CN118251391A - 作为glp-1r激动剂的苯并咪唑羧酸 - Google Patents

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CN118251391A CN202280076014.4A CN202280076014A CN118251391A CN 118251391 A CN118251391 A CN 118251391A CN 202280076014 A CN202280076014 A CN 202280076014A CN 118251391 A CN118251391 A CN 118251391A
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Abstract

本申请提供了可用作胰高血糖素样肽‑1受体(GLP‑1R)激动剂的化合物或其药学上可接受的盐。还提供了含有此类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。还提供了制备这些化合物和组合物的方法，以及使用这些化合物和组合物治疗或预防由GLP‑1R介导的疾病或疾患的方法。

Description

作为GLP-1R激动剂的苯并咪唑羧酸
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年9月27日提交的美国临时专利申请号63/261,717的优先权和权益，该申请的公开内容特此出于所有目的通过引用整体并入。
背景技术
糖尿病因其不断增加的患病率以及相关的健康风险而成为一个主要的公共卫生问题。所述疾病的特征是由胰岛素产生缺陷、胰岛素作用缺陷或两者导致的高血糖水平。公认糖尿病有两种主要形式：1型和2型。当人体的免疫系统破坏胰腺β细胞(体内唯一制造调节血糖的胰岛素的细胞)时，就会患上1型糖尿病(T1D)。为了生存，1型糖尿病患者必须通过注射或泵来施用胰岛素。2型糖尿病(T2DM)通常始于胰岛素抵抗或胰岛素产生不足以维持可接受的血糖水平。
目前，有多种药理学方法可用于治疗高血糖症以及随后的T2DM(Hampp,C.等人Useof Antidiabetic Drugs in the U.S.,2003-2012,Diabetes Care 2014,37,1367-1374)。其中之一是胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂(例如,利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利西拉肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、塞马格鲁肽(semaglutide))，它们通过作用于胰腺β细胞来增强胰岛素的分泌。市售的GLP-1R激动剂是通过皮下注射施用的肽。利拉鲁肽还被批准用于治疗肥胖症。
GLP-1是一种由肠道中的L细胞响应食物摄入而分泌的30个氨基酸长的肠促胰岛素激素。GLP-1已被证明以生理和葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲并刺激β细胞增殖。在非临床实验中，GLP-1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因的转录以及通过促进β细胞新生来促进持续的β细胞胜任(Meier等人Biodrugs.2003；17(2):93-102)。
在健康个体中，GLP-1通过刺激胰腺分泌葡萄糖依赖性胰岛素，导致外周葡萄糖吸收增加，从而在调节餐后血糖水平方面发挥重要作用。GLP-1还抑制胰高血糖素分泌，从而导致肝葡萄糖输出减少。此外，GLP-1延迟胃排空并减慢小肠蠕动，从而延迟食物吸收。在T2DM患者中，GLP-1的正常餐后升高不存在或减少(Vilsboll T等人Diabetes.2001.50；609-613)。
Holst(Physiol.Rev.2007,87,1409)和Meier(Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)描述了GLP-1受体激动剂(诸如利拉鲁肽和exendin-4)具有3种主要药理活性以通过减少空腹血糖和餐后血糖(FPG和PPG)来改善T2DM患者的血糖控制：(i)增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌(改善第一和第二阶段)，(ii)高血糖条件下的胰高血糖素抑制活性，(iii)胃排空延迟，其导致膳食来源葡萄糖的吸收延迟。
仍然需要开发易于施用的、预防及/或治疗心脏代谢和相关疾病的GLP-1受体激动剂。
发明内容
公开了可用作胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂的化合物、包含这些化合物的组合物以及用于治疗由GLP-1R介导的疾病和/或疾患的方法。
在一个方面，提供了式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐，如本文详述。
还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在另一个方面，提供了一种治疗有需要的受试者的由GLP-1R介导的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，疾病或疾患是心血管代谢疾病。在一些实施方案中，疾病或疾患是糖尿病。在一些实施方案中，疾病或疾患是肝病。
还提供了一种如本文详述用于治疗的式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。
还提供了如本文详述的式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐在用于治疗的药物的制造中的用途。
还提供了一种试剂盒，其包括式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，试剂盒包括根据本文所述的方法的使用说明书。
在又另一个方面，提供了一种制备式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐的方法。还提供了可用于合成式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐的化合物中间体。
在一个方面，本公开提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
Y是N或CR4；
n是0或1；
R是氢；
R1是-C1-C6亚烷基-R5；
R2是氢、氧代基或C1-C6烷基；
R3是氢、氧代基或C1-C6烷基，并且R4是氢、OH或C1-C6烷基；
或者R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选被卤基或C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；
R5是5元杂环基或5元杂芳基，其各自包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中R5的至少一个杂原子是S，并且进一步其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代；
环A是5至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；
L是键、-O-、C1-C6亚烷基、*-O-C1-C6亚烷基-**、*-C1-C6亚烷基-O-**或*–NR6-C1-C6亚烷基-**，其中
*代表与环A的附接点，并且**代表与环B的附接点；
当L是*-O-C1-C6亚烷基-**时，L的所述C1-C6亚烷基任选地被RL取代，其中每个RL独立地为C1-C6烷基或卤基，或者两个RL与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基；并且
当L是C1-C6亚烷基时，所述C1-C6亚烷基任选地被RL1取代，其中每个RL1独立地为卤基、OH、氧代基或C1-C6烷基，或者两个RL1与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
R6是氢或C1-C6烷基；并且
环B是C3-C10环烷基、C6-C14芳基、4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是CH。
在一些实施方案中，Y是N。在一些实施方案中，Y是CR4。在一些实施方案中，Y是CR4，并且R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成环丙基。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，R1是–CH2-R5。在一些实施方案中，R5是5元杂芳基，其包含1、2、或3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中R5的至少一个杂原子是S，并且进一步其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。在一些实施方案中，R5是5元杂芳基，其包含1或2个选自S和N的杂原子，其中R5的一个杂原子是S，并且进一步其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。在一些实施方案中，R5是噻唑基或异噻唑基，其各自任选被卤基、-O-C1-6烷基、C1-C6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。在一些实施方案中，R5是噻唑-2-基或噻唑-5-基，其各自任选地被C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，R5是在一些实施方案中，R5是/>
在一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，环A是6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，环A是苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，环A是苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在一些实施方案中，环A是在一些实施方案中，环A是/>
在一些实施方案中，L是任选地被RL取代的*-O-C1-C6亚烷基-**。在一些实施方案中，L是*-O-CH2-**或*-O-CD2-**。在一些实施方案中，L是-O-。在一些实施方案中，L是键。在一些实施方案中，L是*-C(O)-CH2-**。
在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤基、CN和–CONH2组成的组。在一些实施方案中，环B是在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的4至12元杂环基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的四氢异喹啉基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的/> 所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的所述取代基独立地选自由卤基和CN组成的组。在一些实施方案中，环B是/>在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的5至12元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的9元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是任选地被一至两个取代基取代的9元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤基和CN组成的组。在一些实施方案中，环B是/>
在一些实施方案中，化合物具有式VIII：
其中R7是氢、氯、溴、氟、甲基或乙烯基；并且
R8是
在一些实施方案中，R7是氢。
在一些实施方案中，化合物是葡甲胺盐。
在一个方面，本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1中除参考化合物A之外的化合物中的任一种。
在一些实施方案中，选自表1中除参考化合物A之外的任一种化合物的化合物是葡甲胺盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含式I-VIII的化合物或化合物1-31或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的个体的由胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)介导的疾病的方法，其包括向个体施用本文公开的任一种化合物或其药学上可接受的盐，或本文公开的任何药物组合物。在一些实施方案中，疾病是肝病。在一些实施方案中，肝病是原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱发的胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积、肠胃外营养相关的胆汁淤积(PNAC)、细菌过度生长或败血症相关的胆汁淤积、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、移植物抗宿主病、移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、结节病、威尔逊病(Wilson's disease)、高歇氏病(Gaucher's disease)、血色素沉着病或奥蒂抗胰蛋白酶缺乏症(oti-antitrypsin deficiency)。在一些实施方案中，疾病是糖尿病。在一些实施方案中，疾病是心血管代谢疾病。在一些实施方案中，疾病是肥胖症。
在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的任一种化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由GLP-1R介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本公开提供了一种减少有需要的个体的食物摄入的方法，其包括向所述个体施用本文公开的任一种化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种增加有需要的个体的葡萄糖耐量的方法，其包括向所述个体施用本文公开的任一种化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物。
附图说明
图1示出了向大鼠口服(PO)施用(3mg/kg)后，化合物2和参考化合物A的血浆浓度。
图2示出了向大鼠口服(PO)施用(0.3mg/mL，3mg/kg)后，化合物2、3和4的血浆浓度。
图3示出了向大鼠口服(PO)施用(0.6mg/mL，3mg/kg)后，化合物2和14的血浆浓度。
图4是示出了C57BL/6小鼠食物摄入研究的实验设计的时间线。
图5示出了在表达人GLP-1R的C57BL/6小鼠中，由化合物2、参考化合物A和利拉鲁肽引起的食物摄入的减少。
图6是示出了C57BL/6小鼠葡萄糖耐量研究的实验设计的时间线。
图7示出了在IP葡萄糖推注并施用化合物2、参考化合物A和利拉鲁肽后，表达人GLP-1R的C57BL/6小鼠的血液中随时间推移的葡萄糖浓度。
图8示出了图7中示出的葡萄糖浓度与时间曲线下的面积。
图9示出了在IP葡萄糖推注并施用化合物2或利拉鲁肽后，表达野生型小鼠GLP-1R(三角形)和人源化GLP-1R(圆形)的C57BL/6小鼠的血液中的葡萄糖浓度。
图10示出了图9中示出的葡萄糖浓度与时间曲线下的面积。
图11A和图11B描绘了在不同量的化合物2下，来自IPGTT评价的hGLP-1R小鼠中的总化合物2(11A)和未结合化合物2(11B)。
图12A和图12B描绘了在不同量的参考化合物A下，来自IPGTT评价的hGLP-1R小鼠中的总参考化合物A(12A)和未结合参考化合物A(12B)。
具体实施方式
在一个方面，本公开涉及本发明人已发现可激动GLP-1R的化合物。例如，本发明人发现了新的GLP-1R激动剂，其相对于替代的GLP-1R激动剂具有更优的药代动力学性质(例如，Cmax、AUC0-last)，是GLP-1R的有效激动剂，并且在人源化中动物模型中实现疾病相关表型(诸如食物摄入和葡萄糖耐量)的改善。值得注意的是，目前公开的化合物的益处无法预先预测。本公开还涉及包含本文公开的GLP-1R激动剂的组合物以及GLP-1R激动剂在治疗疾病中的用途。
定义
如本文所用，除非另有说明，否则应适用以下定义。此外，如果本文使用的任何术语或符号未如下所阐述地定义，则应具有其在本领域中的普通含义。
如本文和所附权利要求中所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。
如本文所用，并且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，意指本领域普通技术人员认可的提供与获自指定剂量、量或重量百分比的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。具体而言，当与值结合使用时，术语“约”和“大约”考虑在指定值的±10％内的变化。本文提及“约”一个值或参数包括(并且描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
“包含”旨在意指组合物和方法包括所述要素，但不排除其他要素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由……组成”应意指排除对组合具有任何重要意义的其他要素。例如，基本上由如本文所定义的要素组成的组合物将不排除不会实质上影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的其他要素。“由……组成”应指排除超过痕量的，例如所列举的其它成分和实质性方法步骤。由这些过渡术语中的每一者定义的实施方案在本发明的范围内。
如本文所用，术语“赋形剂”意指可用于生产药物或医药的惰性或非活性物质，诸如含有本发明的化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以包括各种物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/包封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、用于肠胃外施用的溶液、用于可咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂(wetgranulation agent)的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆(carbomer)、聚维酮(povidone)、黄原胶等；包衣剂包括例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶(gellan gum)、麦芽糖糊精、肠溶衣等；压缩/包封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“可直接压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜(aspartame)、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于可咀嚼片剂的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
“药学上可接受的”是指优选对于体内，更优选对于人施用而言安全且无毒。
“药学上可接受的盐”是指在药学上可接受的盐。本文所述的化合物可以作为药学上可接受的盐施用。
“盐”是指酸与碱之间形成的离子化合物。当本文提供的化合物含有酸性官能团时，此类盐包括但不限于碱金属、碱土金属和铵盐。如本文所用，铵盐包括含有质子化氮碱基和烷基化氮碱基的盐。可用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性阳离子包括Na离子、K离子、Rb离子、Cs离子、NH4离子、Ca离子、Ba离子、咪唑鎓离子和基于天然存在的氨基酸的铵阳离子，以及不基于天然存在的氨基酸的铵阳离子，例如葡甲胺。当本文所用的化合物含有碱性官能团时，此类盐包括但不限于有机酸(诸如羧酸和磺酸)的盐和无机酸(诸如卤化氢、硫酸、磷酸等)的盐。可用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性阴离子包括草酸根离子、马来酸根离子、乙酸根离子、富马酸根离子、丙酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、氯离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、一价、二价和三价磷酸根离子、甲磺酸根离子、甲苯磺酸根离子等。
“立体异构体(stereoisomer)”或“立体异构体(stereoisomers)”是指组成原子的立体异构性(诸如但不限于一个或多个立体中心的手性或涉及碳-碳或碳-氮双键的顺式或反式构型)不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，例如指代哺乳动物受试者，诸如人。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于以下项中的一种或多种：减少由疾病或病症导致的一种或多种症状，减轻疾病或病症的程度，稳定疾病或病症(例如，预防或延缓疾病或病症的恶化)，延缓疾病或病症的发生或复发，延缓或减缓疾病或病症的进展，改善疾病或病症状态，提供疾病或病症的缓解(无论是部分或全部)，减少治疗疾病或病症所需的一种或多种其他药物的剂量，增强用于治疗疾病或病症的另一种药物的效果，延缓疾病或病症的进展，提高生活质量，和/或延长患者的存活期。“治疗”还涵盖减少疾病或病症的病理后果。本公开的方法考虑了这些治疗方面中的任何一者或多者。
在一些实施方案中，术语“葡萄糖耐量”是指受试者处理葡萄糖负荷或受试者的血糖控制的能力。
化合物或组合物的“治疗有效量”或剂量是指导致患者症状的减轻或抑制或者存活期的延长的化合物或组合物的量。所述结果可能需要多次剂量的化合物或组合物。
“烷基”是指具有1至12个碳原子、优选1至10个碳原子并且更优选1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。该术语包括例如直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。Cx烷基是指具有x个碳原子的烷基。
“亚烷基”是指具有1至12个碳原子、优选1至10个碳原子并且更优选1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。该术语包括例如直链和支链烃基，诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-或–CH(Me)-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-或–CH(Me)CH2-或–CH(Et)-)等。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“芳基”是指具有单环(例如苯基(Ph))或多个稠环(例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的单价芳族碳环基团，所述稠环可为或可不为芳族的(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点在芳族碳原子上。优选的芳基包括苯基和萘基。
“氰基”是指基团-C≡N。
“环烷基”是指具有3至10个碳原子、优选3至8个碳原子、更优选3至6个碳原子的饱和或不饱和但非芳族的环状烷基，其具有单个或多个环，包括稠环、桥环和螺环系统。Cx环烷基是指具有x个环碳原子的环烷基。合适的环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。一个或多个环可为芳基、杂芳基或杂环，条件为连接点是通过非芳族、非杂环饱和碳环。“取代的环烷基”是指具有1至5个或优选1至3个选自由以下组成的组的取代基的环烷基：氧代基、硫酮、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烷硫基、取代的环烷硫基、胍基、取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基定义于本文中。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，且优选为氟或氯。
“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂芳基”是指环内具有1至10个碳原子和1至4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的芳族基团。此类杂芳基可具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，中氮茚基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中稠环可为或可不为芳族环和/或含有杂原子，前提条件是附接点通过芳族杂芳基的一个原子。在一个实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括5元或6元杂芳基，诸如吡啶基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和呋喃基。其他优选的杂芳基包括9元或10元杂芳基，诸如吲哚基、喹啉基、喹诺酮基(quinolonyl)、异喹啉基和异喹诺酮基。
“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic)”或“杂环烷基(heterocycloalkyl)”或“杂环基(heterocyclyl)”是指具有1至10个环碳原子、优选1至8个碳原子且更优选1至6个碳原子，和1至4个环杂原子、优选1至3个杂原子且更优选1至2个选自由氮、硫或氧组成的组的杂原子的饱和或部分饱和但非芳族的基团。Cx杂环烷基是指具有x个环原子(包括环杂原子)的杂环烷基。杂环包括单环或多个稠环，包括稠合桥环和螺环系统。在稠环系统中，一个或多个环可为环烷基、芳基或杂芳基，前提条件是附接点通过非芳族环。在一个实施方案中，杂环基的氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基(S(O))或磺酰基(S(O)2)部分。
杂环基和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、异噻唑基、吩嗪基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、噻唑基、噻唑烷基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。
“氧代基”是指原子(＝O)或(O)。
在说明书通篇使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能但不一定发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如，“氮原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)部分”意指氮原子可以但不需要被氧化，并且所述描述包括氮原子未被氧化的情况和氮原子被氧化的情况。
除非另有说明，否则“任选取代的”意指基团可以是未取代的或可以被针对该基团列出的一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中，任选取代的基团具有1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4或2至5个取代基。在一个实施方案中，任选取代的基团是未取代的。
应当理解，如果任选取代的部分上可用于取代的化合价数允许，则所述部分可以被多于五个取代基取代。例如，丙基可以被七个卤素原子取代以提供全卤代丙基。取代基可以相同或不同。
化合物
在一个方面，提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
Y是N或CR4；
n是0或1；
R是氢；
R1是-C1-C6亚烷基-R5；
R2是氢、氧代基或C1-C6烷基；
R3是氢、氧代基或C1-C6烷基，并且R4是氢、OH或C1-C6烷基；
或者R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选被卤基或C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；
