstanca bezbedna i netoksična, poželjno za in vivo, poželjnije za humanu primenu.

[0031] „Farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na so koja je farmaceutski prihvatljiva. Ovde opisano jedinjenje može da se primeni kao farmaceutski prihvatljiva so.

[0032] „So“ se odnosi na jonsko jedinjenje koje grade kiselina i baza. Kada ovde obezbeđeno jedinjenje sadrži kiselinsku funkcionalnu grupu, takve soli uključuju, bez ograničenja, soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala i amonijumove soli. Kao što se ovde koristi, amonijumove soli uključuju soli koje sadrže protonovane azotne baze i alkilovane azotne baze. Primeri za neograničavajuće katjone koji su korisni u farmaceutski prihvatljivim solima uključuju Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, imidazolijum i amonijum katjone na bazi prirodnih aminokiselina, i amonijum katjone koji nisu na bazi prirodnih aminokiselina, npr. meglumin. Kada jedinjenja koja se ovde koriste sadrže baznu funkcionalnu grupu, takve soli uključuju, bez ograničenja, soli organskih kiselina, kao što su karboksilne kiseline i sulfonske kiseline, i mineralnih kiselina, kao što su vodonik halidi, sumporna kiselina, fosforna kiselina, i slično. Reprezentativni i neograničavajući anjoni koji su korisni u farmaceutski prihvatljivim solima uključuju oksalat, maleat, acetat, fumarat, propionat, sukcinat, tartarat, hlorid, sulfat, bisulfat, mono-, di- i tribazni fosfat, mezilat, tozilat, i slično.

[0033] Termin „stereoizomer“ ili „stereoizomeri“ se odnosi na jedinjenja koja se razlikuju po stereogenosti sastavnih atoma, na primer, bez ograničenja, po hiralnosti jednog ili više stereocentara ili u pogledu cis ili trans konfiguracije dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot. Stereoizomeri uključuju enantiomere i dijastereomere.

[0034] Kao što se ovde koristi, termin „ispitanik“ se odnosi na životinju, uključujući, bez ograničenja, primata (npr. čoveka), majmuna, kravu, svinju, ovcu, kozu, konja, psa, mačku, zeca, pacova ili miša. Termini „ispitanik“ i „pacijent“ se ovde koriste naizmenično da se označi, na primer, ispitanik sisar, kao što je čovek.

[0035] Kao što se ovde koristi, „lečenje“ ili „terapija“ predstavlja pristup za postizanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Za potrebe ovog otkrića, korisni ili željeni rezultati uključuju, bez ograničenja, jedno ili više od sledećeg: smanjenje jednog ili više simptoma koji su posledica bolesti ili poremećaja, umanjenje opsega bolesti ili poremećaja, stabilizaciju bolesti ili poremećaja (npr. prevenciju ili odlaganje pogoršanja bolesti ili poremećaja), odlaganje javljanja ili ponovnog javljanja bolesti ili poremećaja, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti ili poremećaja, ublažavanje bolesti ili poremećaja, obezbeđivanje remisije (delimične ili potpune) bolesti ili poremećaja, smanjenje doze jednog ili više lekova koji su neophodni za lečenje bolesti ili poremećaja, povećanje dejstva drugog leka koji se koristi za lečenje bolesti ili poremećaja, odlaganje progresije bolesti ili poremećaja, povećanje kvaliteta života i/ili produžavanje preživljavanja pacijenta. Terminom „lečenje“ takođe je obuhvaćeno smanjenje patoloških posledica bolesti ili poremećaja. Postupci iz ovog otkrića razmatraju jedan ili više ovih aspekata lečenja.

[0036] U nekim otelotvorenjima, termin „podnošljivost glukoze“ odnosi se na sposobnost ispitanika da se oslobodi opterećenja glukozom ili na ispitanikovu glikemijsku kontrolu.

[0037] „Terapeutski delotvorna količina“ ili doza jedinjenja ili kompozicije se odnosi na količinu jedinjenja ili kompozicije koja dovodi do smanjenja ili inhibicije simptoma ili do produžavanja preživljavanja pacijenta. Za ove rezultate može biti neophodno više doza jedinjenja ili kompozicije.

[0038] „Alkil“ se odnosi na jednovalentne zasićene alifatične hidrokarbilne grupe koje imaju od 1 do 12 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, a poželjnije od 1 do 6 atoma ugljenika. Ovaj termin obuhvata, na primer, linearne i razgranate hidrokarbilne grupe kao što su metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil (CH3CH2CH2-), izopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), izobutil ((CH3)2CHCH2-), sek-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butil ((CH3)3C-), n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-) i neopentil ((CH3)3CCH2-). Cx alkil se odnosi na alkil grupu koja ima x atoma ugljenika.

[0039] „Alkilen“ se odnosi na dvovalentnu zasićenu alifatičnu hidrokarbilnu grupu koja ima od 1 do 12 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 10 atoma ugljenika, a poželjnije od 1 do 6 atoma ugljenika. Ovaj termin obuhvata, na primer, linearne i razgranate hidrokarbilne grupe kao što su metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2- ili -CH(Me)-), propilen (-CH2CH2CH2- ili - CH(Me)CH2-, ili -CH(Et)-), i slično.

[0040] „Alkoksi“ se odnosi na -O-alkil grupu gde je alkil kao što je ovde definisano. Alkoksi uključuje, na primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, t-butoksi, sek-butoksi i n-pentoksi.

[0041] „Aril“ se odnosi na jednovalentnu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 14 atoma ugljenika koje imaju jedan prsten (npr. fenil (Ph)) ili više kondenzovanih prstenova (npr. naftil ili antril), pri čemu ti kondenzovani prstenovi mogu ili ne moraju biti aromatični (npr. 2-benzoksazolinon, 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on-7-il i slično) pod uslovom da je tačka vezivanja na aromatičnom atomu ugljenika. Poželjne aril grupe uključuju fenil i naftil.

[0042] „Cijano“ se odnosi na grupu -C≡N.

[0043] „Cikloalkil“ se odnosi na zasićene ili nezasićene ali nearomatične ciklične alkil grupe od 3 do 10 atoma ugljenika, poželjno od 3 do 8 atoma ugljenika, a poželjnije od 3 do 6 atoma ugljenika, sa jednim ili više cikličnih prstenova, uključujući sisteme kondenzovanih, premošćenih i spiro prstenova. Cx cikloalkil se odnosi na cikloalkil grupu koja ima x atoma ugljenika u prstenu. Primeri za odgovarajuće cikloalkil grupe uključuju, na primer, adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i ciklooktil. Jedan ili više prstenova mogu biti aril, heteroaril ili heterociklični, pod uslovom da se vezivanje vrši preko nearomatičnog, neheterocikličnog prstena zasićenog karbocikličnog prstena. Termin „supstituisani cikloalkil“ se odnosi na cikloalkil grupu koja ima od 1 do 5 ili poželjno 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži okso, tion, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, alkoksi, supstituisani alkoksi, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisani amino, aminokarbonil, aminotiokarbonil, aminokarbonilamino, aminotiokarbonilamino, aminokarboniloksi, aminosulfonil, aminosulfoniloksi, aminosulfonilamino, amidino, aril, supstituisani aril, ariloksi, supstituisani ariloksi, ariltio, supstituisani ariltio, karboksil, karboksil estar, (karboksil estar)amino, (karboksil estar)oksi, cijano, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkiloksi, supstituisani cikloalkiloksi, cikloalkiltio, supstituisani cikloalkiltio, guanidino, supstituisani guanidino, halo, hidroksi, heteroaril, supstituisani heteroaril, heteroariloksi, supstituisani heteroariloksi, heteroariltio, supstituisani heteroariltio, heterocikl, supstituisani heterocikl, heterocikliloksi, supstituisani heterocikliloksi, heterocikliltio, supstituisani heterocikliltio, nitro, SO3H, supstituisani sulfonil, sulfoniloksi, tioacil, tiol, alkiltio i supstituisani alkiltio, pri čemu su pomenuti supstituenti ovde definisani.

[0044] „Halo“ ili „halogen“ se odnosi na fluor, hlor, brom i jod, a poželjno je fluor ili hlor.

[0045] „Hidroksi“ ili „hidroksil“ se odnosi na -OH grupu.

[0046] „Heteroaril“ se odnosi na aromatičnu grupu od 1 do 10 atoma ugljenika i 1 do 4 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od kiseonika, azota i sumpora u okviru prstena. Takve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (npr. piridinil ili furil) ili više kondenzovanih prstenova (npr. indolizinil ili benzotienil), pri čemu kondenzovani prstenovi mogu ili ne moraju biti aromatični i/ili sadržati heteroatom, pod uslovom da je vezivanje preko atoma aromatične heteroaril grupe. U jednom otelotvorenju, atom(i) azota i/ili sumpora u prstenu heteroaril grupe su opciono oksidisani kako bi se dobili N-oksid (N→O), sulfinil ili sulfonil ostaci. Poželjni heteroarili uključuju 5- ili 6-člane heteroarile, kao što su piridinil, pirolil, tiofenil, tiazol i furanil. Drugi poželjni heteroarili uključuju 9- ili 10-člane heteroarile, kao što su indolil, hinolinil, hinolonil, izohinolinil i izohinolonil.

[0047] „Heterocikl“ ili „heterociklična“ ili „heterocikloalkil“ ili „heterociklil“ se odnosi na zasićenu ili delimično zasićenu, ali nearomatičnu grupu koja ima od 1 do 10 atoma ugljenika u prstenu, poželjno od 1 do 8 atoma ugljenika, a poželjnije od 1 do 6 atoma ugljenika, i od 1 do 4 heteroatoma u prstenu, poželjno od 1 do 3 heteroatoma, a poželjnije od 1 do 2 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od azota, sumpora ili kiseonika. Cx heterocikloalkil se odnosi na heterocikloalkil grupu koja ima x atoma prstena, uključujući heteroatome prstena. Heterocikl obuhvata jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova, uključujući kondenzovane premošćene i spiro sisteme prstenova. Kod sistema kondenzovanih prstenova, jedan ili više prstenova mogu biti cikloalkil, aril ili heteroaril, pod uslovom da je vezivanje preko nearomatičnog prstena. U jednom otelotvorenju, atom(i) azota i/ili sumpora heterociklične grupe su opciono oksidisani kako bi se dobili N-oksid, sulfinil (S(O)), sulfonil (S(O)2) ostaci.

[0048] Primeri za heterociklil i heteroaril uključuju, bez ograničenja, azetidinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazil, pirimidil, piridazil, indolizil, izoindolil, indolil, dihidroindolil, indazolil, purinil, hinolizinil, izohinolinil, hinolinil, ftalazinil, naftilpiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, pteridinil, karbazolil, karbolinil, fenantridinil, akridinil, fenantrolinil, izotiazolil, fenazinil, izoksazolil, fenoksazinil, fenotiazinil, imidazolidinil, imidazolinil, piperidinil, piperazinil, indolinil, ftalimidil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenil, tiazolil, tiazolidinil, tiofenil, benzo[b]tiofenil, morfolinil, tiomorfolinil (naziva se i tiamorfolinil), 1,1-dioksotiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil i tetrahidrofuranil.

[0049] „Okso“ se odnosi na atom (=O) ili (O).

[0050] Termin „opcioni“ ili „opciono“, kao što se koristi u ovoj specifikaciji, znači da događaj ili okolnosti opisani u nastavku mogu ali i ne moraju da se odigraju, i da taj opis uključuje slučajeve u kojima se događaj ili okolnosti javljaju i slučajeve kada se to ne dešava. Na primer, „atom azota je opciono oksidisan kako bi se dobio N-oksid (N→O) ostatak“ znači da atom azota može ali ne mora biti oksidisan, a ovaj opis uključuje situacije u kojima atom azota nije oksidisan i situacije u kojima je atom azota oksidisan.

[0051] „Opciono supstituisana“, osim ako nije drugačije naznačeno, znači da grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više (npr.1, 2, 3, 4 ili 5) supstituenata navedenih za tu grupu u kojoj supstituenti mogu biti isti ili različiti. U jednom otelotvorenju, opciono supstituisana grupa ima jedan supstituent. U još jednom otelotvorenju, opciono supstituisana grupa ima dva supstituenta. U još jednom otelotvorenju, opciono supstituisana grupa ima tri supstituenta. U još jednom otelotvorenju, opciono supstituisana grupa ima četiri supstituenta.

U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisana grupa ima od 1 do 2, od 1 do 3, od 1 do 4, od 1 do 5, od 2 do 3, od 2 do 4 ili od 2 do 5 supstituenata. U jednom otelotvorenju, opciono supstituisana grupa je nesupstituisana.

[0052] Jasno je da opciono supstituisani ostatak može biti supstituisan sa više od pet supstituenata, ako to dozvoljava broj valenci koje su dostupne za supstituciju na ostatku. Na primer, propil grupa može biti supstituisana sa sedam atoma halogena kako bi se dobila perhalopropil grupa. Supstituenti mogu biti isti ili različiti.

Jedinjenja

[0053] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje izabrano od

i

[0054] U opisima u ovom tekstu, jasno je da svaki opis, varijacija, otelotvorenje ili aspekt ostatka/promenljive može da se kombinuje sa svakim opisom, varijacijom, otelotvorenjem ili aspektom drugih ostataka/promenljivih kao kada bi svaka kombinacija opisa bila izričito i pojedinačno navedena. Na primer, svaki opis, varijacija, otelotvorenje ili aspekt koji su ovde obezbeđeni u pogledu R<1>formule (I) mogu da se kombinuju sa svakim opisom, varijacijom, otelotvorenjem ili aspektom prstena A kao kada bi svaka kombinacija bila izričito i pojedinačno navedena.

[0055] U jednom aspektu otkrića, jedinjenje formule (I) je:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

X je N ili CH;

Y je N ili CR<4>;

n je 0 ili 1;

R je vodonik;

R<1>je -C1-C6alkilen-R<5>;

R<2>je vodonik, okso ili C1-C6alkil;

R<3>je vodonik, okso ili C1-C6alkil, a R<4>je vodonik, OH ili C1-C6alkil;

ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa halo ili C1- C3alkil;

R<5>je 5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril, od kojih svaki sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od O, N i S, pri čemu, najmanje jedan heteroatom R<5>je S, a dalje pri čemu je R<5>opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil ili C1-C6haloalkil;

Prsten A je 5- do 12-člani heterociklil ili 5- do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH;

L je veza, -O-, C1-C6alkilen, *-O-C1-C6alkilen-**, *-C1-C6alkilen-O-**, ili *-NR<6>-C1-C6alkilen-**, pri čemu

* predstavlja tačku vezivanja za prsten A, i ** predstavlja tačku vezivanja za prsten B;

gde L predstavlja *-O-C1-C6alkilen-**, C1-C6alkilen iz L je opciono supstituisan sa R<L>, pri čemu je svaki R<L>nezavisno C1-C6alkil ili halo, ili dva R<L>zajedno sa atomom ili atomima ugljenika za koje su vezani grade C3-C6cikloalkil ili 3- do 6-člani heterociklil; i

gde L predstavlja C1-C6alkilen, C1-C6alkilen je opciono supstituisan sa R<L1>, pri čemu je svaki R<L1>nezavisno halo, OH, okso ili C1-C6alkil, ili dva R<L1>zajedno sa atomom ili atomima ugljenika za koje su vezani grade C3-C6cikloalkil ili 3- do 6-člani heterociklil;

R<6>je vodonik ili C1-C6alkil; i

prsten B je C3-C10cikloalkil, C6-C14aril, 4- do 12-člani heterociklil, ili 5- do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3, i fenil.

[0056] U nekim otelotvorenjima, X je N. U nekim otelotvorenjima, X je CH.

[0057] U nekim otelotvorenjima, Y je N. U nekim otelotvorenjima, Y je CR<4>. U nekim otelotvorenjima, Y je CR<4>, a R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade ciklopropil grupu.

[0058] U nekim otelotvorenjima, n je 0. U nekim otelotvorenjima, n je 1.

[0059] U nekim otelotvorenjima, R<1>je -CH2-R<5>. U nekim otelotvorenjima, R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od O, N i S, pri čemu, najmanje jedan heteroatom R<5>je S, i dalje pri čemu je R<5>opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-

6alkil, C1-6alkenil ili C1-C6haloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od S i N, pri čemu, jedan heteroatom R<5>je S, i dalje pri čemu je R<5>opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil ili C1-C6haloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je tiazolil ili izotiazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-C6alkil, C1-6alkenil ili C1-C6haloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je tiazol-2-il ili tiazol-5-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je

U nekim otelotvorenjima, R<5>je

[0060] U nekim otelotvorenjima, prsten A je 5- do 6-člani heteroaril opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH. U nekim otelotvorenjima, prsten A je 6-člani heteroaril opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH. U nekim otelotvorenjima, prsten A je benzodioksolil, piridil, pirimidinil ili pirazinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH. U nekim otelotvorenjima, pri čemu je prsten A benzodioksolil, piridil, pirimidinil ili pirazinil. U nekim otelotvorenjima, prsten A je

U nekim otelotvorenjima, prsten A je

[0061] U nekim otelotvorenjima, L je *-O-C1-C6alkilen-** opciono supstituisan sa R<L>. U nekim otelotvorenjima, L je *-O-CH2-** ili *-O-CD2-**. U nekim otelotvorenjima, L je -O-. U nekim otelotvorenjima, L je veza. U nekim otelotvorenjima, L je *-C(O)-CH2-**.

[0062] U nekim otelotvorenjima, prsten B je C6-C14aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, prsten B je fenil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, prsten B je fenil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, CN i - CONH2. U nekim otelotvorenjima, prsten B je

U nekim otelotvorenjima, prsten B je 4- do 12-člani heterociklil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, prsten B je tetrahidroizohinolinil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, prsten B je

opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, prsten B je

opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo i CN. U nekim otelotvorenjima, prsten B je

U nekim otelotvorenjima, prsten B je 5- do 12-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, prsten B je 9-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, prsten B je 9-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo i CN. U nekim otelotvorenjima, prsten B je

[0063] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu VIII:

pri čemu, R<7>je vodonik, hlor, brom, fluor, metil ili vinil; i

R<8>je

[0064] U nekim otelotvorenjima, R<7>je vodonik.

[0065] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je so meglumina.

[0066] U jednom aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je jedinjenje izabrano od bilo kog od jedinjenja iz tabele 1, osim referentnog jedinjenja A.

[0067] U nekim otelotvorenjima formule (I), X i Y su oba N. U nekim otelotvorenjima, X je N, i Y je CR<4>. U nekim otelotvorenjima, X je N, Y je CR<4>, i R<4>je H, OH ili C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima, X je N, Y je CR<4>, i R<4>je H, OH ili C1-C3alkil. U nekim otelotvorenjima, X je N, Y je CR<4>, i R<4>je H ili C1-C3alkil. U nekim takvim otelotvorenjima, X je N, Y je CR<4>, i R<4>je H ili OH. U nekim otelotvorenjima, X je N, Y je CR<4>, i R<4>je H. U nekim otelotvorenjima, X je N, Y je CR<4>, a R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade ciklopropil grupu koja je opciono supstituisana sa halo ili C1- C3alkil. U nekim otelotvorenjima, X je N, Y je CR<4>, a R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade ciklopropil grupu koja je opciono supstituisana fluorom ili metil grupom.

[0068] U nekim otelotvorenjima formule (I), obezbeđeno je jedinjenje formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, X, Y, n, R<2>, R<3>, R<5>, prsten A, L i prsten B su kao što je definisano za formulu (I).

[0069] U nekim otelotvorenjima formule (I) ili (II), X je N, i Y je CR<4>. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (II-a):

ili je njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, n, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, prsten A, L i prsten B su kao što je definisano za formulu (I).

[0070] U nekim otelotvorenjima formule (I) ili (II), X je N, Y je CR<4>, a R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade ciklopropil grupu koja je opciono supstituisana sa halo ili C1- C3alkil. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (II-b), (II-b1) ili (II-b2):

pri čemu, n, R<2>, R<5>, prsten A, L i prsten B su kao što je definisano za formulu (I).

[0071] U nekim otelotvorenjima formule (II), X i Y su oba N. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (II-c):

pri čemu, n, R<2>, R<3>, R<5>, prsten A, L i prsten B su kao što je definisano za formulu (I).

[0072] U nekim otelotvorenjima formule (II), prsten A je 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (III):

pri čemu, V i W su nezavisno N ili CR<A>, pri čemu, svaki R<A>je H, halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH. U nekim otelotvorenjima, V je N, i W je CR<A>. U nekim otelotvorenjima, V je CR<A>, i W je N. U nekim otelotvorenjima, V i W su oba CR<A>. U nekim otelotvorenjima, V i W su oba N. U nekim otelotvorenjima, V je N, i W je CH. U nekim otelotvorenjima, V je CH, i W je N. U nekim otelotvorenjima, V i W su oba CH. U nekim otelotvorenjima formule (III), X je N, i Y je CR<4>. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (III-a):

pri čemu, n, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L i prsten B su kao što je definisano za formulu (I), i V i W su kao što je definisano za formulu (III).

[0073] U nekim otelotvorenjima formule (III), X je N, Y je CR<4>, i R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade ciklopropil grupu koja je opciono supstituisana sa halo ili C1-C3alkil. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (III-b), (III-b1) ili (III-b2):

pri čemu, n, R<2>, R<5>, L i prsten B su kao što je definisano za formulu (I), a V i W su kao što je definisano za formulu (III). U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (III-b-3):

pri čemu, n, R<2>, R<5>, L i prsten B su kao što je definisano za formulu (I).

[0074] U nekim otelotvorenjima formule (III), X i Y su oba N. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (III-c):

pri čemu, n, R<2>, R<3>, R<5>, L i prsten B su kao što je definisano za formulu (I), a V i W su kao što je definisano za formulu (III).

[0075] U nekim otelotvorenjima formule (III), L je *-O-C1-C6alkilen-** opciono supstituisan sa R<L>kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima, L je *-O-CH2-**. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (IV):

pri čemu, n, R<2>, R<3>, R<5>i prsten B su kao što je definisano za formulu (I), a V i W su kao što je definisano za formulu (III).

[0076] U nekim otelotvorenjima formule (IV), X je N, a Y je CR<4>. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (IV-a):

pri čemu, n, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i prsten B su kao što je definisano za formulu (I), a V i W su kao što je definisano za formulu (III).

[0077] U nekim otelotvorenjima formule (IV), X je N, Y je CR<4>, a R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade ciklopropil grupu koja je opciono supstituisana sa halo ili C1-C3alkil. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (IV-b), (IV-b1) ili (IV-b2):

pri čemu, n, R<2>, R<5>i prsten B su kao što je definisano za formulu (I), a V i W su kao što je definisano za formulu (III). U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (IV-b-3):

[0078] U nekim otelotvorenjima formule (III), L je -O-. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (V):

[0079] U nekim otelotvorenjima formule (V), X je N, i Y je CR<4>. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (V-a):

[0080] U nekim otelotvorenjima formule (I) ili (V), X je N, Y je CR<4>, a R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade ciklopropil grupu koja je opciono supstituisana sa halo ili C1- C3alkil. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (V-b), (V-b1) ili (V-b2):

pri čemu, n, R<2>, R<5>i prsten B su kao što je definisano za formulu (I), a V i W su kao što je definisano za formulu (III). U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (V-b3):

[0081] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N, Y je CR<4>; R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade C3-C6cikloalkil; i n, R<2>, prsten A i prsten B su kao što je ovde prikazano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), Y je CR<4>; R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade C3-C6cikloalkil; prsten B je opciono supstituisani fenil; a X, n, R<2>i prsten A su kao što je ovde prikazano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima prethodno navedenog, R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade C3cikloalkil. U nekim otelotvorenjima prethodno navedenog, X je N. U nekim otelotvorenjima prethodno navedenog, n je 1. U nekim otelotvorenjima prethodno navedenog, R<2>je H. U nekim otelotvorenjima prethodno navedenog, prsten A je piridinil. U nekim otelotvorenjima prethodno navedenog, X je N, n je 1, i R<2>je H.

[0082] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N; Y je CR<4>; R<4>je H; i n, R<2>, R<3>, prsten A i prsten B su kao što je ovde prikazano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N; Y je CR<4>; R<4>je H; prsten B je C3-C10cikloalkil, 4- do 12-člani heterociklil, ili 5- do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; i n, R<2>, R<3>i prsten A su kao što je ovde prikazano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N; Y je CR<4>; R<4>je H; prsten B je 4- do 12-člani heterociklil, ili 5- do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; i n, R<2>, R<3>i prsten A su kao što je ovde prikazano za formulu (I).

