DK202000038U1 - Væskeformig farmaceutisk sammensætning - Google Patents

Væskeformig farmaceutisk sammensætning Download PDF

Info

Publication number
DK202000038U1
DK202000038U1 DKBA202000038U DKBA202000038U DK202000038U1 DK 202000038 U1 DK202000038 U1 DK 202000038U1 DK BA202000038 U DKBA202000038 U DK BA202000038U DK BA202000038 U DKBA202000038 U DK BA202000038U DK 202000038 U1 DK202000038 U1 DK 202000038U1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
liquid pharmaceutical
pharmaceutical composition
adalimumab
suitably
citrate
Prior art date
Application number
DKBA202000038U
Other languages
English (en)
Inventor
Rinaldi Gianluca
FRATARCANGELI Silvia
Del Rio Alessandra
Original Assignee
Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50774706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK202000038(U1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fresenius Kabi Deutschland Gmbh filed Critical Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Publication of DK202000038U1 publication Critical patent/DK202000038U1/da
Application granted granted Critical
Publication of DK202000038Y3 publication Critical patent/DK202000038Y3/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Frembringelsen angår nye væskeformige farmaceutiske sammensætninger af adalimumab, som omfatter adalimumab eller et biosimilært middel dertil, et citratbuffermiddel/-system såsom natriumcitrat/citronsyre og en sukkerstabilisator såsom trehalose. En sådan kombination af bestanddele giver formuleringer med en stabilitet (f.eks. ved lagring eller udsættelser for belastninger), som er sammenlignelig med eller forbedret i forhold til de, der kendes inden for fagområdet, og med færre bestanddele. Sådanne fremskridt vil befordre adalimumabbehandlingers tilgængelighed til lavere omkostninger og forlænge holdbarheden af fyldte dispenseringsanordninger (f.eks. fyldte sprøjter), således at unødvendigt spild af lægemidlet reduceres.