R5是5元杂环基或5元杂芳基，其各自包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中R5的至少一个杂原子是S，并且进一步其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代；
环A是5至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；
L是键、-O-、C1-C6亚烷基、*-O-C1-C6亚烷基-**、*-C1-C6亚烷基-O-**或*–NR6-C1-C6亚烷基-**，其中
*代表与环A的附接点，并且**代表与环B的附接点；
当L是*-O-C1-C6亚烷基-**时，L的所述C1-C6亚烷基任选地被RL取代，其中每个RL独立地为C1-C6烷基或卤基，或者两个RL与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基；并且
当L是C1-C6亚烷基时，所述C1-C6亚烷基任选地被RL1取代，其中每个RL1独立地为卤基、OH、氧代基或C1-C6烷基，或者两个RL1与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
R6是氢或C1-C6烷基；并且
环B是C3-C10环烷基、C6-C14芳基、4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
在本文的描述中，应当理解，部分/变量的每个描述、变体、实施方案或方面可以与其他部分/变量的每个描述、变体、实施方案或方面组合，就如同描述的每种和每个组合被具体和单独地列出。例如，本文提供的关于式(I)的R1的每个描述、变体、实施方案或方面可以与环A的每个描述、变体、实施方案或方面组合，就如同每种和每个组合被具体和单独地列出。
在式(I)的一些实施方案中，X和Y各自是N。在一些实施方案中，X是N并且Y是CR4。在一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R4是H、OH或C1-C6烷基。在一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R4是H、OH或C1-C3烷基。在一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R4是H或C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R4是H或OH。在一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R4是H。在一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选地被卤基或C1-C3烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选地被氟或甲基取代的环丙基。
在式(I)的一些实施方案中，提供了式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、n、R2、R3、R5、环A、L和环B如式(I)所定义。
在式(I)或(II)的一些实施方案中，X是N并且Y是CR4。在一些实施方案中，化合物具有式(II-a)：
或其药学上可接受的盐，其中n、R2、R3、R4、R5、环A、L和环B如式(I)所定义。
在式(I)或(II)的一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选地被卤基或C1-C3烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，化合物具有式(II-b)、(II-b1)或(II-b2)：
其中n、R2、R5、环A、L和环B如式(I)所定义。
在式(II)的一些实施方案中，X和Y各自是N。在一些实施方案中，化合物具有式(II-c)：
其中n、R2、R3、R5、环A、L和环B如式(I)所定义。
在式(II)的一些实施方案中，环A是包含1、2或3个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，化合物具有式(III)：
其中V和W独立地是N或CRA，其中每个RA是H、卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，V是N并且W是CRA。在一些实施方案中，V是CRA并且W是N。在一些实施方案中，V和W各自是CRA。在一些实施方案中，V和W各自是N。在一些实施方案中，V是N并且W是CH。在一些实施方案中，V是CH并且W是N。在一些实施方案中，V和W各自是CH。在式(III)的一些实施方案中，X是N并且Y是CR4。在一些实施方案中，化合物具有式(III-a)：
其中n、R2、R3、R4、R5、L和环B如式(I)所定义，并且V和W如式(III)所定义。
在式(III)的一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选地被卤基或C1-C3烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，化合物具有式(III-b)、(III-b1)或(III-b2)：
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其中n、R2、R5、L和环B如式(I)所定义，并且V和W如式(III)所定义。在一些实施方案中，化合物具有式(III-b-3)：
其中n、R2、R5、L和环B如式(I)所定义。
在式(III)的一些实施方案中，X和Y各自是N。在一些实施方案中，化合物具有式(III-c)：
其中n、R2、R3、R5、L和环B如式(I)所定义，并且V和W如式(III)所定义。
在式(III)的一些实施方案中，L是*–O-C1-C6亚烷基-**，其任选地被如式(I)所述的RL取代。在一些实施方案中，L是*–O-CH2-**。在一些实施方案中，化合物具有式(IV)：
其中n、R2、R3、R5和环B如式(I)所定义，并且V和W如式(III)所定义。
在式(IV)的一些实施方案中，X是N并且Y是CR4。在一些实施方案中，化合物具有式(IV-a)：
其中n、R2、R3、R4、R5和环B如式(I)所定义，并且V和W如式(III)所定义。
在式(IV)的一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选地被卤基或C1-C3烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，化合物具有式(IV-b)、(IV-b1)或(IV-b2)：
其中n、R2、R5和环B如式(I)所定义，并且V和W如式(III)所定义。在一些实施方案中，化合物具有式(IV-b-3)：
其中n、R2、R5、L和环B如式(I)所定义。
在式(III)的一些实施方案中，L是-O-。在一些实施方案中，化合物具有式(V)：
其中n、R2、R3、R5和环B如式(I)所定义，并且V和W如式(III)所定义。
在式(V)的一些实施方案中，X是N并且Y是CR4。在一些实施方案中，化合物具有式(V-a)：
其中n、R2、R3、R4、R5和环B如式(I)所定义，并且V和W如式(III)所定义。
在式(I)或(V)的一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选地被卤基或C1-C3烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，化合物具有式(V-b)、(V-b1)或(V-b2)：
其中n、R2、R5和环B如式(I)所定义，并且V和W如式(III)所定义。在一些实施方案中，化合物具有式(V-b3)：
其中n、R2、R5、L和环B如式(I)所定义。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N，Y是CR4；R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；并且n、R2、环A和环B如本文针对式(I)所详述。在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，Y是CR4；R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；环B是任选取代的苯基；并且X、n、R2和环A如本文针对式(I)所详述。在前述的一些实施方案中，R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成C3环烷基。在前述的一些实施方案中，X是N。在前述的一些实施方案中，n是1。在前述的一些实施方案中，R2是H。在前述的一些实施方案中，环A是吡啶基。在前述的一些实施方案中，X是N，n是1，并且R2是H。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N；Y是CR4；R4是H；并且n、R2、R3、环A和环B如本文针对式(I)所详述。在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N；Y是CR4；R4是H；环B是C3-C10环烷基、4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基；并且n、R2、R3和环A如本文针对式(I)所详述。在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N；Y是CR4；R4是H；环B是4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基；并且n、R2、R3和环A如本文针对式(I)所详述。在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N；Y是CR4；R4是H；n是1；R2和R3各自是H；环A是吡啶基；环B是4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X和Y各自是N；环B是C3-C10环烷基、4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基；并且n、R2、R3和环A如本文针对式(I)所详述。在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X和Y各自是N；环B是C3-C10环烷基、4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基；n是1；R2和R3各自是H；并且环A如本文针对式(I)所详述。在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X和Y各自是N；环B是4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基；n是1；R2和R3各自是H；并且环A如本文针对式(I)所详述。在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X和Y各自是N；环B是C3-C10环烷基、4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基；n是1；R2和R3各自是H；并且环A是吡唑基或吡啶基，其各自任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N，Y是CH，n是1，R2和R3两者是氢，并且环A是
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N，Y是CH，n是1，R2和R3两者是氢，环A是吡啶基，并且环B是5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基。
在式(I)的化合物的(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))一些实施方案中，R1是-C1-C3亚烷基-R5。在一些实施方案中，R1是–CH2-R5。在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，R5是5元杂环基，其包含1、2、或3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中R5的至少一个杂原子是S，并且其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。在一些实施方案中，R5是5元杂芳基，其包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中R5的至少一个杂原子是S，并且其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，R5是5元杂环基或5元杂芳基，其各自包含1或2个独立地选自N和S的杂原子，其中R5的至少一个杂原子是S，并且其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，R5是5元杂环基或5元杂芳基，其各自包含1或2个选自N或S的杂原子，其中R5的一个杂原子是S，并且其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。在一些实施方案中，R5是噻唑基、异噻唑基或噻吩基，各自任选被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。在一些实施方案中，R5是 其各自任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。在一些实施方案中，R5是 其各自任选地被卤基、-O-C1-3烷基、C1-3烷基、C2-6烯基或C1-C3卤代烷基取代。在一些实施方案中，R5是/> 其各自任选地被溴、-O-CH3、甲基、乙基或乙烯基取代。在一些实施方案中，R5是/>其任选地被卤基、-O-C1-3烷基、C1-3烷基、C2-6烯基或C1-C3卤代烷基取代。在一些实施方案中，R5是未取代的/>在一些实施方案中，R5是任选地被甲基、溴、乙烯基、乙基、甲氧基、氯或氟取代的噻唑。在一些实施方案中，R5是
在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N。在其他实施方案中，X是CH。
在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，n是0。在其他实施方案中，n是1。
在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，Y是N。在其他实施方案中，Y是CR4，其中R4是氢、OH或C1-C6烷基。在其他实施方案中，Y是CR4，并且R3和R4任选地与它们所附接的碳原子一起形成任选地被卤基或C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基。例如，C3-C6环烷基可以是任选地被卤基(诸如氟)或C1-C3烷基(诸如甲基)取代的环丙基。
在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，R2和R3独立地为氢、氧代基或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2和R3是氢。在一些实施方案中，R2和R3是氧代基。在一些实施方案中，R2和R3是甲基。
在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，部分是/> 在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，部分是/>
在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至12元杂环基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，环A是 其各自任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，环A是5至12元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。示例性环A包括但不限于/> 其各自独立地任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，环A是 其各自独立地任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，环A是苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在一些实施方案中，环A是/>
在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，L是键。在一些实施方案中，L是-O-。在一些实施方案中，L是C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，L是未取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，L是任选地被RL1取代的C1-C6亚烷基，其中每个RL1独立地被卤基、OH、氧代基或C1-C6烷基取代，或者两个RL1与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基。在一些实施方案中，L是未取代的C1-C2亚烷基。在一些实施方案中，L是任选地被RL1取代的C1-C2亚烷基，其中每个RL1独立地是卤基、OH、氧代基或C1-C6烷基。在一些实施方案中，L是未取代的C2亚烷基。在一些实施方案中，L是任选地被RL1取代的C2亚烷基，其中每个RL1独立地是卤基、OH、氧代基或C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，L是 在一些实施方案中，L是*-O-C1-C6亚烷基-**，其中*代表与环A的附接点并且**代表与环B的附接点。例如，L可以是*-OCH2-**。在一些实施方案中，当L是*-O-C1-C6亚烷基-**时，L的C1-C6亚烷基被RL取代，其中每个RL独立地为C1-C6烷基或卤基，或者两个RL与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基。在一些实施方案中，当L是*-O-C1-C6亚烷基-**时，C1-C6亚烷基被RL取代，其中每个RL独立地为C1-C6烷基，或者两个RL与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基。举一个具体实例，当L是*-OC(RL)2-**时，两个RL可以与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基。在一些实施方案中，L是*-C1-C6亚烷基-O-**。在一些实施方案中，L是*–NR6-C1-C6亚烷基-**，其中R6是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，L包含氢的同位素，例如氘。在一些实施方案中，L是*-O-CH2-**或*-O-CD2-**。在一些实施方案中，L是*-O-CD2-**。在一些实施方案中，L包含氧代基。在一些实施方案中，L是*-C(O)-CH2-**。
在式(I)的化合物(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环B是C3-C10环烷基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。示例性C3-C10环烷基包括但不限于 其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。例如，C6-C14芳基可以是/>其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的4至12元杂环基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。示例性4至12元杂环基包括但不限于 其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是5至12元杂芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。示例性5至12元杂芳基包括但不限于 其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤基、CN和-CONH2组成的组。在一些实施方案中，环B是在一些实施方案中，环B是任选地被一至三个取代基取代的/>所述取代基独立地选自由卤基和CN组成的组。在一些实施方案中，环B是/>在一些实施方案中，环B是任选地被一至两个取代基取代的9元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤基和CN组成的组。在一些实施方案中，环B是/>
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X、n、R、R1、R2、环A和L如式(I)所述，并且环B是任选地被一至三个取代基取代的C3-C10环烷基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X、n、R、R1、R2、环A和L如式(I)所述，并且环B是任选地被一至三个取代基取代的C6-C14芳基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X、n、R、R1、R2、环A和L如式(I)所述，并且环B是任选地被一至三个取代基取代的C6芳基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X、n、R、R1、R2、环A和L如式(I)所述，L是*-OCH2-**，并且环B是任选地被一至三个取代基取代的C6芳基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X、n、R、R1、R2、环A和L如式(I)所述，并且环B是任选地被一至三个取代基取代的4至12元杂环基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X、n、R、R1、R2、环A和L如式(I)所述，并且环B是任选地被一至三个取代基取代的5至12元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N，n是1，环A是9至10元杂环基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；并且R、R1、R2、L和环B如式(I)所述。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N，n是1，环A是5至12元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；并且R、R2、L和环B如式(I)所述。在一些此类实施方案中，环A是5至6元杂芳基。在一些此类实施方案中，环A是6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。在一些此类实施方案中，环A是 其各自任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。在一些此类实施方案中，环A是其各自任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N，n是1，环B是C3-C10环烷基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R1、R2、环A和L如式(I)所述。
在式(I)、(V)、(Va)或(Vb)的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；环B是C3-C10环烷基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R1、R2和L如式(I)所述。在一些此类实施方案中，环A是在其他此类实施方案中，环A是/>在又其他此类实施方案中，环A是/>在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是任选地被如式(I)所述的RL取代的*-O-C1-C6亚烷基-**；环B是C3-C10环烷基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。在一些此类实施方案中，L是*-O-CH2-**。例如，在一些实施方案中，是等，其任选地如本文针对环A、L和环B所述被取代。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是键；环B是C3-C10环烷基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。例如，在一些实施方案中，是等，其任选地如本文针对环A和环B所述被取代。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是-O-；环B是C3-C10环烷基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。例如，在一些实施方案中，是等，其任选地如本文针对环A和环B所述被取代。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环B是C6-C14芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R2、环A和L如式(I)所述。在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N，n是1，环B是C6-C14芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R2、环A和L如式(I)所述。在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，X是N，n是1，环B是C6芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R2、环A和L如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；环B是C6芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R1、R2和L如式(I)所述。在一些此类实施方案中，环A是在其他此类实施方案中，环A是/>在又其他此类实施方案中，环A是/>
