RS60801B1

RS60801B1 - Tečni farmaceutski sastav

Info

Publication number: RS60801B1
Application number: RS20201035A
Authority: RS
Inventors: Gianluca Rinaldi; Silvia Fratarcangeli; Rio Alessandra Del
Original assignee: Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Priority date: 2014-05-23
Filing date: 2015-05-15
Publication date: 2020-10-30
Also published as: IL249116B; DK202000038U1; CY1124493T1; LT3145488T; US10426833B2; HK1231391A1; EP3741358A1; US20200155677A1; EP2946767A1; AU2015263247A1; CA3104940A1; IL249116A0; WO2015177059A1; SI3145488T1; CA2948746A1; JP2022174082A; EP3145488B1; AU2020286276A1; DK202000030Y3; IL277241B

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE PAROKSETINA

Oblast pronalaska

Oblast ovog pronalaska je sinteza optički aktivnog jedinjenja. Ovde je opisan visoko stereospecifičan postupak sinteze paroksetina.

Stanje tehnike

Paroksetin je jedinjenje koje se široko koristi za lečenje depresije.

Strukturna formula ovog jedinjenja je kao što sledi (I):

Molekul formule (I) sadrži dva hiralna centra na piperidinskom prstenu, u položaju 2 i 4, ponaosob. Od četiri moguća izomera, samo izomer koji ima apsolutnu konfiguraciju 3S, 4R, poznat kao4R- fram-4-(p-fluorofenil-3-{[3,4-(metilendioksi)fenoksi]metil}piperidin je farmakološki aktivan. Stoga, postupak sinteze paroksetina mora rezultovati obrazovanjem 4-(p-fluorofeni]-3-{[3,4-(metilendioksi)fenoksi]metil}piperidinske strukture, isključivo u prethodno pomenutoj konformaciji, 3S, 4R (iliAK- trans).Neki postupci sinteze paroksetina poznati iz stanja tehnike se zasnivaju na obrazovanju intermedijera formule (II)

gde R predstavlja alkil grupu. Polazeći od ovog intermedijera, proizvod formule (I) se dobija: (i) redukcijom piperidinske dvogube veze, (ii) alkilacijom kiseonika hidroksimetil grupe i (iii) uklanjanjem R alkil grupe vezane za azot. U cilju dobijanja proizvoda (I) u farmakološki aktivnoj konformaciji, postupak zahteva izolaciju specifičnog izomera iz odgovarajuće racemske smeše i tretiranje iste dok se ne dobije derivat (I) željene konformacije.

Na primer, patentna prijava WO-A-9636636 otkriva sintezu 4-arilpiperidina, gde je derivat formule (II) odvojen u dva optička izomera kristalizacijom sa optički aktivnim solima. Dva optička izomera se zatim odvajaju prevođenjem u paroksetin. Prema tome, postupak zahteva odvojen i nezavisan put sinteze za tretiranje izomera i prema tome, teško da može biti doveden do komercijalnog kapaciteta.

Prema drugom postupku (J. Labelled Compounds Radiopharm., 1993, 8, 785), derivat formule (II) je hidrogenizovan i alkilovan prema gornjoj šemi; prema tome diastereoizomeri su izolovani hromatografijom dok enantiomeri su odvojeni kristalizacijom sa L-(+)-vinskom kiselinom,(-)- transizomer se krajnje pretvara u paroksetin N-dealkilovanjem. U ovom slučaju, potrebna su dva različita ciklusa odvajanja izomera, što rezultuje u značajnom gubitku proizvoda u obliku neželjenog izomera. Prema tome, ovaj postupak takođe teško će biti primenjen u proizvodnji komercialnog kapaciteta.

Postupak otkriven u patentnoj prijavi WO-A-9322284 je zasnovan na stereospecifičnosti reakcija katalizovanih esterazom. U ovom slučaju, enzim doprinosi stvaranjutranskarboksilnog prekusora, iz koga(+)- transi (-)-transoblici se ovajaju konvencionalnim metodama. Poslednji oblik dalje podleže redukciji i alkilaciji da bi se dobio paroksetin. Prednost ovog postupka je visoka stereospecifičnost; nedostatak su cena enzima i nestabilnost. Gore pomenute reakcije su uglavnom spore i moraju biti izvedene u uslovima preciznoog pH i temperature.

Ukratko, postupak odvajanja poznat u stanju tehnike uzrokuje znatne gubitke proizvoda u obliku izomera sa neželjenom konfiguracijom ili zahteva odvojene postupke za konverziju pomenutih izomera. Naročito, postupak poznat u stanju tehnike zahteva rezoluciju racemske smeše u kojoj desnogire i levogire komponente su prisutne u suštinski sličnom odnosu, što dovodi da se približno polovina razloženog proizvoda ili baca ili nezavisno pretvara u željeni oblik.

Prema tome, oseća se potreba za razvijanjem visoko stereospecifičnog postupka za sintezu paroksetina, gde se željeni izomeri dobijaju u visokim prinosima. Naročito je hitna potreba za postupkom koji ne uključuje cikluse rezolucije i ne zahtevaju odvojeniad hoctretman pojedinačnih izomera.