U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N; Y je CR<4>; R<4>je H; n je 1; R<2>i R<3>su oba H; prsten A je piridil; prsten B je 4- do 12-člani heterociklil, ili 5- do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil.

[0083] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X i Y su oba N; prsten B je C3-C10cikloalkil, 4- do 12-člani heterociklil, ili 5- do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; i n, R<2>, R<3>i prsten A su kao što je ovde prikazano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X i Y su oba N; prsten B je C3-C10cikloalkil, 4- do 12-člani heterociklil, ili 5- do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; n je 1; R<2>i R<3>su oba H; i prsten A je kao što je ovde prikazano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X i Y su oba N; prsten B je 4- do 12-člani heterociklil, ili 5- do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, - CONH2, -S(O)2CH3i fenil; n je 1; R<2>i R<3>su oba H; i prsten A je kao što je ovde prikazano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X i Y su oba N; prsten B je C3-C10cikloalkil, 4- do 12-člani heterociklil, ili 5-do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; n je 1; R<2>i R<3>su oba H; i prsten A je pirazolil ili piridil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH.

[0084] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N, Y je CH, n je 1, R<2>i R<3>su oba vodonik, i prsten A je

[0085] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N, Y je CH, n je 1, R<2>i R<3>su oba vodonik, prsten A je piridinil, i prsten B je 5- do 12-člani heteroaril, od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil.

[0086] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), R<1>je -C1-C3alkilen-R<5>. U nekim otelotvorenjima, R<1>je -CH2-R<5>. U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), R<5>je 5-člani heterociklil koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od O, N i S, pri čemu, najmanje jedan heteroatom R<5>je S, i pri čemu je R<5>opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil ili C1-C6haloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od O, N i S, pri čemu, najmanje jedan heteroatom R<5>je S, i pri čemu je R<5>opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil ili C1-C6haloalkil. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), R<5>je 5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril, od kojih svaki sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N i S, pri čemu, najmanje jedan heteroatom R<5>je S, i pri čemu je R<5>opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil ili C1-C6haloalkil. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), R<5>je 5-člani heterociklil ili 5-člani heteroaril, od kojih svaki sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N ili S, pri čemu, jedan heteroatom R<5>je S, i pri čemu je R<5>opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je tiazolil, izotiazolil ili tiofenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil ili C1-C6haloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je

od kojih je svaki opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil ili C1-C6haloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je

od kojih je svaki opciono supstituisan sa halo, -O-C1-3alkil, C1-3alkil, C2-6alkenil ili C1-C3haloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je

od kojih je svaki opciono supstituisan sa brom, -O-CH3, metil, etil ili vinil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je

opciono supstituisan sa halo, -O-C1-3alkil, C1-3alkil, C2-6alkenil ili C1-C3haloalkil. U nekim otelotvorenjima, R<5>je nesupstituisan

U nekim otelotvorenjima, R<5>je tiazol opciono supstituisan metil grupom, bromom, vinilom, etil, metoksi grupom, hlorom ili fluorom. U nekim otelotvorenjima, R<5>je

[0087] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N. U drugim otelotvorenjima, X je CH.

[0088] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), n je 0. U drugim otelotvorenjima, n je 1.

[0089] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), Y je N. U drugim otelotvorenjima, Y je CR<4>, pri čemu, R<4>je vodonik, OH ili C1-C6alkil. U drugim otelotvorenjima, Y je CR<4>, a R<3>i R<4>opciono zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade C3-C6cikloalkil opciono supstituisan sa halo ili C1- C3alkil. Na primer, C3-C6cikloalkil može biti ciklopropil opciono supstituisan halo grupom, kao što je fluor, ili C1- C3alkil grupom, kao što je metil.

[0090] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, okso ili C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima, R<2>i R<3>su vodonik. U nekim otelotvorenjima, R<2>i R<3>su okso. U nekim otelotvorenjima, R<2>i R<3>su metil.

[0091] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), ostatak

U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), ostatak

[0092] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 12-člani heterociklil koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkilom , ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom. U nekim otelotvorenjima, prsten A je

od kojih je svaki opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom. U nekim otelotvorenjima, prsten A je 5- do 12-člani heteroaril koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom. Primeri za prsten A uključuju, bez ograničenja,

od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom. U nekim otelotvorenjima, prsten A je

od kojih je svaki nezavisno opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom. U nekim otelotvorenjima, prsten A je benzodioksolil, piridil, pirimidinil ili pirazinil. U nekim otelotvorenjima, prsten A je

[0093] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), L je veza. U nekim otelotvorenjima, L je -O-. U nekim otelotvorenjima, L je C1-C6alkilen. U nekim otelotvorenjima, L je nesupstituisani C1-C6alkilen. U nekim otelotvorenjima, L je C1-C6alkilen opciono supstituisan sa R<L1>, pri čemu je svaki R<L1>nezavisno halo, OH, okso, ili C1-C6alkil, ili dva R<L1>zajedno sa atomom ili atomima ugljenika za koji su vezani grade C3-C6cikloalkil ili 3- do 6-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima, L je nesupstituisani C1-C2alkilen. U nekim otelotvorenjima, L je C1-C2alkilen opciono supstituisan sa R<L1>, pri čemu je svaki R<L1>nezavisno halo, OH, okso ili C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima, L je nesupstituisani C2alkilen. U nekim otelotvorenjima, L je C2alkilen opciono supstituisan sa R<L1>, pri čemu je svaki R<L1>nezavisno halo, OH, okso ili C1-C6alkil. U nekim takvim otelotvorenjima, L je

U nekim otelotvorenjima, L je *-O-C1-C6alkilen**, gde * predstavlja tačku vezivanja za prsten A, i ** predstavlja tačku vezivanja za prsten B. Na primer, L može biti *-OCH2-**. U nekim otelotvorenjima, kada L predstavlja *-O-C1-C6alkilen-**, C1-C6alkilen iz L je supstituisan sa R<L>, pri čemu je R<L>nezavisno C1-C6alkil ili halo, ili dva R<L>zajedno sa atomom ili atomima ugljenika za koje su vezani grade C3-C6cikloalkil ili 3- do 6-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima, kada L predstavlja *-O-C1-C6alkilen-**, C1-C6alkilen je supstituisan sa R<L>, pri čemu je R<L>nezavisno C1-C6alkil ili dva R<L>zajedno sa atomom ili atomima ugljenika za koje su vezani grade C3-C6cikloalkil ili 3- do 6-člani heterociklil. Kao jedan konkretan primer, kada L predstavlja *-OC(R<L>)2-**, dva R<L>mogu zajedno sa atomom ili atomima ugljenika za koji su vezani da grade C3-C6cikloalkil ili 3- do 6-člani heterociklil. U nekim otelotvorenjima, L je *-C1-C6alkilen-O-**. U nekim otelotvorenjima, L je *-NR<6>-C1-C6alkilen-**, pri čemu, R<6>je vodonik ili C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima, L sadrži izotop vodonika, npr. deuterijum. U nekim otelotvorenjima, L je *-O-CH2-** ili *-O-CD2-**. U nekim otelotvorenjima, L je *-O-CD2-**. U nekim otelotvorenjima, L sadrži okso grupu. U nekim otelotvorenjima, L je *-C(O)-CH2-**.

[0094] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten B je C3-C10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. Primeri za C3-C10cikloalkil uključuju, bez ograničenja,

od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, prsten B je C6-C14aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. Na primer, C6-C14aril može biti

od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, prsten B je 4- do 12-člani heterociklil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. Primeri za 4- do 12-člani heterociklil uključuju, bez ograničenja,

od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, prsten B je 5- do 12-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. Primeri za 5- do 12-člani heteroaril uključuju, bez ograničenja,

od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil.

U nekim otelotvorenjima, prsten B je fenil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine halo, CN i -CONH2. U nekim otelotvorenjima, prsten B je

U nekim otelotvorenjima, prsten B je

. U nekim otelotvorenjima, prsten B je 9-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo i CN. U nekim otelotvorenjima, prsten B je

[0095] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X, n, R, R<1>, R<2>, prsten A, i L su kao što je opisano u formuli (I), i prsten B je C3-C10cikloalkil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil.

[0096] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X, n, R, R<1>, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I), i prsten B je C6-C14aril opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, - CONH2, -S(O)2CH3i fenil.

[0097] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X, n, R, R<1>, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I), i prsten B je C6aril opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, - CONH2, -S(O)2CH3i fenil.

[0098] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X, n, R, R<1>, R<2>, prsten A, i L su kao što je opisano u formuli (I), L je *-OCH2-**, i prsten B je C6aril opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil.

[0099] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X, n, R, R<1>, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I), a prsten B je 4- do 12-člani heterocklil opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil.

[0100] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X, n, R, R<1>, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I), i prsten B je 5- do 12-člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil.

[0101] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N, n je 1, prsten A je 9- do 10-člani heterociklil, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom; a R, R<1>, R<2>, L i prsten B su kao što je opisano za formulu (I).

[0102] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N, n je 1, prsten A je 5- do 12-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom; a R, R<2>, L i prsten B su kao što je opisano za formulu (I). U nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je 5- do 6-člani heteroaril. U nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je 6-člani heteroaril koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom. U nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

, od kojih je svaki opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom. U nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

od kojih je svaki opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom.

[0103] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N, n je 1, prsten B je C3-C10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<1>, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I).

[0104] U nekim otelotvorenjima formule (I), (V), (Va), ili (Vb), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan halo ili OH grupom; prsten B je C3-C10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<1>, R<2>i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

U drugim takvim otelotvorenjima, prsten A je

. U još nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0105] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je *-O-C1-C6alkilen-** opciono supstituisan sa R<L>kao što je opisano za formulu (I); prsten B je C3-C10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, - CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). U nekim takvim otelotvorenjima, L je *-O-CH2-**. Na primer, u nekim otelotvorenjima

ili slično, opciono supstituisan kao što je opisano za prsten A, L i prsten B u ovom tekstu. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je - CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0106] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH grupom; L je veza; prsten B je C3-C10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). Na primer, u nekim otelotvorenjima,

je

ili slično, opciono supstituisan kao što je opisano za prsten A i prsten B u ovom tekstu. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0107] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je -O-; prsten B je C3-C10cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). Na primer, u nekim otelotvorenjima,

je

[0108] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten B je C6-C14aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N, n je 1, prsten B je C6-C14aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), X je N, n je 1, prsten B je C6aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0109] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; prsten B je C6aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<1>, R<2>i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

U drugim takvim otelotvorenjima, prsten A je

U još nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

[0110] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je *-O-C1-C6alkilen-** opciono supstituisan sa R<L>kao što je opisano za formulu (I); prsten B je C6aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, - CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). U nekim takvim otelotvorenjima, L je *-O-CH2-**. Na primer, u nekim otelotvorenjima,

ili slično, opciono supstituisan kao što je opisano za prsten A, L i prsten B u ovom tekstu. Na primer, u nekim otelotvorenjima,

[0111] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je veza; prsten B je C6aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0112] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je -O-; prsten B je C6aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0113] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten B je 4- do 12-člani heterociklil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

U drugim takvim otelotvorenjima, prsten A je

U još nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0114] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten B je 4- do 12-člani heterociklil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima formule (I), (V), (Va) ili (Vb), prsten B je 9- do 12-člani heterociklil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0115] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; prsten B je 4-do 12-člani heterociklil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<2>i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

. U drugim takvim otelotvorenjima, prsten A je

. U još nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0116] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je *-O-C1-C6alkilen-** opciono supstituisan sa R<L>kao što je opisano za formulu (I); prsten B je 4- do 12-člani heterociklil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, - CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). U nekim takvim otelotvorenjima, L je *-O-CH2-**. Na primer, u nekim otelotvorenjima formule (I), (V), (Va) ili (Vb),

[0117] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je veza; prsten B je 9- do 12-člani heterociklil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). Na primer, u nekim otelotvorenjima,

[0118] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je -O-; prsten B je 9- do 12-člani heterociklil, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0119] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten B je 5- do 12-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<2>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0120] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; prsten B je 5-do 12-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R, R<2>i L su kao što je opisano za formulu (I). U nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

. U drugim takvim otelotvorenjima, prsten A je

. U još nekim takvim otelotvorenjima, prsten A je

. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<3>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0121] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je *-O-C1-C6alkilen-** opciono supstituisan sa R<L>kao što je opisano za formulu (I); prsten B je 5- do 12-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, - CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). U nekim takvim otelotvorenjima, L je *-O-CH2-**. Na primer, u nekim otelotvorenjima formule (I), (V), (Va) ili (Vb),

ili slično, opciono supstituisan kao što je opisano za prsten A, L i prsten B u ovom tekstu. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0122] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je veza; prsten B je 5- do 12-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0123] U nekim otelotvorenjima formule (I) (uključujući jedinjenja formula (II)-(V), i njihove potformule, ako je primenljivo), prsten A je 5- do 6-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH; L je -O-; prsten B je 5- do 12-člani heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil; a R i R<2>su kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0124] U nekim otelotvorenjima formule (I), prsten B je kondenzovani biciklični sistem prstenova koji obuhvata kondenzovane prstenove prsten C i prsten D. U nekim otelotvorenjima formule (I), obezbeđeno je jedinjenje formule (VI),

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu

X, Y, n, R, R<1>, R<2>, R<3>, prsten A i L su kao što je opisano za formulu (I);

je kondenzovani biciklični sistem prstenova koji obuhvata kondenzovane prstenove prsten C i prsten D, pri čemu

prsten C je C5-C6cikloalkil, 5- do 7-člani heterociklil, ili 5- do 6-člani heteroaril; i

prsten D je C6cikloalkil, C6aril ili 6-člani heteroaril;

pri čemu, prsten C i prsten D su opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil.

[0125] U nekim otelotvorenjima formule (VI), prsten D je C6aril, a prsten C je C5-C6cikloalkil, 5- do 7-člani heterociklil, ili 5- do 6-člani heteroaril, pri čemu su prsten C i prsten D opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, - S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, prsten A je 5- do 6-člani heteroaril koji je opciono supstituisan sa halo, CN, C3-C6cikloalkil, ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa halo ili OH.

[0126] U nekim otelotvorenjima formule (VI), prsten D je C6aril, a prsten C je C5-C6cikloalkil. U nekim takvim otelotvorenjima, prsten C i prsten D grade

, opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, a R<5>je 5- do 6-člani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0127] U nekim otelotvorenjima formule (VI), prsten D je C6aril, a prsten C je 5- do 7-člani heterociklil. U nekim takvim otelotvorenjima, prsten C i prsten D grade

opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, a R<5>je 5- do 6-člani heteroaril opciono supstituisan sa C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0128] U nekim otelotvorenjima formule (VI), prsten D je C6aril, a prsten C je 5- do 6-člani heteroaril. U nekim takvim otelotvorenjima, prsten C i prsten D grade

[0129] U nekim otelotvorenjima formule (VI), prsten D je 6-člani heteroaril, a prsten C je C5-C6cikloalkil, 5- do 7-člani heterociklil, ili 5- do 6-člani heteroaril, pri čemu su prsten C i prsten D opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, - CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0130] U nekim otelotvorenjima formule (VI), prsten D je 6-člani heteroaril, a prsten C je C5-C6cikloalkil, pri čemu su prsten C i prsten D opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0131] U nekim otelotvorenjima formule (VI), prsten D je 6-člani heteroaril, a prsten C je 5-do 7-člani heterociklil, pri čemu su prsten C i prsten D opciono supstituisani sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0132] U nekim otelotvorenjima formule (VI), prsten D je 6-člani heteroaril, a prsten C je 5-do 6-člani heteroaril. U nekim otelotvorenjima, prsten C i prsten D su

ili

opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je - CH2-R<5>, i R<5>je kao što je opisano za formulu (I). U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, X je N, n je 1, R<1>je -CH2-R<5>, i R<5>je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan S heteroatom i jedan N heteroatom, opciono supstituisan sa halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil, ili C1-C6haloalkil.

[0133] U nekim otelotvorenjima formule (I), obezbeđeno je jedinjenje formule (VII)

pri čemu, X, Y, n, R<2>, R<3>, prsten A, L i prsten B su kao što je opisano za formulu (I), a R<5a>je H, halo, -O-C1-6alkil, C1-6alkil, C1-6alkenil ili C1-C6haloalkil. U nekim otelotvorenjima formule (VII), R<5a>je H ili -CH3.

[0134] U nekim otelotvorenjima formule (VII), X je N, a Y je CR<4>. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (VII-a):

pri čemu, n, R<2>, R<3>, R<4>, prsten A, L i prsten B su kao što je opisano za formulu (I), a R<5a>je kao što je opisano za formulu (VII).

[0135] U nekim otelotvorenjima formule (VII), X je N, Y je CR<4>, a R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade ciklopropil grupu koja je opciono supstituisana sa halo ili C1-C3alkil. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (VII-b), (VII-b1) ili (VII-b2):

[0136] U nekim otelotvorenjima formule (VII), uključujući njene potformule, prsten B je C6aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima formule (VII), prsten B je C6aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima formule (VII), prsten B je C6aril, koji je opciono supstituisan sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halo i CN. U nekim otelotvorenjima bilo čega od prethodnog, L je *-O-CH2-**. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (VII-c):

pri čemu, X, Y, n, R<2>, R<3>i prsten A su kao što je opisano za formulu (I), R<5a>je kao što je opisano za formulu (VII), a R<B1>i R<B2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, -COCH3, -CONH2, -S(O)2CH3i fenil. U nekim otelotvorenjima, R<B1>i R<B2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo i CN.

[0137] U nekim otelotvorenjima formule (VII-c), X je N, Y je CR<4>, a R<3>i R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani grade ciklopropil grupu koja je opciono supstituisana sa halo ili C1- C3alkil. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ima formulu (VII-d), (VII-d1) ili (VII-d2):

pri čemu su R<2>i prsten A kao što je opisano za formulu (I), R<5a>je kao što je opisano za formulu (VII), a R<B1>i R<B2>su kao što je opisano za formulu (VII-c).

[0138] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule VII ima formulu VII-e:

pri čemu, X<2>je N ili CH; i

R<10>je Cl ili CN.

[0139] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule VII-e ima formulu VII-ei

[0140] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule VII-e ima formulu VII-eii:

[0141] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule I ima formulu VIII

pri čemu, R<7>je vodonik, hlor, brom, fluor, metil ili vinil; i

R<8>je

[0142] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule I ima formulu VIII-a:

pri čemu, X<1>je N ili CH; i R<9>je H ili -OCH3.

[0143] Jedinjenja koja spadaju u opseg formule I su navedena u tabeli 1 ispod. U nekim otelotvorenjima, obezbeđeno je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so a to je jedinjenje 2, 14, 20, 22, 24, 25, 27 i 30. Jedinjenja su pripremljena kao što je opisano u Opštim postupcima koji su dati u odeljku Primeri.

Tabela 1 (primeri koji nisu navedeni u zahtevima naznačeni su sa *)

[0144] U drugom aspektu, obezbeđen je postupak za proizvodnju jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovde opisana jedinjenja mogu da se pripreme u skladu sa opštim šemama koje su prikazane opštim procedurama i primerima. Mogu se načiniti manje izmene polaznih supstanci, koncentracija, vremena reakcije i drugih parametara prilikom praćenja opštih procedura, što ne utiče značajno na rezultate postupaka.

[0145] Takođe su obezbeđena intermedijerna jedinjenja koja su korisna za sintezu jedinjenja ili stereoizomera, tautomera ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0146] Ovde prikazana jedinjenja mogu biti prisutna kao soli, čak i ako soli nisu prikazane, i jasno je da predmetno otkriće obuhvata sve soli i solvate ovde prikazanih jedinjenja, kao i oblike jedinjenja koji nisu soli ili solvati, kao što će biti poznato stručnjaku za ovu oblast. U nekim otelotvorenjima, soli ovde obezbeđenih jedinjenja su farmaceutski prihvatljive soli. Kada je u jedinjenju prisutan jedan ili više ostataka tercijarnog amina, takođe su predviđeni i poželjni N-oksidi.

[0147] Kada tautomerni oblici mogu biti prisutni za bilo koje od ovde opisanih jedinjenja, obuhvaćen je svaki tautomerni oblik, čak i u slučaju da je izričito prikazan samo jedan ili neki od tautomernih oblika. Tautomerni oblici koji su specifično prikazani mogu ali ne moraju biti preovlađujući oblici u rastvoru ili kada se koriste prema ovde opisanim postupcima.

[0148] Predmetno otkriće takođe uključuje bilo koji ili sve stereohemijske oblike, uključujući bilo koje enantiomerne ili dijastereomerne oblike opisanih jedinjenja. Jedinjenja bilo koje ovde date formule mogu imati asimetrične centre i stoga postoje u različitim enantiomernim ili dijastereomernim oblicima. Smatra se da su svi optički izomeri i stereoizomeri jedinjenja opšte formule, i njihove smeše u bilo kom odnosu, obuhvaćeni opsegom formule. Tako, bilo koja ovde data formula može da predstavlja racemat, jedan ili više enantiomernih oblika, jedan ili više dijastereomernih oblika, jedan ili više atropizomernih oblika i njihove smeše u bilo kom odnosu, osim ako nije naznačena određena stereohemija. Kada je jedinjenje iz tabele 1 prikazano sa određenom stereohemijskom konfiguracijom, ovde je takođe obezbeđena bilo koja alternativna stereohemijska konfiguracija jedinjenja, kao i smeša izomera jedinjenja u bilo kom odnosu. Na primer, kada jedinjenje iz tabele 1 ima stereocentar koji je u „S“ stereohemijskoj konfiguraciji, ovde je takođe obezbeđen enantiomer jedinjenja u kome taj stereocentar ima „R“ stereohemijsku konfiguraciju. Slično tome, kada jedinjenje iz tabele 1 ima stereocentar koji je u „R“ konfiguraciji, ovde je takođe obezbeđen enantiomer jedinjenja u „S“ stereohemijskoj konfiguraciji. Takođe su obezbeđene smeše jedinjenja sa „S“ i „R“ stereohemijskom konfiguracijom.

[0149] Pronalazak takođe predviđa izotopski obeležene i/ili izotopski obogaćene oblike ovde opisanih jedinjenja. Jedinjenja u ovom tekstu mogu da sadrže neprirodne udele atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izotopski obeleženo, kao što je ovde opisano izotopski obeleženo jedinjenje ili njegove varijacije, gde je deo jednog ili više atoma zamenjeno izotopom istog elementa. Reprezentativni izotopi koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja iz pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>O,<17>O,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl. Određena izotopski obeležena jedinjenja (npr.<3>H i<14>C) korisna su za proučavanje raspodele jedinjenja ili supstrata u tkivu. Inkorporacija težih izotopa kao što je deuterijum (<2>H) može obezbediti određene terapeutske prednosti koje su posledica veće metaboličke stabilnosti, na primer, produžen poluživot in-vivo ili smanjena neophodna doza, te stoga može biti poželjna u nekim slučajevima.

[0150] Izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska generalno mogu da se pripreme standardnim postupcima i tehnikama poznatim stručnjacima za ovu oblast ili postupcima koji su slični onima koji su opisani u pratećim primerima uz supstituciju izotopski obeleženih reagenasa umesto odgovarajućeg neobeleženog reagensa.

[0151] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće takođe uključuje soli, npr. farmaceutski prihvatljive soli, bilo kog od ovde otkrivenih jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje so meglumina bilo kog od ovde otkrivenih jedinjenja, npr. so jedinjenje:meglumin 1:1, so jedinjenje:meglumin 2:1, so jedinjenje:meglumin 1:2.

Farmaceutski prihvatljive kompozicije i formulacije

[0152] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ili prosto „farmaceutske kompozicije“ bilo kog od ovde prikazanih jedinjenja su obuhvaćene ovim pronalaskom. Tako, pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.

[0153] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljiva so je kisela adiciona so, kao što je so nastala sa neorganskom ili organskom kiselinom. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu imati oblik koji je prikladan za oralnu, bukalnu, parenteralnu, nazalnu, topikalnu ili rektalnu primenu ili oblik koji je prikladan za primenu putem inhalacije.