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是任选地被如式(I)所述的RL取代的*-O-C1-C6亚烷基-**；环B是C6芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。在一些此类实施方案中，L是*-O-CH2-**。例如，在一些实施方案中，是 等，其任选地如本文针对环A、L和环B所述被取代。例如，在一些实施方案中，/>是 在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是键；环B是C6芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是-O-；环B是C6芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环B是4至12元杂环基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R2、环A和L如式(I)所述。在一些此类实施方案中，环A是在其他此类实施方案中，环A是在又其他此类实施方案中，环A是/>在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环B是4至12元杂环基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R2、环A和L如式(I)所述。在式(I)、(V)、(Va)或(Vb)的一些实施方案中，环B是9至12元杂环基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R2、环A和L如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；环B是4至12元杂环基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R2和L如式(I)所述。在一些此类实施方案中，环A是在其他此类实施方案中，环A是/>在又其他此类实施方案中，环A是/>在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是任选地被如式(I)所述的RL取代的*-O-C1-C6亚烷基-**；环B是4至12元杂环基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。在一些此类实施方案中，L是*-O-CH2-**。例如，在式(I)、(V)、(Va)或(Vb)的一些实施方案中，是/>等，其任选地如本文针对环A和环B所述被取代。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是键；环B是9至12元杂环基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。例如，在一些实施方案中，是 等，其任选地如本文针对环A和环B所述被取代。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是-O-；环B是9至12元杂环基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环B是5至12元杂芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R2、环A和L如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；环B是5至12元杂芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R、R2和L如式(I)所述。在一些此类实施方案中，环A是在其他此类实施方案中，环A是/>在又其他此类实施方案中，环A是/>在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是任选地被如式(I)所述的RL取代的*-O-C1-C6亚烷基-**；环B是5至12元杂芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。在一些此类实施方案中，L是*-O-CH2-**。例如，在式(I)、(V)、(Va)或(Vb)的一些实施方案中，是/> 等，其任选地如本文针对环A、L和环B所述被取代。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是键；环B是5至12元杂芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)(包括式(II)-(V)及其子式的化合物(如果适用))的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选地被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；L是-O-；环B是5至12元杂芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组；并且R和R2如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)的一些实施方案中，环B是包含稠合环环C和环D的稠合双环系统。在式(I)的一些实施方案中，提供了式(VI)化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
X、Y、n、R、R1、R2、R3、环A和L如式(I)所定义；
是包含稠合环环C和环D的稠合双环系统，其中
环C是C5-C6环烷基、5至7元杂环基或5至6元杂芳基；并且
环D是C6环烷基、C6芳基或6元杂芳基；
其中环C和环D任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
在式(VI)的一些实施方案中，环D是C6芳基，并且环C是C5-C6环烷基、5至7元杂环基或5至6元杂芳基，其中环C和环D任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在任何前述的一些实施方案中，环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。
在式(VI)的一些实施方案中，环D是C6芳基，并且环C是C5-C6环烷基。在一些此类实施方案中，环C和环D形成任选地被一至三个取代基取代的所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是任选地被C1-C6烷基取代的5至6元杂芳基。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(VI)的一些实施方案中，环D是C6芳基并且环C是5元至7元杂环基。在一些此类实施方案中，环C和环D形成任选地被一至三个取代基取代的所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是任选地被C1-C6烷基取代的5至6元杂芳基。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(VI)的一些实施方案中，环D是C6芳基并且环C是5元至6元杂芳基。在一些此类实施方案中，环C和环D形成任选地被一至三个取代基取代的 所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是任选地被C1-C6烷基取代的5至6元杂芳基。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(VI)的一些实施方案中，环D是6元杂芳基，并且环C是C5-C6环烷基、5至7元杂环基或5至6元杂芳基，其中环C和环D任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(VI)的一些实施方案中，环D是6元杂芳基，并且环C是C5-C6环烷基，其中环C和环D任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(VI)的一些实施方案中，环D是6元杂芳基，并且环C是5至7元杂环基，其中环C和环D任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(VI)的一些实施方案中，环D是6元杂芳基，并且环C是5至6元杂芳基。在一些实施方案中，环C和环D是任选地被一至三个取代基取代的所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5如式(I)所述。在任何前述的一些实施方案中，X是N，n是1，R1是–CH2-R5，并且R5是包含一个S杂原子和一个N杂原子的5元杂芳基，其任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
在式(I)的一些实施方案中，提供了式(VII)的化合物
其中X、Y、n、R2、R3、环A、L和环B如式(I)所述，并且R5a是H、卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基。在式(VII)的一些实施方案中，R5a是H或-CH3。
在式(VII)的一些实施方案中，X是N并且Y是CR4。在一些实施方案中，化合物具有式(VII-a)：
其中n、R2、R3、R4、环A、L和环B如式(I)所述，并且R5a如式(VII)所述。
在式(VII)的一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选地被卤基或C1-C3烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，化合物具有式(VII-b)、(VII-b1)或(VII-b2)：
其中n、R2、R3、R4、环A、L和环B如式(I)所述，并且R5a如式(VII)所述。
在式(VII)(包括其子式)的一些实施方案中，环B是C6芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在式(VII)的一些实施方案中，环B是C6芳基，其任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在式(VII)的一些实施方案中，环B是C6芳基，其任选地被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基和CN组成的组。在任何前述的一些实施方案中，L是*-O-CH2-**。在一些实施方案中，化合物具有式(VII-c)：
其中X、Y、n、R2、R3和环A如式(I)所述，R5a如式(VII)所述，并且RB1和RB2独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。在一些实施方案中，RB1和RB2独立地选自由卤基和CN组成的组。
在式(VII-c)的一些实施方案中，X是N，Y是CR4，并且R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选地被卤基或C1-C3烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，化合物具有式(VII-d)、(VII-d1)或(VII-d2)：
其中R2和环A如式(I)所述，R5a如式(VII)所述，并且RB1和RB2如式(VII-c)所述。
在一些实施方案中，式VII的化合物具有式VII-e：
其中X2是N或CH；并且
R10是Cl或CN。
在一些实施方案中，式VII-e的化合物具有式VII-ei
在一些实施方案中，式VII-e的化合物具有式VII-eii：
在一些实施方案中，式I的化合物具有式VIII
其中R7是氢、氯、溴、氟、甲基或乙烯基；并且
R8是 />
在一些实施方案中，式I的化合物具有式VIII-a：
其中X1是N或CH；并且R9是H或-OCH3。
下表1中列出了代表性化合物。在一些实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，如表1中所述。在一些实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自表1中化合物编号1-16。在一些实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自表1中化合物编号1-31。化合物如实施例中提供的一般程序中所述制备。
表1
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在另一个方面，提供了一种制备式(I)的化合物(包括式(II)-(V)、(VI)、(VII)、(VIII)及其子式的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或前述中任一种的药学上可接受的盐的方法。本文所述的化合物可以根据一般方案来制备，如一般程序和实施例所例证的。遵循一般程序时，起始材料、温度、浓度、反应时间和其他参数可能会发生微小变化，这不会显著影响程序的结果。
还提供了化合物中间体，其可用于合成式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或选自由表1中列出的化合物组成的组的化合物，或任何前述的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
即使没有描绘盐，本文描绘的化合物也可以作为盐存在，并且应当理解，本公开涵盖本文描绘的化合物的所有盐和溶剂化物，以及所述化合物的非盐形式和非溶剂化物形式，如熟练技术人员众所周知的。在一些实施方案中，本文提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。当化合物中存在一个或多个叔胺部分时，还提供并描述了N-氧化物。
当本文所述的任何化合物可以存在互变异构形式时，即使可能仅明确描绘了所述互变异构形式中的一种或一些，但旨在描绘每种和每个互变异构形式。具体描绘的互变异构形式可以是或可以不是溶液中或根据本文所述的方法使用时的主要形式。
本公开还包括任何或所有立体化学形式，包括所述的化合物的任何对映体形式或非对映体形式。本文给出的任何式的化合物都可以具有不对称中心并因此以不同的对映体形式或非对映体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其任何比率的混合物均被认为在所述式的范围内。因此，除非另外指明具体的立体化学，否则本文给出的任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式及其任何比率的混合物。当表1的化合物被描绘为具有特定的立体化学构型时，本文还提供了所述化合物的任何替代立体化学构型，以及所述化合物的立体异构体以任何比率的混合物。例如，当表1的化合物具有处于“S”立体化学构型的立体中心时，本文还提供了其中该立体中心处于“R”立体化学构型的化合物的对映体。同样，当表1的化合物具有处于“R”构型的立体中心时，本文还提供了处于“S”立体化学构型的化合物的对映体。还提供了同时具有“S”和“R”立体化学构型的化合物的混合物。
本发明还旨在本文所述的化合物的同位素标记和/或同位素富集形式。本文的化合物可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。在一些实施方案中，化合物是同位素标记的，诸如本文所述的式(I)或其变体的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的一部分被相同元素的同位素替代。可以掺入本发明的化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如，3H和14C)可用于化合物或基质组织分布研究。掺入较重同位素(诸如氘(2H))可以提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量需要减少)，并且因此在一些情况下可能是优选的。
本发明的同位素标记的化合物可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术来制备，或者可以通过与所附实施例中描述的程序类似的程序用适当的同位素标记的试剂取代对应的未标记的试剂来制备。
本发明还包括所述的任何化合物的任何或所有代谢物。代谢物可以包括通过任何所述化合物的生物转化生成的任何化学物质，诸如化合物代谢的中间体和产物，诸如在施用于人之后在体内生成的。
在一些实施方案中，本公开还包括本文公开的任何化合物的盐，例如药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开提供本文公开的任一种化合物的葡甲胺盐，例如1:1化合物:葡甲胺盐、2:1化合物:葡甲胺盐、1:2化合物:葡甲胺盐。
药学上可接受的组合物和制剂
本发明涵盖本文详述的任何化合物的药学上可接受的组合物或简称为“药物组合物”。因此，本发明包括药物组合物，其包含式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是酸加成盐，诸如与无机或有机酸形成的盐。根据本发明的药物组合物采用适合于口服、经颊、肠胃外、经鼻、局部或直肠施用的形式或适合通过吸入施用的形式。
在一个方面，本文详述的化合物可以是纯化形式，并且本文详述了包含纯化形式的化合物的组合物。提供了包含本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有本文详述的化合物或其盐的组合物是基本上纯的形式。在一种变体中，“基本上纯”旨在含有不超过35％杂质的组合物，其中杂质表示除了构成组合物大部分的化合物或其盐之外的化合物。例如，基本上纯的化合物的组合物旨在含有不超过35％杂质的组合物，其中杂质表示所述化合物或其盐之外的化合物。在一种变体中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过25％的杂质。在另一种变体中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过20％的杂质。在又另一种变体中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过10％的杂质。在进一步的变体中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过5％的杂质。在另一种变体中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过3％的杂质。在又另一种变体中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过1％的杂质。在进一步的变体中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过0.5％的杂质。在又其他的变体中，基本上纯的化合物的组合物意指所述组合物含有不超过15％、或优选不超过10％、或更优选不超过5％、或甚至更优选不超过3％、并且最优选不超过1％的杂质，该杂质可以是不同立体化学形式的化合物。
在一种变体中，本文的化合物是制备用于施用于个体(诸如人)的合成化合物。在另一种变体中，提供了含有基本上纯形式的化合物的组合物。在另一种变体中，本发明涵盖药物组合物，其包含本文详述的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。在另一种变体中，提供了施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适合于本文详述的任何化合物或其形式。
化合物可配制用于任何可用的递送途径，包括口服、经粘膜(例如，经鼻、舌下、阴道、经颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。化合物可以与合适的载剂一起配制以提供递送形式，其包括但不限于片剂、囊片、胶囊(诸如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、锭剂、糖锭、胶剂(gums)、分散体、栓剂、软膏、巴布剂(膏状药)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入器)、凝胶、混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。
本文所述的化合物可用于通过将作为活性成分的化合物与药学上可接受的载剂(例如上文提及的载剂)组合来制备制剂，诸如药物制剂。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载剂可呈各种形式。此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含化合物的制剂还可含有具有有价值的治疗性质的其他物质。药物制剂可以通过已知的药物方法来制备。合适的制剂可见于例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Lippincott Williams&Wilkins,第21版.(2005)，所述文献通过引用并入本文。
如本文所述的化合物可以普遍接受的口服组合物(诸如片剂、包衣片剂和硬壳或软壳的凝胶胶囊、乳剂或混悬剂)的形式施用于个体(例如人)。可用于制备此类组合物的载剂的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。用于软壳凝胶胶囊的可接受的载剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
描述了包含本文利用的两种化合物的组合物。本文所述的任何化合物可以本文所述的任何剂型配制为片剂。在一些实施方案中，组合物包含如本文所述的式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了包含治疗有效量的式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或其药学上可接受的盐的剂型。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐选自表1中的化合物编号1-11。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐选自表1中的化合物编号1-31
使用方法和用途
在一些方面，本文所述的化合物和组合物可用于治疗本文所述的疾病和/或疾患，例如由GLP-1R介导的疾病和/或疾患。在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的疾病或疾患的方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物(包括式(II)-(VI)的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的疾病或疾患的方法包括向受试者施用治疗有效量的选自表1中的任一种化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的疾病或疾患的方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物(包括式(II)-(VIII)的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的疾病或疾患的方法包括向受试者施用有效量的选自表1中的任一种化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本申请，待治疗和/或预防的疾病或疾患选自由以下组成的组：心血管代谢疾病和相关疾病，包括糖尿病(T1 D和/或T2DM，包括糖尿病前期)、特发性T1 D(1型b)、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、早发性T2DM(EOD)、青少年发病的非典型糖尿病(YOAD)、青少年发病的成年糖尿病(MODY)、营养不良相关糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肝胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病(例如，急性肾脏病症、肾小管功能障碍、近端小管促炎性改变)、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、睡眠呼吸暂停、肥胖症(包括下丘脑肥胖症和单基因肥胖症)和相关合并症(例如，骨关节炎和尿失禁)、饮食失调(包括暴食综合征、神经性贪食症和综合征性肥胖症，诸如普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)和巴德-毕德氏综合征(Bardet-Biedlsyndrome))、使用其他剂的体重增加(例如，来自使用类固醇和抗精神病药)、过度嗜糖、血脂异常(包括高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇升高、高LDL胆固醇和低HDL胆固醇)、高胰岛素血症、肝病，诸如NAFLD、脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化和肝细胞癌、心血管疾病、动脉粥样硬化(包括冠状动脉疾病)、周围血管疾病、高血压、内皮功能障碍、血管顺应性受损、充血性心力衰竭、心肌梗塞(例如，坏死和凋亡)、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、骨质疏松症、帕金森病(Parkinson’s Disease)、左心室肥厚、外周动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化症、慢性肾功能衰竭、代谢综合征、X综合征、经前综合征、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、糖代谢受损、空腹血糖受损、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织病症、牛皮癣、足部溃疡、溃疡性结肠炎、高载脂蛋白B血症、阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)、精神分裂症、认知受损、炎症性肠病、短肠综合征、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎、肠易激综合征、多囊卵巢综合征和成瘾(例如,酒精和/或药物滥用)、预防或治疗多囊卵巢综合症以及治疗成瘾(例如，酒精和/或药物滥用)。
在一些实施方案中，本文提供一种治疗有需要的受试者(例如，人患者)的心血管代谢疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供一种治疗有需要的受试者(例如，人患者)的糖尿病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。示例性糖尿病包括但不限于T1D、T2DM、糖尿病前期、特发性T1 D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关糖尿病和妊娠糖尿病。
在一些实施方案中，本文提供一种治疗有需要的受试者(例如，人患者)的肝脏病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。示例性肝脏病症包括但不限于肝脏炎症、纤维化和脂肪性肝炎。在一些实施方案中，肝脏病症选自由以下组成的列表：是原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱发的胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积、肠外营养相关的胆汁淤积(PNAC)、细菌过度生长或败血症相关的胆汁淤积、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、移植物抗宿主病、移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征、结节病、威尔逊病、高歇氏病、血色素沉着病和奥蒂抗胰蛋白酶缺乏症。在一些实施方案中，肝脏病症选自由以下组成的列表：肝脏炎症、肝纤维化、酒精性纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，肝脏病症选自由肝纤维化、酒精性纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、NAFLD和NASH组成的组。在一个实施方案中，肝脏病症是NASH。在另一个实施方案中，肝脏病症是肝脏炎症。在另一个实施方案中，肝脏病症是肝纤维化。在另一个实施方案中，肝脏病症是酒精性纤维化。在另一个实施方案中，肝脏病症是脂肪变性。在另一个实施方案中，肝脏病症是酒精性脂肪变性。在另一个实施方案中，肝脏病症是NAFLD。在一个实施方案中，本文提供的治疗方法阻碍或减缓NAFLD向NASH的进展。在一个实施方案中，本文提供的治疗方法阻碍或减缓NASH的进展。NASH可进展为例如肝硬化、肝癌等中的一者或多者。在一些实施方案中，肝脏病症是NASH。在一些实施方案中，患者已进行了肝活检。在一些实施方案中，方法还包括获得肝活检的结果。
在一些实施方案中，本公开提供了减少有需要的受试者的食物摄入的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的化合物或药物组合物中的任一种。在一些实施方案中，施用本文公开的化合物导致受试者的食物摄入相对于不存在本文公开的化合物的情况下的受试者的食物摄入减少至少10％，例如，至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在一些实施方案中，受试者的食物摄入减少，例如减少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％，持续施用后至少1小时，例如施用后至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少12小时、至少1天或至少2天。
在一些实施方案中，本公开提供了一种改善有需要的受试者的葡萄糖耐量的方法。在一些实施方案中，在葡萄糖摄入(例如，由食用食物引起的葡萄糖摄入)和施用本文公开的化合物之后，与未向受试者施用本文公开的化合物的情况下的血糖浓度相比，受试者的血液中的葡萄糖浓度降低，例如降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、500％、1000％。
根据本申请，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可通过任何合适的途径、以适合这种途径的药物组合物的形式以及以预期治疗有效的剂量施用。在一些实施方案中，它是式(I)的任何实施方案的化合物或选自表1的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物和/或组合物可以口服、经直肠、经阴道、肠胃外或局部施用。
在一些实施方案中，化合物和/或组合物可以口服施用。口服施用可涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道，或者可以采用经颊施用或舌下施用，化合物由此直接从口中进入血流。