Opis slika

Slike 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8: Primeri hiralnih difosfinskih liganada:

1.1: BINAP

1.2: B1PHEMP

1.3: (5,5'-dihloro-6,6,-dimetoksi-difenil-2,2'-diil)-bis-(difenilfosfin)

1.4: (bis-4,4'-dibenzofuran-3,3'-il)-bis difenilfosfin

1.5: 4,4'-bisdifenilfosfin-2,2',5,5'-tetrametil-3,3,-ditiofen 1.6: PYRPHOS

1.7: DIOP

1.8: BDPP

Detaljan opis pronalaska

Predmet ovog pronalaska je da obezbedi postupak sinteze paroksetina. Postupak se sastoji iz sledećih koraka: a) hidrogenizacije jedinjenja formule (II), gde je R grupa izabrana od (C|-Cs)alkila, (Ci-C^karboksialkila, opciono supstituisanog fenila i opciono supstituisanog benzila, pomenuta hidrogenizacija je katalizovana kompleksom prelaznog metala sa hiralnim difosfinskim Ugandom, što rezultuje obogaćenim enantiomerom 4R jedinjenja formule (III): b) reakcije jedinjenja formule (III) sa reagensom sposobnim da pretvori -OH grupu u odlazeću grupu, za kojom sledi nukleofilna supstitucija sa sezamol (3,4-metilendioksi fenolom), što rezultuje obogaćenim enantiomerom 4R- derivata formule (IV): c) N-dealkilacija jedinjenja (IV), što dovodi do paroksetina (I):

U formuli (TI), R poželjno predstavlja etil grupu. Kada R predstavlja opciono supstituisan fenil ili benzil, supstituent je poželjno (Ci-C5)alkil.

Jedinjenje formule (III) dobijeno u koraku a) sadrži dva asimetrična centra na piperidinskom prstenu, u položaju 3 i 4, ponaosob. Pomenuti proizvod je dobijen kao smeša obogaćenog enantiomera 4R-cis(lila) itrans(Illb) izomera gde svaki od dva izomera (cis i trans) je većinski prisutan u obliku koji ima apsolutnu konfiguraciju R ugljenikovog atoma u položaju 4 piperidinskog prsten. Pod izrazom "obogaćeni enantiomer 4R-"se misli daje celokupni enantiomerni višak (takođe nazvan celokupni "ee") bar 80%. Enantiomerni višak se izračuna kao što je opisano u J. March, "Advanced Organic Chemisrv" 3<rd>Ed, Chapter 4, p 107 (John Wiley & Sons) 1985.

Katalizatori koji se koriste u hidrogenaciji (korak a) su jedinjenja koja pripadaju klasi kompleksa prelaznih metala sa hiralnim difosfinskim ligandom. Pomenuti katalizatori su odgovorni za stereospecifičnost reakcije i omogućavaju dobijanje obogaćenog enantiomera 4R- derivata formule (III). Članovi ove klase su kompleksi prelaznih metala sa hiralnim difosfinskim ligandom. U pomenutim komplekima, metal koordinira hiralne Ugande da bi se dobio hiralni kompleks sposoban da katalizuje visoko stereospecifičnu hidrogenizaciju dvogube veze. Poželjni prelazni metali su rutenijum, rodijum ili iridijum.

Primeri hiralnih difosfinskih liganada su jedinjenja koja imaju formule prikazane na Slici 1.

Primeri kompleksa prelaznih metala sa hiralnim difosfinskim ligandom su jedinjenja formule RuX|(L)m [BINAP]Yn, opisana u patentnoj prijavi EP-A-366390, ili jedinjenja formule

opisana u EP-A-245959. Poželjni kompleksi su jedinjenja: {RuCl(p-cimen)[BINAP]}Cl; RuHCl[BINAP]2; Ru2Cl4[(BINAP]2NEt3; Ru[BINAP]2(OAc)2; Ru[BINAP](CF3C02)2i jedinjenja formula

i jedinjenja formule {Ru(p-cimen)X[BINAP]}<+>X", gde X predstavlja atom halogena, kao što je jedinjenje {Ru(p-cimen)Cl[BINAP]}<+>Cl\

Kao što je gore pomenuto, svi ovi kompleksi su hiralni; u zavisnosti od svakog kompleksa, samo jedan od hiralnih oblika, na pr. (S)BINAP ili (R)BINAP generiše 4R-obogaćeni proizvod: ovaj oblik nije određena priori,ali može biti lako izabran pripremanjem testa proveravanja hidrogenizacije jedinjenja (II), sa ligandom u jednom enantiomernom obliku (na pr. (S)-BINAP) i proveravanjem da li je hidrogenizirani proizvod obogaćen enantiomerom u obliku 4R ili 4S: u sintezi paroksetina enantiomerni ligand koji rezultuje 4R- obogaćenim oblikom treba koristiti.

Kompleksi prelaznih metala sa hiralnim difosfinskim ligandima mogu biti korišćeni kao takvi ili u podržanom obliku na pr. polimernom matriksu.

Hidrogenizacija se tipično izvodi u alkoholnim i/ili halogenovanim rastvaračima na 1 do 150 atm i 60°C do 150 °C, poželjnije na 5 do 15 atm i 100°C do 130°C i najpoželjnije na 10 atm i 120°C. Neograničavajući primeri gore pomenutog rastvarača su etanol, metanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, cikloheksanol, dihlorometan, dihloroetan, trihloroetan, ugljen tetrahlorid.