[0154] Jedinjenje koje je ovde prikazano može u jednom aspektu biti u prečišćenom obliku i ovde su prikazane kompozicije koje sadrže jedinjenje u prečišćenim oblicima. Obezbeđene su kompozicije koje sadrže ovde prikazano jedinjenje ili njegovu so, kao i kompozicije suštinski čistih jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, kompozicija koja sadrži ovde prikazano jedinjenje ili njegovu so je u suštinski čistom obliku. U jednoj varijaciji, „suštinski čisto“ označava kompoziciju koja sadrži najviše 35% nečistoća, gde nečistoća označava jedinjenje koje nije jedinjenje koje čini većinski deo kompozicije ili njegove soli. Na primer, kompozicija suštinski čistog jedinjenja označava kompoziciju koja sadrži najviše 35% nečistoća, gde nečistoća označava jedinjenje koje nije dato jedinjenje ili njegova so. U jednoj varijaciji, obezbeđena je kompozicija suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli, pri čemu kompozicija sadrži najviše 25% nečistoća. U još jednoj varijaciji, obezbeđena je kompozicija suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli, pri čemu kompozicija sadrži najviše 20% nečistoća. U jednoj daljoj varijaciji, obezbeđena je kompozicija suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli, pri čemu kompozicija sadrži najviše 10% nečistoća. U daljoj varijaciji, obezbeđena je kompozicija suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli, pri čemu kompozicija sadrži najviše 5% nečistoća. U još jednoj varijaciji, obezbeđena je kompozicija suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli, pri čemu kompozicija sadrži najviše 3% nečistoća. U jednoj daljoj varijaciji, obezbeđena je kompozicija suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli, pri čemu kompozicija sadrži najviše 1% nečistoća. U daljoj varijaciji, obezbeđena je kompozicija suštinski čistog jedinjenja ili njegove soli, pri čemu kompozicija sadrži najviše 0,5% nečistoća. U još nekim varijacijama, kompozicija suštinski čistog jedinjenja znači da kompozicija sadrži najviše 15% ili poželjno najviše 10% ili poželjnije najviše 5% ili još poželjnije najviše 3%, a najpoželjnije najviše 1% nečistoća, pri čemu ta nečistoća može biti jedinjenje u drugom stereohemijskom obliku.

[0155] U jednoj varijaciji, ovde otkrivena jedinjenja su sintetička jedinjenja pripremljena za primenu na pojedincu, kao što je čovek. U još jednoj varijaciji, obezbeđene su kompozicije koje sadrže jedinjenje u suštinski čistom obliku. U još jednoj varijaciji, pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde prikazano jedinjenje i farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijens. U još jednoj varijaciji, obezbeđeni su postupci za primenu jedinjenja. Prečišćeni oblici, farmaceutske kompozicije i postupci za primenu jedinjenja su pogodni za bilo koje ovde prikazano jedinjenje ili njegov oblik.

[0156] Jedinjenja mogu biti formulisana za bilo koji raspoloživi način primene, uključujući oblik za oralnu, mukoznu (npr. nazalnu, sublingvalnu, vaginalnu, bukalnu ili rektalnu), parenteralnu (npr. intramuskularnu, supkutanu ili intravensku), topikalnu ili transdermalnu isporuku. Jedinjenje može biti formulisano sa odgovarajućim nosačima kako bi se dobili oblici za isporuku koji uključuju, bez ograničenja, tablete, ovalne film tablete, kapsule (kao što su tvrde želatinske kapsule ili meke elastične želatinske kapsule), skrobne kapsule, pastile, lozenge, gume, disperzije, supozitorije, meleme, kataplazme (obloge), paste, praškove, obloge, kreme, rastvore, flastere, aerosole (npr. sprej za nos ili inhalatore), gelove, suspenzije (npr. vodene ili nevodene tečne suspenzije, emulzije ulje u vodi ili emulzije voda u ulju), rastvore i eliksire.

[0157] Ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste za pripremu formulacije, kao što je farmaceutska formulacija, kombinovanjem jedinjenja kao aktivnih sastojaka sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što su oni prethodno pomenuti. U zavisnosti od terapeutskog oblika datog sistema (npr. transdermalni flaster ili oralna tableta), nosač može biti u različitim oblicima. Pored toga, farmaceutske formulacije mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, agense za ponovno kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, agense za prilagođavanje i soli za prilagođavanje osmotskog pritiska, pufere, agense za oblaganje ili antioksidanse. Formulacije koje sadrže jedinjenje takođe mogu da sadrže druge supstance koje imaju dragocena terapeutska svojstva. Farmaceutske formulacije mogu da se pripreme koristeći poznate farmaceutske postupke. Odgovarajuće formulacije se nalaze, npr. u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21. izd. (2005).

[0158] Ovde opisana jedinjenja mogu da se primenjuju na pojedincima (npr. čoveku) u obliku opšte prihvaćenih oralnih kompozicija, kao što su tablete, obložene tablete i želatinske kapsule u tvrdom i mekom omotaču, emulzije ili suspenzije. Primeri za nosače koji mogu da se koriste za pripremu takvih kompozicija su laktoza, kukuruzni skrob ili njegovi derivati, talk, stearat ili njegove soli, itd. Prihvatljivi nosači za želatinske kapsule sa mekim omotačem su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli, i tako dalje. Pored toga, farmaceutske formulacije mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, agense za ponovno kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, agense za prilagođavanje i soli za prilagođavanje osmotskog pritiska, pufere, agense za oblaganje ili antioksidanse.

[0159] Opisane su kompozicije koje sadrže dva jedinjenja koja se ovde koriste. Bilo koje od ovde opisanih jedinjenja može biti formulisano kao tableta u bilo kom ovde opisanom doznom obliku. U nekim otelotvorenjima, kompozicija sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde opisano. U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđen dozni oblik koji sadrži terapeutski delotvornu količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Postupci za upotrebu i upotreba

[0160] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije u nekim aspektima mogu da se koriste za lečenje ovde opisanih bolesti i/ili stanja, na primer, bolesti i/ili stanja posredovanih putem GLP-1R. U nekim otelotvorenjima, jedinjenja se koriste u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na ispitaniku. U nekim otelotvorenjima, postupak lečenja bolesti ili stanja kod ispitanika kome je to potrebno obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja izabranog od bilo kog od jedinjenja iz tabele 1 ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0161] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja se koriste u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata primenu na ispitaniku delotvorne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim otelotvorenjima, jedinjenja se koriste u postupku za lečenje bolesti ili stanja kod ispitanika kome je to potrebno, koji obuhvata primenu na ispitaniku delotvorne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0162] U skladu sa predmetnim pronalaskom, bolest ili stanje koji se leče i/ili sprečavaju su izabrani iz grupe koja se sastoji od kardiometaboličkih i povezanih bolesti, uključujući dijabetes (T1 D i/ili T2DM, uključujući predijabetes), idiopatski T1 D (tip 1 b), latentni autoimunski dijabetes kod odraslih osoba (LADA), T2DM koji se rano javlja (EOD), atipični dijabetes koji se javlja u mladosti (YOAD), starački dijabetes kod mladih osoba (MODY), dijabetes povezan sa neuhranjenošću, gestacioni dijabetes, hiperglikemiju, insulinsku rezistenciju, hepatičnu insulinsku rezistenciju, umanjenu podnošljivost glukoze, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, bolest bubrega (npr. akutni poremećaj bubrega, tubularna disfunkcija, proinflamatorne promene proksimalnih tubula), dijabetičku retinopatiju, disfunkciju adipocita, visceralne adipozne naslage, apneju u snu, gojaznost (uključujući hipotalamičku gojaznost i monogenu gojaznost) i povezane komorbiditete (npr. osteoartritis i inkontinencija urina), poremećaje ishrane (uključujući sindrom prejedanja, bulimiju i sindromsku gojaznost kao što su Prader-Vilijev i Barde-Bidlov sindromi), gojenje usled upotrebe drugih agensa (npr. usled upotrebe steroida i antipsihotika), prekomern potrebu za šećerom, dislipidemiju (uključujući hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, povišen nivo ukupnog holesterola, visok LDL holesterol i nizak HDL holesterol), hiperinsulinemiju, bolesti jetre kao što su NAFLD, steatoza, NSAH, fibroza, ciroza i hepatocelularni karcinom, kardiovaskularne bolesti, aterosklerozu (uključujući koronarnu bolest arterija), perifernu vaskularnu bolest, hipertenziju, endotelnu disfunkciju, umanjenu vaskularnu komplijansu, kongestivno zatajenje srca, infarkt miokarda (npr. nekroza i apoptoza), moždani udar, moždano krvarenje, ishemijski moždani udar, traumatsku povredu mozga, plućnu hipertenziju, restenozu nakon angioplastike, intermitentnu klaudikaciju, postprandijalnu lipemiju, metaboličku acidozu, ketozu, artritis, osteoporozu, Parkinsonovu bolest, hipertrofiju leve komore, bolest perifernih arterija, degeneraciju makule, kataraktu, glomerulosklerozu, hronično zatajenje bubrega, metabolički sindrom, sindrom X, predmenstrualni sindrom, anginu pektoris, trombozu, aterosklerozu, tranzijentne ishemijske napade, vaskularnu restenozu, umanjeni metabolizam glukoze, stanja umanjene glukoze u plazmi prilikom posta, hiperurikemiju, giht, erektilnu disfunkciju, poremećaje kože i vezivnih tkiva, psorijazu, ulceracije stopala, ulcerozni kolitis, hiper apo B lipoproteinemiju, Alchajmerovu bolest, šizofreniju, oštećenu kogniciju, inflamatornu bolest creva, sindrom kratkog creva, Kronovu bolest, kolitis, sindrom iritabilnog creva, sindrom policističnih jajnika i zavisnost (npr. zloupotreba alkohola i/ili narkotika), prevenciju ili lečenje sindroma policističnih jajnika i lečenje zavisnosti (npr. zloupotreba alkohola i/ili narkotika).

[0163] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak za lečenje kardiometaboličke bolesti kod ispitanika (npr. čoveka) kome je to potrebno, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0164] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje dijabetesa kod ispitanika (npr. čoveka) kome je to potrebno, koji obuhvata primenu terapeutski delotvorne količine ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. na ispitaniku. Primeri za dijabetes uključuju, bez ograničenja, T1 D, T2DM, predijabetes, idiopatski T1 D, LADA, EOD, YOAD, MODY, dijabetes povezan sa neuhranjenošću i gestacioni dijabetes.

[0165] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje poremećaja jetre kod ispitanika (npr. čoveka) kome je to potrebno, koji obuhvata primenu na ispitaniku terapeutski delotvorne količine ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Primeri za poremećaje jetre uključuju, bez ograničenja, inflamaciju jetre, fibrozu i steatohepatitis. U nekim otelotvorenjima, poremećaj jetre je izabran sa spiska koji se sastoji od primarne bilijarne ciroze (PBC), primarnog skleroznog holangitisa (PSC), holestaze izazvane lekom, intrahepatične holestaze kod trudnoće, holestaze povezane sa parenteralnom ishranom (PNAC), holestaze povezane sa prekomernim razmnožavanjem bakterija ili sepsom, autoimunskog hepatitisa, virusnog hepatitisa, alkoholne bolesti jetre, nealkoholne masne jetre (NAFLD), nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), bolesti kalem protiv domaćina, regeneracije transplantirane jetre, kongenitalne hepatične fibroze, holedoholitijaze, granulomatozne bolesti jetre, intra- ili ekstrahepatičnog maligniteta, Sjogrenovog sindroma, sarkoidoze, Vilsonove bolesti, Gošeove bolesti, hemohromatoze ili nedostatka oti-antitripsina. U nekim otelotvorenjima, poremećaj jetre je izabran sa spiska koji se sastoji od inflamacije jetre, fibroze jetre, fibroze izazvane alkoholom, steatoze, alkoholne steatoze, primarnog skleroznog holangitisa (PSC), primarne bilijarne ciroze (PBC), nealkoholne masne jetre (NAFLD) i nealkoholnog steatohepatitisa (NASH). U nekim otelotvorenjima, poremećaj jetre je izabran iz grupe koja se sastoji od fibroze jetre, fibroze izazvane alkoholom, steatoze, alkoholne steatoze, NAFLD i NASH. U jednom otelotvorenju, poremećaj jetre je NASH. U još jednom otelotvorenju, poremećaj jetre je inflamacija jetre. U još jednom otelotvorenju, poremećaj jetre je fibroza jetre. U još jednom otelotvorenju, poremećaj jetre je fibroza izazvana alkoholom. U još jednom otelotvorenju, poremećaj jetre je steatoza. U još jednom otelotvorenju, poremećaj jetre je alkoholna steatoza. U još jednom otelotvorenju, poremećaj jetre je NAFLD. U jednom otelotvorenju, ovde obezbeđeni postupci lečenja ometaju ili usporavaju progresiju NAFLD ili NASH. U jednom otelotvorenju, ovde obezbeđeni postupci lečenja ometaju ili usporavaju progresiju NASH. NASH može da pređe, npr. u jedno ili više od ciroze jetre, kancera jetre, itd. U nekim otelotvorenjima, poremećaj jetre je NASH. U nekim otelotvorenjima, pacijent je obavio biopsiju jetre. U nekim otelotvorenjima, postupak dalje obuhvata pribavljanje rezultata biopsije jetre.

[0166] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za smanjenje unosa hrane kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata primenu delotvorne količine bilo kog od ovde otkrivenih jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija na ispitaniku. U nekim otelotvorenjima, primena ovde opisanog jedinjenja dovodi do toga da ispitanikov unos hrane bude smanjen najmanje za 10%, npr. najmanje za 20%, najmanje za 30%, najmanje za 40%, najmanje za 50%, najmanje za 60%, najmanje za 70%, najmanje za 75%, najmanje za 80%, najmanje za 85%, najmanje za 90% ili najmanje za 95% u odnosu na ispitanikov unos hrane u odsustvu ovde otkrivenog jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, ispitanikov unos hrane je smanjen, npr. smanjen najmanje za 10%, najmanje za 20%, najmanje za 30%, najmanje za 40%, najmanje za 50%, najmanje za 60%, najmanje za 70%, najmanje za 75%, najmanje za 80%, najmanje za 85%, najmanje za 90% ili najmanje za 95%, tokom najmanje 1 sata nakon primene, npr. najmanje 1 sat, najmanje 2 sata, najmanje 3 sata, najmanje 4 sata, najmanje 5 sati, najmanje 6 sati, najmanje 12 sati, najmanje 1 dan ili najmanje 2 dana nakon primene.

[0167] U nekim otelotvorenjima, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za poboljšanje podnošljivosti glukoze kod pojedinca kome je to potrebno. U nekim otelotvorenjima, nakon unosa glukoze, npr. unosa glukoze koji je izazvan konzumiranjem hrane, i primene ovde otkrivenog jedinjenja, koncentracija glukoze u krvi ispitanika je niža, npr.10% niža, 20% niža, 30% niža, 40% niža, 50% niža, 60% niža, 70% niža, 80% niža, 90% niža, 100% niža, 200% niža, 500% niža, 1000% niža u odnosu na nivo koncentracije glukoze u krvi koja bi postojala da na ispitaniku nije primenjeno ovde otkriveno jedinjenje.

[0168] U skladu sa predmetnom prijavom, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so mogu da se primene na bilo koji odgovarajući način u obliku farmaceutske kompozicije koja je prilagođena za taj način primene, i u dozi koja je delotvorna za predviđeno lečenje. Ovde opisana jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se primene oralno, rektalno, vaginalno, parenteralno ili topikalno.

[0169] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se primene oralno. Oralna primena može da uključuje gutanje, tako da jedinjenje dospeva u gastrointestinalni takt, ili može da se koristi bukalna ili sublingvalna primena putem koje jedinjenje ulazi u krvotok neposredno iz usta.

[0170] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se primene direktno u krvotok, u mišić ili u unutrašnji organ. Odgovarajući postupci za parenteralnu primenu uključuju intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu i supkutanu. Odgovarajuća sredstva za parenteralnu primenu uključuju brizgalice sa iglom (uključujući mikroiglu), brizgalice bez igle i tehnike infuzije.

[0171] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se primenjuju topikalno na kožu ili sluzokožu, to jest, dermalno ili transdermalno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se primene intranazalno ili putem inhalacije. U nekim otelotvorenjima, jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se primene rektalno ili vaginalno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se primene neposredno na oku ili uhu.

[0172] Dozni režim za ovde opisana jedinjenja i/ili kompozicije se zasniva na različitim faktorima, uključujući tip, starost, težinu, pol i zdravstveno stanje datog pacijenta; težinu stanja; način primene; i aktivnost konkretnog jedinjenja koje se koristi. Tako, dozni režim se može u velikoj meri razlikovati. U nekim otelotvorenjima, ukupna dnevna doza jedinjenja iz predmetne prijave je obično od oko 0,001 do oko 100 mg/kg (tj. mg jedinjenja po kg telesne težine) za lečenje ovde razmotrenih naznačenih stanja. U jednom otelotvorenju, ukupna dnevna doza jedinjenja iz predmetne prijave je od oko 0,01 do oko 30 mg/kg, a u drugom otelotvorenju, od oko 0,03 do oko 10 mg/kg, a u još jednom otelotvorenju, od oko 0,1 do oko 3. Nije neuobičajeno da se primena jedinjenja iz predmetne prijave ponovi više puta dnevno (obično ne više od 4 puta). Više doza dnevno obično može da se koristi kako bi se, po želji, povećala ukupna dnevna doza.

[0173] Za oralnu primenu, ovde opisana jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se obezbede u obliku tableta koje sadrže 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 30,050,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko prilagođavanje doze za pacijenta. Lek obično sadrži od oko 0,01 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, ili u drugom otelotvorenju, od oko 1 mg do oko 100 mg aktivnog sastojka. Za intravensku primenu, doza može biti u rasponu od oko 0,01 do oko 10 mg/kg/minutu uz konstantnu brzinu infuzije.

[0174] Ovde opisana jedinjenja i/ili kompozicije mogu da se koriste samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima. Primena dva ili više agensa „u kombinaciji“ znači da se svi agensi primenjuju vremenski dovoljno blisko da mogu da izazovu biološko dejstvo u istom vremenskom okviru. Prisustvo jednog agensa može da izmeni biološka dejstva jednog ili više drugih agensa. Dva ili više agensa mogu da se primene istovremeno, konkurentno ili jedan za drugim. Pored toga, istovremena primena može da se obavi mešanjem agensa pre primene ili putem primene jedinjenja u istom terminu ali u zasebnim doznim oblicima na istom ili različitom mestu primene.

[0175] Predmetna prijava obezbeđuje bilo koju od ovde definisanih kompozicija u kojoj se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koriste u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agensa. Ovo bi uključivalo farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je definisano u bilo kom od ovde opisanih otelotvorenja, u smeši sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom i jednim ili više drugih terapeutskih agensa.

[0176] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više terapeutskih agensa je antidijabetički agens, uključujući, bez ograničenja biguanid (npr. metformin), sulfonilureu (npr. tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, hlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliklopiramid, glimepirid ili glipizid), tiazolidin dion (npr. pioglitazon, rosiglitazon ili lobeglitazon), glitazar (npr. saroglitazar, aleglitazar, muraglitazar ili tesaglitazar), meglitinid (npr. nateglinid, repaglinid), inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) (npr. sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, dutogliptin ili omarigliptin), glitazon (npr. pioglitazon, rosiglitazon, balaglitazon, rivoglitazon ili lobeglitazon), inhibitor transportera povezanog sa natrijum-glukozom 2 (SGLT2) (npr. empagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, Ipragliflozin, tofogliflozin, sergliflozin etabonat, remogliflozin etabonat ili ertugliflozin), inhibitor SGLT1, agonist GPR40 (agonist FFAR1/FFA1, npr. fasiglifam), insulinotropni peptid zavisan od glukoze (GIP) i njegove analoge, inhibitor alfa glukozidaze (npr. voglibos, akarbos ili miglitol), ili insulin ili analog insulina, uključujući farmaceutski prihvatljive soli konkretno imenovanih agensa i farmaceutski prihvatljive solvate pomenutih agensa i soli.

[0177] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više agensa je agens protiv gojaznosti, uključujući, bez ograničenja, peptid YY ili njegov analog, agonist neuropeptidnog Y receptora tip 2 (NPYR2), antagonist NPYR1 ili NPYR5, antagonist kanabinoidnog receptora tip 1 (CB1 R), inhibitor lipaze (npr. orlistat), peptid humanih proostrvaca (HIP), agonist melanokortinskog receptora 4 (npr. setmelanotid), antagonist receptora melanin koncentrišućeg hormona 1, agonist farnesoid X receptora (FXR) (npr. obetiholinska kiselina), zonisamid, fentermin (samostalno ili u kombinaciji sa topiramatom), inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrina/dopamina (npr. buproprion), antagonist opioidnog receptora (npr. naltrekson), kombinaciju inhibitora ponovnog preuzimanja norepinefrina/dopamina i antagonista opioidnog receptora (npr. kombinacija bupropiona i naltreksona), analog GDF-15, sibutramin, agonist holecistokinina, amilin i njegove analoge (npr. pramlintid), leptin i njegove analoge (npr. metroleptin), serotonergijski agens (npr. lorkaserin), inhibitor metionin aminopeptidaze 2 (MetAP2) (npr. beloranib ili ZGN- 1061), fendimetrazin, dietilpropion, benzfetamin, inhibitor SGLT2 (npr. empagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin, Ipragliflozin, tofogliflozin, sergliflozin etabonat, remogliflozin etabonat ili ertugliflozin), inhibitor SGLT1, dvojni inhibitor SGLT2/SGLT1, modulator receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR), aktivatoor AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK), biotin, modulator MAS receptora, ili agonist glukagonskog receptora (samostalno ili u kombinaciji sa drugim agonistom GLP-1R, npr. liraglutid, eksenatid, dulaglutid, albiglutid, liksisenatid ili semaglutid), uključujući farmaceutski prihvatljive soli konkretno imenovanih agensa i farmaceutski prihvatljive solvate pomenutih agensa i soli.

[0178] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više terapeutskih agensa je agens za lečenje NASH, uključujući, bez ograničenja, PF-05221304, agonist FXR (npr. obetiholinska kiselina), agonist PPAR α/δ (npr. elafibranor), sintetički konjugat masna kiselina-žučna kiselina (npr. aramhol), inhibitor kaspaze (npr. emrikasan), monoklonsko antitelo protiv homologa lizil oksidaze 2 (LOXL2) (npr. simtuzumab), inhibitor galektina 3 (npr. GR-MD-02), inhibitor MAPK5 (npr. GS- 4997), dvojni antagonist receptora hemokina 2 (CCR2) i CCR5 (npr. cenicriviroc), agonist faktora rasta fibroblasta 21 (FGF21) (npr. BMS-986036), antagonist receptora leukotriena D4 (LTD4) (npr. tipelukast), analog niacina (npr. ARI3037MO), inhibitor ASBT (npr. voliksibat), inhibitor acetil-CoA karboksilaze (ACC) (npr. NDI 010976), inhibitor ketoheksokinaze (KHK), inhibitor diacilgliceril aciltransferaze 2 (DGAT2), antagonist receptora CB1, anti- CB1 R antitelo, ili inhibitor kinaze koja reguliše signal apoptoze 1 (ASK1), uključujući farmaceutski prihvatljive soli konkretno imenovanih agensa i farmaceutski prihvatljive solvate pomenutih agensa i soli.

Proizvodi i kompleti

[0179] Predmetno otkriće dalje obezbeđuje proizvode koji sadrže jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa predmetnom prijavom, ili ovde opisanu kompoziciju, ili jednu ili više ovde opisanih jediničnih doza u odgovarajućem pakovanju. U određenim otelotvorenjima, proizvod je za upotrebu u bilo kom od ovde opisanih postupaka. Odgovarajuće pakovanje (npr. ambalaže) poznato je u struci i uključuje, na primer, epruvete, posude, ampule, bočice, teglice, fleksibilno pakovanje i slično. Proizvod dalje može biti sterilisan i/ili zaptiven.

[0180] Kompleti mogu biti u jediničnim doznim oblicima, pakovanjima na veliko (npr. pakovanja sa više doza) ili podjediničnim dozama. Na primer, mogu biti obezbeđeni kompleti koji sadrže dovoljne doze jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema predmetnoj prijavi, ovde opisane kompozicije i/ili jednog ili više drugih terapeutskih agensa koji su korisni za ovde prikazanu bolest da se obezbedi delotvorno lečenje pojedinca u dužem periodu, na primer nedelju dana, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 6 nedelja, 8 nedelja, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci ili više. Kompleti takođe mogu da sadrže više jediničnih doza ovde opisanih jedinjenja/kompozicija i uputstvo za upotrebu i upakovani su u količinama koje su dovoljne za skladištenje i upotrebu u apotekama (npr. bolničkim apotekama i apotekama koje spravljaju lekove).