在一些实施方案中，化合物和/或组合物可以直接施用到血流、肌肉或内脏器官中。用于肠胃外施用的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外施用的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
在一些实施方案中，化合物和/或组合物可以局部施用至皮肤或粘膜，即经皮或透皮施用。在一些实施方案中，化合物和/或组合物可以鼻内施用或通过吸入施用。在一些实施方案中，化合物和/或组合物可以经直肠或经阴道施用。在一些实施方案中，化合物和/或组合物可以直接施用至眼睛或耳朵。
本文所述的化合物和/或组合物的剂量方案基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医学状况；疾患的严重程度；施用途径；以及采用的特定化合物的活性。因此，剂量方案可能有很大差异。在一些实施方案中，对于本文讨论的指定疾患的治疗，本申请的化合物的总日剂量通常为约0.001至约100mg/kg(即，mg化合物/kg体重)。在一个实施方案中，本申请的化合物的总日剂量为约0.01至约30mg/kg，并且在另一个实施方案中，为约0.03至约10mg/kg，并且在又另一个实施方案中，为约0.1至约3mg/kg。本申请的化合物的施用在一天内重复多次(通常不超过4次)并不罕见。如果期望，通常可以使用每天多次剂量来增加总日剂量。
对于口服施用，本文所述的化合物和/或组合物可以片剂的形式提供，其含有0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500毫克活性成分以根据患者症状调整剂量。药物通常含有约0.01mg至约500mg的活性成分，或者在另一个实施方案中，含有约1mg至约100mg的活性成分。静脉内，在恒定速率输注期间，剂量可以在约0.01至约10mg/kg/分钟的范围内。
本文所述的化合物和/或组合物可以单独使用，或与其他治疗剂组合使用。两种或更多种剂的“组合”施用意指所有剂的施用时间足够接近，使得每种剂可以在相同的时间范围内生成生物效应。一种剂的存在可能会改变其他剂的生物效应。两种或更多种剂可以同时地、并行地或按顺序施用。此外，同时施用可以通过在施用前将剂混合来进行，或者通过在同一时间点但在相同或不同的施用部位以单独的剂型施用化合物来进行。
本申请提供了如本文所定义的任何用途、方法或组合物，其中如本文所述的式(I)的任何实施方案的化合物或选自表1的化合物的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂组合使用。这将包括药物组合物，其包含本文所述的任何实施方案中所定义的式(I)的任何实施方案的化合物或选自表1的化合物的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的赋形剂和一种或多种其他治疗剂的掺混物。
在一些实施方案中，所述一种或多种其他治疗剂是抗糖尿病剂，包括但不限于双胍(例如，二甲双胍)、磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide))、噻唑烷二酮(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)或洛贝格列酮(lobeglitazone))、格列扎(glitazar)(例如，沙罗格列扎(saroglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)或特萨格利他唑(tesaglitazar))、美格列奈(meglitinide)(例如，那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(例如，西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxaglipti)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、杜拓格利普汀(dutogliptin)或奥格列汀(omarigliptin))、格列酮(glitazone)(例如，吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、巴格列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)或洛贝格列酮(lobeglitazone))、葡萄糖钠连接转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如，恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、伊格列净、托格列净(tofogliflozin)、依碳酸舍格列净(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞莫格列净(remogliflozin etabonate)或艾瑞格列净(ertugliflozin))、SGLT1抑制剂、GPR40激动剂(FFAR1/FFA1激动剂，例如法西格列嗪(fasiglifam))、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)及其类似物、α葡萄糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol))或者胰岛素或胰岛素类似物，包括具体指定的剂的药学上可接受的盐以及所述剂和盐的药学上可接受的溶剂化物。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是抗肥胖剂，包括但不限于肽YY或其类似物、2型神经肽Y受体(NPYR2)激动剂、NPYR1或NPYR5拮抗剂、1型大麻素受体(CB1 R)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(orlistat))、人前胰岛肽(HIP)、黑皮质素受体4激动剂(例如塞美拉肽(setmelanotide))、黑色素浓缩激素受体1拮抗剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂(例如奥贝胆酸(obeticholic acid))、唑尼沙胺、芬特明(phentermine)(单独或与托吡酯(topiramate)组合)、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂(例如安非他酮(buproprion))、阿片受体拮抗剂(例如,纳曲酮(naltrexone))、去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制剂和阿片受体拮抗剂的组合(例如，安非他酮和纳曲酮的组合)、GDF-15类似物、西布曲明(sibutramine)、缩胆囊素激动剂、胰淀素及其类似物(例如，普兰林肽(pramlintide))、瘦素及其类似物(例如，美曲普汀(metroleptin))、血清素剂(例如，洛卡色林(lorcaserin))、甲硫氨酸氨肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如，比罗尼布(beloranib)或ZGN-1061)、苯甲曲嗪、二乙胺苯酮、苄非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制剂(例如恩格列净、卡格列净、达格列净、伊格列净、伊格列净、托格列净、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞莫格列净或艾瑞格列净)、SGLT1抑制剂、SGLT2/SGLT1双重抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)调节剂、AMP激活蛋白激酶(AMPK)激活剂、生物素、MAS受体调节剂或胰高血糖素受体激动剂(单独或与另一种GLP-1R激动剂(例如，利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、利西拉肽或塞马格鲁肽)组合)，包括具体指定的剂的药学上可接受的盐以及所述剂和盐的药学上可接受的溶剂化物。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是治疗NASH的剂，包括但不限于PF-05221304、FXR激动剂(例如，奥贝胆酸)、PPARα/δ激动剂(例如，艾拉菲诺)、合成的脂肪酸-胆汁酸缀合物(例如，花生四烯基酰胺基胆酸(aramchol))、半胱天冬酶抑制剂(例如，恩利卡生(emricasan))、抗赖氨酰氧化酶同源物2(LOXL2)单克隆抗体(例如辛妥珠单抗(simtuzumab))、半乳糖凝集素3抑制剂(例如GR-MD-02)、MAPK5抑制剂(例如，GS-4997)、趋化因子受体2(CCR2)和CCR5的双重拮抗剂(例如，西尼韦罗(cenicriviroc))、成纤维细胞生长因子21(FGF21)激动剂(例如，BMS-986036)、白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂(例如,替培鲁司特(tipelukast))、烟酸类似物(例如ARI 3037MO)、ASBT抑制剂(例如，伏昔巴特(volixibat))、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(例如，NDI 010976)、酮己糖激酶(KHK)抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂、CB1受体拮抗剂、抗CB1 R抗体或细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂，包括具体指定的剂的药学上可接受的盐以及所述剂和盐的药学上可接受的溶剂化物。
制品和试剂盒
本公开还提供了制品，其包含在合适的包装中的根据本申请的化合物或其药学上可接受的盐、本文所述的组合物或本文所述的一个或多个单位剂量。在某些实施方案中，制品用于本文所述的任何方法中。合适的包装(例如容器)是本领域已知的且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶子、广口瓶、软包装等。制品可进一步被灭菌和/或密封。
试剂盒可以是单位剂型、散装包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的根据本申请的化合物或其药学上可接受的盐、本文所述的组合物和/或一种或多种可用于本文详述的疾病的其他治疗剂的试剂盒，从而在延长的时间段内为个体提供有效治疗，所述延长的时间段诸如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一者。试剂盒还可包括本文所述的化合物/组合物的多个单位剂量和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和复方药房)中储存和使用的量进行包装。
试剂盒可任选地包括与本公开的方法的组分的使用相关的一组说明书，一般为书面说明书，但含有说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。试剂盒包括的说明书通常包括有关组分及其向个体的施用的信息。
合成方法
在另一个方面，本公开提供了一种制备本公开的化合物的方法。
在一些方面，本公开提供了一种化合物的方法，其包括一个或多个如本文所述的步骤。
在一些方面，本公开提供了一种可通过、或通过或直接通过用于制备如本文所述的化合物方法获得的化合物。
在一些方面，本公开提供了如本文所述的中间体，其适合用于制备如本文所述的化合物的方法。
本公开的化合物可以通过本领域已知的任何合适的技术来制备。用于制备这些化合物的具体方法在所附实施例中进一步描述。
在本文所述的合成方法的描述中以及在用于制备起始材料的任何引用的合成方法中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序都可以由本领域技术人员选择。
有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子的不同部分上的官能团必须与所利用的试剂和反应条件相容。
应当理解，在本文定义的方法中合成本公开的化合物期间，或者在合成某些起始材料期间，可能期望保护某些取代基以防止它们的不期望反应。熟练的化学家将理解何时需要这种保护，以及如何将此类保护基准备就绪并随后去除。关于保护基团的实例，参见关于所述主题的许多一般性文本之一，例如Theodora Green所著的“Protective Groups inOrganic Synthesis”(出版商：John Wiley&Sons)。保护基可以通过文献中描述的或熟练的化学家已知的适合去除所讨论的保护基的任何方便的方法来去除，选择此类方法以实现去除保护基，同时对分子中其他位置的基团造成最小干扰。因此，如果反应物包括例如像氨基、羧基或羟基等基团，则可能期望在本文提到的一些反应中保护所述基团。
例如，氨基或烷基氨基的合适保护基团是例如酰基，例如烷酰基，诸如乙酰基、烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件必然随着保护基的选择而变化。因此，例如，酰基诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以通过例如用合适的碱(诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠))水解来去除。或者，可例如通过用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来去除酰基(诸如叔丁氧基羰基)，并且可以例如通过在催化剂(诸如钯碳)上氢化，或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来去除芳基甲氧基羰基，诸如苄氧基羰基。伯氨基的合适的替代保护基团是例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理来去除。
羟基的合适保护基例如是酰基，例如烷酰基，诸如乙酰基、芳酰基，例如苯甲酰基、或芳甲基，例如苄基。上述保护基团的脱保护条件将必然随着保护基的选择而变化。因此，例如，酰基诸如烷酰基或芳酰基可以通过例如用合适的碱(诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)或氨)水解来去除。或者，可以例如通过在催化剂(诸如钯碳)上氢化来去除芳基甲基，诸如苄基。
用于羧基的合适的保护基团是例如：酯化基团，例如甲基或乙基，其可例如通过用碱(诸如氢氧化钠)水解而去除；或例如叔丁基，可例如通过用酸(例如有机酸，诸如三氟乙酸)处理而去除；或例如苄基，其可通过例如在催化剂(诸如钯碳)上氢化而去除。
一旦通过本文定义的方法中的任一种合成了式(I)的化合物，则所述方法还可包括以下附加步骤：(i)去除存在的任何保护基；(ii)将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；(iii)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和/或(iv)形成其前药。
所得的式(I)的化合物可以使用本领域众所周知的技术进行分离和纯化。
方便地，化合物的反应在合适溶剂的存在下进行，所述溶剂优选在相应的反应条件下是惰性的。合适的溶剂的实例包括但不限于烃类，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，诸如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚(CPME)、甲基叔丁基醚(MTBE)或二噁烷；乙二醇醚，诸如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，诸如丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)或丁酮；酰胺类，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈类，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯类，诸如乙酸乙酯或乙酸甲酯，或所述溶剂的混合物或与水的混合物。
反应温度合适地在约-100℃至300℃之间，取决于反应步骤和所使用的条件。
反应时间通常在不到一分钟至几天之间，取决于相应化合物的反应性和相应的反应条件。合适的反应时间可通过本领域已知的方法(例如反应监测)容易地确定。基于上文给出的反应温度，合适的反应时间通常在10分钟至48小时之间的范围内。
此外，通过利用本文所述的程序结合本领域的普通技术，可以容易地制备本公开的另外的化合物。本领域技术人员将容易理解，可以使用以下制备程序的条件和方法的已知变化来制备这些化合物。
如有机合成领域的技术人员将理解的，本公开的化合物可容易地通过各种合成途径获得，所述合成途径中的一些在所附实施例中举例说明。技术人员将容易地认识到要使用哪种类型的试剂和反应条件以及在任何特定情况下(只要必要或有用)如何应用和调整它们以获得本公开的化合物。此外，本公开的一些化合物可以通过使本公开的其他化合物在合适的条件下反应来容易地合成，例如，通过应用标准合成方法(如还原、氧化、加成或取代反应)将本公开的化合物或其合适的前体分子中存在的一个特定官能团转化为另一个官能团；这些方法是技术人员众所周知的。同样，技术人员将在必要或有用时应用合成的保护基(或保护性基团)；合适的保护基团以及用于引入和去除它们的方法是化学合成领域技术人员众所周知的，并且更详细地描述于例如P.G.M.Wuts,T.W.Greene,“Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis”,第4版(2006)(John Wiley&Sons)。
实施例中描述了本公开的化合物的制备途径。
用于制备本公开的化合物的一般途径描述于本文的一般方案A-D中。
一般方案A
一般方案B示出了用于制备各种化合物的一般方法。
一般方案B
一般方案C
一般方案C示出了从核心1i、2i和3i制备化合物。
一般方案D示出了用于制备具有核心4i的化合物的一般方法。
一般方案D
生物学测定
通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生，可以使用本领域技术人员已知的多种测定来表征，以确定所述化合物是否具有生物活性。例如，分子可以通过常规测定来表征，包括但不限于下文描述的那些测定，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，高通量筛选可用于加速使用此类测定的分析。因此，可以使用本领域已知的技术快速筛选本文所述的分子的活性。用于进行高通量筛选的一般方法描述于例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；和美国专利号5,763,263。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下文描述的那些。
各种体外或体内生物测定可适合于检测本公开的化合物的作用。这些体外或体内生物测定可包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定(electrophoretic mobilityshift assay)、报告基因测定、体外细胞活力测定和本文所述的测定。
在一些实施方案中，生物测定在本文的实施例中描述。
GLP-1R细胞测定
在被嘌呤霉素选择性DNA质粒转染的CHO-K1细胞(Fugene 6)中生成表达高GLP-1R表面表达和低GLP-1R表面表达的稳定细胞系，所述嘌呤霉素选择性DNA质粒在EF1A启动子的控制下编码人GLP-1R受体(登录号：NM_002062.5)。将转染的细胞接种到含有完全培养基的24孔板(9,000个细胞/孔)中，并在37℃、5％二氧化碳的加湿培养箱中孵育。孵育过夜后，将培养基更换为补充有嘌呤霉素(6μg/mL)的完全培养基，并每2-3天更新一次以选择稳定转染的细胞。在使用TR-FRET测定检测cAMP(LANCE Ultra cAMP测定，Perki n Elmer)以分析对GLP-1对照肽的反应性之前，对选定细胞的个别池进行扩增。简而言之，将细胞收集在Versene溶液中，铺板于384孔板(1,000个细胞/孔)中，并且使用声学分配器(ECHO)与系列稀释的GLP-1R对照肽(10nL)合并。将板在25℃下孵育30分钟，然后向每个孔中添加EU-cAMP示踪剂(5μL)和Ulight抗cAMP(5μL)试剂，然后在25℃下孵育15分钟。使用EnVision多模式读板仪检测TR-FRE T信号(激发＝320nm；发射＝615和655nm)。使用剂量-反应曲线生成EC50值，作为对GLP-1R对照肽的反应性的量度。监测选定的细胞系多次传代的反应性以确保稳定性。CHO-K1_hGLP-1Rhigh_clone16和CHO-K1_hGLP-1Rlow_clone10分别对GLP-1R对照肽表现出一致的高反应性和低反应性，并被选择用于进一步分析以确定GL P-1R表面表达的相对水平。简而言之，使用荧光素标记的Exendin-4肽荧光探针(FLEX)通过流式细胞术分析GLP-1R表达。在Versene溶液中收获细胞，并用PBS+0.5％ BSA洗涤3次，然后与FLEX试剂(10μM)在室温下孵育2小时。孵育后，将细胞在PBS+0.5％ BSA中洗涤3次，然后最终重悬于PBS中，然后通过流式细胞术进行分析，以测量FLEX平均荧光强度(MFI)作为细胞表面GLP-1R表达的量度。相对于对照CHO-K1细胞，两种细胞系均显示出更高的MFI值，这证实了GLP-1R表面表达；相对于CHO-K1-hGLP-1low_clone10细胞，CHO-K1_hGLP-1Rhigh_clone16细胞显示出显著更高的MFI水平。
为了在CHO-K1_hGLP-1Rlow_clone10细胞系中进行化合物测试，将细胞接种到384孔板(1,000个细胞/孔)中。将测试化合物在DMSO中连续稀释(10点，3倍稀释)，使用ECHO分配器(10nL/孔)添加到孔中，并且将板离心1分钟，并且在室温下搅拌2分钟，然后在25℃下孵育30分钟。孵育后，将Eu-cAMP(5μL)和Ulight抗cAMP(5μL)试剂添加到每个孔中，然后离心1分钟，在室温下搅拌2分钟，并且最后将板在25℃下孵育15分钟。使用EnVision微孔板读板仪读取板(激发＝320nm；发射＝615和655nm)。根据相对于平行运行的对照GLP-1肽激动剂计算的激活百分比，自重复的孔生成剂量反应曲线。EC50值通过使用希尔方程(XLfit)将激活百分比拟合为化合物浓度的函数来确定。
肝脏清除率
肝脏清除率，或肝脏在药物通过肝脏时提取和代谢药物的能力，受到肝血流量(Q)、蛋白质结合(fu)和肝酶代谢药物的内在能力(CLint)控制。CLint是在不存在血流或血浆蛋白结合限制的情况下，消除器官对未结合药物的理论上不受限制的最大清除率的量度。该术语与器官的功能储备有关。CLint可以使用酶动力学在体外确定。可以进行体外肝细胞稳定性测定，以确定与参考标准的清除率相比，未结合的测试剂的不受限制的最大肝脏清除率。
实施例
一般合成程序
第一部分：从核心1i、2i、3i和4i制备化合物
方案1：用于制备核心1i的一般方案
用于制备核心1i的一般程序
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步骤1：将中间体1f(3.8g，16.81mmol，1当量)、Pd(PPh3)4(1.94g，1.68mmol，0.1当量)、Zn(CN)2(2.96g，25.22mmol，1.60mL，1.5当量)在DMF(10mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫(3x)，然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，产物Rf＝0.45)显示中间体1f被消耗。用H2O(50mL)淬灭反应。将溶液用乙酸乙酯(2x50 mL)萃取并且合并有机层。将所得混合物用盐水(2x50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化。获得中间体2f(2.4g，13.94mmol，82.93％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.409min,MS计算值:172.04,[M+H]+＝173.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.64(br s,1H)8.75-8.83(m,1H)8.05(br s,1H)7.70-7.81(m,1H)7.43(br d,J＝9.29Hz,1H)7.24-7.27(m,1H)。
步骤2：在15℃下将NaBH4(417.53mg，11.04mmol，1当量)添加到中间体2f(1.9g，11.04mmol，1当量)在AcOH(10mL)中的溶液中。将溶液在15℃下搅拌15分钟。然后在15℃下将NaBH4(417.53mg，11.04mmol，1当量)添加至溶液中。将溶液在15℃下搅拌15分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，产物Rf＝0.45)表明中间体2f完全消耗。将混合物用Na2CO3淬灭至pH8。将混合物用DCM(50mL*3)萃取。将合并的DCM用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。获得中间体3f(1.6g，9.08mmol，82.28％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.24(s,1H)7.15(d,J＝8.80Hz,1H)4.05-4.12(m,2H)3.15(t,J＝5.87Hz,2H)2.85(t,J＝5.75Hz,2H)1.94-1.99(m,1H)。
步骤3：将中间体3f(2g，6.74mmol，1当量)、中间体4f(1.42g，8.09mmol，1.2当量)、BINAP(839.20mg，1.35mmol，0.2当量)、Cs2CO3(4.39g，13.48mmol，2当量)和Pd2(dba)3(617.08mg，673.87μmol，0.1当量)在甲苯(80mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌3小时。LC-MS显示中间体3f被消耗，并检测到一个具有期望质量的主峰。将残余物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化。粗产物通过反相HPLC纯化(柱：WelchXtimate C18 250*70mm#10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：55％-85％，20min)。获得1ia(7.3g，16.72mmol，82.72％产率)，其为黄色固体。LCMS:RT＝0.973min,MS计算值:436.52,[M+H]+＝437.3 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.44-7.53(m,1H)7.29(s,1H)7.21(d,J＝8.88Hz,1H)6.56(br dd,J＝15.51,7.75Hz,2H)4.73(s,2H)4.22(br s,2H)3.93(br d,J＝5.50Hz,2H)3.03-3.04(m,1H)2.99(br s,2H)2.85(br t,J＝11.57Hz,2H)2.71(br s,1H)1.90(br d,J＝12.51Hz,2H)1.65-1.79(m,2H)1.59(s,1H)1.50(s,9H)。
1ia脱保护为仲胺1i是在使用前立即在类似于制备中间体3i所描述的酸性条件下进行的。
方案2：用于制备核心2i的一般方案
用于制备核心2i的一般程序
步骤1：将中间体5f(50g，161.70mmol，1当量)、中间体6f(38.31g，161.70mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(13.21g，16.17mmol，0.1当量)、K2CO3(44.70g，323.41mmol，2当量)在二噁烷(800mL)和H2O(160mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在90℃下搅拌2小时。将残余物用H2O(500mL)稀释并用EtOAc(700mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1。石油醚/乙酸乙酯＝3/1，产物Rf＝0.5)纯化。获得中间体7f(70g，206.35mmol，63.81％产率)，其为无色油状物。LCMS:RT＝0.965min,MS计算值:339.23,[M-C4H8+H]+＝282.9 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.41-7.46(m,1H)7.20-7.26(m,1H)6.63(br s,1H)4.07(br d,J＝2.69Hz,2H)3.57(br t,J＝5.38Hz,2H)2.50-2.56(m,2H)1.42(s,9H)。