Prema specifičnijim izvođenjima ovog pronalaska, moguće je dobiti proizvod (III) hidrogenizacije, suštinski čist od 4S-oblika: pod ovim izrazom se misli da svaki od (lila) i (Illb) izomera je prisutan u svom sopstvenom enantiomernom višku 4R oblika bar 95%; celokupni enantiomerni višak (lila) i (Illb) je takođe > 95%. Ovo ostvarenje je najpoželjnije sobzirom da minimizira ili suštinski izbegava gubitak bilo kog produkta u obliku nepoželjnog enantiomera, što povećava jednostavnost, selektivnost i ekonomičnu profitablnost postupka. Reakcioni uslovi su suštinski oni gore opisani, tj. od 1 do 150 atm i 60°C do 150°C, poželjnije na 5 do 15 atm i 100°C do 130°C, i najpoželjnije na 10 atm i 120°C; međutim u cilju dobijanja gore pomenutog viška enantiomera od bar 95%, rastvarač treba da bude izabran od: dihlorometana, n-propanola, izopropanola, izobutanola, cikloheksanola i njihovih smeša, i kompleks može biti izabran od {RuCl(p-cimen)[(S)-BINAP]}Cl; RuHCl[(S)-BINAP]2; Ru2Cl4[(S)-BINAP]2NEt3. Kao dalja prednost, kada je katalizovana reakcija hidrogenizacije sa {RuCl(p-cimen)[(S)-BINAP]}Cl, u prisustvu izopropanola kao rastvarača, prethodno pomenuti suštinska enantimerna čistoća je u vezi sa krajnje povoljnom brzinom konverzije proizvoda (II) u (III), [100% u reakcionom vremenu od 5 h ], koji element dalje značajno doprinosi gore diskutovanim prednostima.

Jedinjenje (III) koje se dobij a iz koraka a) se korist kaocis- transsmeša (Illa+IIIb) u sledećoj reakciji (korak b). Korak b prvo zahteva pretvaranje — OH grupe jedinjenja (III) u odlazeću grupu reakcijom sa odgovarajućim reagensom. Poželjni reagensi za ovu operaciju su tozil hlorid, metansulfonil hlorid, benzensulfonil hlorid. Pomenuti reagensi se dodaju jedinjenju (III), na temperaturi koja je između -20°C i +25°C (poželjno 0°C-5°C) u prisustvu inertnog rastvarača (na pr. aromatični ili alifatični ugljovodonik, kao što je toluen), i baznog jedinjenja (na pr. organska baza kao trietilamin ili neorganska baza ili bazna so). Ova reakcija rezultuje u aktiviranom intermedijeru formule:

Ovaj proizvod, dodavanjem sezamol (3,4-metilendioksifenola) u baznom medijumu je pretvoren u obogaćeni enantiomer 4R-jedinjenja formule (IV), uglavnom utransobliku. Sezamol, kao tečna smeša sa alkoholnim rastvaračem, poželjno 4-metilpentan-2-ol, je dodata u 1:1 ekv. odnosu u odnosu na benzensulfonil hlorid ili metansulfonil hlorid ili tozil hlorid. Smeša se pogodno refluktuje uz zagrevanje, poželjno u periodu od 2 do 4 sata da bi se dobio obogaćeni enantiomer 4R- rrans-diastereoizomera (IV) i manja količinacisdiastereoizomera, koji se eliminiše kristalizacijom.

Proizvod (IV) se uglavnom dobij a utransobliku, dok obogaćenost prethodno dobijenog 4R enantiomera je gotovo kompletno očuvana, što je pokazano podatcima HPLC analize prisutne u eksperimentalnom delu.

Korak c) se sastoji od eliminacije alkil grupe R vezane za azotov atom. Reakcija se izvodi tehnikama poznatim u stanju tehnike. Prema poželjnom ostvarenju, proizvod (IV) je mešan sa fenilhloroformijatom u CH2C12i dozvoljeno je da reaguje u toku 1 do 6 sati na sobnoj temperaturi. Na kraju, karbaminski derivat sledeće formule je dobijen:

koji se zatim hidrolizuje.

Na kraju koraka c), jedinjenje formule (V)

je dobijeno, koje je obogaćeno enantiomerom u njegovom 4R obliku (paroksetin). Ukoliko je prisutan, manji izomerni deo koja ima 4S konfiguraciju eliminiše se kristalizacijom. Tako je dobijen čist paroksetin (0-

Jedinjenja formule (II) koja se koriste kao reagensi u koraku a) ovde opisanog postupka mogu se lako dobiti različitim tehnikama poznatim u stanju tehnike, na pr. dozvoljavanjem da l-metil-4-fluorostiren reaguje sa formaldehidom i etilamin hidrohloridom kao što je opisano u WO-A-9636636.

Alterntivno, jedinjenja formule (II) mogu se dobiti kao što je prikazano na šemi koja sledi:

Dozvoljeno je da reaguju 4-fluorobromobenzen i magnezijum da bi se dobio 4-fluorofenilmagnezijum bromid (VI), kojem je dodat 1-alkil-4-piperidon. Rezultujuću proizvod je l-alkil-4-(p-fluorofenil)-4-hidroksipiperidin (VII), koji je dehidratisan u položaju 3-4 piperidinskog prstena pomoću zagrevanja refluksom sa vodenom H2S04, da bi se dobio l-alkil-4-(p-fluorofenil-1,2,5,6-tetrahidropiridin (VIII). Ovaj proizvod se na kraju pretvara u proizvod formule (II) dodavanjem, u istom reakcionom medij umu vodenog formaldehida (Prins-ova reakcija).