[0181] Kompleti mogu opciono da sadrže uputstvo, generalno pisano uputstvo, mada su prihvatljivi i elektronski medijumi za skladištenje (npr. magnetna disketa ili optički disk) koji sadrže uputstvo, koje se odnosi na upotrebu jedne ili više komponenata postupaka iz predmetnog otkrića. Uputstvo priloženo uz komplet obično obuhvata informacije o komponentama i njihovoj primeni na pojedincu.

Postupci sinteze

[0182] U nekim aspektima, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja iz predmetnog otkrića.

[0183] U nekim aspektima, predmetno otkriće obezbeđuje postupak za jedinjenje, koji obuhvata jedan ili više koraka kao što je ovde opisano.

[0184] U nekim aspektima, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje koje može da se dobije, ili je dobijeno, ili je neposredno dobijeno putem postupka za pripremu jedinjenja kao što je ovde opisano.

[0185] U nekim aspektima, predmetno otkriće obezbeđuje intermedijer kao što je ovde opisano, koji je pogodan za upotrebu u postupku za pripremu jedinjenja kao što je ovde opisano.

[0186] Jedinjenja iz predmetnog otkrića mogu da se pripreme bilo kojom odgovarajućom tehnikom koja je poznata u struci. Konkretni procesi za pripremu ovih jedinjenja su dalje opisani u priloženim primerima.

[0187] U opisu sintetičkih postupaka koji su ovde opisani i u bilo kojim referentnim sintetičkim postupcima koji se koriste za pripremu polaznih supstanci, treba razumeti da stručnjak za ovu oblast može da izabere sve predložene uslove reakcije, uključujući odabir rastvarača, atmosferu reakcije, temperaturu reakcije, trajanje eksperimenta i postupke obrade.

[0188] Stručnjaku za oblast organske sinteze je jasno da funkcionalna grupa koja je prisutna na različitim delovima molekula mora biti kompatibilna sa korišćenim reagensima i uslovima reakcije.

[0189] Biće jasno da, prilikom sinteze jedinjenja iz otkrića u ovde definisanim postupcima, ili prilikom sinteze određenih polaznih supstanci, može biti poželjno da se određene supstituentske grupe zaštite kako bi se sprečila njihova neželjena reakcija. Veštom hemičaru će biti poznato kada je takva zaštita potrebna, i kako takve zaštitne grupe mogu da se postave, a kasnije i uklone. Za primere zaštitnih grupa vidite neki od brojnih opštih tekstova na datu temu, na primer, „Protective Groups in Organic Synthesis“ čiji je autor Theodora Green (izdavač: John Wiley & Sons). Zaštitne grupe mogu da se uklone bilo kojim odgovarajućim postupkom koji je opisan u literaturi i poznat veštom hemičaru kao odgovarajući za uklanjanje date zaštitne grupe, pri čemu su ti postupci izabrani tako da dovedu do uklanjanja zaštitne grupe uz minimalan uticaj na grupe na drugim mestima u molekulu. Tako, ako reaktanti uključuju, na primer, grupe kao što su amino, karboksilna ili hidroksilna, može biti poželjno da se grupa zaštiti u nekim od ovde pomenutih reakcija.

[0190] Na primer, odgovarajuća zaštitna grupa za amino ili alkilamino grupu je, na primer, acil grupa, na primer alkanoil grupa kao što je acetil, alkoksikarbonil grupa, na primer metoksikarbonil, etoksikarbonil, ili t-butoksikarbonil grupa, arilmetoksikarbonil grupa, na primer benziloksikarbonil ili aroil grupa, na primer benzoil. Uslovi za deprotekciju za prethodne zaštitne grupe nužno se razlikuju u zavisnosti od odabrane zaštitne grupe. Tako, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili alkoksikarbonil grupa ili aroil grupa mogu da se uklone, na primer, hidrolizom sa odgovarajućom bazom, kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum ili natrijum hidroksid. Alternativno, acil grupa kao što je terc-butoksikarbonil grupa može se ukloniti, na primer, tretiranjem odgovarajućom kiselinom kao što je hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina ili trifluorsirćetna kiselina, a arilmetoksikarbonil grupa kao što je benziloksikarbonil grupa može da se ukloni, na primer, hidrogenovanjem iznad katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, ili tretiranjem Luisovom kiselinom, na primer, bor tris(trifluoracetatom). Odgovarajuća alternativna zaštitna grupa za primarnu amino grupu je, na primer, ftaloil grupa koja može da se ukloni tretiranjem alkilaminom, na primer dimetilamino propilaminom ili hidrazinom.

[0191] Odgovarajuća zaštitna grupa za hidroksi grupu je, na primer, acil grupa, na primer alkanoil grupa kao što je acetil, aroil grupa, na primer benzoil, ili arilmetil grupa, na primer benzil. Uslovi za deprotekciju za prethodne zaštitne grupe nužno će se razlikovati u zavisnosti od odabrane zaštitne grupe. Tako, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili aroil grupa može da se ukloni, na primer, hidrolizom sa odgovarajućom bazom, kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum, natrijum hidroksid ili amonijak. Alternativno, arilmetil grupa kao što je benzil grupa može da se ukloni, na primer, hidrogenovanjem iznad katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku.

[0192] Odgovarajuća zaštitna grupa za karboksi grupu je, na primer, esterifikujuća grupa, na primer metil ili etil grupa koja može da se ukloni, na primer, putem hidrolize sa bazom kao što je natrijum hidroksid, ili na primer terc-butil grupa koja može da se ukloni, na primer, tretiranjem sa kiselinom, na primer organskom kiselinom kao što je trifluorsirćetna kiselina, ili na primer benzil grupa koja može da se ukloni, na primer, hidrogenovanjem iznad katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku.

[0193] Nakon što je jedinjenje sintetisano koristeći bilo koji od ovde definisanih procesa, proces može dalje da sadrži dodatne korake: (i) uklanjanje bilo kojih prisutnih zaštitnih grupa; (ii) konverziju jedinjenja u drugo jedinjenje; (iii) formiranje njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata; i/ili (iv) formiranje njegovog proleka.

[0194] Dobijena jedinjenja mogu da se izoluju i prečiste koristeći tehnike koje su dobro poznate u struci.

[0195] Reakcija jedinjenja se pogodno vrši u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, koji je poželjno inertan u odgovarajućim uslovima reakcije. Primeri za odgovarajuće rastvarače obuhvataju, bez ograničenja, ugljovodonike, kao što je heksan, petrol etar, benzen, toluen ili ksilen; hlorovane ugljovodonike, kao što je trihloretilen, 1,2-dihloretan, tetrahlormetan, hloroform ili dihlorometan; alkohole, kao što je metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, nbutanol ili terc-butanol; etre, kao što je dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran (THF), 2-metil tetrahidrofuran, ciklopentilmetil etar (CPME), metil terc-butil etar (MTBE) ili dioksan; glikol etre, kao što je etilen glikol monometil ili monoetil etar ili etilen glikol dimetil etar (diglim); ketone, kao što je aceton, metil izobutilketon (MIBK) ili butanon; amide, kao što je acetamid, dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid (DMF) ili N-metilpirolidinon (NMP); nitrile, kao što je acetonitril; sulfokside, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO); nitro jedinjenja, kao što je nitrometan ili nitrobenzen; estre, kao što je etil acetat ili metil acetat, ili smeše pomenutih rastvarača ili smeše sa vodom.

[0196] Temperatura reakcije je pogodno od -100 °C do 300 °C, u zavisnosti od koraka reakcije i korišćenih uslova.

[0197] Trajanje reakcije je obično u rasponu od dela minuta do nekoliko dana, u zavisnosti od reaktivnosti odgovarajućih jedinjenja i odgovarajućih uslova reakcije. Odgovarajuće trajanje reakcije može lako da se odredi postupcima koji su poznati u struci, na primer praćenjem reakcije. Na osnovu prethodno datih temperatura reakcije, odgovarajuće trajanje reakcije je u rasponu od 10 minuta do 48 sati.

[0198] Štaviše, kada se koriste ovde opisane procedure, zajedno sa uobičajenim veštinama u oblasti, lako mogu da se pripreme dodatna jedinjenja iz predmetnog otkrića. Stručnjacima za ovu oblast će biti jasno da mogu da se koriste poznate varijacije uslova i procesa za sledeće preparativne procedure kako bi se pripremila ova jedinjenja.

[0199] Kao što će biti jasno stručnjaku za oblast organske sinteze, jedinjenja iz predmetnog otkrića lako mogu da se dobiju različitim postupcima sinteze, od kojih su neki prikazani u priloženim primerima. Stručnjak za oblast će lako prepoznati koji reagensi i uslovi reakcije treba da se koriste i kako će se oni primeniti i prilagoditi za bilo koji konkretan slučaj, kada je to neophodno ili korisno, kako bi se dobila jedinjenja iz predmetnog otkrića. Nadalje, neka od jedinjenja iz predmetnog otkrića mogu lako da se sintetišu reakcijom drugih jedinjenja iz predmetnog otkrića u odgovarajućim uslovima, na primer, konverzijom jedne konkretne funkcionalne grupe koja je prisutna u jedinjenju iz predmetnog otkrića u drugu putem korišćenja standardnih postupaka sinteze, kao što su reakcije redukcije, oksidacije, adicije ili supstitucije. Ti postupci su dobro poznati stručnjaku za ovu oblast. Slično tome, stručnjak za ovu oblast će primeniti, kada je to neophodno ili korisno, sintetičke zaštitne (ili protektivne) grupe. Odgovarajuće zaštitne grupe kao i postupci za njihovo uvođenje i uklanjanje su dobro poznate stručnjaku za oblast hemijske sinteze i detaljnije su opisane, npr. u P.G.M. Wuts, T.W.

Greene, „Greene's Protective Groups in Organic Synthesis“, 4. izdanje (2006) (John Wiley & Sons).

[0200] Postupci pripreme jedinjenja iz predmetnog otkrića su opisani u primerima.

[0201] Opšti postupci pripreme jedinjenja iz predmetnog otkrića su opisani u opštim šemama A-D u ovom tekstu.

[0202] Opšta šema B prikazuje opšte postupke za pripremu različitih jedinjenja.

Opšta šema C

[0203] Opšta šema C prikazuje pripremu jedinjenja od jezgra 1i, 2i i 3i.

[0204] Opšta šema D prikazuje opšte postupke za pripremu jedinjenja sa jezgrom 4i.

Biološki testovi

[0205] Jedinjenja koja se dizajniraju, biraju i/ili optimizuju koristeći prethodno opisane postupke, nakon proizvodnje mogu da se okarakterišu koristeći različite testove koji su poznati stručnjacima za ovu oblast kako bi se utvrdilo da li jedinjenja imaju biološku aktivnost. Na primer, molekuli mogu da se okarakterišu uobičajenim testovima, uključujući, bez ograničenja, testove koji su opisani u nastavku, kako bi se utvrdilo da li imaju predviđenu aktivnost, aktivnost vezivanja i/ili specifičnost vezivanja.

[0206] Nadalje, visokopropusni skrining može da se koristi da se analiza ubrza koristeći takve testove. Usled toga, može biti moguće da se ovde opisani molekuli brzo ispitaju na aktivnost, koristeći tehnike koje su poznate u struci. Opšta metodologija za vršenje visokopropusnog skrininga je opisana, na primer, u Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; i U.S. patentu br. 5,763,263. Testovi sa visokom propusnošću mogu da koriste jednu ili više različitih tehnika testiranja, uključujući, bez ograničenja, one opisane ispod.

[0207] Različiti in vitro ili in vivo biološki testovi mogu biti pogodni za detekciju dejstva jedinjenja iz predmetnog otkrića. Ovi in vitro ili in vivo biološki testovi mogu da uključuju, bez ograničenja, testove enzimske aktivnosti, elektroforetske testove pomaka mobilnosti, testove sa reporter genom, in vitro testove ćelijske vijabilnosti i testove koji su opisani u ovom tekstu.

[0208] U nekim otelotvorenjima, biološki testovi su opisani u primerima u ovom tekstu.

Ćelijski test GLP-1R

[0209] Stabilne ćelijske linije koje imaju visoku i nisku površinsku ekspresiju GLP-1R su generisane u CHO-K1 ćelijama koje su transficirane (Fugene 6) sa puromicinski selektabilnim DNK plazmidom koji kodira humani receptor GLP-1R (pristupni broj: NM_002062.5) pod kontrolom EF1A promotera. Transficirane ćelije su zasejane na ploče sa 24 bunarčića (9000 ćelija/bunarčiću) koji sadrže kompletni medijum i inkubirane u humidifikovanom inkubatoru na 37 °C sa 5% ugljen dioksida. Nakon inkubacije preko noći, medijum je zamenjen kompletnim medijumom sa dodatkom puromicina (6 µg/ml) i obnavljan na svaka 2-3 dana kako bi se izabrale stabilno transficirane ćelije. Pojedinačne grupe izabranih ćelija su proširene pre analize radi responsivnosti na GLP-1 kontrolni peptid koristeći TR-FRET test za detekciju cAMP (LANCE Ultra cAMP test, Perkin Elmer). Ukratko, ćelije su sakupljene u Versen rastvor, zasejane na ploče sa 384 bunarčića (1000 ćelija/bunarčiću) i kombinovane sa serijski razblaženim GLP-1R kontrolnim peptidom (10 nl) koristeći akustični dozator (ECHO). Ploče su inkubirane tokom 30 minuta na 25 °C pre dodavanja EU-cAMP trejsera (5 µl) i Ulight-anticAMP (5 µl) reagenasa u svaki bunarčić, nakon čega je sledilo 15 minuta inkubacije na 25 °C. TR-FRET signal je detektovan koristeći čitač ploča EnVision Multimode (ekscitacija=320 nm; emisija= 615 i 655 nm). Krive odgovora na dozu su zatim korišćene da se dobiju vrednosti EC50kao mera responsivnosti na GLP-1R kontrolni peptid. Praćena je responsivnost izabranih ćelijskih linija tokom više presejavanja kako bi se osigurala stabilnost. CHO-K1_hGLP1Rhigh_klon16 i CHO-K1_hGLP-1Rlow_klon10 su pokazali konzistentno visoku, odnosno nisku responsivnost na GLP-1R kontrolni peptid, i izabrani su za dalju analizu kako bi se odredili relativni nivoi površinske ekspresije GLP-1R. Ukratko, ekspresija GLP-1R je analizirana protočnom citometrijom koristeći eksendin-4 peptidnu fluorescentnu sondu obeleženu fluoresceinom (FLEX). Ćelije su sakupljene u Versen rastvoru i 3 puta isprane sa PBS+0,5% BSA pre inkubacije sa FLEX reagensom (10 µM) tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon inkubacije, ćelije su 3 puta isprane u puferu PBS+0,5% BSA pre finalne ponovne suspenzije u PBS-u pre analize protočnom citometrijom kako bi se izmerio prosečni intenzitet fluorescencije (MFI) FLEX kao mera ekspresije GLP-1R na ćelijskoj površini. Obe ćelijske linije su pokazale više vrednosti MFI u odnosu na kontrolne CHO-K1 ćelije, što potvrđuje površinsku ekspresiju GLP-1R. CHO-K1_hGLP-1Rhigh_klon16 ćelije su pokazale znatno veće nivoe MFI u odnosu na CHO-K1-hGLP-1low_klon10 ćelije.

[0210] Za testiranje jedinjenja u ćelijskoj liniji CHO-K1_hGLP-1Rlow_klon10, ćelije su zasejane na ploče sa 384 bunarčića (1000 ćelija/bunarčiću). Ispitivana jedinjenja su serijski razblažena u DMSO-u (3-struko razblaženje u 10 tačaka), dodato u bunarčiće koristeći ECHO dozator (10 nl/bunarčiću) i ploče su centrifugirane tokom 1 min i tresene tokom 2 min na sobnoj temperaturi pre 30-minutne inkubacije na 25 °C. Nakon inkubacije, Eu-cAMP (5 µl) i Ulightanti-cAMP (5 µl) reagensi dodati su u svaki bunarčić, nakon čega je usledilo centrifugiranje tokom 1 minuta, tresenje tokom 2 minuta na sobnoj temperaturi, i konačno inkubacija ploča na 25 °C tokom 15 minuta. Ploče su očitane koristeći čitač mikroploča EnVision (ekscitacija=320 nm; emisija= 615 i 655 nm). Krive odgovora na dozu su generisane od duplikata bunarčića na osnovu procenta aktivacije koji je izračunat u odnosu na kontrolni peptidni agonist GLP-1 koji je paralelno korišćen. Vrednosti EC50su određene unosom procenta aktivacije kao funkcije koncentracije jedinjenja koristeći Hilovu jednačinu (XLfit).

Hepatički klirens

[0211] Hepatički klirens, ili sposobnost jetre da ekstrahuje i metaboliše lek dok prolazi kroz jetru, pod kontrolom je hepatičkog krvotoka (Q), vezivanja proteina (fu) i svojstvene sposobnosti enzima jetre da se metabolišu u lek (CLint). CLint je mera teorijskog neograničenog maksimalnog klirensa nevezanog leka od strane organa za eliminaciju, u odsustvu ograničenja u pogledu krvotoka ili vezivanja proteina u plazmi. Ovaj termin se odnosi na funkcionalnu rezervu organa. CLint može da se odredi in vitro pomoću kinetike enzima. In vitro test stabilnosti hepatocita može da se sprovede kako bi se odredio neograničeni maksimalni klirens jetre nevezanog ispitivanog agensa u poređenju sa klirensom referentnog standarda.

PRIMERI

Opšti postupci sinteze

Deo I: Priprema jedinjenja od jezgra 1i, 2i, 3i i 4i

[0212]

Opšti postupak za pripremu jezgra 1i

[0213]

[0214] 1. korak: Smeša intermedijera 1f (3,8 g, 16,81 mmol, 1 ekv.), Pd(PPh3)4 (1,94 g, 1,68 mmol, 0,1 ekv.), Zn(CN)2 (2,96 g, 25,22 mmol, 1,60 ml, 1,5 ekv.) u DMF-u (10 ml) degasirana je i pročišćena sa N2 (3x), a zatim je smeša mešana na 100 °C tokom 16 h u atmosferi N2. TLC (petrol etar: etil acetat = 2:1, Rf proizvoda = 0,45) pokazala je da je intermedijer 1f potrošen. Reakcija je zatim deaktivirana sa H2O (50 ml). Rastvor je ekstrahovan pomoću etil acetata (2x50 ml) i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (2x50 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/ etil acetat = 100/1 do 10/1). Intermedijer 2f (2,4 g, 13,94 mmol, prinos 82,93%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,409 min, MS izr.:172,04, [M+H]<+>= 173,0.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 9.64 (br s, 1 H) 8.75 - 8.83 (m, 1 H) 8.05 (br s, 1 H) 7.70 - 7.81 (m, 1 H) 7.43 (br d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.24 - 7.27 (m, 1 H).

[0215] 2. korak: NaBH4(417,53 mg, 11,04 mmol, 1 ekv.) dodat je u rastvor intermedijera 2f (1,9 g, 11,04 mmol, 1 ekv.) u AcOH (10 ml) na 15 °C. Rastvor je mešan na 15 °C tokom 15 min. Zatim je NaBH4(417,53 mg, 11,04 mmol, 1 ekv.) dodat u rastvor na 15 °C. Rastvor je mešan na 15°C tokom 15 min. TLC (petrol etar/ etil acetat = 2/1, Rfproizvoda = 0,45) pokazao je da je intermedijer 2f u potpunosti potrošen. Smeša je deaktivirana sa Na2CO3do pH 8. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM-a (50 ml * 3). Kombinovani DCM je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli (15 ml), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Intermedijer 3f (1,6 g, 9,08 mmol, prinos 82,28%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 7.24 (s, 1 H) 7.15 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 4.05 - 4.12 (m, 2 H) 3.15 (t, J = 5.87 Hz, 2 H) 2.85 (t, J = 5.75 Hz, 2 H) 1.94 - 1.99 (m, 1 H).

[0216] 3. korak: Smeša intermedijera 3f (2 g, 6,74 mmol, 1 ekv.), intermedijera 4f (1,42 g, 8,09 mmol, 1,2 ekv.), BINAP (839,20 mg, 1,35 mmol, 0,2 ekv.), Cs2CO3(4,39 g, 13,48 mmol, 2 ekv.) i Pd2(dba)3(617,08 mg, 673,87 µmol, 0,1 ekv.) u toluenu (80 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a smeša je zatim mešana na 100 °C tokom 3 h u atmosferi N2. LC-MS je pokazao da je intermedijer 3f potrošen, i detektovan je jedan glavni pik sa željenom masom. Ostatak je razblažen sa H2O (20 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (50 ml*2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (30 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 0/1). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reversno fazne HPLC (kolona: Welch Xtimate C18250*70 mm#10 um; mobilna faza: [voda (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 55%-85%, 20 min). 1ia (7,3 g, 16,72 mmol, prinos 82,72%) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT =0,973 min, MS izr.:436,52, [M+H]<+>=437,3<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.21 (d, J = 8.88 Hz, 1 H) 6.56 (br dd, J= 15.51, 7.75 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 4.22 (br s, 2 H) 3.93 (br d, J =5.50 Hz, 2 H) 3.03 - 3.04 (m, 1 H) 2.99 (br s, 2 H) 2.85 (br t, J = 11.57 Hz, 2 H) 2.71 (br s, 1 H) 1.90 (br d, J = 12.51 Hz, 2 H) 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.59 (s, 1 H) 1.50 (s, 9 H).

[0217] Deprotekcija 1ia do sekundarnog amina 1i obavljena je neposredno pre upotrebe u kiselim uslovima koji su slični uslovima koji su opisani za pripremu intermedijera 3i.

Opšti postupak za pripremu jezgra 2i

[0218]

[0219] 1. korak: Smeša intermedijera 5f (50 g, 161,70 mmol, 1 ekv.), intermedijera 6f (38,31 g, 161,70 mmol, 1 ekv.), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(13,21 g, 16,17 mmol, 0,1 ekv.), K2CO3(44,70 g, 323,41 mmol, 2 ekv.) i u dioksanu (800 ml) H2O (160 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, i smeša je zatim mešana na 90 °C tokom 2 h u atmosferi N2. Ostatak je razblažen sa H2O (500 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (700 ml* 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 0/1. petrol etar/etil acetat=3/1, Rfproizvoda = 0,5).

Intermedijer 7f (70 g, 206,35 mmol, prinos 63,81%) dobijen je kao bezbojno ulje. LCMS: RT = 0,965 min, MS izr.:339,23, [M-C4H8+H]<+>= 282,9<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 6.63 (br s, 1 H) 4.07 (br d, J= 2.69 Hz, 2 H) 3.57 (br t, J = 5.38 Hz, 2 H) 2.50 - 2.56 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H).

[0220] 2. korak: U smešu intermedijera 7f (15 g, 44,22 mmol, 1 ekv.) u EtOAc (200 ml) dodat je PtO2(3,13 g, 13,76 mmol) u atmosferi N2. Suspenzija je degasirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana u atmosferi H2(15 psi) na 20 °C tokom 8 h. LC-MS je pokazao da je intermedijer 7f u potpunosti potrošen, i detektovan je jedan glavni pik sa željenom masom. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 0/1, TLC-petrol etar/etil acetat=3/1, Rfproizvoda = 0,5). Intermedijer 8f (5 g, 14,65 mmol, prinos 16,57%) dobijen je kao žuto bezbojno ulje. LCMS: RT = 0,982 min, MS izr.:341,24, [M-C4H8+H]<+>= 285,0<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.32 (d, J = 7.88 Hz, 1 H) 7.10 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) 4.24 (br s, 2 H) 2.74 - 2.89 (m, 3 H) 1.92 (br d, J = 12.88 Hz, 2 H) 1.59 - 1.75 (m, 2 H) 1.47 (s, 9 H)

[0221] 3. korak: Smeša intermedijera 8f (10 g, 29,30 mmol, 1 ekv.), intermedijera 9f (5,31 g, 35,17 mmol, 1,2 ekv.), t-BuONa (8,45 g, 87,91 mmol, 3 ekv.), Xphos Pd G4 (2,52 g, 2,93 mmol, 0,1 ekv.) u toluenu (100 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, i smeša je zatim mešana na 100 °C tokom 2 h u atmosferi N2. LC-MS je pokazao da je intermedijer 8f u potpunosti potrošen, i detektovan je jedan glavni pik sa željenom masom. Ostatak je razblažen sa H2O (30 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (50 ml*2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 10/1, TLC-petrol etar/etil acetat=3/1, Rfproizvoda = 0,5). Intermedijer 2ia (6,8 g, 16,53 mmol, prinos 56,39%) dobijen je kao čvrsta supstanca boje crvenog vina. LCMS: RT = 1,049 min, MS izr.:411,47, [M-C4H8+H]<+>= 356,2<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 7.62 (t, J = 7.50 Hz, 1 H) 7.54 (t, J = 7.75 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 8.00 Hz, 1 H) 7.38 (d, J = 9.26 Hz, 1 H) 6.75 (d, J = 7.25 Hz, 1 H) 6.66 (d, J= 8.25 Hz, 1 H) 5.50 (s, 2 H) 4.21 (br s, 1 H) 4.16 - 4.30 (m, 1 H) 4.12 (q, J = 7.13 Hz, 1 H) 2.82 (br t, J = 12.19 Hz, 1 H) 2.71 (tt, J = 11.79, 3.66 Hz, 1 H) 2.65 - 2.88 (m, 1 H) 2.05 (s, 1 H) 1.83 (br d, J = 12.51 Hz, 2 H) 1.65 - 1.71 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H) 1.26 (t, J = 7.19 Hz, 1 H).