步骤2：在N2下，向中间体7f(15g，44.22mmol，1当量)在EtOAc(200mL)中的混合物中添加PtO2(3.13g，13.76mmol)。将悬浮液真空脱气并且用H2吹扫若干次。将混合物在20℃下在H2(15psi)下搅拌8小时。LC-MS显示中间体7f被完全消耗，并检测到一个具有期望质量的主峰。将反应混合物过滤并浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1，TLC-石油醚/乙酸乙酯＝3/1，产物Rf＝0.5)纯化。获得中间体8f(5g，14.65mmol，16.57％产率)，其为黄色油状物。LCMS:RT＝0.982min,MS计算值:341.24,[M-C4H8+H]+＝285.0 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.44-7.51(m,1H)7.32(d,J＝7.88Hz,1H)7.10(d,J＝7.63Hz,1H)4.24(br s,2H)2.74-2.89(m,3H)1.92(br d,J＝12.88Hz,2H)1.59-1.75(m,2H)1.47(s,9H)
步骤3：将中间体8f(10g，29.30mmol，1当量)、中间体9f(5.31g，35.17mmol，1.2当量)、t-BuONa(8.45g，87.91mmol，3当量)、Xphos Pd G4(2.52g，2.93mmol，0.1当量)在甲苯(100mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在100℃和N2气氛下搅拌2小时。LC-MS显示中间体8f被完全消耗，并检测到一个具有期望质量的主峰。将残余物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(50mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1，TLC-石油醚/乙酸乙酯＝3/1，产物Rf＝0.5)纯化。获得中间体2ia(6.8g，16.53mmol，56.39％产率)，其为酒红色固体。LCMS:RT＝1.049min,MS计算值:411.47,[M-C4H8+H]+＝356.2 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.62(t,J＝7.50Hz,1H)7.54(t,J＝7.75Hz,1H)7.45(d,J＝8.00Hz,1H)7.38(d,J＝9.26Hz,1H)6.75(d,J＝7.25Hz,1H)6.66(d,J＝8.25Hz,1H)5.50(s,2H)4.21(br s,1H)4.16-4.30(m,1H)4.12(q,J＝7.13Hz,1H)2.82(br t,J＝12.19Hz,1H)2.71(tt,J＝11.79,3.66Hz,1H)2.65-2.88(m,1H)2.05(s,1H)1.83(br d,J＝12.51Hz,2H)1.65-1.71(m,2H)1.49(s,9H)1.26(t,J＝7.19Hz,1H)。
2ia脱保护为仲胺2i是在使用前立即在类似于制备中间体3i所描述的酸性条件下进行的。
方案3：用于制备核心3i的一般方案
用于制备核心3i的一般程序
步骤1：在0℃下，向中间体10f(1.5g，9.73mmol，1当量)在吡啶(12mL)中的溶液中添加DMAP(118.90mg，973.29μmol，0.1当量)，然后添加乙酰氯(916.81mg，11.68mmol，833.46μL，1.2当量)。将混合物在0-30℃下搅拌16小时。LC-MS显示中间体10f被消耗。将反应混合物减压浓缩并且通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。获得中间体11f(3.6g，17.80mmol，91.45％产率，97％纯度)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.635min,MS计算值:196.1,[M+H]+＝197.2 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.47-7.62(m,2H),4.86(s,1H),2.12-2.27(m,3H)
步骤2：将中间体11f(1.3g，6.63mmol，1当量)、劳森试剂(1.61g，3.98mmol，0.6当量)在甲苯(20mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后在120℃下在N2气氛下将混合物搅拌3小时。TLC(石油醚/EtOAc＝5:1)表明中间体11f完全消耗为单一新中间体。粗产物无需纯化直接用于下一步。获得粗中间体12f(2.81g，13.24mmol，100.00％产率)，其为黄色液体。
步骤2：向中间体12f(1.4g，6.60mmol，1当量)在甲苯(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(5.37g，16.49mmol，2.5当量)。将混合物在120℃下搅拌3小时。将残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(15mL*3)萃取。将反应混合物分离，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。获得中间体13f(2g，10.41mmol，78.86％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.789min,MS计算值:192.2,[M+H]+＝193.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.97-7.99(m,1H),7.44(dd,J＝1.38,9.63Hz,1H),2.94(s,3H)。
步骤3：将中间体13f(600mg，3.12mmol，1当量)、NBS(833.38mg，4.68mmol，1.5当量)、AIBN(51.26mg，312.15μmol，0.1当量)在CCl4(6mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液(10mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。获得中间体14f(400mg，1.48mmol，16.68％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.719min,MS计算值:271.1,[M+H]+＝272.1 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.04(s,1H),7.49(dd,J＝1.21,9.54Hz,1H),4.85(s,2H)。
步骤4：将中间体6f(2.8g，9.06mmol，1当量)、中间体15f(2.63g，9.96mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(369.75mg，452.77μmol，0.05当量)、K2CO3(3.75g，27.17mmol，3当量)在DMSO(15mL)和H2O(1.5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌2小时。将反应混合物用H2O 10mL稀释并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层用NaCl(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。获得中间体16f(2.7g，7.37mmol，81.37％产率，100％纯度)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.56(t,J＝7.82Hz,1H),7.47(d,J＝7.21Hz,2H),7.39(t,J＝7.27Hz,2H),7.29-7.35(m,1H),6.95(d,J＝7.46Hz,1H),6.67-6.76(m,2H),5.43(s,2H),4.15(br d,J＝1.83Hz,2H),3.66(br s,2H),2.62(brs,2H),1.51(s,9H)
步骤5：向中间体16f(1.3g，3.55mmol，1当量)在MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，10％纯度)。将反应混合物在20℃下在H2(15psi)下搅拌1小时。LC-MS显示中间体16f被完全消耗，并检测到期望的质量。将反应混合物过滤，并且用DCM(20mL*3)洗涤滤饼。将混合物减压浓缩以得到残余物。获得中间体17f(1.7g，6.11mmol，86.08％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.857min,MS计算值:278.3,[M+H]+＝279.4
步骤6：将中间体17f(410mg，1.47mmol，1当量)、中间体14f(399.34mg，1.47mmol，1当量)、Ag2CO3(812.34mg，2.95mmol，2当量)在甲苯(7mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌3小时。LC-MS显示中间体17f被完全消耗以及一个具有期望质量的主峰。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层用NaCl(10mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。获得中间体18f(330mg，704.31μmol，47.82％产率)，其为黄色固体。LCMS:RT＝1.056min,MS计算值:468.5,[M+H]+＝469.5 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.02(s,1H),7.62(t,J＝7.78Hz,1H),7.47(dd,J＝1.21,9.54Hz,1H),6.74-6.87(m,2H),5.88(s,2H),4.20(br d,J＝12.28Hz,2H),2.69-2.87(m,3H),1.86(br d,J＝12.50Hz,2H),1.67(dq,J＝4.28,12.53Hz,2H),1.48(s,9H)。
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步骤7：将中间体18f(190mg，405.51μmol，1当量)、HCl/EtOAc(4M，2.85mL，28.11当量)在EtOAc(2mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌0.5小时。LC-MS显示中间体18f被完全消耗以及一个具有期望质量的主峰。将反应混合物减压浓缩。获得核心3i(150mg，370.47μmol，91.36％产率，作为HCl盐)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.735min,MS计算值:368.1,[M+H]+＝369.1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.91(br s,1H),8.69(br s,1H),8.60(d,J＝1.10Hz,1H),8.01(dd,J＝1.28,10.57Hz,1H),7.78(t,J＝7.82Hz,1H),6.86-7.01(m,2H),5.89(s,2H),3.29(br d,J＝12.59Hz,2H),2.88-3.02(m,3H),1.97(br d,J＝14.79Hz,2H),1.79-1.91(m,2H)。
方案4：用于制备中间体核心4i的一般方案
用于制备中间体20f的一般程序
步骤1：在-15℃下，向二乙基锌(1M，303.01mL，8当量)在DCM(50mL)中的溶液中缓慢添加TFA(34.55g，303.01mmol，22.44mL，8当量)的DCM(50mL)溶液，并且将混合物在-15℃下搅拌1小时。在-15℃下，将CH2I2(162.31g，606.02mmol，48.89mL，16当量)的DCM(50mL)溶液添加到混合物中，并且将混合物在-15℃下搅拌1小时。然后在-15℃下将中间体19f(13g，37.88mmol，1当量)的DCM(50mL)溶液缓慢添加到反应混合物中，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用NaCO3淬灭至pH 8。将反应混合物过滤，并且用DCM(300mL*3)萃取滤液。将合并的DCM层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化。获得中间体20f(9g，25.19mmol，66.51％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.28-7.40(m,5H)5.11-5.16(m,2H)3.83-3.96(m,1H)3.43-3.67(m,2H)2.87-3.05(m,1H)2.07-2.17(m,1H)1.49-1.61(m,1H)1.21(s,13H)0.91(br s,1H)0.41-0.48(m,1H)。
步骤2：在25℃下，向中间体20f(9g，25.19mmol，1当量)在MeOH(90mL)中的溶液中添加KHF2(13.77g，176.35mmol，5.81mL，7当量)。将混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩以去除MeOH。将固体用石油醚:MTBE＝5:1的溶液(30mL)研磨。将混合物过滤；将滤饼真空干燥以得到粗产物，其为白色固体。将粗产物溶解在热MeCN(50mL)中并过滤。将滤液减压浓缩以得到白色固体。获得核心4i(6.4g，18.98mmol，75.34％产率，K+)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.779min,MS计算值:337.19,[M+H]+＝276.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.26-7.40(m,5H)4.98-5.08(m,2H)3.44-3.62(m,2H)3.10-3.25(m,1H)2.88-3.03(m,1H)1.75-1.87(m,1H)1.22-1.37(m,1H)0.62(br s,1H)0.25(br d,J＝5.50Hz,1H)-0.25(brs,1H)。
方案5：用于自核心1i、2i和3i制备化合物的一般方案。
方案6：用于自核心4i制备化合物的一般方案。
第二部分：合成实施例
实施例1：化合物2的制备
步骤1：中间体23f的制备
将中间体21f(1 g，5.02 mmol，1当量)、中间体22f(939.51 mg，5.02mmol，1当量，2HCl)、TEA(2.03g，20.09mmol，2.80mL，4当量)在THF(10mL)和MeOH(7.5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并且用EtOAc(100mL*3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。获得中间体23f(2.68g，9.14mmol，90.98％产率)，其为黄色固体。LCMS:RT＝0.694min,MS计算值:293.1,[M+H]+＝294.1 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.81(s,1H),8.24-8.34(m,2H),7.92(s,1H),7.64(d,J＝1.59Hz,1H),7.35(dd,J＝1.65,8.86Hz,1H),7.27(s,1H),4.86(d,J＝5.26Hz,2H),3.95(s,3H),2.19(br s,1H)。
步骤2：中间体24f的制备
将中间体23f(500mg，1.70mmol，1当量)、Pd/C(125mg，1.70mmol，10重量％，1当量)在MeOH(5mL)中的混合物脱气并且用H2吹扫3次，然后将混合物在25℃下在H2气氛下搅拌2小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩以得到残余物。获得中间体24f(860mg，3.27mmol，95.79％产率)，其为绿色固体。LCMS:RT＝0.614min,MS计算值:263.1,[M+H]+＝264.0 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.77(s,1H),7.87(s,1H),7.54(td,J＝0.86,8.07Hz,1H),7.46(s,1H),6.73(d,J＝8.19Hz,1H),4.60(s,2H),3.87(s,3H)。
步骤3：中间体26f的制备
将中间体24f(160mg，607.64μmol，1当量)、中间体25f(54.90mg，486.11μmol，38.66μL，0.8当量)、p-TsOH(20.93mg，121.53μmol，0.2当量)在CH3CN(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以得到残余物。获得中间体26f(192mg，596.68μmol，98.20％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.633min,MS计算值:321.0,[M+H]+＝322.1
步骤4：中间体27f的制备
将中间体26f(200mg，642.36μmol，1当量)、核心2i(190mg，590.46μmol，9.19e-1当量)和K2CO3(266.33mg，1.93mmol，3当量)在CH3CN(4mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(80mL)稀释并且用EtOAc(40mL*3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。获得中间体27f(260mg，435.75μmol，67.84％产率)，其为绿色固体。LCMS:RT＝0.790min,MS计算值:596.2,[M+H]+＝597.2 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.75(s,1H),8.15(s,1H),8.01(br d,J＝8.51Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝8.51Hz,1H),7.64(br t,J＝7.44Hz,1H),7.52-7.57(m,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.37(dd,J＝1.31,9.32Hz,1H),6.76(d,J＝7.38Hz,1H),6.66(d,J＝8.13Hz,1H),5.51(s,2H),3.96(s,4H),3.86-3.92(m,1H),2.89-3.07(m,2H),2.63(br s,1H),2.24-2.38(m,2H),2.03-2.14(m,1H),1.68-1.94(m,3H),1.22-1.32(m,1H)。
步骤5：化合物2的制备
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将中间体27f(120mg，201.12μmol，1当量)、LiOH·H2O(25.32mg，603.35μmol，3当量)和MeOH/H2O(0.3mL)在THF(0.7mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌16小时。用柠檬酸将反应溶液调节至pH 7。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(TFA条件柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8min)。获得化合物2(36.22mg，62.16μmol，30.91％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝1.573min,MS计算值:582.2,[M+H]+＝583.2 1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.92(s,1H),8.18(s,1H),7.95-7.99(m,2H),7.62-7.69(m,2H),7.53-7.61(m,3H),6.81(d,J＝7.21Hz,1H),6.67(d,J＝8.19Hz,1H),6.00(s,2H),5.51(s,2H),3.91(s,2H),3.00(br d,J＝11.49Hz,2H),2.57-2.66(m,1H),2.28(dt,J＝3.55,11.13Hz,2H),1.74-1.82(m,4H)。
实施例2：化合物3的制备
用于制备化合物3的一般方案
步骤1：中间体29f的制备
向中间体26f(300mg，932.31μmol，1当量)在CH3CN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(386.55mg，2.80mmol，3当量)，然后在N2下添加新鲜制备的核心1i(313.63mg，932.31μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，滤液通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：55％-85％，8min)。获得中间体29f(150mg，241.26μmol，25.88％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.964min,MS计算值:621.2,[M+H]+＝622.4 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.96(s,1H),8.23(s,1H),8.04-7.92(m,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.55-7.28(m,3H),6.79-6.44(m,2H),6.03(s,2H),4.78(s,2H),3.94-3.91(m,5H),3.88(t,J＝5.8Hz,2H),3.09-2.94(m,4H),2.68-2.52(m,1H),2.39-2.24(m,2H),1.90-1.78(m,4H)
步骤2：化合物3的制备
向中间体29f(100mg，160.84μmol，1当量)在THF(1.5mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(13.50mg，321.69μmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。过滤反应混合物。将滤液通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-60％，8min)以得到化合物3，其为灰白色固体。LCMS:RT＝0.781min,MS计算值:607.2,[M+H]+＝608.4.LCMS:RT＝2.004min,MS计算值:607.2,[M+H]+＝608.1.HPLC:RT＝7.611min 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.94(s,1H),8.18(s,1H),8.01-7.92(m,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.42-7.34(m,2H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),6.00(s,2H),4.78(s,2H),3.92(s,2H),3.88(t,J＝5.7Hz,2H),3.06-2.94(m,4H),2.68-2.52(m,1H),2.35-2.23(m,2H),1.88-1.77(m,4H)。
实施例3：化合物4的制备
用于制备化合物4的一般方案
步骤1：中间体31f的制备
将中间体30f(5g，39.32mmol，1当量)、盐酸羟胺(5.46g，78.64mmol，2当量)和Na2CO3(3.59g，43.25mmol，1.1当量)在H2O(50mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在70℃下在N2气氛下搅拌1小时。LCMS显示反应完全。用DCM(50mL*3)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩滤液，以得到中间体31f(4.9g，34.46mmol，87.65％产率)，其为黄色油状物。LCMS:RT＝0.479min,MS计算值:142.0,[M+H]+＝143.0
步骤2：化合物32f的制备
在N2下向中间体31f(4.9g，34.46mmol，1当量)在MeOH(50mL)中的溶液中添加雷尼镍(980.00mg，11.44mmol，3.32e-1当量)。将悬浮液真空脱气并且用H2吹扫若干次。在20℃下，将混合物在H2(15psi)下搅拌2小时。通过LCMS检测反应完成。将悬浮液过滤并用MeOH(50mL×2)洗涤湿滤饼。将合并的滤液浓缩至干，得到中间体32f(1.5g，11.70mmol，33.95％产率)，其为黄色油状物。LCMS:RT＝0.127min,MS计算值:128.1,[M+H]+＝129.1 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.62(s,1H),4.03(s,2H),2.42(s,3H)。
步骤3：中间体33f的制备
将中间体32f(400mg，3.12mmol，1当量)、芳基酯(621.35mg，3.12mmol，1当量)和TEA(394.67mg，3.90mmol，542.87μL，1.25当量)在DMF(4mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将混合物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩滤液，以得到粗产物。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至2/1)，以得到中间体33f(650mg，2.12mmol，67.78％产率)，其为黄色固体。LCMS:RT＝0.826min,MS计算值:307.1,[M+H]+＝308.1 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.72(s,1H),8.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.19(br s,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.35(dd,J＝1.6,8.9Hz,1H),4.72(d,J＝5.3Hz,2H),3.95(s,3H),2.59(s,3H)。
步骤4：中间体34f的制备
在N2下，向中间体33f(650mg，2.12mmol，1当量)在MeOH(12mL)中的溶液中添加Pd/C(120mg，10重量％)。将悬浮液真空脱气并且用H2吹扫若干次。将混合物在20℃下在H2(15psi)下搅拌12小时。LCMS显示反应完全。将悬浮液过滤并用MeOH(5mL×2)洗涤湿滤饼。将合并的滤液浓缩至干，得到中间体34f(500mg，1.80mmol，85.24％产率)，其为黄色固体。LCMS:RT＝0.671min,MS计算值:277.1,[M+H]+＝278.1 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.68(s,1H),7.54(dd,J＝1.8,8.1Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.87(s,3H),2.50(s,3H)。
步骤5：中间体35f的制备
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将中间体34f(300mg，1.08mmol，1当量)、25f(122.17mg，1.08mmol，86.04μL，1当量)和p-TsOH(37.25mg，216.34μmol，0.2当量)在CH3CN(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。将反应混合物浓缩至干，以得到中间体35f(350mg，1.04mmol，96.35％产率)，其为黄色固体。LCMS:RT＝0.752min,MS计算值:335.1,[M+H]+＝336.1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.89(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),5.93(s,2H),5.16(s,2H),3.86(s,3H),2.55(s,3H)。