U postupku pronalaska, katalitička hidrogenizacija a) puno povećava procentnu količinu enantiomera korisnog za nastajanje paroksetina (4R) i reakcija b) omogućava upotrebu jedinjenja (III) u oba icisitransoblicima. Sledi da količina proizvoda koji treba odbaciti kao izomerno nepoželjnog je veoma niska i prema tome, prinos paroksetina je visok.

Prema tome, prednost ovog pronalaska je da izbegava prateće nezavisne sintetske puteve zacisitransizomere, kao što zahtevaju gore pomenuti postupci poznati u stanju tehnike.

Još jedna prednost prema ovom pronalasku je da gore pomenuti enantiomerni višak može biti dobijen na umerenom pritisku (5-15 atm); pod ovim uslovima, postupak može biti lako doveden do komercijalnog kapaciteta.

Još jedna prednost ovog pronalaska je da visoki enantiomerni višak može biti dobijen sa niskim odnosom katalizator/supstrat, tj. koji se kreće od 1/200 do 1/1000. Upotreba niskih količina katalizatora doprinosi niskom ulaganju u proces.

Primeri koji slede su prikazani kao indikacije, ne kao ograničenja ovog pronalaska.

EKSPERIMENTALNI DEO

A) Sinteza l- etil- 4-( p- fluorofenil)- 4- hidroksi- piperidina ( VH)[" R=Etl

Rastvor 0.9 M 4-fluorofenilmagnezijum bromida (1.0 ekv., 0.31 mol), pripremljenog kao i obično od magnezij uma i 4-fluorobromobenzena u THF-u, titrovan je, ohlađen na 0°C i dodat mu je u kapima u toku oko 45 min. bistri rastvor komercijalnog 1 -etil-4-piperidona (1 ekv., 0,31 mol) u THF-u (60 ml). Kada je završeno dodavanje, reakcija ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi u toku 1 h.

Reakciona smeša je ohlađena na 5°C i dodato joj je 360 ml rastvora 20% NH4CI. Na kraju dodavanja, faze su odvojene i organski sloj je uparen do suva. Vodena faza je ekstrahovana sa dve porcije od 250ml toluena. Ostatak je uparen i toluenske faze su spojene i isprane sa 420 ml rastvora 20% NH4CI.

Organske faze se koncentišu i ohlade. Posle ceđenja ovako dobijenog precipitata, izolovano je 40.9 g bledo žute čvrste supstance. Njenom HPLC analizom (Kolona Symmetry Shield RP8, Fluent acetonitrihpufer = 90:10 (KH2PO40.025 M na pH 2.5 sa H3PO4), protok 1 ml/min, Detektor UV 215nm) pokazuju rezultat analize od 98% i čistoće >98%, sa prinosom od 58%.

Sirovi proizvod je korišćen kao takav u sledećoj reakciji.

Na sirovom proizvodu izvedene su sledeće analize GLC/MS i H'-NMR pri čemu se pripisuju sledeći parametri jedinjnjenju (VII)

'H-NMR (CDCI3), 5 (ppm): 7.55-7.44 (2H, m, aromatični H) 7.01 (2H, m, aromatični H); 4.4-3.6 (IH, šir. s, -OH); 3-1.75 (8H, šir. m, H piperidinskog prstena); 2.59 (2H, q, J=7.3 Hz, etilenska -CH2); 1.18 (3H, t, J=7.3 Hz, etilenska -CH3). MS, m/z (%): 223 (M<+>, 19), 208 (85), 190 (43), 122 (34), 109 (26), 95 (35), 94 (20), 84 (100), 71 (16), 57 (26), 56 (26).

B) Sinteza l- etil- 4-( p- fluorofenil)- 3- hidroksimetil- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridina

( H) [ R=Ef]

Rastvoru jedinjenja (VII) [R=Et] (lO.Og; 44.8 mmol) u vodenoj H2S04(40 ml vode i 29.7 g H2S04) je dodato 4.0 g (49.3 mmol) formaldehidnog rastvora (37% u vodi) i zagrevan je uz refluks mešanjem sa magnetnom mešalicom u toku 6 sati. Smeša se zatim ohladi do sobne temperature, zabazi sa 60.9 ml 30% vodenog rastvora NaOH i ekstrahuje više puta. Sakupljeni organski ekstrakti se zatim i speru jednom sa vodom i koncentruju.

Ostatak u obliku žuto-narandžastog viskoznog ulja, je razblažen sa 75 ml izopropanola i dodat je gasoviti HC1 u cilju taloženja hidrohlorida jedinjnjenja (11). Na ovj način dobijena suspenzija je proceđena, isprana sa izopropanolom i rezultujuća čvrsta supstancaje rastvorena u vodi i dodat je 30% NaOH dok nije postignut pll 12. Rezultujuća smeša je zatim ekstrahovana sa toluenom i organska faza je uparena. Tako je ponovo dobijeno 6.32 g jedinjenja (II), koje ima HPLC čistoću > 96% (Kolona Symmetry Shield RP8, eluent acetonitrikpufer = 90:10 (KH2P040.025 M na pH 2.5 sa H3PO4), protok 1 ml/min, detektor UV 215nm). Prinos jedinjnenja (II) je bio 60%.