[0222] Deprotekcija 2ia do sekundarnog amina 2i obavljena je neposredno pre upotrebe u kiselim uslovima koji su slični uslovima koji su opisani za pripremu intermedijera 3i.

Opšti postupak za pripremu jezgra 3i

[0223]

[0224] 1. korak: U rastvor intermedijera 10f (1,5 g, 9,73 mmol, 1 ekv.) u piridinu (12 ml) dodat je DMAP (118,90 mg, 973,29 µmol, 0,1 ekv.), a zatim acetil hlorid (916,81 mg, 11,68 mmol, 833,46 µl, 1,2 ekv.) na 0 °C. Smeša je mešana na 0-30 °C tokom 16 h. LC-MS je pokazao da je intermedijer 10f potrošen. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 1/1).

Intermedijer 11f (3,6 g, 17,80 mmol, prinos 91,45%, čistoća 97%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,635 min, MS izr.: 196,1, [M+H]<+>=197,2<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = 7.47-7.62 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 2.12-2.27 (m, 3H)

[0225] 2. korak: Smeša intermedijera 11f (1,3 g, 6,63 mmol, 1 ekv.), Losonovog reagensa (1,61 g, 3,98 mmol, 0,6 ekv.) u toluenu (20 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 120 °C tokom 3 h u atmosferi N2. TLC (petrol etar/EtOAc = 5:1) pokazao je kompletnu potrošnju intermedijera 11f do jednog novog intermedijera. Sirovi proizvod je neposredno korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. Sirovi intermedijer 12f (2,81 g, 13,24 mmol, prinos 100,00%) dobijen je kao žuta tečnost.

[0226] 2. korak: U rastvor intermedijera 12f (1,4 g, 6,60 mmol, 1 ekv.) u toluenu (20 ml) dodat je Cs2CO3(5,37 g, 16,49 mmol, 2,5 ekv.). Smeša je mešana na 120 °C tokom 3 h. Ostatak je razblažen sa H2O (10 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (15 ml*3). Reakciona smeša je razdvojena, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 1/1). Intermedijer 13f (2 g, 10,41 mmol, prinos 78,86%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,789 min, MS izr.: 192,2, [M+H]<+>=193,2<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 7.97-7.99 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 1.38, 9.63 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H).

[0227] 3. korak: Smeša intermedijera 13f (600 mg, 3,12 mmol, 1 ekv.), NBS (833,38 mg, 4,68 mmol, 1,5 ekv.), AIBN (51,26 mg, 312,15 µmol, 0,1 ekv.) u CCl4(6 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 80 °C tokom 12 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (30 ml) i ekstrahovana pomoću DCM-a (30 ml * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vod. rastvorom NaCl (10 ml * 3), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 1/1).

Intermedijer 14f (400 mg, 1,48 mmol, prinos 16,68%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,719 min, MS izr.: 271,1, [M+H]<+>=272,1<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 8.04 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 1.21, 9.54 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H).

[0228] 4. korak: Smeša intermedijera 6f (2,8 g, 9,06 mmol, 1 ekv.), intermedijera 15f (2,63 g, 9,96 mmol, 1,1 ekv.), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(369,75 mg, 452,77 µmol, 0,05 ekv.), K2CO3(3,75 g, 27,17 mmol, 3 ekv.) u DMSO-u (15 ml) i H2O (1,5 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, i smeša je zatim mešana na 80 °C tokom 2 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je razblažena sa 10 ml H2O i ekstrahovana pomoću EtOAc (10 ml * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaCl (5 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 1/1). Intermedijer 16f (2,7 g, 7,37 mmol, prinos 81,37%, čistoća 100%) dobijen je kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 7.56 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.21 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.27 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 6.67-6.76 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.15 (br d, J= 1.83 Hz, 2H), 3.66 (br s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H)

[0229] 5. korak: U rastvor intermedijera 16f (1,3 g, 3,55 mmol, 1 ekv.) u MeOH (15 ml) dodat je Pd/C (300 mg, čistoća 10%). Smeša je mešana u atmosferi H2(15 psi) na 20 °C tokom 1 h. LC-MS je pokazao da je intermedijer 16f u potpunosti potrošen i detektovana je željena masa. Reakciona smeša je filtrirana i pljosnata pogača je isprana DCM-om (20 ml*3). Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Intermedijer 17f (1,7 g, 6,11 mmol, prinos 86,08%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,857 min, MS izr.: 278,3, [M+H]<+>=279,4

[0230] 6. korak: Smeša intermedijera 17f (410 mg, 1,47 mmol, 1 ekv.), intermedijera 14f (399,34 mg, 1,47 mmol, 1 ekv.), Ag2CO3(812,34 mg, 2,95 mmol, 2 ekv.) u toluenu (7 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 100 °C tokom 3 h u atmosferi N2. LC-MS je pokazao da je intermedijer 17f u potpunosti potrošen, i jedan željeni glavni pik. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (20 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaCl (10 ml * 3), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 1/1). Intermedijer 18f (330 mg, 704,31 µmol, prinos 47,82%) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT = 1,056 min, MS izr.: 468,5, [M+H]<+>=469,5<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 8.02 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.21, 9.54 Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.20 (br d, J = 12.28 Hz, 2H), 2.69-2.87 (m, 3H), 1.86 (br d, J = 12.50 Hz, 2H), 1.67 (dq, J = 4.28, 12.53 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).

[0231] 7. korak: Smeša intermedijera 18f (190 mg, 405,51 µmol, 1 ekv.), HCl/EtOAc (4 M, 2,85 ml, 28,11 ekv.) u EtOAc (2 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 25 °C tokom 0,5 h u atmosferi N2. LC-MS je pokazao da je intermedijer 18f u potpunosti potrošen, i jedan željeni glavni pik. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Jezgro 3i (150 mg, 370,47 mmol, prinos 91,36%, kao so HCl) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,735 min, MS izr.: 368,1, [M+H]<+>=369,1<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.91 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 1.10 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.28, 10.57 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.86-7.01 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 3.29 (br d, J = 12.59 Hz, 2H), 2.88-3.02 (m, 3H), 1.97 (br d, J = 14.79 Hz, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H).

Opšti postupak za pripremu intermedijera 20f

[0232]

[0233] 1. korak: U rastvor dietil cinka (1 M, 303,01 ml, 8 ekv.) u DCM-u (50 ml) polako je dodata TFA (34,55 g, 303,01 mmol, 22,44 ml, 8 ekv.) u DCM-u (50 ml) na -15 °C i smeša je mešana na -15 °C tokom 1 sata. U smešu je dodat CH2I2(162,31 g, 606,02 mmol, 48,89 ml, 16 ekv.) u DCM-u (50 ml) na -15 °C i smeša je mešana na -15 °C tokom 1 sata. U reakcionu smešu je zatim polako dodat intermedijer 19f (13 g, 37,88 mmol, 1 ekv.) u DCM-u (50 ml) na -15 °C i smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Smeša je deaktivirana sa NaCO3do pH 8. Reakciona smeša je filtrirana i filter je ekstrahovan pomoću DCM-a (300 ml * 3). Kombinovani slojevi DCM su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (500 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 0/1). Intermedijer 20f (9 g, 25,19 mmol, prinos 66,51%) dobijen je kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 7.28 - 7.40 (m, 5 H) 5.11 - 5.16 (m, 2 H) 3.83 -3.96 (m, 1 H) 3.43 - 3.67 (m, 2 H) 2.87 - 3.05 (m, 1 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H) 1.21 (s, 13 H) 0.91 (br s, 1 H) 0.41 - 0.48 (m, 1 H).

[0234] 2. korak: U rastvor intermedijera 20f (9 g, 25,19 mmol, 1 ekv.) u MeOH (90 ml) dodat je KHF2(13,77 g, 176,35 mmol, 5,81 ml, 7 ekv.) na 25 °C. Smeša je mešana na 90 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio MeOH. Čvrsta supstanca je triturirana sa rastvorom petrol etar: MTBE = 5:1 (30 ml). Smeša je filtrirana, filter pogača je osušena pod vakuumom da bi se sirovi proizvod dobio kao bela čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je rastvoren u toplom MeCN (50 ml) i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Jezgro 4i (6,4 g, 18,98 mmol, prinos 75,34%, K<+>) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT =0,779 min, MS izr.: 337,19, [M+H]<+>=276,0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.40 (m, 5 H) 4.98 - 5.08 (m, 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 2 H) 3.10 - 3.25 (m, 1 H) 2.88 - 3.03 (m, 1 H) 1.75 -1.87 (m, 1 H) 1.22 - 1.37 (m, 1 H) 0.62 (br s, 1 H) 0.25 (br d, J = 5.50 Hz, 1 H) -0.25 (br s, 1 H).

Deo II: Primeri sinteze Primer 1: Priprema jedinjenja 2

[0235]

1. korak: Priprema intermedijera 23f

[0236]

[0237] Smeša intermedijera 21f (1 g, 5,02 mmol, 1 ekv.), intermedijera 22f (939,51 mg, 5,02 mmol, 1 ekv., 2HCl), TEA (2,03 g, 20,09 mmol, 2,80 ml, 4 ekv.) u THF-u (10 ml) i MeOH (7,5 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 60 °C tokom 16 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (100 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (100 ml * 3), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 1/1). Intermedijer 23f (2,68 g, 9,14 mmol, prinos 90,98%) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,694 min, MS izr.: 293,1, [M+H]<+>= 294,1<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 8.81 (s, 1H), 8.24-8.34 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J= 1.59 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.65, 8.86 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.26 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.19 (br s, 1H).

2. korak: Priprema intermedijera 24f

[0238]

[0239] Smeša intermedijera 23f (500 mg, 1,70 mmol, 1 ekv.), Pd/C (125 mg, 1,70 mmol, 10 mas.%, 1 ekv.) u MeOH (5 ml) degasirana je i pročišćena sa H23 puta, a zatim je smeša mešana na 25 °C tokom 2 h u atmosferi H2. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Intermedijer 24f (860 mg, 3,27 mmol, prinos 95,79%) dobijen je kao zelena čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,614 min, MS izr.: 263,1, [M+H]<+>=264,0<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 8.77 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (td, J = 0.86, 8.07 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).

3. korak: Priprema intermedijera 26f

[0240]

[0241] Smeša intermedijera 24f (160 mg, 607,64 µmol, 1 ekv.), intermedijera 25f (54,90 mg, 486,11 µmol, 38,66 µl, 0,8 ekv.), p-TsOH (20,93 mg, 121,53 µmol, 0,2 ekv.) u CH3CN (3 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 60 °C tokom 1 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Intermedijer 26f (192 mg, 596,68 µmol, prinos 98,20%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,633 min, MS izr.: 321,0, [M+H]<+>=322,1

4. korak: Priprema intermedijera 27f

[0242]

[0243] Smeša intermedijera 26f (200 mg, 642,36 µmol, 1 ekv.), jezgra 2i (190 mg, 590,46 µmol, 9,19e-1 ekv.) i K2CO3(266,33 mg, 1,93 mmol, 3 ekv.) u CH3CN (4 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 60 °C tokom 1 h u atmosferi N2. Smeša je razblažena sa H2O (80 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (40 ml * 3), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 1/1). Intermedijer 27f (260 mg, 435,75 µmol, prinos 67,84%) dobijen je kao zelena čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,790 min, MS izr.: 596,2, [M+H]<+>=597,2<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (br d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.64 (br t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.31, 9.32 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.86-3.92 (m, 1H), 2.89-3.07 (m, 2H), 2.63 (br s, 1H), 2.24-2.38 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.68-1.94 (m, 3H), 1.22-1.32 (m, 1H).

5. korak: Priprema jedinjenja 2

[0244]

[0245] Smeša intermedijera 27f (120 mg, 201,12 µmol, 1 ekv.), LiOH·H2O (25,32 mg, 603,35 µmol, 3 ekv.) i MeOH/H2O (0,3 ml) u THF-u (0,7 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 25 °C tokom 16 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je pomoću limunske kiseline podešena na pH 7. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kondicioniranje kolone sa TFA: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um; mobilna faza: [voda (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20%-50%, 8 min). Jedinjenje 2 (36,22 mg, 62,16 µmol, prinos 30,91%) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 1,573 min, MS izr.: 582,2, [M+H]<+>=583,2<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = 8.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.00 (br d, J = 11.49 Hz, 2H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.28 (dt, J = 3.55, 11.13 Hz, 2H), 1.74-1.82 (m, 4H).

Primer 2: Priprema jedinjenja 3

Opšta šema za pripremu jedinjenja 3

[0246]

1. korak: Priprema intermedijera 29f

[0247]

[0248] U rastvor intermedijera 26f (300 mg, 932,31 µmol, 1 ekv.) u CH3CN (10 ml) dodat je K2CO3(386,55 mg, 2,80 mmol, 3 ekv.), zatim je sveže pripremljeno jezgro 1i (313,63 mg, 932,31 µmol, 1 ekv.) dodato u atmosferi N2. Smeša je mešana na 60 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18150*40 mm*10 um; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-ACN]; B%: 55%-85%, 8 min). Intermedijer 29f (150 mg, 241,26 µmol, prinos 25,88%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,964 min, MS izr.:621,2, [M+H]<+>= 622,4.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = 8.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 -7.28 (m, 3H), 6.79 - 6.44 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 5H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 4H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 4H) 2. korak: Priprema jedinjenja 3

[0249]

[0250] U rastvor intermedijera 29f (100 mg, 160,84 µmol, 1 ekv.) u THF-u (1,5 ml) i H2O (0,6 ml) dodat je LiOH·H2O (13,50 mg, 321,69 µmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona: Waters Xbridge BEH C18100*30 mm*10 um; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-60%, 8 min), dajući jedinjenje 3 kao beličastu čvrstu supstancu. LCMS: RT =0,781 min, MS izr.:607,2, [M+H]<+>=608,4. LCMS: RT =2,004 min, MS izr.:607,2, [M+H]<+>=608,1. HPLC: RT =7,611 min<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = 8.94 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 -7.92 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 4H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 4H).

Primer 3: Priprema jedinjenja 4

Opšta šema za pripremu jedinjenja 4

[0251]

1. korak: Priprema intermedijera 31f

[0252]

[0253] Smeša intermedijera 30f (5 g, 39,32 mmol, 1 ekv.), hidroksilamin hidrohlorida (5,46 g, 78,64 mmol, 2 ekv.) i Na2CO3(3,59 g, 43,25 mmol, 1,1 ekv.) u H2O (50 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 70 °C tokom 1 h u atmosferi N2. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je ekstrahovana pomoću DCM-a (50 ml*3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan da bi se dobio intermedijer 31f (4,9 g, 34,46 mmol, prinos 87,65%) kao žuto ulje. LCMS: RT = 0,479 min, MS izr.: 142,0, [M+H]<+>=143,0

2. korak: Priprema jedinjenja 32f

[0254]

[0255] U rastvor intermedijera 31f (4,9 g, 34,46 mmol, 1 ekv.) u MeOH (50 ml) dodat je Reni-Ni (980,00 mg, 11,44 mmol, 3,32e-1 ekv.) u atmosferi N2. Suspenzija je degasirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana u atmosferi H2(15 psi) na 20 °C tokom 2 sata. Završetak reakcije je detektovan pomoću LCMS. Suspenzija je filtrirana i vlažna pogača je isprana sa MeOH (50 ml×2). Kombinovani filtrati su koncentrovani do suva da bi se dobio intermedijer 32f (1,5 g, 11,70 mmol, prinos 33,95%) kao žuto ulje. LCMS: RT = 0,127 min, MS izr.: 128,1, [M+H]<+>=129,1<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ = 8.62 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).

3. korak: Priprema intermedijera 33f

[0256]

[0257] Smeša intermedijera 32f (400 mg, 3,12 mmol, 1 ekv.), aril estra (621,35 mg, 3,12 mmol, 1 ekv.) i TEA (394,67 mg, 3,90 mmol, 542,87 µl, 1,25 ekv.) u DMF-u (4 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 60 °C tokom 16 sati u atmosferi N2. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je razblažena sa H2O (10 ml), ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml*3). Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 50/1 do 2/1) da bi se dobio intermedijer 33f (650 mg, 2,12 mmol, prinos 67,78%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,826 min, MS izr.: 307,1, [M+H]<+>=308,1<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ = 8.72 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.6, 8.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).

4. korak: Priprema intermedijera 34f

[0258]

[0259] U rastvor intermedijera 33f (650 mg, 2,12 mmol, 1 ekv.) u MeOH (12 ml) dodat je Pd/C (120 mg, 10 mas.%) u atmosferi N2. Suspenzija je degasirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Smeša je mešana u atmosferi H2(15 psi) na 20 °C tokom 12 sata. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Suspenzija je filtrirana i vlažna pogača je isprana sa MeOH (5 ml×2). Kombinovani filtrati su koncentrovani do suva da bi se dobio intermedijer 34f (500 mg, 1,80 mmol, prinos 85,24%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,671 min, MS izr.: 277,1, [M+H]<+>= 278,1<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ = 8.68 (s, 1H), 7.54 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).

5. korak: Priprema intermedijera 35f

[0261] Smeša intermedijera 34f (300 mg, 1,08 mmol, 1 ekv.), 25f (122,17 mg, 1,08 mmol, 86,04 µl, 1 ekv.) i p-TsOH (37,25 mg, 216,34 µmol, 0,2 ekv.) u CH3CN (3 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 60 °C tokom 2 sata u atmosferi N2. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana do suva da bi se dobio intermedijer 35f (350 mg, 1,04 mmol, prinos 96,35%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,752 min, MS izr.: 335,1, [M+H]<+>=336,1<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.16 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).

6. korak: Priprema intermedijera 36f

[0262]

[0263] Smeša intermedijera 35f (300 mg, 893,37 µmol, 1 ekv.), jezgra 2i (278,15 mg, 893,37 µmol, 1 ekv.) i K2CO3(617,34 mg, 4,47 mmol, 5 ekv.) u CH3CN (3 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 50 °C tokom 3 sata u atmosferi N2. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je razblažena sa H2O (10 ml), ekstrahovana pomoću EtOAc (10 ml×3). Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC (NH4HCO3), dajući intermedijer 36f (150 mg, 245,62 µmol, prinos 27,49%) kao belu čvrstu supstancu. LCMS: RT = 0,806 min, MS izr.: 610,1, [M+H]<+>=611,2<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ = 8.62 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.4, 8.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.4, 9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.95 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.28 (dt, J=2.1, 11.7 Hz, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H).

7. korak: Priprema jedinjenja 4

[0264]

[0265] Smeša intermedijera 36f (120 mg, 196,50 µmol, 1 ekv.) i LiOH·H2O (24,74 mg, 589,49 µmol, 3 ekv.) u THF-u (1,5 ml) i H2O (0,3 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 25 °C tokom 12 h u atmosferi N2. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je osušena u atmosferi N2. Sirovi proizvod je prethodno prečišćen putem preparativne HPLC (NH4HCO3), dajući jedinjenje 4 (38,48 mg, 64,49 µmol, prinos 32,82%) kao belu čvrstu supstancu. LCMS: RT = 0,826 min, MS izr.: 596,1, [M+H]<+>=597,1 HPLC: RT = 7,829 min<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ = 8.64 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.81 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.54 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 6.66 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.86 (br s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.32 (br s, 2H), 1.93 -1.76 (m, 5H).

Primer 4: Priprema jedinjenja 5

[0266]

1. korak: Priprema intermedijera 37f

[0267]

[0268] Smeša jedinjenja 26f (130 mg, 404,00 µmol, 1 ekv.), jezgra 3i (148,84 mg, 404,00 µmol, 1 ekv.), K2CO3(167,51 mg, 1,21 mmol, 3 ekv.) u CH3CN (2 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 60 °C tokom 1 h u atmosferi N2. LC-MS je pokazala da je jedinjenje 26f u potpunosti potrošeno, i jedan željeni glavni pik. Smeša je razblažena sa H2O (60 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml * 3), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 1/1). Jedinjenje 37f (180 mg, 275,34 µmol, prinos 68,15%) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 2,542 min, MS izr.:653,75, [M+H]<+>= 654,1<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 1.17 (dd, J = 6.25, 2.88 Hz, 2 H) 1.59 - 1.76 (m, 4 H) 1.96 (d, J = 2.88 Hz, 1 H) 2.17 (br t, J = 11.19 Hz, 2 H) 3.81 - 3.89 (m, 5 H) 5.83 - 5.99 (m, 4 H) 6.83 (br d, J = 8.00 Hz, 1 H) 6.93 (br d, J = 5.00 Hz, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 2 H) 7.83 (br d, J = 8.25 Hz, 1 H) 7.94 (br d, J = 10.13 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.98 (d, J = 2.13 Hz, 1 H).

2. korak: Priprema jedinjenja 5

[0269]

[0270] Smeša jedinjenja 37f (70 mg, 107,07 µmol, 1 ekv.), LiOH·H2O (4,94 mg, 117,78 µmol, 1,1 ekv.) u THF-u (0,7 ml) i H2O (0,4 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 25 °C tokom 16 h u atmosferi N2. LC-MS je pokazala da je jedinjenje 37f u potpunosti potrošeno, i jedan željeni glavni pik. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (neutralno kondicioniranje kolone: Waters Xbridge BEH C18100*30 mm*10 um; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-ACN]; B%: 10%-50%, 8 min). Jedinjenje 5 (15,4 mg, 24,07 µmol, prinos 22,48%) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 1,918 min, MS izr.: 639,1, [M+H]<+>=640,1<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 1.14 (s, 2 H) 1.23 (s, 1 H) 1.38 (s, 1 H) 1.68 (br d, J = 14.66 Hz, 4 H) 1.72 - 1.75 (m, 1 H) 2.17 (br s, 2 H) 2.89 (br s, 2 H) 3.86 (br d, J = 11.80 Hz, 2 H) 5.88 (s, 2 H) 5.86 - 5.90 (m, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 6.84 (br d, J = 8.23 Hz, 1 H) 6.93 (br d, J = 6.91 Hz, 1 H) 7.67 (br d, J = 8.58 Hz, 1 H) 7.72 (br t, J = 7.57 Hz, 1 H) 7.81 (br d, J = 7.75 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 11.44 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.14 - 8.23 (m, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 12.70 - 12.90 (m, 1 H) 12.70 - 12.90 (m, 1 H).

Primer 5: Priprema jedinjenja 6

[0271]

1. korak: Priprema intermedijera 39f

[0272]

[0273] U rastvor intermedijera 38f (5 g, 18,32 mmol, 1 ekv.) u MeOH (50 ml) dodati su Pd (1 g, 9,40 mmol, 5,13e-1 ekv.) i natrijum acetat (3,01 g, 36,64 mmol, 2 ekv.) u atmosferi N2. Suspenzija je degasirana pod vakuumom i pročišćena sa H2nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana u atmosferi H2na 20 °C tokom 12 h i filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Intermedijer 39f (3,5 g, sirov) dobijen je kao žuto ulje. LCMS: RT = 0,227 min, MS izr.: 192,9, [M+H]<+>=193,8, 195,8<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 8.65 - 8.78 (1 H, m) 4.77 - 4.91 (2 H, m) 4.02 (2 H, br s) 2.07 (1 H, br s).