步骤6：中间体36f的制备
将中间体35f(300mg，893.37μmol，1当量)、核心2i(278.15mg，893.37μmol，1当量)和K2CO3(617.34mg，4.47mmol，5当量)在CH3CN(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在50℃下在N2气氛下搅拌3小时。LCMS显示反应完全。将混合物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩滤液，以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化，以得到中间体36f(150mg，245.62μmol，27.49％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.806min,MS计算值:610.1,[M+H]+＝611.2 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.62(s,1H),8.08(d,J＝1.1Hz,1H),8.00(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(dd,J＝7.4,8.1Hz,1H),7.44(dd,J＝1.3,7.9Hz,1H),7.36(dd,J＝1.4,9.3Hz,1H),6.75(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),5.84(s,2H),5.51(s,2H),3.95(s,3H),3.87(s,2H),2.95(br d,J＝11.6Hz,2H),2.65(s,3H),2.28(dt,J＝2.1,11.7Hz,2H),1.90-1.83(m,2H),1.82-1.70(m,2H)。
步骤7：化合物4的制备
将中间体36f(120mg，196.50μmol，1当量)和LiOH·H2O(24.74mg，589.49μmol，3当量)在THF(1.5mL)和H2O(0.3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌12小时。LCMS显示反应完全。将反应混合物在N2下干燥。将粗产物通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化，以得到化合物4(38.48mg，64.49μmol，32.82％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.826min,MS计算值:596.1,[M+H]+＝597.1HPLC:RT＝7.829min 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.64(s,1H),8.13(s,1H),8.05(br s,1H),7.81(br d,J＝8.4Hz,1H),7.63(brs,1H),7.54(br t,J＝7.8Hz,1H),7.44(br d,J＝7.9Hz,1H),7.36(br d,J＝9.0Hz,1H),6.76(br d,J＝6.8Hz,1H),6.66(br d,J＝7.9Hz,1H),5.86(br s,2H),5.51(s,2H),3.91(br s,2H),2.98(br s,2H),2.68(s,3H),2.32(br s,2H),1.93-1.76(m,5H)。
实施例4：化合物5的制备
步骤1：中间体37f的制备
将化合物26f(130mg，404.00μmol，1当量)、核心3i(148.84mg，404.00μmol，1当量)、K2CO3(167.51mg，1.21mmol，3当量)在CH3CN(2mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌1小时。LC-MS显示化合物26f被完全消耗以及一个具有期望质量的主峰。将反应混合物用H2O(60mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化。获得化合物37f(180mg，275.34μmol，68.15％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝2.542min,MS计算值:653.75,[M+H]+＝654.1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝ppm 1.17(dd,J＝6.25,2.88Hz,2H)1.59-1.76(m,4H)1.96(d,J＝2.88Hz,1H)2.17(br t,J＝11.19Hz,2H)3.81-3.89(m,5H)5.83-5.99(m,4H)6.83(br d,J＝8.00Hz,1H)6.93(br d,J＝5.00Hz,1H)7.67-7.76(m,2H)7.83(br d,J＝8.25Hz,1H)7.94(br d,J＝10.13Hz,1H)8.01(s,1H)8.22(s,1H)8.54(s,1H)8.98(d,J＝2.13Hz,1H)。
步骤2：化合物5的制备
将化合物37f(70mg，107.07μmol，1当量)、LiOH·H2O(4.94mg，117.78μmol，1.1当量)在THF(0.7mL)和H2O(0.4mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌16小时。LC-MS显示化合物37f被完全消耗以及一个具有期望质量的主峰。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(中性条件柱：WatersXbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：10％-50％，8min)。获得化合物5(15.4mg，24.07μmol，22.48％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝1.918min,MS计算值:639.1,[M+H]+＝640.1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝ppm 1.14(s,2H)1.23(s,1H)1.38(s,1H)1.68(br d,J＝14.66Hz,4H)1.72-1.75(m,1H)2.17(br s,2H)2.89(br s,2H)3.86(br d,J＝11.80Hz,2H)5.88(s,2H)5.86-5.90(m,1H)5.93(s,1H)6.84(br d,J＝8.23Hz,1H)6.93(br d,J＝6.91Hz,1H)7.67(br d,J＝8.58Hz,1H)7.72(br t,J＝7.57Hz,1H)7.81(br d,J＝7.75Hz,1H)7.95(d,J＝11.44Hz,1H)8.02(s,1H)8.18(s,1H)8.14-8.23(m,1H)8.55(s,1H)8.98(s,1H)12.70-12.90(m,1H)12.70-12.90(m,1H)。
实施例5：化合物6的制备
步骤1：中间体39f的制备
在N2下向中间体38f(5g，18.32mmol，1当量)在MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd(1g，9.40mmol，5.13e-1当量)和乙酸钠(3.01g，36.64mmol，2当量)。将悬浮液真空脱气并且用H2吹扫若干次。将反应混合物在20℃下在H2下搅拌12小时并且过滤，并且将滤液浓缩。获得中间体39f(3.5g，粗品)，其为黄色油状物。LCMS:RT＝0.227min,MS计算值:192.9,[M+H]+＝193.8,195.8 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.65-8.78(1H,m)4.77-4.91(2H,m)4.02(2H,brs)2.07(1H,br s)。
步骤2：中间体40f的制备
将中间体39f(14g，72.15mmol，1当量)、DMP(34.72g，81.86mmol，25.34mL，1.13当量)在DCM(300mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在20℃下在Ar气氛下搅拌5小时。使用NaHCO3水溶液将混合物碱化至pH 8，然后将残余物用H2O(10mL)稀释并且用DCM(20mL*2)萃取。将反应混合物倒入分液漏斗中，分离，并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至92/1)纯化。获得中间体40f(11g，57.28mmol，79.40％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.646min,MS计算值:190.9,[M+H]+＝192.8,194.0 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.05(1H,d,J＝1.07Hz)9.03(1H,d,J＝0.83Hz)。
步骤3：中间体42f的制备
向中间体40f(4.3g，22.39mmol，1当量)在DCM(43mL)中的溶液中添加Cs2CO3(14.59g，44.78mmol，2当量)和中间体41f(5.43g，44.78mmol，2当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LC-MS显示中间体40f被完全消耗，并检测到一个具有期望质量的主峰。将混合物过滤并真空浓缩。获得中间体42f(9g，粗品)，其为棕色固体。LCMS:RT＝0.646min,MS计算值:294.0,[M+H]+＝295.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.25-9.55(1H,m)8.41-8.66(1H,m)1.17(9H,s)。
步骤3：中间体43f的制备
在0℃下，向中间体42f(9g，30.49mmol，1当量)在THF(50mL)和MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH4(3.52g，93.04mmol，3.05当量)。将混合物在0-20℃下搅拌1小时，然后倒入饱和NH4Cl溶液(200mL)中，并且用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化。获得中间体43f(4.6g，15.48mmol，50.76％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.607min,MS计算值:296.0,[M+H]+＝296.9,298.9 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.08(1H,s)6.13(1H,t,J＝5.71Hz)4.23-4.39(2H,m)1.14(9H,s)。
步骤4：中间体44f的制备
向中间体43f(3.2g，10.77mmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(20mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。获得中间体44f(2.5g，粗品)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.130min,MS计算值:191.9,[M+H]+＝192.8,194.8 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.16-9.36(1H,m)8.76(3H,br s)6.62(3H,br s)4.22(2H,q,J＝5.58Hz)。
步骤5：中间体46f的制备
向中间体44f(2.5g，12.95mmol，1当量)和中间体45f(2.58g，12.95mmol，1当量)在THF(30mL)中的溶液中添加TEA(3.93g，38.85mmol，5.41mL，3当量)。将混合物在60℃下在N2下搅拌2小时。将残余物倒入水(50mL)中。用乙酸乙酯(30mL*3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(30mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化。获得中间体46f(1g，2.69mmol，20.75％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.769min,MS计算值:371.0,[M+H]+＝371.8,373.8 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.04-9.10(1H,m)8.74-8.82(1H,m)8.19-8.26(1H,m)7.45-7.51(1H,m)7.18-7.27(1H,m)4.76-4.84(2H,m)3.83-3.89(3H,m)。
步骤6：中间体47f的制备
在0℃下向中间体46f(950mg，2.55mmol，1当量)在AcOH(10mL)中的混合物中添加Fe(1.43g，25.52mmol，10当量)，然后将混合物在60℃下在N2气氛下搅拌20分钟。过滤混合物，并且将滤液倒入1M Na2CO3溶液(210mL)中并且搅拌60分钟。将水相用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。获得中间体47f(900mg，粗品)，其为白色固体。LCMS:RT＝0.522min,MS计算值:341.0,[M+H]+＝342.0,343.9 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.02-9.15(1H,m)7.18-7.30(1H,m)7.01-7.11(1H,m)6.61-6.67(1H,m)5.47-5.68(3H,m)4.49-4.58(2H,m)3.74-3.78(3H,m)。
步骤7：中间体48f的制备
向中间体47f(270mg，788.99μmol，1当量)在MeCN(4mL)中的溶液中添加p-TsOH(54.35mg，315.59μmol，0.4当量)，然后在20℃下添加2-氯乙酰氯(106.93mg，946.78μmol，75.30μL，1.2当量)，然后将混合物在60℃下搅拌4小时。将混合物真空浓缩。获得中间体48f(350mg，粗品)，其为黄色固体。LCMS:RT＝0.715min,MS计算值:398.9,[M+H]+＝399.9,401.9 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.12-9.16(1H,m)8.29-8.31(1H,m)7.84-7.88(1H,m)7.51-7.58(1H,m)5.96-5.99(2H,m)5.19-5.24(2H,m)3.93(3H,s)。
步骤8：中间体49f的制备
向中间体48f(310mg，773.69μmol，1当量)和核心3i(373.27mg，773.69μmol，1当量，TFA)在MeCN(4mL)中的溶液中添加K2CO3(427.71mg，3.09mmol，4当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。过滤混合物并保留滤饼。获得中间体49f(350mg，477.72μmol，61.75％产率)，其为白色固体。LCMS:RT＝2.816min,MS计算值:731.1,[M+H]+＝732.1,734.1 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.68-8.80(1H,m)8.18-8.23(1H,m)8.02-8.08(2H,m)7.78-7.85(1H,m)7.57-7.68(1H,m)7.42-7.52(1H,m)6.75-6.89(2H,m)5.92(2H,s)5.86(2H,s)3.98(3H,s)3.91(2H,s)2.94-3.04(2H,m)2.59-2.69(1H,m)2.25-2.35(2H,m)1.80-1.88(2H,m)1.68-1.80(2H,m)。
步骤9：化合物6的制备：
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向中间体49f(150mg，204.74μmol，1当量)在THF(5mL)和H2O(2.1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(10.31mg，245.69μmol，1.2当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时，然后使用1M柠檬酸调节至pH 7，然后减压浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(中性条件：柱：Phenomenex C18 80*40mm*3um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，8min)。获得化合物6(15.09mg，21.00μmol，10.26％产率)，其为白色固体。LCMS:Rt＝0.715min,MS计算值:717.1,[M+H]+＝717.9,719.9 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.74-8.78(1H,m)8.23(1H,s)8.06-8.11(1H,m)8.00-8.04(1H,m)7.79-7.86(1H,m)7.55-7.63(1H,m)7.40-7.47(1H,m)6.71-6.84(2H,m)5.88-5.91(2H,m)5.85(2H,s)3.88-3.94(2H,m)2.92-3.01(2H,m)2.58-2.69(2H,m)2.24-2.34(3H,m)1.68-1.87(17H,m)。
实施例6：化合物7的制备
步骤1：中间体51f的制备
将中间体49f(300mg，409.48μmol，1当量)、中间体50f(126.13mg，818.95μmol，138.91μL，2当量)、Cs2CO3(266.83mg，818.95μmol，2当量)、XPHOS-PD-G2(32.22mg，40.95μmol，0.1当量)在二噁烷(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后在80℃下在N2气氛下将混合物搅拌1小时。将残余物倒入水(10mL)中。用乙酸乙酯(5mL*3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化。获得中间体51f(150mg，220.66μmol，53.89％产率)，其为白色固体。LCMS:Rt＝2.215min,MS计算值:679.2,[M+H]+＝680.2,681.6 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.60(1H,s)8.04(1H,s)7.91-7.95(2H,m)7.69(1H,d,J＝8.53Hz)7.53(1H,t,J＝7.72Hz)7.35(1H,d,J＝9.45Hz)6.88-6.97(1H,m)6.75(1H,d,J＝7.28Hz)6.68(1H,d,J＝8.28Hz)6.21(1H,dd,J＝17.00,1.57Hz)5.86(2H,s)5.81(2H,s)5.50-5.54(1H,m)3.87(3H,s)3.70-3.79(2H,m)2.81-2.89(2H,m)2.56(1H,br d,J＝3.64Hz)2.12-2.23(2H,m)1.66-1.81(4H,m)。
步骤2：化合物7的制备
向中间体51f(140mg，205.95μmol，1当量)在THF(4.9mL)和H2O(2.1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(12.96mg，308.92μmol，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时，然后使用1M柠檬酸调节至pH 7，然后减压浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化(中性条件：柱：Phenomenex C18 80*40mm*3um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：50％-60％，8min)。LCMS:Rt＝1.771min,MS计算值:665.2,[M+H]+＝666.3 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.68-8.71(1H,m)8.17-8.21(1H,m)8.04-8.10(1H,m)7.99-8.02(1H,m)7.79-7.85(1H,m)7.58-7.64(1H,m)7.40-7.46(1H,m)6.95-7.05(1H,m)6.75-6.75(1H,m)6.73-6.85(1H,m)6.29(1H,dd,J＝17.05,1.31Hz)5.93-6.01(2H,m)5.84-5.92(2H,m)5.57-5.63(1H,m)3.85(2H,s)2.96(1H,br s)2.91-3.00(1H,m)2.60-2.69(1H,m)2.24-2.32(2H,m)1.75-1.90(4H,m)。
实施例7：化合物14的制备
步骤1：中间体53f的制备
将中间体52f(100mg，325.61μmol，1当量)、核心4i(165.18mg，488.41μmol，1.5当量，K+)、Cs2CO3(318.27mg，976.82μmol，3当量)、CatacXium A Pd G3(11.86mg，16.28μmol，0.05当量)在甲苯(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后在120℃下在N2气氛下将混合物搅拌4小时。将残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(20mL*2)萃取。将反应混合物倒入分液漏斗中并分离。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1，TLC-石油醚/乙酸乙酯＝10/1，产物Rf＝0.6)。获得中间体53f(200mg，437.16μmol，67.13％产率)，其为黄色油状物。LCMS:RT＝1.049min,MS计算值:457.50,[M+H]+＝458.2 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝ppm 7.55(dt,J＝17.79,7.67Hz,2H)7.29-7.47(m,7H)6.78-6.87(m,1H)6.62(d,J＝8.32Hz,1H)5.45(d,J＝3.22Hz,2H)5.31(s,1H)5.15(s,2H)3.74-3.88(m,2H)3.50-3.65(m,1H)3.30(br s,1H)2.41-2.51(m,1H)2.02-2.18(m,1H)1.69(br s,1H)1.20-1.31(m,2H)0.83-0.97(m,2H)。
步骤2：中间体54f的制备
将中间体53f(15mg，32.79μmol，1当量)在TFA(32.79μmol，1.00当量)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在50℃下在N2气氛下搅拌2小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液。获得中间体54f(14mg，粗品，TFA)，其为黄色油状物。LCMS:RT＝0.735min,MS计算值:323.36,[M+H]+＝324.2 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝ppm 7.72(t,J＝7.88Hz,1H)7.62(t,J＝7.50Hz,1H)7.48(br d,J＝8.00Hz,1H)7.37-7.43(m,2H)6.96(d,J＝7.50Hz,1H)6.80(d,J＝8.25Hz,1H)5.39-5.53(m,2H)4.58(br s,16H)3.76-3.86(m,1H)3.26-3.43(m,2H)2.95(br d,J＝9.26Hz,1H)2.69-2.79(m,1H)2.31-2.39(m,1H)1.79-1.88(m,1H)1.49(dd,J＝9.26,5.63Hz,1H)1.46-1.53(m,1H)1.26(s,1H)1.08(t,J＝5.75Hz,1H)
步骤3：中间体55f的制备
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将中间体54f(241.18mg，745.85μmol，1当量)、26f(240mg，745.85μmol，1当量)和K2CO3(309.24mg，2.24mmol，3当量)在ACN(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在50℃下在N2气氛下搅拌3小时。将残余物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(50mL*2)萃取。将反应混合物倒入分液漏斗中并分离。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至30/1，TLC-二氯甲烷/甲醇＝10/1，产物Rf＝0.6)。获得中间体55f(300mg，粗品)，其为黄色油状物。LCMS:RT＝0.807min,MS计算值:608.69,[M+H]+＝609.3 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝ppm9.03(s,1H)8.91(s,1H)8.89-8.92(m,1H)8.29(d,J＝1.25Hz,1H)8.19(d,J＝1.00Hz,1H)8.04(s,1H)7.95(s,1H)7.82-7.92(m,2H)7.77(d,J＝8.50Hz,1H)7.60-7.74(m,4H)7.31-7.38(m,1H)6.90-6.95(m,1H)6.66(d,J＝8.13Hz,1H)6.02(s,1H)5.96(s,1H)5.38-5.47(m,2H)5.19(s,1H)3.90(br s,1H)3.88(d,J＝6.75Hz,5H)2.68-2.90(m,2H)2.32-2.43(m,2H)1.84-1.97(m,1H)1.84-1.97(m,1H)1.61-1.73(m,1H)1.01-1.09(m,1H)0.78(dd,J＝5.88,3.50Hz,1H)。
步骤4：化合物14的制备
将化合物55f(150mg，246.43μmol，1当量)、LiOH·H2O(20.68mg，492.87μmol，2当量)在THF(2.1mL)和H2O(0.9mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在20℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液。粗产物通过反相HPLC纯化(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，8min)。获得中间体14(26.73mg，43.93μmol，17.83％产率，97.74％纯度)，其为白色固体。LCMS:RT＝2.647min,MS计算值:594.66,[M+H]+＝595.3 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝ppm8.91(d,J＝0.63Hz,1H)8.13(s,1H)7.95(s,1H)7.89(dd,J＝10.01,1.25Hz,1H)7.82(dd,J＝8.38,1.50Hz,1H)7.68-7.71(m,1H)7.60-7.66(m,3H)6.92(d,J＝7.63Hz,1H)6.66(d,J＝8.13Hz,1H)5.93(s,2H)5.42(d,J＝3.00Hz,2H)3.87(d,J＝13.63Hz,1H)3.75(d,J＝13.63Hz,1H)2.81-2.85(m,1H)2.76(br d,J＝10.38Hz,2H)2.38-2.46(m,2H)1.86-1.94(m,1H)1.86-1.94(m,1H)1.62-1.70(m,1H)1.04(dd,J＝9.13,3.13Hz,1H)0.80(dd,J＝5.94,3.56Hz,1H)。
实施例8：化合物16的制备
步骤1：中间体58f的制备