Jedinjenje (II) je karakterisano kao što sledi:

t.t. 58-60°C; 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 7.37-7.29 (2H, m, aromatični H) 7.01 (2H, t, J=8.6 Hz, aromatični H); 6.07 (IH, d, J=3 Hz, olefinski H); 5.2 (IH, šir. s, -OH); 3.89 i 2.60 (7H, m); 2.53 (2H, q, J=7 Hz, etilenska -CH2);

1.16 (3H, t, 1=7 Hz, CH3). MS, m/z (%): 235 (M<+>, 29), 204 (100), 202 (36), 176 (21), 160 (21), 149 (25), 135 (37), 133 (39), 109 (85), 84 (17), 56 (68).

C) Sinteza 4R cis- i 4R trans- 4-( p- fluorofenil)- 3- hidroksimetil- l-etilpiperidina ( lila) i ( Illb) rR=Eflu prisustvu { RuCKp-

cimen) r( S) BINAPl) Cr

Tetrahidropiridin (II) [R=Et] (35.5 g; 150.9 mmol) je hidrogenizovan u 300 ml izopropanola na radnom pritisku od 10 atm, na 120°C u prisustvu {RuCl(c-cimen)[(S)-BINAP]}Cr, prethodno dobijenog mešanjem rastvora (S)-BINAP-a (0.378 mmol, 0.235 g) u 21 ml CH2Cl2:MeOH 1:1 sa [RuCl2(p-cimen)]2(0.188 mmol, 0.1 15 g) i smeša je zagrevana uz refluks u toku 2 sata. Reakcija, kontrolisana GLC-analizom uzastopnim uzorkovanjem (kapilarna kolona AT-35) je prekinuta posle 2 sata na 120°C. Rezultujuća smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena kroz celit i koncentrovana na sniženom pritisku da bi se dobilo 33.2 g proizvoda (prinos: 88%).

Dobijeni sirovi proizvod je analiziran HPLC-om (Chiradex (3-ciklodekstrin Merck, eluent: metanokpufer 15:85 (NaH2P041.38 g/l , dodavan Na2HP04do pH 6), protok 1 ml/min, detektor UV 215 nm) i enantiomerni višak je određen i zacisi zatransdiastereoizomere. Dobijeni su sledeći rezultati:

trans,ee > 99%;cis,ee > 99%.

Cis/ transodnos:55:45; celokupni ee > 99%.

Cisitransdiastereoizomeri su odvojeni i karakterisani prečišćavanjem sa MPLC na silika gelu za analitičke svrhe.

AK- cisdiastereoizomer ima: t.t. 50-53°C i 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 7.44-7.20 (2H, m, aromatični H) 7.15-6.90 (2H, m, aromatični H); 5.8-4.5 (IH, šir. s, -OH); 3.9-1.6 (10H, m, piperidinski prsten + heksociklična CH2); 2.25 (2H, q, J=7.2 Hz, etilenska -CH2); 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz, etilenska -CH3). MS, m/z(%): 237 (M+, 23), 222 (43), 206(17), 133 (11), 114(29), 109 (20), 84 (16), 84 (16), 72 (17), 58 (100).

4R- transdiastereoizomer ima: t.t. 90-92°C i 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 7.3-7.1 (2H, m, aromatični H) 7.1-6.85 (2H, m, aromatični H); 3.5-3.0 (4H, m, piperidinski prsten); 2.7-2.2 (4H,. m, piperidinski prsten +heksociklična CH2); 2.15-1.65 (5H, m, piperidinski prsten + etilenska-CH2); 1.14 (3H, t, J=7.2 Hz, etilenska -CH3). MS, m/z (%): 237 (M\ 34), 222 (76), 206 (16), 133 (14), 114 (34), 109 (27), 84 (21), 72 (22), 58 (100).

D) Sinteza4R - cisi 4R-^ m/ 75- 4-( p- fluorofenil)- 3- hidroksimetil- l-etilpiperidina ( lila) i ( Illb) TR^ Etl u prisustvu Ru2CU r( S)- BINAPl2(NEt3)

Tetrahidropiridin (II) [R=Et] (5.0 g; 21.4 mmol) je hidrogenizovan u 40 ml izopropanola na radnom pritisku od 10 atm, na 120°C u prisustvu Ru2Cl4[(S)-BINAP]2(NEt3), prethodno dobijenog dodavanjem (S)-BINAP-a

i Et3N (0.032 ml) suspenziji [RuCl2(COD)]n(14.9 mg, 0.0531 mmol) u 2 ml toluena, zagrevana je uz refluks u toku 12 sati i smeša je uparena do suvog.

Reakcija je prekinuta posle 5 sati na 120°C, i smeša je ohlađena do sobne temperature. Posle ceđenja na celitu, i uparavanja na sniženom pritisku, dobijeno je 4.3 g proizvoda (prinos 84%).

Enantiomerni višak oba (lila) i (Illb) diastereoizomera je određen HPLC-analizom (Chiradex P-ciklodekstrin Merck, eluent: metanokpufer (NaH2P041.38 g/l , dodavan Na2HP04do pH 6), protok 1 ml/min, Detektor UV 215 nm). Dobijeni su sledeći rezultati:

trans,ee > 99%;cis,ee > 99%.

cis/ transodnos: 50:50; celokupan ee > 99%.