2. korak: Priprema intermedijera 40f

[0274]

[0275] Smeša intermedijera 39f (14 g, 72,15 mmol, 1 ekv.), DMP-a (34,72 g, 81,86 mmol, 25,34 ml, 1,13 ekv.) u DCM-u (300 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 20 °C tokom 5 h u atmosferi Ar. Smeša je zalužena do pH 8 koristeći vodeni rastvor NaHCO3, nakon čega je ostatak razblažen sa H2O (10 ml) i ekstrahovan pomoću DCM-a (20 ml*2). Reakciona smeša je sipana u separatorni levak, razdvojena i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 92/1). Intermedijer 40f (11 g, 57,28 mmol, prinos 79,40%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,646 min, MS izr.: 190,9, [M+H]<+>=192,8, 194,0<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 10.05 (1 H, d, J=1.07 Hz) 9.03 (1 H, d, J=0.83 Hz).

3. korak: Priprema intermedijera 42f

[0276]

[0277] U rastvor intermedijera 40f (4,3 g, 22,39 mmol, 1 ekv.) u DCM-u (43 ml) dodati su Cs2CO3(14,59 g, 44,78 mmol, 2 ekv.) i intermedijer 41f (5,43 g, 44,78 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana na 20 °C tokom 1 h. LC-MS je pokazao da je intermedijer 40f u potpunosti potrošen i detektovan je jedan glavni pik sa željenom masom. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Intermedijer 42f (9 g, sirov) dobijen je kao smeđa čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,646 min, MS izr.: 294,0, [M+H]<+>= 295,0<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 - 9.55 (1 H, m) 8.41 - 8.66 (1 H, m) 1.17 (9 H, s).

3. korak: Priprema intermedijera 43f

[0278]

[0279] U rastvor intermedijera 42f (9 g, 30,49 mmol, 1 ekv.) u THF-u (50 ml) i MeOH (50 ml) dodat je NaBH4(3,52 g, 93,04 mmol, 3,05 ekv.) na 0 °C. Smeša je mešana na 0-20 °C tokom 1 h i zatim sipana u zas. rastvor NH4Cl (200 ml) i ekstrahovana pomoću etil acetata (50 ml*3). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml*2), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 1/0 do 0/1). Intermedijer 43f (4,6 g, 15,48 mmol, prinos 50,76%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,607 min, MS izr.: 296,0, [M+H]<+>=296,9, 298,9<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (1 H, s) 6.13 (1 H, t, J=5.71 Hz) 4.23 - 4.39 (2 H, m) 1.14 (9 H, s).

4. korak: Priprema intermedijera 44f

[0280]

[0281] U rastvor intermedijera 43f (3,2 g, 10,77 mmol, 1 ekv.) u DCM-u (5 ml) dodat je HCl/EtOAc (20 ml). Smeša je mešana na 20 °C tokom 1 h, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Intermedijer 44f (2,5 g, sirov) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,130 min, MS izr.: 191,9, [M+H]<+>=192,8, 194,8<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 - 9.36 (1 H, m) 8.76 (3 H, br s) 6.62 (3 H, br s) 4.22 (2 H, q, J=5.58 Hz).

5. korak: Priprema intermedijera 46f

[0282]

[0283] U rastvor intermedijera 44f (2,5 g, 12,95 mmol, 1 ekv.) i intermedijera 45f (2,58 g, 12,95 mmol, 1 ekv.) u THF-u (30 ml) dodat je TEA (3,93 g, 38,85 mmol, 5,41 ml, 3 ekv.). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h u atmosferi N2. Ostatak je sipan u vodu (50 ml). Vodena faza je ekstrahovana pomoću etil acetata (30 ml*3). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (30 ml*2), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 10/1 do 0/1). Intermedijer 46f (1 g, 2,69 mmol, prinos 20,75%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,769 min, MS izr.: 371,0, [M+H]<+>=371,8, 373,8<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.04 - 9.10 (1 H, m) 8.74 - 8.82 (1 H, m) 8.19 - 8.26 (1 H, m) 7.45 - 7.51 (1 H, m) 7.18 - 7.27 (1 H, m) 4.76 - 4.84 (2 H, m) 3.83 - 3.89 (3 H, m).

6. korak: Priprema intermedijera 47f

[0284]

[0285] U smešu intermedijera 46f (950 mg, 2,55 mmol, 1 ekv.) u AcOH (10 ml) dodat je Fe (1,43 g, 25,52 mmol, 10 ekv.) na 0 °C, i smeša je zatim mešana na 60 °C tokom 20 min u atmosferi N2. Smeša je filtrirana i filtrat je sipan u 1 M rastvor Na2CO3(210 ml) i mešan tokom 60 min. Vodena faza je ekstrahovana pomoću DCM-a (50 ml*3). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (50 ml*3), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Intermedijer 47f (900 mg, sirov) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,522 min, MS izr.: 341,0, [M+H]<+>=342,0, 343,9<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.02 - 9.15 (1 H, m) 7.18 - 7.30 (1 H, m) 7.01 - 7.11 (1 H, m) 6.61 - 6.67 (1 H, m) 5.47 - 5.68 (3 H, m) 4.49 - 4.58 (2 H, m) 3.74 - 3.78 (3 H, m).

7. korak: Priprema intermedijera 48f

[0286]

[0287] U rastvor Intermedijera 47f (270 mg, 788,99 µmol, 1 ekv.) u MeCN (4 ml) dodat je p-TsOH (54,35 mg, 315,59 µmol, 0,4 ekv.), zatim je 2-hloracetil hlorid (106,93 mg, 946,78 µmol, 75,30 µl, 1,2 ekv.) dodat na 20 °C, nakon čega je smeša mešana na 60 °C tokom 4 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Intermedijer 48f (350 mg, sirov) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,715 min, MS izr.: 398,9, [M+H]<+>=399,9, 401,9<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.12 - 9.16 (1 H, m) 8.29 - 8.31 (1 H, m) 7.84 - 7.88 (1 H, m) 7.51 - 7.58 (1 H, m) 5.96 - 5.99 (2 H, m) 5.19 - 5.24 (2 H, m) 3.93 (3 H, s).

8. korak: Priprema intermedijera 49f

[0288]

[0289] U rastvor intermedijera 48f (310 mg, 773,69 µmol, 1 ekv.) i jezgra 3i (373,27 mg, 773,69 µmol, 1 ekv., TFA) u MeCN (4 ml) dodat je K2CO3(427,71 mg, 3,09 mmol, 4 ekv.). Smeša je mešana na 60 °C tokom 2 h. Smeša je filtrirana i pogača je sačuvana. Intermedijer 49f (350 mg, 477,72 µmol, prinos 61,75%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 2,816 min, MS izr.: 731,1, [M+H]<+>=732,1, 734,1<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 8.68 - 8.80 (1 H, m) 8.18 - 8.23 (1 H, m) 8.02 - 8.08 (2 H, m) 7.78 - 7.85 (1 H, m) 7.57 - 7.68 (1 H, m) 7.42 - 7.52 (1 H, m) 6.75 - 6.89 (2 H, m) 5.92 (2 H, s) 5.86 (2 H, s) 3.98 (3 H, s) 3.91 (2 H, s) 2.94 - 3.04 (2 H, m) 2.59 - 2.69 (1 H, m) 2.25 - 2.35 (2 H, m) 1.80 - 1.88 (2 H, m) 1.68 -1.80 (2 H, m).

9. korak: Priprema jedinjenja 6:

[0290]

[0291] U rastvor intermedijera 49f (150 mg, 204,74 µmol, 1 ekv.) u THF-u (5 ml) i H2O (2,1 ml) dodat je LiOH·H2O (10,31 mg, 245,69 µmol, 1,2 ekv.). Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h, zatim podešena na pH 7 koristeći 1 M limunsku kiselinu, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona za neutralno kondicioniranje: Phenomenex C1880*40 mm*3 um; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%, 8 min). Jedinjenje 6 (15,09 mg, 21,00 µmol, prinos 10,26%) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: Rt = 0,715 min, MS izr.: 717,1, [M+H]<+>=717,9, 719,9<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 8.74 - 8.78 (1 H, m) 8.23 (1 H, s) 8.06 -8.11 (1 H, m) 8.00 - 8.04 (1 H, m) 7.79 - 7.86 (1 H, m) 7.55 - 7.63 (1 H, m) 7.40 - 7.47 (1 H, m) 6.71 - 6.84 (2 H, m) 5.88 - 5.91 (2 H, m) 5.85 (2 H, s) 3.88 - 3.94 (2 H, m) 2.92 - 3.01 (2 H, m) 2.58 - 2.69 (2 H, m) 2.24 - 2.34 (3 H, m) 1.68 - 1.87 (17 H, m).

Primer 6: Priprema jedinjenja 7

[0292]

1. korak: priprema intermedijera 51f

[0293]

[0294] Smeša intermedijera 49f (300 mg, 409,48 µmol, 1 ekv.), intermedijera 50f (126,13 mg, 818,95 µmol, 138,91 µl, 2 ekv.), Cs2CO3(266,83 mg, 818,95 µmol, 2 ekv.), XPHOS-PD-G2(32,22 mg, 40,95 µmol, 0,1 ekv.) u dioksanu (3 ml) i H2O (1,5 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a smeša je zatim mešana na 80 °C tokom 1 h u atmosferi N2. Ostatak je sipan u vodu (10 ml). Vodena faza je ekstrahovana pomoću etil acetata (5 ml*3). Kombinovana organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli (5 ml*2), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 10/1 do 0/1). Intermedijer 51f (150 mg, 220,66 µmol, prinos 53,89%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: Rt = 2,215 min, MS izr.: 679,2, [M+H]<+>=680,2, 681,6<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 8.60 (1 H, s) 8.04 (1 H, s) 7.91 - 7.95 (2 H, m) 7.69 (1 H, d, J=8.53 Hz) 7.53 (1 H, t, J=7.72 Hz) 7.35 (1 H, d, J=9.45 Hz) 6.88 - 6.97 (1 H, m) 6.75 (1 H, d, J=7.28 Hz) 6.68 (1 H, d, J=8.28 Hz) 6.21 (1 H, dd, J=17.00, 1.57 Hz) 5.86 (2 H, s) 5.81 (2 H, s) 5.50 - 5.54 (1 H, m) 3.87 (3 H, s) 3.70 -3.79 (2 H, m) 2.81 - 2.89 (2 H, m) 2.56 (1 H, br d, J=3.64 Hz) 2.12 - 2.23 (2 H, m) 1.66 - 1.81 (4 H, m).

2. korak: priprema jedinjenja 7

[0295]

[0296] U rastvor intermedijera 51f (140 mg, 205,95 µmol, 1 ekv.) u THF-u (4,9 ml) i H2O (2,1 ml) dodat je LiOH·H2O (12,96 mg, 308,92 µmol, 1,5 ekv.). Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h, zatim podešena na pH 7 koristeći 1 M limunsku kiselinu, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona za neutralno kondicioniranje: Phenomenex C1880*40 mm*3 um; mobilna faza:

[voda (NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-60%, 8 min). LCMS: Rt = 1,771 min, MS izr.: 665,2, [M+H]<+>=666,3<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 8.68 - 8.71 (1 H, m) 8.17 - 8.21 (1 H, m) 8.04 - 8.10 (1 H, m) 7.99 - 8.02 (1 H, m) 7.79 - 7.85 (1 H, m) 7.58 - 7.64 (1 H, m) 7.40 -7.46 (1 H, m) 6.95 - 7.05 (1 H, m) 6.75 - 6.75 (1 H, m) 6.73 - 6.85 (1 H, m) 6.29 (1 H, dd, J=17.05, 1.31 Hz) 5.93 - 6.01 (2 H, m) 5.84 - 5.92 (2 H, m) 5.57 - 5.63 (1 H, m) 3.85 (2 H, s) 2.96 (1 H, br s) 2.91 - 3.00 (1 H, m) 2.60 - 2.69 (1 H, m) 2.24 - 2.32 (2 H, m) 1.75 - 1.90 (4 H, m).

Primer 7: Priprema jedinjenja 14

[0297]

1. korak: priprema intermedijera 53f

[0298]

[0299] Smeša intermedijera 52f (100 mg, 325,61 µmol, 1 ekv.), jezgra 4i (165,18 mg, 488,41 µmol, 1,5 ekv., K<+>), Cs2CO3(318,27 mg, 976,82 µmol, 3 ekv.), CatacXium A Pd G3(11,86 mg, 16,28 µmol, 0,05 ekv.) u toluenu (5 ml) H2O (0,5 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, i smeša je zatim mešana na 120 °C tokom 4 h u atmosferi N2. Ostatak je razblažen sa H2O (10 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (20 ml*2). Reakciona smeša je sipana u levak za odvajanje i razdvojena. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 0/1, TLC-petrol etar/etil acetat=10/1, Rfproizvoda = 0,6). Intermedijer 53f (200 mg, 437,16 µmol, prinos 67,13%) dobijen je kao žuto ulje. LCMS: RT = 1,049 min, MS izr.:457,50, [M+H]<+>= 458,2.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = ppm 7.55 (dt, J = 17.79, 7.67 Hz, 2 H) 7.29 - 7.47 (m, 7 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H) 6.62 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 5.45 (d, J = 3.22 Hz, 2 H) 5.31 (s, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 3.74 - 3.88 (m, 2 H) 3.50 - 3.65 (m, 1 H) 3.30 (br s, 1 H) 2.41 -2.51 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 1 H) 1.69 (br s, 1 H) 1.20 - 1.31 (m, 2 H) 0.83 - 0.97 (m, 2 H).

2. korak: priprema intermedijera 54f

[0300]

Smeša intermedijera 53f (15 mg, 32,79 µmol, 1 ekv.) u TFA (32,79 µmol, 1,00 ekv.) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 50 °C tokom 2 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Intermedijer 54f (14 mg, sirov, TFA) dobijen je kao žuto ulje. LCMS: RT = 0,735min, MS izr.:323,36, [M+H]<+>= 324,2<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = ppm 7.72 (t, J = 7.88 Hz, 1 H) 7.62 (t, J = 7.50 Hz, 1 H) 7.48 (br d, J= 8.00 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 6.96 (d, J = 7.50 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 5.39 - 5.53 (m, 2 H) 4.58 (br s, 16 H) 3.76 - 3.86 (m, 1 H) 3.26 - 3.43 (m, 2 H) 2.95 (br d, J=9.26 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 2.31 - 2.39 (m, 1 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 1.49 (dd, J=9.26, 5.63 Hz, 1 H) 1.46 - 1.53 (m, 1 H) 1.26 (s, 1 H) 1.08 (t, J = 5.75 Hz, 1 H)

3. korak: priprema intermedijera 55f

[0301]

[0302] Smeša intermedijera 54f (241,18 mg, 745,85 µmol, 1 ekv.), 26f (240 mg, 745,85 µmol, 1 ekv.), K2CO3(309,24 mg, 2,24 mmol, 3 ekv.) u ACN-u (5 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 50 °C tokom 3 h u atmosferi N2. Ostatak je razblažen sa H2O (30 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (50 ml*2). Reakciona smeša je sipana u levak za odvajanje i razdvojena. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 100/1 do 30/1, TLC-dihlormetan/metanol=10/1, Rfproizvoda = 0,6). Intermedijer 55f (300 mg, sirov) dobijen je kao žuto ulje. LCMS: RT = 0,807min, MS izr.:608,69, [M+H]<+>= 609,3<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9.03 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H) 8.89 - 8.92 (m, 1 H) 8.29 (d, J = 1.25 Hz, 1 H) 8.19 (d, J = 1.00 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.82 - 7.92 (m, 2 H) 7.77 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 7.60 - 7.74 (m, 4 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 6.90 - 6.95 (m, 1 H) 6.66 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 6.02 (s, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 5.38 - 5.47 (m, 2 H) 5.19 (s, 1 H) 3.90 (br s, 1 H) 3.88 (d, J= 6.75 Hz, 5 H) 2.68 - 2.90 (m, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 1.84 - 1.97 (m, 1 H) 1.84 - 1.97 (m, 1 H) 1.61 - 1.73 (m, 1 H) 1.01 - 1.09 (m, 1 H) 0.78 (dd, J= 5.88, 3.50 Hz, 1 H).

4. korak: priprema jedinjenja 14

[0303]

[0304] Smeša intermedijera 55f (150 mg, 246,43 µmol, 1 ekv.), LiOH·H2O (20,68 mg, 492,87 µmol, 2 ekv.) u THF-u (2,1 ml) i H2O (0,9 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 20 °C tokom 12 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reversno fazne HPLC (kolona: Waters Xbridge BEH C18100*30 mm*10 um; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-45%, 8 min). Intermedijer 14 (26,73 mg, 43,93 µmol, prinos 17,83%, čistoća 97,74%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 2,647 min, MS izr.:594,66, [M+H]<+>= 595,3<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8.91 (d, J = 0.63 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.89 (dd, J = 10.01, 1.25 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J = 8.38, 1.50 Hz, 1 H) 7.68 - 7.71 (m, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 3 H) 6.92 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) 6.66 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 5.93 (s, 2 H) 5.42 (d, J = 3.00 Hz, 2 H) 3.87 (d, J = 13.63 Hz, 1 H) 3.75 (d, J = 13.63 Hz, 1 H) 2.81 - 2.85 (m, 1 H) 2.76 (br d, J = 10.38 Hz, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 1.86 - 1.94 (m, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.04 (dd, J = 9.13, 3.13 Hz, 1 H) 0.80 (dd, J = 5.94, 3.56 Hz, 1 H).

Primer 8: Priprema jedinjenja 16

[0305]

1. korak: priprema intermedijera 58f

[0306]

[0307] Smeša intermedijera 56f (27,57 mg, 189,95 µmol, 2 ekv.), intermedijera 57f (50 mg, 94,98 µmol, 1 ekv.), K3PO4(60,48 mg, 284,93 µmol, 3 ekv.), Xantphos (43,96 mg, 75,98 µmol, 0,8 ekv.) i Pd(OAc)2(8,53 mg, 37,99 µmol, 0,4 ekv.) u dioksanu (2 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, i smeša je zatim mešana na 90 °C tokom 4 h u atmosferi N2. Ostatak je razblažen sa H2O (5 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (4 ml*2). Reakciona smeša je sipana u levak za odvajanje i razdvojena. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (2 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (SiO2, petrol etar: etil acetat= 0:1, Rfproizvoda = 0,5). Intermedijer 58f (10 mg, 16,93 µmol, prinos 17,82%) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,574 min, MS izr.:590,69, [M+H]<+>= 591,4.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = ppm 8.77 (d, J = 0.63 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 1.50 Hz, 1 H) 7.98 - 8.02 (m, 1 H) 7.88 - 7.94 (m, 3 H) 7.76 - 7.79 (m, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 2 H) 7.62 (t, J = 7.82 Hz, 1 H) 7.26 (s, 4 H) 6.92 - 7.01 (m, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 5.89 (s, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.92 (s, 2 H) 3.06 (br d, J = 11.63 Hz, 2 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 2.32 - 2.41 (m, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 5 H) 1.35 - 1.35 (m, 1 H) 0.75 - 0.93 (m, 7 H).

2. korak: priprema intermedijera 59f

[0308]

[0309] Smeša intermedijera 58f (90 mg, 152,36 µmol, 1 ekv.), NaBH4(28,82 mg, 761,82 µmol, 5 ekv.) u MeOH (5 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 20 °C tokom 2 h u atmosferi N2. Ostatak je razblažen zas. rastvorom NH4Cl (1 ml) (0 °C) i ekstrahovan pomoću DCM-a (2 ml*2). Reakciona smeša je sipana u levak za odvajanje i razdvojena. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom soli (1 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak.

Intermedijer 59f (80 mg, sirov) dobijen je kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: RT = 0,616min, MS izr.:592,71, [M+H]<+>= 593,3<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = ppm 8.78 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.01 (d, J= 8.50 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.77 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 8.13 Hz, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 3 H) 7.08 (d, J = 7.75 Hz, 1 H) 6.94 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) 5.88 (s, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 5.23 (dd, J = 8.50, 2.63 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.90 (s, 2 H) 3.01 - 3.18 (m, 4 H) 2.75 (br t, J = 11.76 Hz, 1 H) 2.30 - 2.40 (m, 2 H) 1.84 - 1.98 (m, 3 H).

3. korak: priprema jedinjenja 16

[0311] Smeša intermedijera 59f (80 mg, 134,97 µmol, 1 ekv.), LiOH·H2O (11,33 mg, 269,95 µmol, 2 ekv.) u THF-u (1,4 ml) i H2O (0,6 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, a zatim je smeša mešana na 20 °C tokom 12 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reversno fazne HPLC (kolona: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 um; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-ACN]; B%: 12%-42%, 8 min). Jedinjenje 16 (26,98 mg, 46,32 µmol, prinos 34,31%, čistoća 99,34%) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT = 2,284 min, MS izr.:578,68, [M+H]<+>= 579,3<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = ppm 8.96 (d, J = 0.75 Hz, 1 H) 8.23 (d, J = 1.00 Hz, 1 H) 7.96 - 8.01 (m, 2 H) 7.70 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 3 H) 7.50 (d, J = 8.13 Hz, 2 H) 7.10 (d, J = 7.75 Hz, 1 H) 7.02 (d, J = 7.25 Hz, 1 H) 6.01 (s, 2 H) 5.16 (dd, J = 7.38, 5.75 Hz, 1 H) 3.96 (s, 2 H) 3.09 - 3.15 (m, 2 H) 3.05 (br d, J = 11.38 Hz, 2 H) 2.64 - 2.77 (m, 1 H) 2.28 - 2.40 (m, 2 H) 1.69 - 1.89 (m, 4 H).

Primer 9: Priprema jedinjenja 20

[0312]

1. korak: priprema intermedijera 62f:

[0313]

[0314] U rastvor intermedijera 60f (3,18 g, 21,02 mmol, 1 ekv.) u DMF-u (40 ml) dodati su Cs2CO3(13,70 g, 42,04 mmol, 2 ekv.) i intermedijer 61f (5 g, 21,02 mmol, 1 ekv.). Smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h. Ostatak je razblažen sa H2O (30 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (30 ml* 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 50/1 do 5/1). Intermedijer 62f (2 g, 6,49 mmol, prinos 30,88%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.32 (s, 1 H) 5.53 (s, 2 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.77 (d, J = 3.42 Hz, 2 H) 7.94 (d, J = 9.90 Hz, 1 H) 8.45 (d, J = 5.75 Hz, 1 H).

2. korak: priprema intermedijera 63f

[0315]

[0316] Smeša intermedijera 62f (1,5 g, 4,87 mmol, 1 ekv.), intermedijera 6f (1,51 g, 4,87 mmol, 1 ekv.), Pd(dppf)Cl2(178,11 mg, 243,42 µmol, 0,05 ekv.), K2CO3(2,02 g, 14,61 mmol, 3 ekv.) u dioksanu (10 ml) i H2O (2 ml) degasirana je i pročišćena sa N23 puta, i smeša je zatim mešana na 90 °C tokom 2 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (30 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml *3). Kombinovani organski slojevi su isprani vod. rastvorom NaCl (30 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 10/1 do 0/1). Intermedijer 63f (1,2 g, 2,92 mmol, prinos 60,05%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: RT =0,971 min, MS izr.:410,2, [M+H]<+>=411,2<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 1.25 (s, 3 H) 1.50 (s, 10 H) 1.95 (s, 1 H) 2.68 (br s, 2 H) 3.63 (br t, J = 5.38 Hz, 2 H) 4.17 (br d, J = 2.00 Hz, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 6.66 (d, J = 5.75 Hz, 1 H) 7.17 (br s, 1 H) 7.42 (dd, J = 9.26, 1.25 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J = 8.00, 1.00 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 8.45 - 8.49 (m, 1 H).