将中间体56f(27.57mg，189.95μmol，2当量)、中间体57f(50mg，94.98μmol，1当量)、K3PO4(60.48mg，284.93μmol，3当量)、Xantphos(43.96mg，75.98μmol，0.8当量)和Pd(OAc)2(8.53mg，37.99μmol，0.4当量)在二噁烷(2mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌4小时。将残余物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(4mL*2)萃取。将反应混合物倒入分液漏斗中并分离。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1，产物Rf＝0.5)。获得中间体58f(10mg，16.93μmol，17.82％产率)，其为黄色固体。LCMS:RT＝0.574min,MS计算值:590.69,[M+H]+＝591.4 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝ppm 8.77(d,J＝0.63Hz,1H)8.14(d,J＝1.50Hz,1H)7.98-8.02(m,1H)7.88-7.94(m,3H)7.76-7.79(m,1H)7.68-7.72(m,2H)7.62(t,J＝7.82Hz,1H)7.26(s,4H)6.92-7.01(m,2H)6.15(s,1H)5.89(s,2H)3.95(s,3H)3.92(s,2H)3.06(br d,J＝11.63Hz,2H)2.73-2.82(m,1H)2.73-2.82(m,1H)2.32-2.41(m,2H)1.89-2.03(m,5H)1.35-1.35(m,1H)0.75-0.93(m,7H)。
步骤2：中间体59f的制备
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将中间体58f(90mg，152.36μmol，1当量)、NaBH4(28.82mg，761.82μmol，5当量)在MeOH(5mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在20℃下在N2气氛下搅拌2小时。将残余物用饱和NH4Cl(1mL)(0℃)稀释并且用DCM(2mL*2)萃取。将反应混合物倒入分液漏斗中并分离。将合并的有机层用盐水(1mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。获得中间体59f(80mg，粗品)，其为黄色固体。LCMS:RT＝0.616min,MS计算值:592.71,[M+H]+＝593.3 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝ppm 8.78(s,1H)8.14(s,1H)8.01(d,J＝8.50Hz,1H)7.88(s,1H)7.77(d,J＝8.50Hz,1H)7.64(d,J＝8.13Hz,2H)7.50-7.60(m,3H)7.08(d,J＝7.75Hz,1H)6.94(d,J＝7.63Hz,1H)5.88(s,2H)5.31(s,2H)5.23(dd,J＝8.50,2.63Hz,1H)3.95(s,3H)3.90(s,2H)3.01-3.18(m,4H)2.75(br t,J＝11.76Hz,1H)2.30-2.40(m,2H)1.84-1.98(m,3H)。
步骤3：化合物16的制备
将化合物59f(80mg，134.97μmol，1当量)、LiOH·H2O(11.33mg，269.95μmol，2当量)在THF(1.4mL)和H2O(0.6mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在20℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液。粗产物通过反相HPLC纯化(柱：Waters Xbridge制备型OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：12％-42％，8min)。获得化合物16(26.98mg，46.32μmol，34.31％产率，99.34％纯度)，其为白色固体。LCMS:RT＝2.284min,MS计算值:578.68,[M+H]+＝579.3 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝ppm 8.96(d,J＝0.75Hz,1H)8.23(d,J＝1.00Hz,1H)7.96-8.01(m,2H)7.70(d,J＝8.50Hz,1H)7.58-7.66(m,3H)7.50(d,J＝8.13Hz,2H)7.10(d,J＝7.75Hz,1H)7.02(d,J＝7.25Hz,1H)6.01(s,2H)5.16(dd,J＝7.38,5.75Hz,1H)3.96(s,2H)3.09-3.15(m,2H)3.05(br d,J＝11.38Hz,2H)2.64-2.77(m,1H)2.28-2.40(m,2H)1.69-1.89(m,4H)。
实施例9：化合物20的制备
步骤1：中间体62f的制备：
向中间体60f(3.18g，21.02mmol，1当量)在DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(13.70g，42.04mmol，2当量)和中间体61f(5g，21.02mmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将残余物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化。获得中间体62f(2g，6.49mmol，30.88％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝3.32(s,1H)5.53(s,2H)7.10-7.20(m,1H)7.53(s,1H)7.77(d,J＝3.42Hz,2H)7.94(d,J＝9.90Hz,1H)8.45(d,J＝5.75Hz,1H)。
步骤2：中间体63f的制备
将中间体62f(1.5g，4.87mmol，1当量)、中间体6f(1.51g，4.87mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(178.11mg，243.42μmol，0.05当量)、K2CO3(2.02g，14.61mmol，3当量)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌2小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化。获得中间体63f(1.2g，2.92mmol，60.05％产率)，其为白色固体。LCMS:Rt＝0.971min,MS计算值:410.2,[M+H]+＝411.2 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝1.25(s,3H)1.50(s,10H)1.95(s,1H)2.68(br s,2H)3.63(br t,J＝5.38Hz,2H)4.17(br d,J＝2.00Hz,2H)5.58(s,2H)6.66(d,J＝5.75Hz,1H)7.17(br s,1H)7.42(dd,J＝9.26,1.25Hz,1H)7.48(dd,J＝8.00,1.00Hz,1H)7.57-7.65(m,1H)8.45-8.49(m,1H)。
步骤3：中间体64f的制备
在N2气氛下向中间体63f(500mg，1.22mmol，1当量)在MeOH(8mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，1.22mmol，10％纯度，1当量)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在20℃下在H2(15Psi)下搅拌2小时。将反应混合物过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化。获得中间体64f(330mg，1.18mmol，96.98％产率)，其为白色固体。LCMS:Rt＝0.681min,MS计算值:279.16,[M-55]+＝224.2 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝1.48(s,9H)1.70-1.88(m,2H)1.89-2.00(m,2H)2.69-2.82(m,1H)2.82-2.95(m,2H)4.16-4.33(m,2H)6.35(d,J＝6.60Hz,1H)7.97-8.02(m,1H)
步骤3：中间体65f的制备
向中间体64f(0.3g，1.07mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的溶液中添加Ag2CO3(592.29mg，2.15mmol，2当量)和中间体65f(252.86mg，1.18mmol，1.1当量)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化。获得中间体66f(330mg，800.08μmol，74.50％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝1.49(s,10H)1.77(qd,J＝12.41,4.34Hz,2H)1.95(br d,J＝12.23Hz,2H)2.81-2.99(m,3H)4.20(br d,J＝2.20Hz,2H)5.55(s,2H)6.66(d,J＝5.75Hz,1H)7.41(dd,J＝9.17,1.47Hz,1H)7.48(dd,J＝7.83,1.34Hz,1H)7.58-7.64(m,1H)8.40-8.44(m,1H)。
步骤3：中间体67f的制备
向中间体66f(0.3g，727.35μmol，1当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2mL，37.14当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。根据TLC反应完全。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。获得中间体67f(220mg，704.36μmol，96.84％产率)，其为黄色油状物。
步骤4：中间体68f的制备
向中间体67f(220mg，683.69μmol，1当量)在ACN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(283.47mg，2.05mmol，3当量)和中间体26f(213.55mg，683.69μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以去除溶剂。将残余物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化。获得中间体68f(200mg，334.64μmol，48.95％产率)，其为白色固体。LCMS:Rt＝1.230min,MS计算值:597.2,[M+H]+＝598.4 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝1.90(br d,J＝11.26Hz,2H)1.97-2.14(m,6H)2.35(br d,J＝8.25Hz,2H)2.78-2.90(m,1H)3.01(br d,J＝9.51Hz,2H)3.91(s,2H)3.96(s,3H)5.56(s,2H)5.94(s,2H)6.66(d,J＝5.75Hz,1H)7.35-7.45(m,1H)7.48(d,J＝8.00Hz,1H)7.60-7.68(m,1H)7.77(d,J＝8.50Hz,1H)7.87(s,1H)8.01(dd,J＝8.57,1.06Hz,1H)8.14(s,1H)8.39-8.45(m,1H)8.73-8.76(m,1H)。
步骤5：化合物20的制备
向中间体68f(0.1g，167.32μmol，1当量)在THF(1.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(10.53mg，250.98μmol，1.5当量)的H2O(0.5mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌12小时。向反应物添加柠檬酸以调节至pH＝8，然后直接纯化混合物。将残余物通过制备型HPLC纯化(中性条件；柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-50％，8min)。获得化合物20(43.79mg，75.03μmol，44.84％产率)，其为白色固体。LCMS:Rt＝2.003min,MS计算值:583.1,[M+H]+＝584.1 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝1.82-1.96(m,4H)2.33(td,J＝11.07,4.03Hz,2H)2.80(dt,J＝10.30,5.18Hz,1H)3.02(br d,J＝11.37Hz,2H)3.94(s,2H)5.60(s,2H)6.01(s,2H)6.78(d,J＝5.87Hz,1H)7.55-7.62(m,2H)7.67-7.72(m,2H)7.96-8.01(m,2H)8.22(d,J＝0.98Hz,1H)8.40(d,J＝5.87Hz,1H)8.91-8.93(m,1H)。
化合物31可以根据本文所述的合成方法制备，任选地在WO2019/239319的指导下。
生物学测定
实施例B1：GLP-1R细胞测定
在被嘌呤霉素选择性DNA质粒转染的CHO-K1细胞(Fugene 6)中生成表达高GLP-1R表面表达和低GLP-1R表面表达的稳定细胞系，所述嘌呤霉素选择性DNA质粒在EF1A启动子的控制下编码人GLP-1R受体(登录号：NM_002062.5)。将转染的细胞接种到含有完全培养基的24孔板(9,000个细胞/孔)中，并在37℃、5％二氧化碳的加湿培养箱中孵育。孵育过夜后，将培养基更换为补充有嘌呤霉素(6μg/mL)的完全培养基，并每2-3天更新一次以选择稳定转染的细胞。在使用TR-FRET测定检测cAMP(LANCE Ultra cAMP测定，Perki n Elmer)以分析对GLP-1对照肽的反应性之前，对选定细胞的个别池进行扩增。简而言之，将细胞收集在Versene溶液中，铺板于384孔板(1,000个细胞/孔)中，并且使用声学分配器(ECHO)与系列稀释的GLP-1R对照肽(10nL)合并。将板在25℃下孵育30分钟，然后向每个孔中添加EU-cAMP示踪剂(5μL)和Ulight抗cAMP(5μL)试剂，然后在25℃下孵育15分钟。使用EnVision多模式读板仪检测TR-FRE T信号(激发＝320nm；发射＝615和655nm)。使用剂量-反应曲线生成EC50值，作为对GLP-1R对照肽的反应性的量度。监测选定的细胞系多次传代的反应性以确保稳定性。CHO-K1_hGLP-1Rhigh_clone16和CHO-K1_hGLP-1Rlow_clone10分别对GLP-1R对照肽表现出一致的高反应性和低反应性，并被选择用于进一步分析以确定GL P-1R表面表达的相对水平。简而言之，使用荧光素标记的Exendin-4肽荧光探针(FLEX)通过流式细胞术分析GLP-1R表达。在Versene溶液中收获细胞，并用PBS+0.5％ BSA洗涤3次，然后与FLEX试剂(10μM)在室温下孵育2小时。孵育后，将细胞在PBS+0.5％ BSA中洗涤3次，然后最终重悬于PBS中，然后通过流式细胞术进行分析，以测量FLEX平均荧光强度(MFI)作为细胞表面GLP-1R表达的量度。相对于对照CHO-K1细胞，两种细胞系均显示出更高的MFI值，这证实了GLP-1R表面表达；相对于CHO-K1-hGLP-1low_clone10细胞，CHO-K1_hGLP-1Rhigh_clone16细胞显示出显著更高的MFI水平。
为了在CHO-K1_hGLP-1Rlow_clone10细胞系中进行化合物测试，将细胞接种到384孔板(1,000个细胞/孔)中。将测试化合物在DMSO中连续稀释(10点，3倍稀释)，使用ECHO分配器(10nL/孔)添加到孔中，并且将板离心1分钟，并且在室温下搅拌2分钟，然后在25℃下孵育30分钟。孵育后，将Eu-cAMP(5μL)和Ulight抗cAMP(5μL)试剂添加到每个孔中，然后离心1分钟，在室温下搅拌2分钟，并且最后将板在25℃下孵育15分钟。使用EnVision微孔板读板仪读取板(激发＝320nm；发射＝615和655nm)。根据相对于平行运行的对照GLP-1肽激动剂计算的激活百分比，自重复的孔生成剂量反应曲线。EC50值通过使用希尔方程(XLfit)将激活百分比拟合为化合物浓度的函数来确定。
低表达测定中的示例性化合物的EC50值在下表2中示出。测试的化合物是根据实施例部分中描述的一般程序制备的化合物样品。
表2
实施例B2：大鼠药代动力学
静脉内给药：将化合物以0.5mg/mL配制在包含5％聚乙二醇400和95％(12％(重量/体积)磺丁基-β-环糊精水溶液)(体积/体积)的溶液中。配制的化合物在给药前通过0.22微米过滤器进行无菌过滤。化合物通过颈静脉插管输注在30分钟内以1mg/kg的剂量施用于7-11周龄雄性Sprague-Dawley大鼠。
口服给药：将化合物以0.3mg/mL或0.6mg/mL配制在包含5％聚乙二醇400和95％(12％(重量/体积)磺丁基-β-环糊精水溶液)(体积/体积)的溶液中。配制的化合物通过口腔灌胃以3mg/kg的剂量施用于7-11周龄雄性Sprague-Dawley大鼠。
样品收集：每个时间点从每只动物的颈静脉或其他合适部位收集约0.2mL的血液到预冷的商业EDTA-K2管中并置于湿冰上，直至离心。通过在大约4℃、3,200g下离心10分钟来处理血液样品以获得血浆。收集血浆并转移至预先标记的96孔板或聚丙烯管中，在干冰上快速冷冻并且在-60℃或更低的温度下保存，直至LC-MS/MS分析。
数据分析：将血浆浓度与时间数据绘制在图表中，并且使用Phoenix WinNonlin6.3软件程序通过非分区方法分析。根据给药途径计算相关PK参数，例如，静脉施用的CL、Vdss和C0、血管外施用的Cmax、Tmax或％F以及所有途径的T1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)。
结果：静脉给药后血浆中的PK参数在表3中示出。口服给药后血浆中的PK参数在表4和表5中示出。口服给药3mg/kg后化合物2和参考化合物A的血浆浓度在图1中示出。口服给药0.3mg/mL、3mg/kg后化合物2、化合物3和化合物4的血浆浓度在图2中示出。口服给药0.6mg/mL、3mg/kg后化合物2和化合物14的血浆浓度在图3中示出。
表3
表4
表5
在各种施用途径和方法下，与参考化合物A相比，化合物2和与其类似的化合物(即化合物14)表现出一致改善的体内药代动力学性能。静脉内施用后，与参考化合物A相比，化合物2表现出更大的暴露量、约2倍长的t1/2以及降低30％的清除率(表3)。口服施用后，相对于参考化合物A，化合物2还表现出显著增强的PK性质(表4、表5)以及改善的t1/2和高4-6倍的AUC。当在相同条件下口服给药时，相对于参考化合物A，化合物14、化合物25、化合物27和化合物29表现出类似改善的PK性质。
实施例B3.人源化小鼠模型的食物摄入
评价了本文公开的化合物改变表达人GLP-1R(hGLP-1R)的C57BL/6小鼠的食物摄入的能力。
媒介物：5％聚乙二醇400:95％(12％(重量/体积)磺丁基-β-环糊精水溶液)，(体积/体积)。
媒介物的制备：将磺丁基-β-环糊精(12,000.0mg)添加到100mL容量瓶中，并用水定容至100mL，并且涡旋直至完全溶解；将95mL转移至新的100mL烧瓶/量筒中，并添加5mL聚乙二醇400，涡旋混合物直至完全溶解以获得澄清溶液。
制剂制备：制剂在制备后24小时内使用。如果产生悬浮液，则在室温下连续搅拌制剂。
参考化合物A(30mg/kg，10mL/kg)的制备PO给药：将参考化合物A(11.70mg)溶解在3.900mL媒介物中，涡旋直至完全溶解以获得最终浓度3.0000mg/mL的澄清溶液。
参考化合物A(10mg/kg,10mL/kg)的制备PO给药：将参考化合物A(12.000.0mg)溶解(30mg/kg)在2.600mL媒介物中，涡旋直至完全溶解以获得最终浓度1.0000mg/mL的澄清溶液。
利拉鲁肽(0.3mg/kg，2mL/kg)的制备SC给药：将利拉鲁肽溶液(0.05mL)稀释(6mg/mL)在1.950mL盐水中并涡旋，以获得最终浓度0.150mg/mL的澄清溶液。
化合物2(60mg/kg，10mL/kg)的制备PO给药：将葡甲胺盐形式的化合物2(32.76mg)溶解在3.900mL媒介物中并涡旋直至完全溶解，以获得最终浓度8.4000mg/mL的悬浮液(约6.0mg/mL活性药物成分[API])。
化合物2(30mg/kg，10mL/kg)制剂的制备PO给药：将化合物2(2.600mL)(60mg/kg)稀释在2.600mL媒介物中，涡旋直至完全溶解，以获得最终浓度4.2000mg/mL的悬浮液(约3.0mg/mL API)。
化合物2(10mg/kg，10mL/kg)制剂的制备PO给药：将化合物2(1.300mL)(30mg/kg)稀释在2.600mL媒介物中，涡旋直至完全溶解，以获得最终浓度1.4000mg/mL的悬浮液(约1.0mg/mL API)。
动物住房：控制动物房的环境温度(21-25℃)和相对湿度(40-70％)。每天监测并记录温度和相对湿度两次。电子时间控制照明系统用于提供12小时光照/12小时黑暗循环，7:00pm-7:00am熄灯。在适应过程中，给小鼠喂食正常饮食和淡水，在研究开始前，动物在测试设施中适应了一周。
本研究中使用的剂量方案在表6中描述。
表6：剂量方案
食物摄入研究程序：
适应和分组：使小鼠适应媒介物的QD PO给药4天，连续4天测量基线体重和食物摄入。根据体重和第3天的食物摄入将动物分为8组。
剂量体重和食物摄入测量：将所有动物放置在铺有锯末垫料的干净笼子中并禁食过夜，在早晨给予小鼠媒介物或测试化合物。所有组的食物在给药后15分钟添加，在给药后2、4、6、8、10和24小时记录剩余食物。(图4)研究期间每天确定体重。
本研究的时间方案在表7中描述。
表7：时间表
相对于媒介物对照，化合物2显著抑制人源化小鼠的食物摄入(图5)。
数据处理与分析：手动数据转入Excel电子表格。所有值均表示为平均值±S.E.M.。使用Graph Pad统计软件通过单因素或双因素ANOVA来评价组间和组内的差异的显著性。小于0.05的p值被认为具有统计学显著性。
实施例B4：葡萄糖耐量
评价了本文公开的化合物改变表达人GLP-1R(hGLP-1R)的C57BL/6小鼠的葡萄糖耐量的能力。
媒介物：5％聚乙二醇400:95％(12％(重量/体积)磺丁基-β-环糊精水溶液)，(体积/体积)
媒介物的制备：将磺丁基-β-环糊精(12,000.0mg)添加到100mL容量瓶中，并用水定容至100mL，并且涡旋至完全溶解，将95mL转移至新的100mL烧瓶/量筒中。将5mL聚乙二醇400添加到混合物中并且涡旋直至完全溶解，以获得澄清溶液。
制剂制备：制剂在制备后24小时内使用。如果产生悬浮液，则在室温下连续搅拌制剂。
利拉鲁肽(0.3mg/kg，2mL/kg)的制备SC给药：将0.05mL的利拉鲁肽溶液(6mg/mL)稀释在1.950mL盐水中并涡旋，以获得最终浓度0.150mg/mL的澄清溶液。
参考化合物A(1mg/kg,10mL/kg)的制备PO给药：将1mg的参考化合物A溶解在10.000mL媒介物中并涡旋直至完全溶解，以获得最终浓度0.1000mg/mL的澄清溶液。
参考化合物A(0.3mg/kg,10mL/kg)的制备PO给药：将1.050mL的参考化合物A(1mg/kg)溶解在2.450mL媒介物中并涡旋直至完全溶解，以获得最终浓度0.0300mg/mL的澄清溶液。
化合物2(3mg/kg，10mL/kg)的制备PO给药：将2mg葡甲胺盐形式的化合物2溶解在4.762mL媒介物中并涡旋直至完全溶解，以获得最终浓度0.4200mg/mL的悬浮溶液(约0.3mg/mL活性药物成分[API])。
化合物2(1mg/kg，10mL/kg)的制备PO给药：将1.520mL葡甲胺盐形式的化合物2(3mg/kg)稀释在3.040mL媒介物中并涡旋直至完全溶解，以获得最终浓度0.1400mg/mL的澄清溶液(约0.1mg/mL API)。
化合物2(0.3mg/kg，10mL/kg)的制备PO给药：将1.050mL葡甲胺盐形式的化合物2(1mg/kg)稀释在2.450mL媒介物中并涡旋直至完全溶解，以获得最终浓度0.0420mg/mL的澄清溶液(约0.03mg/mL API)。
动物住房：控制动物房的环境温度(21-25℃)和相对湿度(40-70％)。每天监测并记录温度和相对湿度两次。电子时间控制照明系统用于提供12小时光照/12小时黑暗循环，7:00am-7:00pm熄灯。在适应过程中，给小鼠喂食正常饮食和淡水，在研究开始前，动物在测试设施中适应了一周。
研究程序：腹膜内葡萄糖耐量测试：
本研究中使用的分组设计在表8中描述。
表8：剂量方案-IPGTT
适应和分组：在生活中完成食物摄入研究后的一周清除期之后，利用小鼠进行腹膜内葡萄糖耐量测试(IPGTT)；小鼠保留在研究食物摄入研究的治疗组中。基线空腹血糖水平用于平衡治疗组(每个治疗组最终n＝7)；基于异常空腹血糖和体重的异常小鼠(n＝3)用于PK评估。
腹膜内葡萄糖耐量测试(IPGTT)：将小鼠放置在铺有锯末垫料的干净笼子中并禁食过夜。早晨给药前通过尾静脉切口测量基础空腹血糖，每组3只空腹血糖和体重异常的小鼠用于PK评估。根据剂量方案(表8)在9:30am向小鼠施用媒介物或测试化合物。媒介物或测试化合物给药后0.5小时后，在10:00am以10mL/kg的剂量体积腹膜内注射2g/kg葡萄糖。在葡萄糖给药后0分钟(给药前)、15分钟、30分钟、60分钟和120分钟测量血糖水平。(图6)此外，在0分钟和15分钟的葡萄糖测量后，通过尾静脉将约30μL血液收集到预冷的EDTA-2K管中并置于冰上。通过在4℃、3200x g下离心10分钟来尽快处理血液样品以获得血浆，并将血浆在-80℃下储存用于胰岛素测定。
IPGTT(120min)-PK抽血：在血糖测量后IPGTT-120min，从小鼠下颌下收集40μL血液样品(所有治疗组)到预冷的EDTA-2K管中。通过在4℃、3200x g下离心10分钟来处理血液样品以获得血浆。将15μL血浆在-80℃下储存用于PK分析。从PD队列第7组的4只小鼠中，在给药后120分钟采血后收集全脑，用盐水冲洗并拍干，并且置入预先称重的管中并在-80℃下储存，收集用于PK分析。
PK抽血组设计在表9中描述。
表9：剂量方案-PK
PK抽血：在0.25、0.5、1、2、4和8小时收集30μL血液。通过在4℃、3200x g下离心10分钟来处理血液样品以获得血浆。在-80℃下收集12μL血浆用于进一步分析。从PK队列第7组的3只小鼠中，在给药后8小时采血后收集全脑，用盐水冲洗并拍干，并且置入预先称重的管中并在-80℃下储存，收集用于PK分析。PK时间点总结于表10中。
表10：PK时间点
数据处理与分析：手动数据转入Excel电子表格。所有值均表示为平均值±S.E.M.。使用Graph Pad统计软件通过单因素或双因素ANOVA来评价组间和组内的差异的显著性。小于0.05的p值被认为具有统计学显著性。
相对于媒介物对照，化合物2显著增强小鼠的葡萄糖耐量(图7和图8)。
还在施用化合物2后使用与上述方法类似的方法评价了表达野生型(WT)小鼠GLP-1R的小鼠的葡萄糖耐量。表达WT小鼠GLP-1R的小鼠的葡萄糖耐量不受化合物2的影响，而表达人GLP-1R的小鼠的葡萄糖耐量通过化合物2得到改善(图9和图10)。
PK实验的结果在图11A、图11B、图12A和图12B中示出，并且总结在表11和表12中：
表11.hGLP-1R小鼠中的化合物2PK数据
表12.hGLP-1R小鼠中的参考化合物A PK数据
如上所示，化合物2实现了比参考化合物A更高的血浆浓度。例如，当以0.3mg/kg施用时，化合物2大约实现了比参考化合物A高三倍的Cmax和高四倍的AUClast。当以1.0mg/kg施用时，化合物2实现了比参考化合物A高大约5.7倍的Cmax和比参考化合物A高大约4.6倍的AUClast。
样品处理
对于血浆：将3μL样品的等分试样与60μL内标(100ng/mL拉贝洛尔(Labetalol)和100ng/mL地塞米松(Dexamethasone)和100ng/mL甲糖宁(Tolbutamide)和100ng/mL维拉帕米(Verapamil)和100ng/mL格列苯脲(Glyburide)和100ng/mL塞来昔布(Celecoxib)的ACN溶液)一起进行蛋白质沉淀，然后将混合物在800rpm下涡旋混合10分钟，并且在4℃下在3220×g下离心15分钟。将55μL上清液的等分试样转移至另一个干净的96孔板中，并且在3220×g、4℃下离心5分钟，注射4μL(参考化合物A)或6μL(化合物2和重新测试)样品用于LC-MS/MS分析。
稀释程序描述：(对于重新测试)稀释因子为10：将2μL样品的等分试样与18μL空白基质混合。
数据处理：使用1.6.3软件(SCIEX,MA,USA)进行保留时间、色谱图绘制和峰面积积分及计算。
研究样品
样品储存：在分析期间，研究样品在-20℃的温度下储存。分析后，将研究样品在-80℃的标称温度下储存在冰箱中。
药代动力学数据分析：使用Phoenix WinNonlin软件(版本6.3或以上，Certara)，在血管外输入和统一加权下，对研究动物中的参考化合物A和化合物2的个体血浆浓度进行非分区药代动力学分析。应用线性/对数梯形法则来获得PK参数。低于定量下限(LOQ)的个体血浆浓度值被排除在PK参数计算之外。标称剂量水平和标称采样时间用于计算所有药代动力学参数。