E) SintezaAK - cisi 4R- fram,- 4-( p- fluorofenil)- 3- hidroksimetil- 1-

etilpiperidina ( lila) i ( Illb) [ R=Et1 u prisustvu RuHCU( S)- BiNAP12

Tetrahidropiridin (II) [R=Et] (5.0 g; 21.4 mmol) je hidrogenizovan u 40 ml izopropanola na radnom pritisku od 10 atm, na 120°C u prisustvu RuHCl[(S)-BINAP]2, prethodno dobijenog dodavanjem (S)-BINAP-a (74.0 mg, 0.120 mmol) i Et3N rastvoru [RuCl2(COD)]n(14.9 mg, 0.0531 mmol) u 3 ml EtOH, zagrevanjem uz refluks u toku 6 sati i uparavanjem smeše do suvog. Reakcija je prekinuta posle 5 sati na 120°C i smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Posle ceđenja na Celitu i uparavanja pod sniženim pritiskom, dobijeno je 4.2 g proizvoda (prinos 83%).

Enantiomerni višak oba (IIIa) i (Illb) diastereoizomera je određen HPLC analizom (Chiradex (3-ciklodekstrin Merck, eluent: metanokpufer 15:85 (NaH2P041.38 g/l , dodavan Na2HP04do pH 6), protok 1 ml/min, Detektor UV 215 nm). Dobijeni su sledeći rezultati:

trans,ee > 99%;cis,ee >99%.

cis/ transodnos: 50:50; celokupan ee > 99%.

F) Sinteza4R - cisi 4R- rm^- 4- fp- fluorofenil)- 3- hidroksimetil- l-etilpiperidina ( lila) i ( Illb) rR=Etl u prisustvu RuKSVBINAPKOAcb

Tetrahidropiridin (II) [R=Et] (5.0 g, 21.4 mmol) je hidrogenizovan u 40 ml izopropanola na radnom pritisku od 10 atm, na 120°C u prisustvu Ru[(S)BINAP](OAc)2(48.0 g, 0.057 mmol), prethodno dobijenog po postupku opisanom u Tnorg.Chem. 27, 1988, 566-569, od [RuCl2(COD)]ni (S)-BINAP-a. Reakcija je prekinuta posle 18 sati na 120°C i smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Posle ceđenja na Celitu i uparavanja pod sniženim pritiskom, dobijeno je 3.6 g proizvoda (prinos 71%).

Enantiomerni višak oba (lila) i (Illb) diastereoizomera je određen HPLC analizom (Chiradex P-ciklodekstrin Merk, eluent: metanokpufer 15:85 (NaH2P041.38 g/l , dodavan Na2HP04do pH 6), protok 1 ml/min, Detektor UV 215 nm). Dobijeni su sledeći rezultati:

trans,ee > 43%;cis,ee >94%.

cis/ transodnos 10:90; celokupan ee > 89%.

G) Sinteza 4R- c/ s i 4R- fra^- 4-( p- fluorofenil)- 3- hidroksimetil- l-etilpiperidina ( lila) i ( Illb) |" R=Etl u prisustvu Rur( S)- BINAPI( CF2 C02)2

Tetrahidropiridin (II) [R=Et] (5.0 g; 21.4 mmol) je hidrogenzovan u 40 ml izopropanola na radnoj temperaturi od 10 atm, na 120°C u prisustvu Ru[(S)-BINAP](CF3CO)2(50.0 mg, 0.031 mmol), prethodno dobijenog iz Ru[(S)-BINAP](OAc2)2rastvorenog u CH2C12, kome je dodata trifluorosirćetna kiselina uz mešanje u toku 12 sati, uparavanje, ponovo rastvaranje u toluenu i heksanu i puštena da kristališe. Reakcija je prekinuta posle 20 sati, i smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Posle ceđenja na Celitu i uparavanja pod sniženim pritiskom, dobijeno je 3.7 g proizvoda (prinos 73%).

Enantiomerni višak oba (lila) i (Illb) diastereoizomera je određen HPLC analizom (Chiradex (3-ciklodekstrin Merk, eluent: metanokpufer 15:85

(NaH2P041.38 g/l , dodavan Na2HP04do pH 6), protok 1 ml/min, Detektor UV 215 nm). Dobijeni su sledeći rezultati:

trans,ee > 69%;cis,ee > 93%.

cis/ transodnos 34:66; celokupan ee > 85%).

Rezultati dobijeni enantioselektivnom hidrogenizacijom su ukratko izloženi u sledećoj tabeli:

Može se videti da celokupni dobijeni ee nije nikad ispod 85% u svim testovima; naročito, u primerima C, D, E pripremljnim sa poželjnim ligandima i rastvaračima, oba i celokupni ee i specifični (lila)- i (Illb)-ee su 98-99%.

Primer C je ponovljen sa različitim alkoholnim ili hlogenovanim rastvaračima, da bi se proverio efekat rastvarača na enantioselektivnost. Temperatura hidrogenizacije je bila 120°C i reakcija je prekinuta posle 5 sati. Rezultati su ukratko izloženi u tabeli koja sledi.

Kao što se može videti, svi omogućavaju dobijanje ee bar 95%. U slučaju i-PrOH dodatno ee od 99%, primećen je veoma visok stepen konverzije (100% u toku 5 sati).