3. korak: priprema intermedijera 64f

[0317]

[0318] U rastvor intermedijera 63f (500 mg, 1,22 mmol, 1 ekv.) u MeOH (8 ml) dodat je Pd/C (200 mg, 1,22 mmol, čistoća 10%, 1 ekv.) u atmosferi N2. Suspenzija je degasirana i pročišćena sa H23 puta. Smeša je mešana u atmosferi H2(15 Psi) na 20 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 20/1 do 1/1). Intermedijer 64f (330 mg, 1,18 mmol, prinos 96,98%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: Rt = 0,681 min, MS izr.: 279,16, [M-55]<+>=224,2<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 1.48 (s, 9 H) 1.70 -1.88 (m, 2 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.69 - 2.82 (m, 1 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 4.16 - 4.33 (m, 2 H) 6.35 (d, J = 6.60 Hz, 1 H) 7.97 - 8.02 (m, 1 H)

3. korak: priprema intermedijera 65f

[0319]

[0320] U rastvor intermedijera 64f (0,3 g, 1,07 mmol, 1 ekv.) u toluenu (5 ml) dodati su Ag2CO3(592,29 mg, 2,15 mmol, 2 ekv.) i intermedijer 65f (252,86 mg, 1,18 mmol, 1,1 ekv.). Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (20 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (20 ml *3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 10/1 do 1/1). Intermedijer 66f (330 mg, 800,08 µmol, prinos 74,50%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 1.49 (s, 10 H) 1.77 (qd, J = 12.41, 4.34 Hz, 2 H) 1.95 (br d, J = 12.23 Hz, 2 H) 2.81 - 2.99 (m, 3 H) 4.20 (br d, J = 2.20 Hz, 2 H) 5.55 (s, 2 H) 6.66 (d, J = 5.75 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 9.17, 1.47 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J = 7.83, 1.34 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 8.40 - 8.44 (m, 1 H).

3. korak: priprema intermedijera 67f

[0321]

[0322] U rastvor intermedijera 66f (0,3 g, 727,35 µmol, 1 ekv.) u DCM-u (5 ml) dodat je TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2 ml, 37,14 ekv.). Smeša je mešana na 20 °C tokom 1 h. Reakcija je bila čista što je pokazao TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. Intermedijer 67f (220 mg, 704,36 µmol, prinos 96,84%) dobijen je kao žuto ulje.

4. korak: priprema intermedijera 68f

[0323]

[0324] U rastvor intermedijera 67f (220 mg, 683,69 µmol, 1 ekv.) u ACN-u (10 ml) dodati su K2CO3(283,47 mg, 2,05 mmol, 3 ekv.) i intermedijer 26f (213,55 mg, 683,69 µmol, 1 ekv.). Smeša je mešana na 60 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač. Ostatak je razblažen sa H2O (30 ml) i ekstrahovan pomoću EtOAc (30 ml * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vod. rastvorom NaCl (20 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrol etar/etil acetat = 10/1 do 0/1).

Intermedijer 68f (200 mg, 334,64 µmol, prinos 48,95%) dobijen je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: Rt = 1,230 min, MS izr.: 597,2, [M+H]<+>=598,4<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ = 1.90 (br d, J = 11.26 Hz, 2 H) 1.97 - 2.14 (m, 6 H) 2.35 (br d, J = 8.25 Hz, 2 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 3.01 (br d, J = 9.51 Hz, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 5.56 (s, 2 H) 5.94 (s, 2 H) 6.66 (d, J = 5.75 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 (d, J = 8.00 Hz, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.77 (d, J = 8.50 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.01 (dd, J = 8.57, 1.06 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.39 - 8.45 (m, 1 H) 8.73 - 8.76 (m, 1 H).

5. korak: priprema jedinjenja 20

[0326] U rastvor intermedijera 68f (0,1 g, 167,32 µmol, 1 ekv.) u THF-u (1,5 ml) dodat je LiOH·H2O (10,53 mg, 250,98 µmol, 1,5 ekv.) u H2O (0,5 ml). Smeša je mešana na 20 °C tokom 12 h. U reakciju je dodata limunska kiselina kako bi se podesila na pH = 8, zatim je smeša neposredno prečišćena. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (neutralno kondicioniranje; kolona: Waters Xbridge BEH C18100*30 mm*10 um; mobilna faza: [voda (NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-50%, 8 min). Jedinjenje 20 (43,79 mg, 75,03 µmol, prinos 44,84%) dobijeno je kao bela čvrsta supstanca. LCMS: Rt = 2,003 min, MS izr.: 583,1, [M+H]<+>=584,1<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ = 1.82 - 1.96 (m, 4 H) 2.33 (td, J = 11.07, 4.03 Hz, 2 H) 2.80 (dt, J = 10.30, 5.18 Hz, 1 H) 3.02 (br d, J = 11.37 Hz, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 6.01 (s, 2 H) 6.78 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.67 - 7.72 (m, 2 H) 7.96 -8.01 (m, 2 H) 8.22 (d, J = 0.98 Hz, 1 H) 8.40 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 8.91 - 8.93 (m, 1 H).

[0327] Jedinjenje 31 može da se pripremi u skladu sa postupcima sinteze koji su ovde opisani, opciono uz smernice iz WO2019/239319.

Biološki testovi

Primer B1: Ćelijski test GLP-1R

[0328] Stabilne ćelijske linije koje imaju visoku i nisku površinsku ekspresiju GLP-1R su generisane u CHO-K1 ćelijama koje su transficirane (Fugene 6) sa puromicinski selektabilnim DNK plazmidom koji kodira humani receptor GLP-1R (pristupni broj: NM_002062.5) pod kontrolom EF1A promotera. Transficirane ćelije su zasejane na ploče sa 24 bunarčića (9000 ćelija/bunarčiću) koji sadrže kompletni medijum i inkubirane u humidifikovanom inkubatoru na 37 °C sa 5% ugljen dioksida. Nakon inkubacije preko noći, medijum je zamenjen kompletnim medijumom sa dodatkom puromicina (6 µg/ml) i obnavljan na svaka 2-3 dana kako bi se izabrale stabilno transficirane ćelije. Pojedinačne grupe izabranih ćelija su proširene pre analize radi responsivnosti na GLP-1 kontrolni peptid koristeći TR-FRET test za detekciju cAMP (LANCE Ultra cAMP test, Perkin Elmer). Ukratko, ćelije su sakupljene u Versen rastvor, zasejane na ploče sa 384 bunarčića (1000 ćelija/bunarčiću) i kombinovane sa serijski razblaženim GLP-1R kontrolnim peptidom (10 nl) koristeći akustični dozator (ECHO). Ploče su inkubirane tokom 30 minuta na 25 °C pre dodavanja EU-cAMP trejsera (5 µl) i Ulight-anticAMP (5 µl) reagenasa u svaki bunarčić, nakon čega je sledilo 15 minuta inkubacije na 25 °C. TR-FRET signal je detektovan koristeći čitač ploča EnVision Multimode (ekscitacija=320 nm; emisija= 615 i 655 nm). Krive odgovora na dozu su zatim korišćene da se dobiju vrednosti EC50kao mera responsivnosti na GLP-1R kontrolni peptid. Praćena je responsivnost izabranih ćelijskih linija tokom više presejavanja kako bi se osigurala stabilnost. CHO-K1_hGLP-1Rhigh_klon16 i CHO-K1_hGLP-1Rlow_klon10 su pokazali konzistentno visoku, odnosno nisku responsivnost na GLP-1R kontrolni peptid, i izabrani su za dalju analizu kako bi se odredili relativni nivoi površinske ekspresije GLP-1R. Ukratko, ekspresija GLP-1R je analizirana protočnom citometrijom koristeći eksendin-4 peptidnu fluorescentnu sondu obeleženu fluoresceinom (FLEX). Ćelije su sakupljene u Versen rastvoru i 3 puta isprane sa PBS+0,5% BSA pre inkubacije sa FLEX reagensom (10 µM) tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon inkubacije, ćelije su 3 puta isprane u puferu PBS+0,5% BSA pre finalne ponovne suspenzije u PBS-u pre analize protočnom citometrijom kako bi se izmerio prosečni intenzitet fluorescencije (MFI) FLEX kao mera ekspresije GLP-1R na ćelijskoj površini. Obe ćelijske linije su pokazale više vrednosti MFI u odnosu na kontrolne CHO-K1 ćelije, što potvrđuje površinsku ekspresiju GLP-1R. CHO-K1_hGLP-1Rhigh_klon16 ćelije su pokazale znatno veće nivoe MFI u odnosu na CHO-K1-hGLP-1low_klon10 ćelije.

[0329] Za testiranje jedinjenja u ćelijskoj liniji CHO-K1_hGLP-1Rlow_klon10, ćelije su zasejane na ploče sa 384 bunarčića (1000 ćelija/bunarčiću). Ispitivana jedinjenja su serijski razblažena u DMSO-u (3-struko razblaženje u 10 tačaka), dodato u bunarčiće koristeći ECHO dozator (10 nl/bunarčiću) i ploče su centrifugirane tokom 1 min i tresene tokom 2 min na sobnoj temperaturi pre 30-minutne inkubacije na 25 °C. Nakon inkubacije, Eu-cAMP (5 µl) i Ulightanti-cAMP (5 µl) reagensi dodati su u svaki bunarčić, nakon čega je usledilo centrifugiranje tokom 1 minuta, tresenje tokom 2 minuta na sobnoj temperaturi, i konačno inkubacija ploča na 25 °C tokom 15 minuta. Ploče su očitane koristeći čitač mikroploča EnVision (ekscitacija=320 nm; emisija= 615 i 655 nm). Krive odgovora na dozu su generisane od duplikata bunarčića na osnovu procenta aktivacije koji je izračunat u odnosu na kontrolni peptidni agonist GLP-1 koji je paralelno korišćen. Vrednosti EC50su određene unosom procenta aktivacije kao funkcije koncentracije jedinjenja koristeći Hilovu jednačinu (XLfit).

[0330] Vrednosti EC50za reprezentativna jedinjenja u testu sa niskom ekspresijom prikazane su u tabeli 2 ispod. Testirana jedinjenja su bila uzorci jedinjenja pripremljeni prema opštim procedurama koje su opisane u odeljku Primeri.

Tabela 2 (primeri koji nisu navedeni u zahtevima naznačeni su sa *)

Primer B2: Farmakokinetika kod pacova

[0331] Intravensko doziranje: Jedinjenja su formulisana sa 0,5 mg/ml u rastvoru koji sadrži 5% polietilen glikol 400 i 95% (12% (m/V) sulfobutil-β-ciklodekstrin u vodi) (V/V). Formulisana jedinjenja su pre doziranja sterilno filtrirana kroz filter od 0,22 mikrona. Jedinjenja su primenjivana na mužjacima 7-11 nedelja starih pacova tipa Sprag-Doli putem kanile za infuziju u jugularnoj veni tokom 30 minuta u dozi od 1 mg/kg.

[0332] Oralno doziranje: Jedinjenja su formulisana sa 0,3 mg/ml ili 0,6 mg/ml u rastvoru koji sadrži 5% polietilen glikol 400 i 95% (12% (m/V) sulfobutil-β-ciklodekstrin u vodi) (V/V). Formulisana jedinjenja su primenjivana na mužjacima 7-11 nedelja starih pacova tipa Sprag-Doli putem oralne gavaže u dozi od 3 mg/kg.

[0333] Prikupljanje uzoraka: Obavljeno je prikupljanje krvi od oko 0,2 ml po terminu iz jugularne vene ili druge odgovarajuće lokacije za svaku životinju, uzorci su ubačeni u prethodno ohlađene komercijalne EDTA-K2 epruvete i stavljene na led do centrifugiranja. Uzorci krvi su obrađeni za plazmu putem centrifugiranja na približno 4 °C, 3200 g tokom 10 min. Plazma je sakupljena i preneta na prethodno obeleženu ploču sa 96 bunarčića ili u polipropilenske epruvete, brzo zamrznuta iznad suvog leda i držana na -60 °C ili nižoj temperaturi sve do LC-MS/MS analize.

[0334] Analiza podataka: Podaci o koncentraciji u plazmi tokom vremena uneti su na grafikon i analizirani nekompartmentalnim pristupima koristeći softverski program Phoenix WinNonlin 6.3. Povezani PK parametri su izračunati na osnovu načina doziranja, npr. CL, Vdssi C0za intravensku primenu, Cmax, Tmaxili %F za ekstravaskularnu primenu i T1⁄2, AUC(0-t), AUC(0-inf), MRT(0-t), MRT(0-inf)za sve načine primene.

[0335] Rezultati: PK parametri u plazmi nakon intravenskog doziranja su prikazani u tabeli 3. PK parametri u plazmi nakon oralnog doziranja su prikazani u tabeli 4 i 5. Koncentracije jedinjenja 2 i referentnog jedinjenja A u plazmi nakon oralnog doziranja sa 3 mg/kg su prikazane na SL.1. Koncentracije jedinjenja 2, 3 i 4 u plazmi nakon oralnog doziranja sa 0,3 mg/ml, 3 mg/kg su prikazane na SL.2. Koncentracije jedinjenja 2 i 14 u plazmi nakon oralnog doziranja sa 0,6 mg/ml, 3 mg/kg su prikazane na SL.3.

Tabela 3

Tabela 4

Tabela 5

[0336] Koristeći različite načine i postupke primene, jedinjenje 2 i jedinjenja koja su mu slična (npr. jedinjenje 14) pokazuju konzistentno poboljšane in vivo farmakokinetičke performanse u poređenju sa referentnim jedinjenjem A. Nakon intravenske primene, jedinjenje 2 je pokazalo veću izloženost, ~2-struko duže t1/2, i 30% manji klirens u poređenju sa referentnim jedinjenjem A (tabela 3). Jedinjenje 2 je takođe pokazalo znatno unapređena PK svojstva u odnosu na referentno jedinjenje A nakon oralne primene (tabela 4, tabela 5), uz poboljšano t1/2, i 4-6 puta veći AUC. Jedinjenja 14, 25, 27 i 29 su pokazala slično unapređena PK svojstva u odnosu na referentno jedinjenje A kada se doziraju oralno u identičnim uslovima.

Primer B3. Unos hrane na humanizovanom mišjem modelu

[0337] Ispitana je sposobnost ovde otkrivenih jedinjenja da izmene unos hrane C57BL/6 miševa koji eksprimiraju humani GLP-1R (hGLP-1R).

[0338] Vehikulum: 5% polietilen glikol 400: 95% (12% (m/V) sulfobutil-β-ciklodekstrin u vodi), (V/V).

[0339] Priprema vehikuluma: Sulfobutil-β-ciklodekstrin (12.000,0 mg) dodat je u normalni sud od 100 ml i dopunjen vodom do 100 ml, i mešana na vorteksu do potpunog rastvaranja. 95 ml je prebačeno u sud / menzuru od 100 ml i dodato je 5 ml polietilen glikola 400, smeša je mešana na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobio bistar rastvor.

[0340] Priprema formulacije: Formulacija je korišćena u roku od 24 sata nakon pripreme. Formulacija je neprekidno mešana na sobnoj temperaturi ako je došlo do nastanka suspenzije.

[0341] Priprema referentnog jedinjenja A (30 mg/kg, 10 ml/kg) p.o. doziranje: Referentno jedinjenje A (11,70 mg) rastvoreno je u 3,900 ml vehikuluma, mešano na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobila finalna koncentracija od 3,0000 mg/ml bistrog rastvora.

[0342] Priprema referentnog jedinjenja A (10 mg/kg, 10 ml/kg) p.o. doziranje: Referentno jedinjenje A (12.000,0 mg) rastvoreno je (30 mg/kg) u 2,600 ml vehikuluma, mešano na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobila finalna koncentracija od 1,0000 mg/ml, u vidu bistrog rastvora.

[0343] Priprema liraglutida (0,3 mg/kg, 2 ml/kg) s.c. doziranje: Rastvor liraglutida (0,05 ml) razblažen je (6 mg/ml) u 1,950 ml fiziološkog rastvora i mešan na vorteksu kako bi se dobila finalna koncentracija od 0,150 mg/ml, u vidu bistrog rastvora.

[0344] Priprema jedinjenja 2 (60 mg/kg, 10 ml/kg) p.o. doziranje: Jedinjenje 2 (32,76 mg) kao so meglumina rastvoreno je u 3,900 ml vehikuluma i mešano na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobila finalna koncentracija od 8,4000 mg/ml, u vidu suspenzije (~6,0 mg/ml aktivnog farmaceutskog sastojka [API]).

[0345] Priprema jedinjenja 2 (30 mg/kg, 10 ml/kg) p.o. doziranje: Jedinjenje 2 (2,600 ml) (60 mg/kg) razblaženo je u 2,600 ml vehikuluma, mešano na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobila finalna koncentracija od 4,2000 mg/ml, u vidu suspenzije (~3,0 mg/ml API).

[0346] Priprema jedinjenja 2 (10 mg/kg, 10 ml/kg) p.o. doziranje: Jedinjenje 2 (1,300 ml) (30 mg/kg) razblaženo je u 2,600 ml vehikuluma, mešano na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobila finalna koncentracija od 1,4000 mg/ml, u vidu suspenzije (~1,0 mg/ml API).

[0347] Smeštaj životinja: Temperatura (21-25 °C) i relativna vlažnost (40-70%) bile su kontrolisane u okruženju u kome su životinje obitavale. Temperatura i relativna vlažnost su praćene i beležene dva puta dnevno. Elektronski vremenski kontrolisan sistem osvetljenja je korišćen kako bi se obezbedio ciklus 12 h svetlost/12 h mrak, 19:00-7:00, ugašena svetla. Miševi su tokom procesa privikavanja dobijali uobičajenu ishranu i svežu vodu, životinje su privikavane na postrojenje za testiranje tokom nedelju dana pre početka studije.

[0348] Dozni protokol koji je korišćen u ovoj studiji opisan je u tabeli 6.

Tabela 6: Dozni protokol

Studijska procedura unosa hrane:

[0349] Privikavanje i podela u grupe: Miševi su privikavani na QD p.o. doziranje vehikulumom tokom 4 dana, početna telesna težina i unos hrane su mereni tokom 4 uzastopna dana. Životinje su raspodeljene u 8 grupa na osnovu telesne težine i unosa hrane 3. dana.

[0350] Doza po telesnoj težini i merenje unosa hrane: Sve životinje su ubačene u čiste kaveze sa piljevinom i gladovale su preko noći. Miševi su ujutru dobili dozu vehikuluma ili ispitivanog jedinjenja. Hrana je data svim grupama 15 minuta nakon doziranja, preostala hrana je zabeležena 2, 4, 6, 8, 10 i 24 h nakon doziranja. (SL. 4) Telesna težina je merena svakodnevno tokom trajanja studije.

[0351] Vremenski protokol za ovu studiju je opisan u tabeli 7.

Tabela 7: Raspored

[0352] Jedinjenje 2 je značajno umanjilo unos hrane kod humanizovanih miševa u poređenju sa kontrolnim vehikulumom (SL.5).

[0353] Obrada i analiza podataka: Ručni podaci su preneti u eksel tabelu. Sve vrednosti su date kao srednja vrednost ± S.E.M. Značajnost razlika između grupa i unutar grupa je procenjena jednostranom i dvostranom ANOVA analizom koristeći statistički softver Graph Pad. Smatralo se da je p-vrednost manja od 0,05 statistički značajna.

Primer B4: Podnošljivost glukoze

[0354] Ispitana je sposobnost ovde otkrivenih jedinjenja da izmene podnošljivost glukoze kod C57BL/6 miševa koji eksprimiraju humani GLP-1R (hGLP-1R).

[0355] Vehikulum: 5% polietilen glikol 400: 95% (12% (m/V) sulfobutil-β-ciklodekstrin u vodi), (V/V)

[0356] Priprema vehikuluma: Sulfobutil-β-ciklodekstrin (12.000,0 mg) dodat je u normalni sud od 100 ml i dopunjen vodom do 100 ml, mešan na vorteksu do potpunog rastvaranja, 95 ml je prebačeno u novi sud/menzuru od 100 ml. U smešu je dodato 5 ml polietilen glikola 400 i mešana je na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobio bistar rastvor.

[0357] Priprema formulacije: Formulacija je korišćena u roku od 24 sata nakon pripreme. Formulacija je neprekidno mešana na sobnoj temperaturi ako je došlo do nastanka suspenzije.

[0358] Priprema liraglutida (0,3 mg/kg, 2 ml/kg) s.c. doziranje: 0,05 ml rastvora liraglutida (6 mg/ml) razblaženo je u 1,950 ml fiziološkog rastvora i mešano na vorteksu kako bi se dobila finalna koncentracija od 0,150 mg/ml, u vidu bistrog rastvora.

[0359] Priprema referentnog jedinjenja A (1 mg/kg, 10 ml/kg) p.o. doziranje: 1 mg referentnog jedinjenja A rastvoreno je u 10,000 ml vehikuluma i mešano na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobila finalna koncentracija od 0,1000 mg/ml, u vidu bistrog rastvora.

[0360] Priprema referentnog jedinjenja A (0,3 mg/kg, 10 ml/kg) p.o. doziranje: 1,050 ml referentnog jedinjenje A (1 mg/kg) razblaženo je u 2,450 ml vehikuluma i mešano na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobila finalna koncentracija od 0,0300 mg/ml, u vidu bistrog rastvora.

[0361] Priprema jedinjenja 2 (3 mg/kg, 10 ml/kg) p.o. doziranje: 2 mg jedinjenja 2 kao soli meglumina rastvoreno je u 4,762 ml vehikuluma i mešano na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobila finalna koncentracija od 0,4200 mg/ml, u vidu suspenzionog rastvora (~0,3 mg/ml aktivnog farmaceutskog sastojka [API]).

[0362] Priprema jedinjenja 2 (1 mg/kg, 10 ml/kg) p.o. doziranje: 1,520 ml jedinjenja 2 (3 mg/kg) kao soli meglumina rastvoreno je u 3,040 ml vehikuluma i mešano na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobila finalna koncentracija od 0,1400 mg/ml, u vidu bistrog rastvora (~0,1 mg/ml API).

[0363] Priprema jedinjenja 2 (0,3 mg/kg, 10 ml/kg) p.o. doziranje: 1,050 ml jedinjenja 2 (1 mg/kg) kao soli meglumina rastvoreno je u 2,450 ml vehikuluma i mešano na vorteksu do potpunog rastvaranja kako bi se dobila finalna koncentracija od 0,0420 mg/ml, u vidu bistrog rastvora (~0,03 mg/ml API).

[0364] Smeštaj životinja: Temperatura (21-25 °C) i relativna vlažnost (40-70%) bile su kontrolisane u okruženju u kome su životinje obitavale. Temperatura i relativna vlažnost su praćene i beležene dva puta dnevno. Elektronski vremenski kontrolisan sistem osvetljenja je korišćen kako bi se obezbedio ciklus 12 h svetlost/12 h mrak, 07:00-19:00, gašenje svetla. Miševi su tokom procesa privikavanja dobijali uobičajenu ishranu i svežu vodu, životinje su privikavane na postrojenje za testiranje tokom nedelju dana pre početka studije.

Studijska procedura: Intraperitonealni test podnošljivosti glukoze:

[0365] Dizajn grupa koji je korišćen u ovoj studiji opisan je u tabeli 8.

Tabela 8: Dozni protokol- IPGTT

[0366] Privikavanje i podela u grupe: Nakon jednonedeljnog perioda eliminacije nakon okončanja uživo studije unosa hrane, miševi su upotrebljeni za sprovođenje intraperitonealnog testa podnošljivosti glukoze (IPGTT). Miševi su ostali u terapijskim grupama u koje su raspoređeni u studiji unosa hrane. Početni nivoi glukoze prilikom gladovanja su korišćeni za uravnoteženje terapijskih grupa (finalno n = 7 po terapijskoj grupi). Miševi koji su predstavljali izuzetak (n = 3), na osnovu abnormalnog nivoa glukoze prilikom gladovanja i telesne težine, korišćeni su za PK procenu.

[0367] Intraperitonealni test podnošljivosti glukoze (IPGTT): Miševi su ubačeni u čiste kaveze sa piljevinom i gladovali su preko noći. Osnovni nivo glukoze prilikom gladovanja izmeren je zasecanjem repne vene ujutru neposredno pre doziranja, 3 miša po grupi sa abnormalnim nivoom glukoze prilikom gladovanja i telesnom težinom su korišćeni za PK procenu. Na miševima je primenjivan vehikulum ili ispitivana jedinjenja u skladu sa doznim protokolom (tabela 8) u 9:30 ujutru.0,5 h nakon doziranja vehikuluma ili ispitivanih jedinjenja, glukoza je injektovana intraperitonealno sa 2 g/kg u zapremini doze od 10 ml/kg u 10:00 ujutru. Nivoi glukoze u krvi su izmereni 0 minuta (pre doze), 15, 30, 60 i 120 minuta nakon doziranja glukoze. (SL. 6) Pored toga, ~ 30 µl krvi je sakupljeno iz repne vene u prethodno ohlađene EDTA-2K epruvete i stavljeno na led posle merenja glukoze u terminu 0 min i 15 min. Uzorci krvi su obrađeni da se dobije plazma što je pre moguće, centrifugiranjem na 4 °C, 3200 x g tokom 10 min, i plazma je skladištena na -80 °C za test insulina.