分析结果
线性：对于血浆，使用范围为1.00至3000ng/mL的八个非零标准品来构建参考化合物A和化合物2的校准曲线。通过分别将参考化合物A和化合物2与IS的峰面积比(Y)相对于它们的浓度(X)(ng/mL)绘制来执行参考化合物A和化合物2的回归分析。参考化合物A的校准曲线的拟合方程是以1/x2为权重因子的线性回归。化合物2的校准曲线的拟合方程是以1/x2为血浆的权重因子的二次回归。血浆中的参考化合物A的线性回归的相关系数(R)≥0.9875。血浆中的化合物2的二次回归的相关系数(R)≥0.996。
校准标准：在反算时，至少75％的校准标准或至少6个校准标准应落在血浆的标称值的±20％内。
QC样品：对于血浆样品，在反算时，所有QC样品的至少三分之二和每个浓度水平的QC样品的50％应落在血浆样品的标称值的±20％内。
研究样品浓度：所有生物分析运行均成功完成并被接受。
确定口服(0.300和1.00mg/kg)施用参考化合物A后雄性C57BL/6J hGLP-1R小鼠血浆中的参考化合物A的浓度。雄性C57BL/6J hGLP-1R小鼠血浆中的参考化合物A的生物分析浓度在表13和表14中列出。
确定口服(0.300、1.00和3.00mg/kg)施用化合物2后雄性C57BL/6J hGLP-1R小鼠血浆中的化合物2的浓度。雄性C57BL/6JhGLP-1R小鼠血浆中的化合物2的生物分析浓度在表15和表16中列出。
药代动力学分析结果：一般来讲，对C57BL/6hGLP-1R小鼠口服给药后，所有动物均暴露于参考化合物A或化合物2。参考化合物A的PK参数在表17和表18中示出，并且化合物2的PK参数在表19、表20和表21中示出。
在小鼠中以0.3和1mg/kg口服施用参考化合物A后，观察到的最大血浆浓度在施用后0.5小时的中值Tmax达到，然后下降，0.3mg/kg后的最终消除t1/2为0.604小时，而1mg/kg后的为1.99小时。以0.3mg/kg施用后4小时，所有浓度均低于定量限(<1ng/mL)，导致平均AUC0-last为24.5ng.h/mL。一般来讲，血浆浓度在以1mg/kg施用后8小时是可测量的，导致平均AUC0-last为85.5ng.h/mL。总体而言，参考化合物A的暴露量以大致成比例的方式随剂量增加。
在小鼠中以0.3、1和3mg/kg口服施用化合物2后，观察到的最大血浆浓度在施用后0.5小时的中值Tmax达到，然后下降，0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg后的最终消除t1/2分别为1.40小时、1.42小时和2.03小时。一般来讲，血浆浓度在所有剂量的施用后8小时是可测量的，导致0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg下的平均AUC0-last分别为107ng.h/mL、390ng.h/mL和2441ng.h/mL。
总体而言，化合物2的暴露量以大于成比例的方式随剂量增加，与剂量增加十倍相比，暴露值增加22倍。相比之下，在小鼠中在0.3和1mg/kg下，血浆中化合物2的暴露量比参考化合物A的暴露量高约4倍。
C57BL/6hGLP-1R雄性小鼠中的吸收很快，参考化合物A和化合物2的中值Tmax均为0.5小时，然后血浆浓度下降，两种测试品的最终T1/2均小于2小时。参考化合物A的暴露量以大致与剂量成比例的方式从0.3mg/kg增加至1mg/kg，而化合物2的暴露量以大于成比例的方式从0.3mg/kg增加至3mg/kg。相比之下，在0.3mg/kg和1mg/kg下，化合物2的血浆暴露量比参考化合物A的暴露量高4倍。
表13.以0.3和1mg/kg单次口服施用参考化合物A后，雄性C57BL/6J hGLP-1R小鼠中的参考化合物A的个体和平均血浆浓度
表14.以0.3和1mg/kg单次口服施用参考化合物A后120分钟收集的雄性C57BL/6JhGLP-1R小鼠中的参考化合物A的个体和平均血浆浓度
表15.以0.3、1和3mg/kg单次口服施用化合物2后，雄性C57BL/6JhGLP-1R小鼠中的化合物2的个体和平均血浆浓度
/>
表16.以0.3、1和3mg/kg单次口服施用化合物2后120分钟收集的雄性C57BL/6JhGLP-1R小鼠中的化合物2的个体和平均血浆浓度
/>
表17.以0.3mg/kg口服施用后，雄性C57BL/6J hGLP-1R小鼠血浆中的参考化合物A的PK参数
PK参数 小鼠8 小鼠80 小鼠89 平均值 SD CV(％)
Rsq_adj 0.948 0.527 0.936 -- -- --
T1/2使用的点数 3.00 3.00 3.00 3.00 -- --
Cmax(ng/mL) 19.6 46.8 14.6 27.0 17.3 64.2
Tmax(h) 0.500 0.250 0.500 0.417 0.144 34.6
T1/2(h) 0.482 0.727* 0.602 0.604 0.123 20.3
Tlast(h) 2.00 2.00 2.00 2.00 -- --
AUC0-last(ng.h/mL) 21.2 35.4 17.0 24.5 9.64 39.3
AUC0-inf(ng.h/mL) 22.9 40.5 19.4 27.6 11.3 41.0
MRT0-last(h) 0.803 0.797 0.861 0.820 0.0353 4.31
MRT0-inf(h) 0.943 1.08 1.11 1.04 0.0890 8.53
AUCExtra(％) 7.39 12.7 12.4 10.8 2.98 27.5
AUMCExtra(％) 21.1 35.8 32.0 29.6 7.63 25.7
如果％AUCExtra>20％，则可能无法准确估计AUC0-inf、CL、MRT0-inf和Vdss。如果％AUMCExtra>20％，则可能无法准确估计MRT0-inf和Vdss。*：终相的浓度值的调整后的线性回归系数小于0.9，T1/2可能无法准确估计
表18.以1mg/kg口服施用后，雄性C57BL/6J hGLP-1R小鼠血浆中的参考化合物A的PK参数
PK参数 小鼠36 小鼠56 小鼠69 平均值 SD CV(％)
Rsq_adj 0.997 0.218 0.787 -- -- --
T1/2使用的点数 3.00 3.00 3.00 3.00 -- --
Cmax(ng/mL) 62.8 40.2 46.0 49.7 11.7 23.6
Tmax(h) 0.500 0.500 1.00 0.667 0.289 43.3
T1/2(h) 0.791 3.42* 1.77* 1.99 1.33 66.6
Tlast(h) 4.00 8.00 8.00 ND -- --
AUC0-last(ng.h/mL) 101 68.7 86.7 85.5 16.2 18.9
AUC0-inf(ng.h/mL) 105 86.4 89.9 93.8 9.88 10.5
MRT0-last(h) 1.30 2.39 1.74 1.81 0.548 30.3
MRT0-inf(h) 1.45 4.55 2.05 2.68 1.64 61.3
AUCExtra(％) 3.91 20.5 3.54 9.32 9.69 104
AUMCExtra(％) 13.8 58.3 18.2 30.1 24.5 81.5
ND＝不确定
如果％AUCExtra>20％，则可能无法准确估计AUC0-inf、CL、MRT0-inf和Vdss。如果％AUMCExtra>20％，则可能无法准确估计MRT0-inf和Vdss。
*：终相的浓度值的调整后的线性回归系数小于0.9，T1/2可能无法准确估计。
表19.以0.3mg/kg口服施用后，雄性C57BL/6J hGLP-1R小鼠血浆中的化合物2的PK参数
PK参数 小鼠39 小鼠67 小鼠88 平均值 SD CV(％)
Rsq_adj 0.962 0.625 0.766 -- -- --
T1/2使用的点数 3.00 5.00 3.00 ND -- --
Cmax(ng/mL) 63.4 66.8 118 82.7 30.6 37.0
Tmax(h) 0.500 0.250 0.500 0.417 0.144 34.6
T1/2(h) 2.08 1.44* 0.691* 1.40 0.695 49.5
Tlast(h) 8.00 8.00 4.00 ND -- --
AUC0-last(ng.h/mL) 117 87.0 117 107 17.3 16.2
AUC0-inf(ng.h/mL) 124 90.4 120 111 18.4 16.5
MRT0-last(h) 1.98 1.36 0.851 1.40 0.565 40.5
MRT0-inf(h) 2.49 1.69 0.928 1.70 0.781 45.9
AUCExtra(％) 5.66 3.76 1.86 3.76 1.90 50.5
AUMCExtra(％) 25.0 22.4 10.0 19.1 8.02 41.9
ND＝不确定
如果％AUCExtra>20％，则可能无法准确估计AUC0-inf、CL、MRT0-inf和Vdss。如果％AUMCExtra>20％，则可能无法准确估计MRT0-inf和Vdss。
*：终相的浓度值的调整后的线性回归系数小于0.9，T1/2可能无法准确估计
表20.以1mg/kg口服施用后，雄性C57BL/6J hGLP-1R小鼠血浆中的化合物2的PK参数
如果％AUCExtra>20％，则可能无法准确估计AUC0-inf、CL、MRT0-inf和Vdss。如果％AUMCExtra>20％，则可能无法准确估计MRT0-inf和Vdss。
*：终相的浓度值的调整后的线性回归系数小于0.9，T1/2可能无法准确估计。
表21.以3mg/kg口服施用后，雄性C57BL/6J hGLP-1R小鼠血浆中的化合物2的PK参数
PK参数 26 33 55 平均值 SD CV(％)
Rsq_adj 0.0909 0.611 0.994 -- -- --
T1/2使用的点数 4.00 5.00 3.00 ND -- --
Cmax(ng/mL) 982 1030 3450 1821 1411 77.5
Tmax(h) 0.500 0.250 0.500 0.417 0.144 34.6
T1/2(h) 3.21* 1.68* 1.19 2.03 1.05 52.0
Tlast(h) 8.00 8.00 8.00 8.00 -- --
AUC0-last(ng.h/mL) 1497 1154 4673 2441 1940 79.5
AUC0-inf(ng.h/mL) 1923 1229 4707 2620 1841 70.3
MRT0-last(h) 2.04 1.54 1.40 1.66 0.336 20.3
MRT0-inf(h) 4.39 2.08 1.46 2.64 1.54 58.4
AUCExtra(％) 22.2 6.12 0.710 9.68 11.2 116
AUMCExtra(％) 63.8 30.6 4.74 33.0 29.6 89.6
实施例B5：肝细胞中的代谢稳定性
将测试化合物在大鼠和人肝细胞中孵育，并通过基质脱毛(substratedepilation)方法评估稳定性。将测试化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中以制成10mM储备液，然后在96孔板中用DMSO进一步稀释以制成测试化合物和阳性对照(咪达唑仑)的1mM的1000×工作储备液。从液氮罐中取出含有冷冻保存的肝细胞的小瓶，并且立刻浸入在37℃水浴中。轻轻摇动小瓶直至内容物解冻，然后立即将其倒入50mL锥形管中的48mL预热HT培养基中。将小瓶中剩余的细胞用1.0mL预热HT培养基重悬，并且添加到锥形管中。将管盖上，然后轻轻翻转若干次以重悬肝细胞。将细胞悬浮液在室温下在50x g下离心5分钟并丢弃上清液。通过轻轻旋转离心管使细胞沉淀松散，并且将其重悬在4mL温热的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中。通过Nexcelom的细胞计数器确定细胞密度，并且添加DMEM培养基以获得1x 106个细胞/mL的目标密度。在96孔微量板中进行测定。将测试化合物在DMEM中以1μM与1x 106个细胞/mL肝细胞孵育0、30、60、120和240分钟。在37℃下在95％空气/5％CO2的潮湿气氛下轻轻摇动进行孵育。孵育混合物的体积为37μL，具有最终0.1％DMSO。在每个时间点，通过添加150μL淬灭溶液(100乙腈、0.1％甲酸，含有布西汀(bucetin)作为阳性ESI模式的内标)来停止孵育。随后，将混合物涡旋20分钟并且在10℃下在4,000RPM下离心。将上清液(80μL)转移至干净的96孔板中并通过LC-MS/MS进行分析。包括具有最终0.1％ DMSO的1μM咪达唑仑作为阳性对照以验证测定性能。计算剩余亲本百分比、固有肝清除率和预测肝清除率以及t1/2。使用与Shimadzu LC-20AD LC泵系统耦合的AB Sciex API 4000仪器通过LC-MS/MS分析所有样品。使用Waters Atlantis T3 dC18反相HPLC柱(20mm x 2.1mm)以0.5mL/min的流速实现分离。流动相由水中的0.1％甲酸(溶剂A)和100％乙腈中的0.1％甲酸(溶剂B)组成。
洗脱条件在下文详述。
每种测试化合物的离子光学都针对其去簇电势(DP)、收集能量(CE)、碰撞池出口电位(CXP)进行了优化，并用于正离子模式中的选定离子监测实验。然后评价每种测试化合物与内标的峰面积比的稳定性。代谢程度计算基于测试化合物相比于其初始浓度的消失来计算。使用化合物剩余的半对数％与时间的线性回归图来计算测试化合物的初始清除速率。然后使用线性回归图的消除速率常数(k)确定t1/2和内在清除率(CLint)，使用以下公式，其中C肝细胞(百万个细胞/mL)是孵育的细胞密度：
k＝-斜率
t1/2＝0.693/k
CLint＝k/C肝细胞
这种内在清除率确定方法假设测试化合物浓度远低于化合物对其代谢酶的米氏常数(Michaelis-Menten constant)。
预测的肝脏清除率(CLhep)使用充分搅拌的方法通过以下公式计算，其中CLint(体内)基于肝脏重量进行归一化：
CLint(体内)＝CLint x肝细胞密度(Hepatocellularity)x肝脏重量
CLhep(预测)＝(CLint(体内)x Q肝脏)/(CLint(体内)+Q肝脏)
其中Q肝脏((ml/min/kg)是肝血流量
各种物种的肝脏重量、血流量和肝细胞密度的相关生理参数在下文列出：
下表中呈现了内在清除率(mL/min/kg)和半衰期(t1/2)的结果。
相对于参考标准，化合物12、14和23在大鼠肝细胞中产生显著增加的CLint值，而剩余的化合物4、20、26、27、29、30和31的值显著低于参考值。化合物2的CLint与参考值没有显著差异。
化合物4、20、26、27、29、30、31在大鼠肝细胞中的半衰期相对于参考值显著更高，而化合物12、13和23获得的值显著更低；化合物显示与参考值无显著差异。
针对人计算的CLint值高于除化合物30之外的所有化合物的参考值，化合物30显示无显著差异。
除化合物30之外的所有化合物的计算半衰期显著低于标准；化合物30显示与参考值无显著差异。
除化合物30之外的所有化合物相对于参考标准均显示出改善的CLint和人体半衰期。
实施例B6.被动渗透率和流出率
Caco-2细胞(克隆C2BBe1)获自美国典型培养物保藏中心(Manassas,VA)。细胞单层在12孔测定板中的胶原蛋白涂覆的微孔膜上生长至汇合。板及其认证的详细信息在下文示出。渗透率测定缓冲液是含有10mM HEPES和15mM葡萄糖的Hanks平衡盐溶液，pH为7.4。接收室中的缓冲液还含有1％牛血清白蛋白。给药溶液浓度为测定缓冲液中5μM测试品。细胞单层在顶端侧(A至B)或基底外侧(B至A)给药，并且在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下孵育。在120分钟时从供体室和接收室采集样品。每次确定一式两份执行。实验后还测量了每个单层的荧光黄通量，以确保在通量期间不会对细胞单层造成损害。所有样品使用电喷雾电离通过LC-MS/MS进行测定。表观渗透率(Papp)和回收百分比计算如下：
Papp＝(dCr/dt)×Vr/(A×CA) (1)
回收百分比＝100×((Vr×Cr 最终)+(Vd×Cd 最终))/(Vd×CN)(2)，
其中，dCr/dt是累积接收浓度与时间的斜率，单位为μM s-1；Vr是接收室的体积，单位为cm3；Vd是供体室的体积，单位为cm3；A是插入的面积(12孔为1.13cm2)；CA是标称给药浓度和测量的120分钟供体浓度的平均值，单位为μM；CN是给药溶液的标称浓度，单位为μM；Cr 最终是孵育期结束时的累积接收浓度，单位为μM；Cd 最终是孵育期结束时的供体浓度，单位为μM。流出率(ER)定义为Papp(B至A)/Papp(A至B)。
化合物ID 平均被动渗透率(Papp) 流出率(ER)
参考化合物A 15.5 2.89
2 31.5 1.66
4 49.9 0.975
20 2.82 9.77
30 9.41 2.14
31 16.8 1.31
被动渗透率和流出率意图作为评价分子的口服生物利用度的潜力的指标。在此，高被动渗透率(Papp)和低流出率(ER)是优选的，并且表明口服生物可利用化合物的可能性更高。这些数据表明了相对于基准分子更优的Papp和ER。
本说明书中提及的所有出版物，包括专利、专利申请和科学文章均出于所有目的通过引用整体并入本文，其程度如同每个单独的出版物，包括专利、专利申请或科学文章被具体且单独地指明通过引用并入一般。
尽管为了清楚理解的目的通过说明和举例的方式对前述发明进行了一些详细描述，但对于本领域技术人员来说显而易见的是，将根据上述教导进行某些微小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (54)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
Y是N或CR4；
n是0或1；
R是氢；
R1是-C1-C6亚烷基-R5；
R2是氢、氧代基或C1-C6烷基；
R3是氢、氧代基或C1-C6烷基，并且R4是氢、OH或C1-C6烷基；
或者R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成任选被卤基或C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；
R5是5元杂环基或5元杂芳基，其各自包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中R5的至少一个杂原子是S，并且进一步其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代；
环A是5至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代；
L是键、-O-、C1-C6亚烷基、*-O-C1-C6亚烷基-**、*-C1-C6亚烷基-O-**或*–NR6-C1-C6亚烷基-**，其中
*代表与环A的附接点，并且**代表与环B的附接点；
当L是*-O-C1-C6亚烷基-**时，L的所述C1-C6亚烷基任选地被RL取代，其中每个RL独立地为C1-C6烷基或卤基，或者两个RL与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基；并且
当L是C1-C6亚烷基时，所述C1-C6亚烷基任选地被RL1取代，其中每个RL1独立地为卤基、OH、氧代基或C1-C6烷基，或者两个RL1与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成C3-C6环烷基或3至6元杂环基；
R6是氢或C1-C6烷基；并且
环B是C3-C10环烷基、C6-C14芳基、4至12元杂环基或5至12元杂芳基，其各自独立地任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是N。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X是CH。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y是N。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y是CR4。
6.如权利要求1-3或5中任一项所述的化合物，其中Y是CR4，并且R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成环丙基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中n是0。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中n是1。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是–CH2-R5。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是5元杂芳基，其包含1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中R5的至少一个杂原子是S，并且进一步其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是5元杂芳基，其包含1或2个选自S和N的杂原子，其中R5的一个杂原子是S，并且进一步其中R5任选地被卤基、-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是噻唑基或异噻唑基，其各自任选被卤基、-O-C1-6烷基、C1-C6烷基、C1-6烯基或C1-C6卤代烷基取代。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R5是任选地被甲基、溴、乙烯基、乙基、甲氧基、氯或氟取代的噻唑。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是噻唑-2-基或噻唑-5-基，其各自任选地被C1-C6烷基取代。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是
15.如权利要求14所述的化合物，其中R5是
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是5至6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是6元杂芳基，其任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选地被卤基、CN、C3-C6环烷基或者任选被卤基或OH取代的C1-C6烷基取代。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中L是任选地被RL取代的*-O-C1-C6亚烷基-**。
23.如权利要求22所述的化合物，其中L是*-O-CH2-**或*-O-CD2-**。
24.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中L是-O-。
25.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中L是键。
26.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中L是*-C(O)-CH2-**。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中环B是C6-C14芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中环B是任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中环B是任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤基、CN和–CONH2组成的组。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中环B是
31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中环B是4至12元杂环基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
32.如权利要求1-26或31中任一项所述的化合物，其中环B是任选地被一至三个取代基取代的四氢异喹啉基，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
33.如权利要求1-26、31或32中任一项所述的化合物，其中环B是任选地被一至三个取代基取代的所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
34.如权利要求1-26或31-33中任一项所述的化合物，其中环B是任选地被一至三个取代基取代的所述取代基独立地选自由卤基和CN组成的组。
35.如权利要求1-26或31-34中任一项所述的化合物，其中环B是
36.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中环B是5至12元杂芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
37.如权利要求1-26或36中任一项所述的化合物，其中环B是9元杂芳基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤基、CN、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、–COCH3、–CONH2、–S(O)2CH3和苯基组成的组。
38.如权利要求1-26、36或37中任一项所述的化合物，其中环B是任选地被一至两个取代基取代的9元杂芳基，所述取代基独立地选自由卤基和CN组成的组。
39.如权利要求38所述的化合物，其中环B是
40.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII
其中R7是氢、氯、溴、氟、甲基或乙烯基；并且
R8是
41.如权利要求40所述的化合物，其中R7是氢。
42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中所述化合物是葡甲胺盐。
43.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1中除参考化合物A之外的化合物中的任一种。
44.如权利要求43所述的化合物，其中所述化合物是葡甲胺盐。
45.一种药物组合物，其包含如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
46.一种治疗有需要的个体的由胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)介导的疾病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求45所述的药物组合物。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病是肝病。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述肝病是原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱发的胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积、肠胃外营养相关的胆汁淤积(PNAC)、细菌过度生长或败血症相关的胆汁淤积、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、移植物抗宿主病、移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、干燥综合征、结节病、威尔逊病、高歇氏病、血色素沉着病或奥蒂抗胰蛋白酶缺乏症。
49.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病是糖尿病。
50.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病是心血管代谢疾病。
51.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病是肥胖症。
52.如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗由GLP-1R介导的疾病的药物的制造中的用途。
53.一种减少有需要的个体的食物摄入的方法，其包括向所述个体施用如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求45所述的药物组合物。
54.一种增加有需要的个体的葡萄糖耐量的方法，其包括向所述个体施用如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求45所述的药物组合物。
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