H) Sinteza4R - cis -i 4R- rmm- 4-(i p- fluorofenil)- 3- hidroksimetil- l- etil- 3-( 3, 4-

metilendioksifenoksimetiDpiperidina ( IV) rR=Et]

240 ml toluenskog rastvora smeše enantiomera (lila) i (Illb) (40.Og 169 mmol), dobijenog prema prethodnim primerima, je pomešano na sobnoj temperaturi uz mešanje sa trietilaminom (1.7 ekv., 286 mmol, 21.0 ml) i zatim je dodat u kapima u toku 1 sata rastvor metansulfonil hlorida (1.2 ekv., 202 mmol, 1 5.6 ml) u toluenu (40 ml).

Smeša je mešana na 25°C u toku 3 sata i proceđena. Tečna faza je isprana sa vodom i rezultujuća organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak (47.2 g) je rastvoren u toluenu (240 ml) i zatim tretiran sa rastvorom sezamola (1.0 ekv. u odnosu na smešu (lila) i (Illb), 169 mmol, 23.3 g) u 4-metilpentan-2-ol-u (100 ml) i sa vodenim rastvorom NaOH 10 M (1.2 ekv. u odnosu na smešu (lila) i (Illb), 201 mmol, 20.3 ml). Rezultujuća heterogena smeša je zagrevana uz refluks u toku 3 sata. Reakciona smeša je zatim isprana tri puta sa vodom dok neutralna i organska faza nisu odvojene. Vodena faza je zatim isprana ponovo sa toluenom. Organske faze su sakupljene i koncentrovane na sniženom pritisku. GLC analize (SE-30 kapilarna kolona) ostatka viskoznog ulja (55.0 g) otkrivaju prisustvocisitransdiastereoizomera (IV) u odnosu 10:90.

Ostatak je rastvoren u izopropanolu i dodat je gasni HC1. Precipitirao je samoAK- transdiastereoizomer (hidrohlorid) u prinosu 74% (125 mmol; 49.1 g)

Hidrohlorid se zatim ponovo pretvara u slobodnu bazu rastvaranjem u vodi, dodavanjem 30% NaOH baze i ekstrakcijom vodene faze sa toluenom. Organska faza je uparena da bi se dobila slobodna baza 4R-trans diastereoizomera (44.1 g). Prinos: 99%..

Enantiomerska čistoća pomenutog diastereoizomera određena HPLC-om (Chirasdex (3-ciklodekstrin Merck, eluent: metanokpufer 40:60 (1% trietilamin sa pH dovedenim do 4.1 sa AcOH), protok 1 ml/min, Detektor UV290 nm) je >99%.

NMR analize su izvedene na AMX-600 BRUKER spektrometru uključujući i 'H i<13>C spektre, IH-IH COSY, Heteronuklearnu "Shift" Korelaciju, Heteronuklearnu Shift Korelaciju širokog dometa i NOESY testove, omogućavajući da se pripiše ispravna sterohemija za dva reakciona proizvoda. Slobodna baza proizvoda 4R-trans, bledo-žuti sirup, ima sledeće absorbance: 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 7.16 (2H, m, H fluorofenil); 6.96 (2H, m, H fluorofenil); 6.62 (IH, d, J=8.8 Hz, H sezamol); 6.34 (IH, d, J=2.4 Hz, H sezamol); 6.13 (IH, dd, J=8.8 i 2.4 Hz, H sezamol); 5.87 (2H, s, 0-CH2-0); 3.58 (IH, dd, J=9.5 i 2.8 Hz, CH2-0); 3.45 (IH, dd, J=9.5 i 6.8 Hz, CH2-O); 3.31 (IH, m, CH-N); 2.45 (3H, m, etilenski CH2+ piperidinski CH); 2.20 (IH, m, piperidinski CH); 2.1-1.7 (4H, m, piperidinski CH); 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz, CH3). MS, m/z (%): 357(M<+>, 2), 220 (13), 205 (16), 137 (7), 109 (14), 98 (10), 82 (12), 72 (100), 58 (23).

I) Sinteza paroksetin hidrohlorida

Rastvor 4R-rra/71s--4-(/?-fluorofenil-3-hidroksimetil-l-etil-3-(3,4-metilendioksifenoksimetil)piperidin (IV) [R^Et] (26.5 g; 74.1 mmol) u dihlorometanu (135 ml) je ohlađen na 0°C i dodat je u kapima u toku 15 min. rastvor fenilhloroformijata (22.6 g; 144 mmol) u dihlorometanu (22 ml). Bistri žuti rastvor je ostavljen na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i zatim ispran sa 150 ml IM NaOH i dve porcije od 150 ml 6M HC1. Organska faza zatim upari do suvog i ponovo se rastvori u toluenu (190 ml). Rezultujuća smeša je zatim proceđena i dodato je 19.2 g (343 mmol) čvrstog KOH i zagrevano uz refluks u toku 2 sata. Zatim je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i dodato joj je 150 ml vode. Organska faza je odvojena i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa dve porcije od po 100 ml vode i uparena do suva.