[0368] IPGTT (120 min) - uzimanje krvi za PK: Uzorci krvi od 40 µl (sve terapijske grupe) prikupljeni su od miševa sa lokacije ispod vilice u IPGTT-120 min nakon merenja glukoze i ubačeni su u prethodno ohlađene EDTA-2K epruvete. Uzorci krvi su obrađeni da se dobije plazma, centrifugiranjem na 4 °C, 3200 x g tokom 10 min, 15 µl plazme je skladišteno na -80 °C za PK analizu. Nakon što je krv sakupljena 120 min posle doze, od 4 miša u grupi 7 PD kohorte uzet je ceo mozak, ispran fiziološkim rastvorom, osušen tapkanjem i ubačen u prethodno izmerenu epruvetu i skladišten na -80 °C za PK analizu.

[0369] Dizajn grupa za uzimanje krvi za PK opisan je u tabeli 9.

Tabela 9: Dozni protokol- PK

[0370] Uzimanje krvi za PK: 30 µl krvi je sakupljeno nakon 0,25, 0,51, 2, 4 i 8 h. Uzorci krvi su obrađeni radi dobijanja plazme putem centrifugiranja na 4 °C, 3200 x g tokom 10 min.

12 µl plazme je sakupljeno na -80 °C za dalju analizu. Pošto je krv sakupljena 8 h nakon doze, od 3 miša u grupi 7 PK kohorte uzet je ceo mozak, ispran fiziološkim rastvorom, osušen tapkanjem i ubačen u prethodno izmerenu epruvetu i skladišten na -80 °C za PK analizu. PK termini su sažeti u tabeli 10.

Tabela 10: PK termini

[0371] Obrada i analiza podataka: Ručni podaci su preneti u eksel tabelu. Sve vrednosti su date kao srednja vrednost ± S.E.M. Značajnost razlika između grupa i unutar grupa je procenjena jednostranom i dvostranom ANOVA analizom koristeći statistički softver Graph Pad. Smatralo se da je p-vrednost manja od 0,05 statistički značajna.

[0372] Jedinjenje 2 značajno povećava podnošljivost glukoze kod miševa u poređenju sa kontrolnim vehikulumom (SL.7 i 8).

[0373] Podnošljivost glukoze kod miševa koji eksprimiraju divlji tip (WT) mišjeg GLP-1R takođe je ispitana nakon primene jedinjenja 2 koristeći postupke koji su analogni prethodno opisanim postupcima. Jedinjenje 2 nije imalo uticaj na podnošljivost glukoze kod miševa koji eksprimiraju mišji GLP-1R WT, dok je podnošljivost glukoze kod miševa koji eksprimiraju humani GLP-1R bila poboljšana jedinjenjem 2 (SL.9 i 10).

[0374] Rezultati PK eksperimenata su prikazani na SL. 11A, 11B, 12A i 12B i sažeti su u tabelama 11 i 12:

Tabela 11. PK podaci za jedinjenje 2 kod hGLP-1R miševa

Tabela 12. PK podaci za referentno jedinjenje A kod hGLP-1R miševa

[0375] Kao što je prikazano iznad, jedinjenje 2 je dostiglo veću koncentraciju u plazmi nego referentno jedinjenje A. Na primer, kada se primenjuje sa 0,3 mg/kg, jedinjenje 2 je dovelo do približno trostruko većeg Cmaxi četvorostruko većeg AUClastnego referentno jedinjenje A. Kada se primenjuje sa 1,0 mg/kg, jedinjenje 2 je dovelo do približno 5,7-struko većeg Cmaxnego referentno jedinjenje A i približno 4,6-struko većeg AUClastnego referentno jedinjenje A.

Obrada uzoraka

[0376] Za plazmu: U alikvotu od 3 µl uzorka istaloženi su proteini sa 60 µl internog standarda (100 ng/ml labetalola i 100 ng/ml deksametazona i 100 ng/ml tolbutamida i 100 ng/ml verapamila i 100 ng/ml gliburida i 100 ng/ml celekoksiba u ACN-u) i smeša je zatim mešana na vorteksu tokom 10 min na 800 o/min i centrifugirana tokom 15 min na 3220 × g, 4 °C. Alikvot od 55 µl supernatanta je prebačen na drugu čistu ploču sa 96 bunarčića i centrifugiran tokom 5 min na 3220 × g, 4 °C, 4 µl (referentno jedinjenje A) ili 6 µl (jedinjenje 2 i ponovni test) uzorka je injektovano za LC-MS/MS analizu.

[0377] Opis postupka razblaživanja: (za ponovni test) Faktor razblaženja kao 10: Alikvot od 2 µl uzorka je pomešan sa 18 µl prazne matrice.

[0378] Obrada podataka: Retenciono vreme, predstavljanje hromatograma i integracija i izračunavanje površine pika su izvedeni koristeći softver Analyst<®>1.6.3 (SCIEX, MA, SAD).

Studijski uzorci

[0379] Skladištenje uzoraka: Tokom analize, studijski uzorci su skladišteni na temperaturi od -20 °C. Nakon analize, studijski uzorci su skladišteni u zamrzivaču na nominalnoj temperaturi -80 °C.

[0380] Analiza farmakokinetičkih podataka: Pojedinačne koncentracije u plazmi referentnog jedinjenja A i jedinjenja 2 kod studijskih životinja podvrgnute su nekompartmentalnoj famakokinetičkoj analizi koristeći softver Phoenix WinNonlin (verzija 6.3 ili novija, Certara) uz ekstravaskularni unos i jednoobrazno merenje. Pravilo linearnog/log trapezoida je korišćeno za dobijanje PK parametara. Pojedinačne vrednosti koncentracije u plazmi koje su bile ispod donje granice kvantifikacije (LOQ) isključene su iz kalkulacije PK parametara. Nominalni dozni nivoi i nominalno vreme uzorkovanja su korišćeni u kalkulaciji svih farmakokinetičkih parametara.

Rezultati analize

[0381] Linearnost: Kriva kalibracije referentnog jedinjenja A i jedinjenja 2 je konstruisana koristeći osam standarda koji nisu nula u rasponu od 1,00 do 3000 ng/ml za plazmu. Regresiona analiza referentnog jedinjenja A i jedinjenja 2 je obavljena unosom odnosa površine pika referentnog jedinjenja A odnosno jedinjenja 2 preko IS (Y) u odnosu na njihovu koncentraciju (X) u ng/m. Jednačina uklapanja krive kalibracije referentnog jedinjenja A je bila linearna regresija sa 1/x2 kao faktorom ponderisanja. Jednačina uklapanja krive kalibracije jedinjenja 2 je bila kvadratna regresija sa 1/x2 kao faktorom ponderisanja za plazmu. Koeficijent korelacije (R) linearne regresije referentnog jedinjenja A u plazmi je ≥ 0,9875. Koeficijent korelacije (R) kvadratne regresije jedinjenja 2 u plazmi je ≥ 0,996.

[0382] Standardi za kalibraciju: Najmanje 75% standarda za kalibraciju ili najmanje 6 standarda za kalibraciju, kada se obavi obrnuta kalkulacija, treba da spada u ±20% nominalnih vrednosti za plazmu.

[0383] QC uzorci: Za uzorke plazme, najmanje dve trećine svih QC uzoraka i 50% QC uzoraka pri svakom nivou koncentracije, kada se izvrši proračun, treba da spadaju u ±20% nominalnih vrednosti za uzorke plazme.

[0384] Koncentracije u studijskim uzorcima: Svi bioanalitički testovi su uspešno završeni i prihvaćeni.

[0385] Utvrđene su koncentracije referentnog jedinjenja A u plazmi mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa nakon p.o. primene referentnog jedinjenja A (0,300 i 1,00 mg/kg). Bioanalitička koncentracija referentnog jedinjenja A u plazmi mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa je navedena u tabeli 13 i tabeli 14.

[0386] Utvrđene su koncentracije jedinjenja 2 u plazmi mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa nakon p.o. primene jedinjenja 2 (0,300, 1,00 i 3,00 mg/kg). Bioanalitička koncentracija jedinjenja 2 u plazmi mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa je navedena u tabeli 15 i tabeli 16.

[0387] Rezultati farmakokinetičke analize: Generalno, sve životinje su izložene referentnom jedinjenju A ili jedinjenju 2 nakon oralnog doziranja na C57BL/6 hGLP-1R miševima. PK parametri za referentno jedinjenje A su prikazani u tabeli 17 i tabeli 18, a PK parametri za jedinjenje 2 su prikazani u tabeli 19, tabeli 20 i tabeli 21.

[0388] Nakon oralne primene referentnog jedinjenja A sa 0,3 i 1 mg/kg kod miševa, uočene maksimalne koncentracije u plazmi su dostignute uz medijanu Tmax od 0,5 sati nakon primene i zatim su opadale uz terminalnu eliminaciju t1/2 od 0,604 sati nakon 0,3 mg/kg i 1,99 sati nakon 1 mg/kg. Do 4 sata nakon primene sa 0,3 mg/kg, sve koncentracije su bile ispod granice kvantifikacije (<1 ng/ml), što daje prosečnu AUC0-last24,5 ng.h/ml. Generalno, koncentracije u plazmi su merene do 8 sati nakon primene sa 1 mg/kg, što je dalo prosečnu AUC0- last 85,5 ng.h/ml. Sveukupno, izloženost referentnom jedinjenju A se povećavala približno proporcionalno sa dozom.

[0389] Nakon oralne primene jedinjenja 2 sa 0,3, 1 i 3 mg/kg kod miševa, uočene maksimalne koncentracije u plazmi su dostignute uz medijanu Tmax od 0,5 sati nakon primene i zatim su opadale uz terminalnu eliminaciju t1/2 od 1,40 sati, 1,42 sata i 2,03 sata nakon 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, odnosno 3 mg/kg. Uopšteno, koncentracije u plazmi su mogle da se izmere do 8 sati nakon primene za sve doze, što je dalo prosečnu AUC0-lastod 107 ng.h/ml, 390 ng.h/ml i 2441 ng.h/ml sa 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, odnosno 3 mg/kg.

[0390] Sveukupno, izloženost jedinjenju 2 raste sa dozom više nego proporcionalno, uz 22-struko povećanje vrednosti izloženosti za desetostruko povećanje doze. Poređenja radi, izloženost jedinjenju 2 u plazmi je bila oko 4-struko veća nego izloženost referentnom jedinjenju A sa 0,3 i 1 mg/kg kod miša.

[0391] Apsorpcija je bila brza kod mužjaka C57BL/6 hGLP-1R miševa, sa medijanom Tmax od 0,5 sati za referentno jedinjenje A kao i jedinjenje 2, pri čemu su koncentracije u plazmi zatim opadale sa terminalnim T1/2 manjim od 2 sata za oba testirana proizvoda. Izloženost referentnom jedinjenju A je rasla sa 0,3 mg/kg do 1 mg/kg približno proporcionalno sa dozom, dok je izloženost jedinjenju 2 rasla sa 0,3 mg/kg do 3 mg/kg više nego proporcionalno. Poređenja radi, izloženost plazme jedinjenju 2 je bila 4-struko veća nego izloženost referentnom jedinjenju A sa 0,3 kao i 1 mg/kg.

Tabela 13. Pojedinačna i prosečna koncentracija u plazmi referentnog jedinjenja A kod mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa nakon jedne oralne primene referentnog jedinjenja A sa 0,3 i 1 mg/kg

Tabela 14. Pojedinačne i prosečne koncentracije u plazmi referentnog jedinjenja A kod mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa sakupljene 120 min nakon jedne oralne primene referentnog jedinjenja A sa 0,3 i 1 mg/kg

Tabela 15. Pojedinačna i prosečna koncentracija u plazmi jedinjenja 2 kod mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa nakon jedne oralne primene jedinjenja 2 sa 0,3, 1 i 3 mg/kg

Tabela 16. Pojedinačne i prosečne koncentracije u plazmi jedinjenja 2 kod mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa sakupljene 120 min nakon jedne oralne primene jedinjenja 2 sa 0,3, 1 i 3 mg/kg

Tabela 17. PK parametri za referentno jedinjenje A u plazmi mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa nakon oralne primene sa 0,3 mg/kg

Tabela 18. PK parametri za referentno jedinjenje A u plazmi mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa nakon oralne primene sa 1 mg/kg

Tabela 19. PK parametri za jedinjenje 2 u plazmi mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa nakon oralne primene sa 0,3 mg/kg

Tabela 20. PK parametri za jedinjenje 2 u plazmi mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa nakon oralne primene sa 1 mg/kg

Tabela 21. PK parametri za jedinjenje 2 u plazmi mužjaka C57BL/6J hGLP-1R miševa nakon oralne primene sa 3 mg/kg

Primer B5: Metabolička stabilnost u hepatocitima

[0392] Ispitivana jedinjenja su inkubirana u hepatocitima pacova i čoveka i stabilnost je procenjena na osnovu pristupa depilacije supstrata. Ispitivana jedinjenja su rastvorena u dimetil sulfoksidu (DMSO) kako bi se dobio 10 mM osnovni rastvor, a zatim dalje razblažena da bi se dobio 1000× radni rastvor od 1 mM sa DMSO na pločama sa 96 bunarčića za ispitivana jedinjenja i pozitivnu kontrolu (midazolam). Bočice koje sadrže kriozaštićene hepatocite su uklonjene iz rezervoara sa tečnim azotom i smesta potopljene u vodeno kupatilo na 37 °C. Bočice su blago tresene dok se sadržaj nije otopio i zatim su smesta ispražnjene u 48 ml prethodno zagrejanog HT medijuma u konusnoj epruveti od 50 ml. Ćelije koje su preostale u bočici su ponovo suspendovane sa 1,0 ml prethodno zagrejanog HT medijuma i dodate u konusnu epruvetu. Epruveta je zatvorena i zatim nežno okrenuta nekoliko puta kako bi se hepatociti ponovo suspendovali. Ćelijska suspenzija je centrifugirana na 50 x g na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta i supernatant je odbačen. Ćelijski pelet je oslobođen blagim kruženjem epruvete za centrifugu i ponovo je suspendovan u 4 ml toplog Dulbekovog modifikovanog Iglovog medijuma (DMEM). Gustina ćelija je određena ćelijskim brojačem kompanije Nexcelom, i dodat je DMEM medijum kako bi se dobila ciljna gustina od 1 x 106 ćelija/ml. Test je obavljen na mikrotitarskim pločama sa 96 bunarčića. Ispitivana jedinjenja su inkubirana pri 1 µM sa 1 x 10<6>ćelija/ml hepatocita u DMEM-u tokom 0, 30, 60, 120 i 240 minuta. Inkubacija je obavljena uz blago tresenje na 37 °C u vlažnoj atmosferi 95% vazduha/5% CO2. Zapremina inkubirane smeše je bila 37 µl uz 0,1% DMSO na kraju. U svakom terminu, inkubacija je prekidana dodatkom 150 µl rastvora za deaktivaciju (100% acetonitril, 0,1% mravlja kiselina koja sadrži bucetin kao interni standard za pozitivni režim ESI). Nakon toga, smeše su mešane na vorteksu tokom 20 min i centrifugirane na 4000 o/min na 10 °C. Supernatant (80 µl) prebačen je na čistu ploču sa 96 bunarčića i analiziran putem LC-MS/MS. Midazolam pri 1 µM sa finalnom koncentracijom 0,1% DMSO uključen je kao pozitivna kontrola kako bi se potvrdili rezultati testa. Izračunati su procenat preostale matične supstance, intrinzični i predviđeni hepatički klirens i t1/2. Svi uzorci su analizirani pomoću LC-MS/MS koristeći instrument AB Sciex API 4000 spojen sa sistemom pumpe Shimadzu LC20AD LC. Razdvajanje je postignuto koristeći reversno faznu HPLC kolonu Waters Atlantis T3 dC18 (20 mm x 2,1 mm) pri protoku od 0,5 ml/min. Mobilna faza se sastojala od 0,1% mravlje kiseline u vodi (rastvarač A) i 0,1% mravlje kiseline u 100% acetonitrilu (rastvarač B). Uslovi elucije su navedeni ispod.

[0393] Jonska optika svakog ispitivanog jedinjenja je optimizovana za potencijal deklasterizacije (DP), kolekcionu energiju (CE), izlazni potencijal kolizione ćelije (CXP), i korišćena je u izabranom eksperimentu jonskog praćenja u pozitivnom jonskom režimu. Zatim je izračunat odnos površine pika za svako ispitivano jedinjenje prema internom standardu kako bi se odredila stabilnost. Opseg metabolizma je izračunat na osnovu nestanka ispitivanog jedinjenja u poređenju sa prvobitnom koncentracijom. Inicijalne stope klirensa za ispitivano jedinjenje su izračunate koristeći dijagram linearne regresije semi-log % preostalog jedinjenja u odnosu na vreme. Konstanta brzine eliminacije (k) dijagrama linearne regresije je zatim korišćena da se odredi t1/2i intrinzični klirens (CLint) pomoću sledeće formule, gde Chepatocyte(miliona ćelija/ml) predstavlja gustinu ćelija za inkubaciju:

[0394] Ovaj postupak za određivanje intrinzičnog klirensa pretpostavlja da je koncentracija ispitivanog jedinjenja daleko ispod Mihaelis-Mentenove konstante jedinjenja za metabolišuće enzime.

[0395] Predviđeni hepatički klirens (CLhep) izračunat je koristeći postupak uz dobro mešanje prema sledećoj formuli gde je CLint( in vivo)normalizovan na osnovu težine jetre:

[0396] Relevantni fiziološki parametri težine jetre, protoka krvi i hepatocelularnosti za različite vrste navedeni su ispod:

[0397] U sledećoj tabeli su predstavljeni rezultati za intrinzični klirens (ml/min/kg) i poluživot (t1/2).

[0398] Jedinjenja 12, 14 i 23 dovela su do značajno povećanih vrednosti CLint kod hepatocita pacova u poređenju sa referentnim standardom, dok su vrednosti za preostala jedinjenja 4, 20, 26, 27, 29, 30 i 31 bila značajno niža od reference. CLint za jedinjenje 2 nije se značajno razlikovao od reference.

[0399] Poluživot jedinjenja 4, 20, 26, 27, 29, 30, 31 u hepatocitima pacova bio je značajno veći u poređenju sa referencom, dok su vrednosti dobijene za 12, 13 i 23 bile značajno niže. Jedinjenja nisu pokazala značajnu razliku u odnosu na referencu.

[0400] Vrednosti CLint izračunate za ljude su bile veće od reference za sva jedinjenja osim jedinjenja 30, koje nije pokazalo značajnu razliku.

[0401] Izračunati poluživot svih jedinjenja osim jedinjenja 30 bio je značajno niži u odnosu na standard. Jedinjenje 30 nije pokazalo značajnu razliku u odnosu na referencu.

[0402] Sva jedinjenja osim jedinjenja 30 su pokazala bolji CLint i poluživot kod ljudi u odnosu na referentni standard.

Primer B6. Pasivna propustljivost i odnos efluksa

[0403] Caco-2 ćelije (klon C2BBe1) nabavljene su od American Type Culture Collection (Manassas, VA). Ćelijski monoslojevi su uzgajani do konfluecije na mikropropustljivim membranama obloženim kolagenom u test pločama sa 12 bunarčića. Informacije o pločama i njihovi sertifikati su prikazani ispod. Pufer za test propustljivosti je bio Henksov uravnoteženi slani rastvor koji sadrži 10 mM HEPES i 15 mM glukozu pri pH 7,4. Pufer u prijemnoj komori je takođe sadržao 1% goveđi serumski albumin. Koncentracija doznog rastvora je bila 5 µM ispitivanog proizvoda u test puferu. Ćelijski monoslojevi su dozirani na vršnoj strani (od A do B) ili bazolateralnoj strani (od B do A) i inkubirani na 37 °C sa 5% CO2u humidifikovanom inkubatoru. Uzorci su uzeti iz donorskih i prijemnih komora nakon 120 minuta. Svaki test je obavljen u dva primerka. Tok lucifer žute je takođe izmeren nakon eksperimenta za svaki monosloj kako bi se osiguralo da ćelijski monoslojevi nisu oštećeni tokom perioda toka. Svi uzorci su testirani putem LC-MS/MS koristeći elektrosprej jonizaciju. Uočena propustljivost (Papp) i procenat rekuperacije su izračunati na sledeći način:

gde dCr/dt predstavlja nagib zbirne koncentracije prijemnika u odnosu na vreme u µM s<-1>; Vrje zapremina prijemnog odeljka u cm<3>; Vdje zapremina donorskog odeljka u cm<3>; A je površina inserta (1,13 cm<2>za 12 bunarčića); CAje prosečna vrednost nominalne dozne koncentracije i izmerene donorske koncentracije nakon 120 minuta u µM; CNje nominalna koncentracija doznog rastvora u µM; Cr<final>je zbirna koncentracija prijemnika u µM na kraju perioda inkubacije; Cd<final>je koncentracija donora u µM na kraju perioda inkubacije. Odnos efluksa (ER) definiše se kao Papp(od B do A) / Papp(od A do B).

[0404] Pasivna propustljivost i odnos efluksa treba da služe kao zamene za procenu potencijala oralne bioraspoloživosti molekula. Ovde je poželjna visoka propustljivost (Papp) i nizak odnos efluksa (ER), koji ukazuju na veću verovatnoću oralno bioraspoloživog jedinjenja. Ovi podaci pokazuju superioran Papp i ER u poređenju sa referentnim molekulima.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje izabrano od:
2. Jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu je jedinjenje so meglumina.
3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 1 ili 2 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i dodatni terapeutski agens.
4. Farmaceutska kombinacija iz zahteva 3, pri čemu, dodatni terapeutski agens je agens protiv dijabetesa, agens protiv gojaznosti ili agens za lečenje NASH.
5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz zahteva 1 ili 2 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kombinaciju iz zahteva 3 ili 4, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
6. Jedinjenje iz zahteva 1 ili 2, farmaceutska kombinacija iz zahteva 3 ili 4, ili farmaceutska kompozicija iz zahteva 5, za upotrebu u medicini.
7. Jedinjenje, farmaceutska kombinacija ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 6, za upotrebu u lečenju bolesti posredovane receptorom peptida-1 sličnog glukagonu (GLP-1R).
8. Jedinjenje, farmaceutska kombinacija ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 7, pri čemu, bolest je bolest jetre.
9. Jedinjenje, farmaceutska kombinacija ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 8, pri čemu je bolest jetre primarna bilijarna ciroza (PBC), primarni sklerozni holangitis (PSC), holestaza izazvana lekom, intrahepatična holestaza kod trudnoće, holestaza povezana sa parenteralnom ishranom (PNAC), holestaza povezana sa prekomernim razmnožavanjem bakterija ili sepsom, autoimunski hepatitis, virusni hepatitis, alkoholna bolest jetre, nealkoholna masna jetra (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), bolest kalem protiv domaćina, regeneracije transplantirane jetre, kongenitalna hepatična fibroza, holedoholitijaza, granulomatozna bolest jetre, intra- ili ekstrahepatični malignitet, Sjogrenov sindrom, sarkoidoza, Vilsonova bolest, Gošeova bolest, hemohromatoza ili nedostatak alfa-1 antitripsina.
10. Jedinjenje, farmaceutska kombinacija ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 7, pri čemu, bolest je dijabetes.
11. Jedinjenje, farmaceutska kombinacija ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 7, pri čemu, bolest je kardiometabolička bolest.
12. Jedinjenje, farmaceutska kombinacija ili farmaceutska kompozicija za upotrebu iz zahteva 7, pri čemu, bolest je gojaznost.
13. Jedinjenje iz zahteva 1 ili 2, farmaceutska kombinacija iz zahteva 3 ili 4, ili farmaceutska kompozicija iz zahteva 5, za upotrebu u smanjenju unosa hrane kod pojedinca kome je to potrebno.
14. Jedinjenje iz zahteva 1 ili 2, farmaceutska kombinacija iz zahteva 3 ili 4, ili farmaceutska kompozicija iz zahteva 5, za upotrebu u povećanju podnošljivosti glukoze kod pojedinca kome je to potrebno.
15. Farmaceutska kombinacija iz zahteva 3 ili 4 za upotrebu u postupku za lečenje bolesti posredovane receptorom peptida-1 sličnog glukagonu (GLP-1R), pri čemu se jedinjenje iz zahteva 1 ili 2 i dodatni terapeutski agens primenjuju istovremeno, konkurentno ili uzastopno.