Ostatak je rastvoren u izopropanolu (85 ml) i dodataje 37% HC1. Tako je precipitiran paroksetin hidrohlorid, proceđen, ispran i osušen. 21.9 g (59.3 mmol) paroksetin hidrohlorida je tako izolovano. Ovaj proizvod, analiziran pomoću HPLC (Symmetry Shield RP8, eluent acetonitrikpufer = 70:30 (KH2P040.025 M na pH 2.5 sa H3P04), protok 1 ml/min, Detektor UV 290 nm) pokazuje rezultat analize od 99% i čistoće 99. 9%, sa prinosom od 80%). Spektroskopski podatci su u skladu sa literaturnim podatcima.

Claims

1. Postupak sinteze paroksetina, naznačen time, što se sastoji od sledećih koraka b) hidrogenizacije jedinjenja formule (II), gde je R grupa izabrana od (CrCs)alkila, (Ci-C5)karboksialkila, opciono supstituisanog fenila, opciono supstituisanog benzila, pomenuta hidrogenizacija je katalizovana kompleksom prelaznog metala sa hiralnim difosfinskim kompleksima, pri čemu se dobija obogaćen enantiomer 4R jedinjenja formule (III): b) reakcija jedinjenja formule (III) sa reagensom sposobnim da pretvori - OH grupu u odlazeću grupu, praćena nukleofilnom supstitucijom sa sesamol (3,4-metilendioksifenolom), pri čemu se dobija enantiomerno obogaćeni 4R derivat formule (IV): c) N-dealkilacija jedinjenja (IV), pričemu se dobija paroksetin (I):

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R predstavlja etil.

3. Postupak prema bilo kojem patentnom zahtevu 1 i 2, naznačen time, što je prelazni metal, pomenutog kompleksa prelaznog metala sa hiralnim difosfinskim ligandima, izabran iz grupe koju čine rutenijum, iridijum i rodijum.

4. Postupak prema patentnim zahtevima 1 do 3, naznačen time, što je pomenuti kompleks prelaznog metala sa hiralnim difosfinskim ligandima rutenijumov kompleks izabran od jedinjenja formule ili jedinjenja formule {RuX(p-cimen)[BINAP]}X", gde X je atom halogena; ili jedinjenje izabrano od RuHCl[BTNAP]2; Ru2Cl4[(BrNAP)]2(NEt3); Ru[BINAP](OAc)2; Ru[BINAP](CF3C02)2ili jedinjenje koje odgovara jednoj od sledećih formula

5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time, što je pomenuti kompleks prelaznih metala sa hiralnim difosfinskim ligandima pripremljenin situu smeši za hidrogenizaciju koraka a.

6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, nazanačen time, što se pomenuta hidrogenizacija izvodi na pritisku 1 do 150 atm, u alkoholnom ili halogenovanom rastvaraču ili njihovoj smeši, na temperaturi od 60°C do 1 50°C.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, što se pomenuta hidrogenizacija izvodi na pritiscima od 5 do 15 atm i na temperaturi od 100°C do 130°C.

8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što se pomenuta hidrogenizacija izvodi na pritisku od 10 atm i temperaturi od 120°C.

9. Postupak prema patentnim zahtevima 1-8, naznačen time, što je pomenuti alkoholni ili halogenovani rastvarač korišćen u koraku a, izabran od dihlorometana, n-propanola, izopropanola, izobutanola, cikloheksanola i njihovih smeša i pomenuti kompleks prelaznog metala sa hiralnim difosfinskim ligandima je rutenijumov kompleks izabran od {RuCl(p-cimen)[(S)-BINAP]}"Cl, RuHCl[(S)-BINAP]2, Ru2Cl4[(S)-BINAP]2(NEt3).

10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time, što se pomenuti reagens korišćen u koraku b, sposban da pretvori —OH grupu u odlazeću grupu, dodaje jedinjenju (III) na temperaturi koja uključuje opseg između -20°C i +25°C u prisustvu inertnog rastvarača i baznog jedinjenja.

11. Postupak prema patennom zahtevu 10, naznačen time, što pomenuti inertni rastvarač je toluen i pomenuto bazno jedinjenje je trietilamin.

12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time, stoje pomenuti reagens koji se koristi u koraku b, sposoban da pretvori -OH grupu u odlazeću grupu, je izabran od tozil hlorida, benzensulfonil hlorida, metansulfonilhlorida.

13. Postupak prema bilo komod patentnih zahteva 1 do 12, naznačen time, stoje pomenuti sezamol (3,4-metilendioksifenol) dodat kao smeša sa alkoholnim rastvaračem u prisustvu baze i rezultujuća smeša je zagrevana u toku 2 do 4 sata.

14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 13, naznačen time, što je pomenuta N-dealkilacija u koraku c postignuta reagovanjem proizvoda (IV) sa fenilhloroformijatom i tretiranjem rezultujućeg proizvoda sa bazom. Primeri hiralnih difosfinskih liganada su jedinjenja koja imaju formule prikazane na Slici 1. Primeri kompleksa prelaznih metala sa hiralnim difosfinskim ligandom su jedinjenja formule RuX|(L)m[BINAP]Yn, opisana u patentnoj prijavi EP-A-366390, ili jedinjenja formule (I) opisana u EP-A-245959. Poželjni kompleksi su jedinjenja: {RuCl(p-cimen)[BINAP]}Cl; RuHCl[BINAP]2; Ru2Cl4[(BINAP]2NEt3; Ru[BPNAP]2(OAc)2; Ru[BINAP](CF3C02)2i jedinjenja formula