Description

Væskeformig farmaceutisk sammensætning
Indledning
Frembringelsen angår en ny proteinformulering. I særdeleshed angår frembringelsen en væskeformig farmaceutisk sammensætning af adalimumab, en fremgangsmåde til at fremstille sammensætningen, et sæt indeholdende sammensætningen, en pakning indeholdende sammensætningen, en fremgangsmåde til fremstilling af pakningen og fremgangsmåder til behandling under anvendelse af sammensætningen og/eller pakningen.
Baggrund
Behandling af tumornekrosefaktor-alfa(TNF-g)-forbundne autoimmunsygdom, såsom arthritis rheumatoides, psoriasis og andre autoimmunsygdomme er opnået ved anvendelse af FDA-godkendte lægemidler såsom Adalimumab (HUMIRA®, Abbott Corporation). Adalimumab er et humant monoklonalt antistof, som hæmmer human TNF-g-aktivitet, så aktivering af TNF-receptorer forhindres, hvorved inflammatoriske reaktioner forbundet med autoimmunsygdomme nedreguleres. Godkendte medicinske indikationer for Adalimumab indbefatter arthritis rheumatoides, psoriatisk arthritis, Bechterews sygdom, Crohns sygdom, ulcerøs colit, moderat til svær kronisk psoriasis og børneleddegigt.
Adalimumab indgives i almindelighed til en patient via subkutan injektion, og det gives således på flydende form, typisk i pakninger såsom hætteflasker, forfyldte sprøjter eller forfyldte penneanordninger. I handlen tilgængelige penneanordninger (HUMIRA® Pen) indbefatter i almindelighed en forfyldt 1 mlglassprøjte, forfyldt med 0,8 ml af en steril formulering af 40 mg Adalimumab (se nedenfor) med en fast nål (enten grå naturgummi eller en latexfri udgave) og en nålebeskytter. Handelsformuleringer (HUMIRA®) af Adalimumab indeholder følgende bestanddele:
Bestanddel Mængde per beholder (mg); (fyldvolumen=0,8 ml) Mængde (mg/ml)
Adalimumab 40 50
Citronsyremonohydrat 1,04 1,3
Dibasisk natriumphosphatdihydrat 1,22 1,53
Mannitol 9,6 12
DK 2020 00038 U1
Monobasisk natriumphosphatdihydrat 0,69 0,86
Polysorbat 80 0,8 1
Natriumchlorid 4,93 6,16
Natriumcitrat 0,24 0,3
WFI og natriumhydroxid q.b. til at indstille pHværdien til 5,2 q.b til at indstille pHværdien til 5,2
Adalimumab, og dets fremstillingsmåde, er beskrevet i WO997/29131 (BASF) som D2E7, og andetsteds i faglitteraturen.
Selv om den førnævnte handelsformulering af Adalimumab er stabil (i det mindste i nogen grad), kan det relevante antistof være ustabilt over længere tidsrum eller under belastede forhold, hvilket udelukker længere tids lagring af formuleringerne. En sådan nedbrydning af formuleringen kan skyldes flere faktorer, herunder:
Fysiske virkninger, såsom:
o Utilstrækkelig aggregeringshæmning af de relevante proteinmolekyler (en funktion, der skulle varetages af Tween-80);
o Utilstrækkelig udfældningshæmning;
o Utilstrækkelig adsorptionshæmning af de relevante proteinmolekyler i grænsefladen mellem vand og luft eller ved kontaktoverfladen af et hvilket som helst emballagemateriale (en funktion, der skulle varetages af Tween-80);
o Utilstrækkelig regulering af osmotisk tryk (en funktion, der skulle varetages af mannitol);
Kemiske virkninger, såsom:
o Utilstrækkelig oxidationsregulering (en funktion, der skulle varetages af mannitol, og som potentielt undermineres af Tween-80, som kan fremme oxidering af dobbeltbindinger);
o Utilstrækkelig fotooxidationshæmning;
o Utilstrækkelig hæmning af hydrolyse af esterbindinger, der leder til dannelse af syre-, aldehyd- og peroxidprodukter og derved påvirker antistoffets stabilitet;
o Utilstrækkelig stabilisering og opretholdelse af pH-værdien;
o Utilstrækkelig hæmning af proteinfragmentering;
o Utilstrækkelig hæmning af proteinudfoldning.
En hvilken som helst, nogle eller alle ovennævnte faktorer kan lede til enDK 2020 00038 U1 ten et uholdbart lægemiddelprodukt (som kan være usikkert til anvendelse i medicinske behandlinger) eller et lægemiddelprodukt, hvis levedygtighed er variabel og uforudsigelig, navnlig i lyset af forskellige belastninger (bevægelse, varme, lys), som forskellige partier af lægemiddelproduktet kan være udsat for under fremstilling, transport og oplagring.
Med hensyn til den fysiske og kemiske stabilisering af Adalimumab, ser den komplekse række bestanddele i de førnævnte handelsformuleringer ud til at klare sig dårligere end forventet, navnlig i lyset af det store antal bestanddele. Selv om denne særlige kombination af excipienser utvivlsomt repræsenterer en delikat balance (i betragtning af samspillet mellem forskellige tekniske faktorer) og var resultatet af omfattende forskning og udviklingsarbejde, er det i lyset af den tilsyneladende risiko for dårligere ydelse tvivlsomt, hvorvidt et sådant højt antal af forskellige excipienser er berettiget, specielt i betragtning af at dette uundgåeligt forøger fremstillings- og omkostningsbyrderne, toxicitetsrisici og risikoen for skadelige samvirkninger mellem bestanddele, som kan kompromittere formuleringen. Selv hvis den overordnede funktion af handelsformuleringerne ikke skulle kunne overgås, ville en alternativ formulering med sammenlignelig funktion men indeholdende færre bestanddele repræsentere en højst ønskelig erstatning for formuleringerne i handlen af i hvert fald de førnævnte grunde.
For at garantere reproducerbar klinisk funktion af et proteinbaseret farmaceutisk produkt må det forblive i en stabil og konsistent form over tid. Det er velkendt, at molekylære forandringer kan indtræde under alle stadier af fremstillingsprocessen, herunder under produktionen af den endelige formulering og under lagring. Molekylære forandringer kan ændre en kvalitetsegenskab ved et biofarmaceutisk produkt, hvilket resulterer i en uønsket ændring af produktets identitet, styrke eller renhed. Nogle sådanne problemer er skitseret ovenfor.
Det primære mål med formuleringsudvikling er at tilvejebringe en farmaceutisk sammensætning, som vil understøtte stabiliteten af et biofarmaceutisk protein under alle stadier af dets produktion, oplagring, transport og anvendelse. Formuleringsudvikling af et innovativt biofarmaceutisk protein eller et biosimilært monoklonalt antistof (mAb) er afgørende for dets sikkerhed, kliniske effektivitet og kommercielle succes.
Der er derfor et behov for at tilvejebringe alternative eller forbedrede flydende formuleringer af adalimumab. Ønskeligt skal nye formuleringer løse mindst et af de førnævnte problemer og/eller mindst et problem, der er iboende i den kendte teknik, og kunne passende løse to eller flere af disse problemer. Det var
DK 2020 00038 U1 ønskeligt, om problemet eller problemerne i den kendte teknik kunne løses, mens formuleringens kompleksitet mindskes.
Sammendrag af frembringelsen
Ifølge et første aspekt af frembringelsen tilvejebringes en væskeformig farmaceutisk sammensætning omfattende adalimumab (som passende indbefatter enhver biosimilær forbindelse dertil); et citratbuffermiddel (eller et citratbuffersystem); og en sukkerstabilisator; hvor sammensætningen eventuelt omfatter (eller udelukker) en eller flere yderligere bestanddele defineret heri i forbindelse med en væskeformig farmaceutisk sammensætning (f.eks. indbefattende toniseringsmiddel, uden arginin, osv.), eventuelt i en hvilken som helst mængde, koncentration eller form fastsat heri; og hvor sammensætningen eventuelt udviser en eller flere parametre eller egenskaber, der nævnes heri i forbindelse med en væskeformig farmaceutisk sammensætning (f.eks. pH-værdi, osmolalitet, aggregering, fragmentering, proteinudfoldning, turbiditet, generel stabilitet, holdbarhed osv.).
Ifølge et andet aspekt af frembringelsen tilvejebringes en væskeformig farmaceutisk sammensætning omfattende adalimumab; et citratbuffermiddel (eller et citratbuffersystem); og en sukkerstabilisator; hvor isoformprofilen af adalimumab i sammensætningen, som målt (eller målt) med reference til det integrerede areal af hovedtoppen vedrørende adalimumab i et elektroferogram dannet ved isoelektronisk fokusering (fortrinsvis kapillarisoelektronisk fokusering som beskrevet heri, eller eventuelt andre standard isoelektroniske fokuseringsprotokoller, der er velkendte inden for fagområdet), ikke ændrer sig med mere end 20 % ved udsættelse for lysbelastning (passende er 7 timers udsættelse for 765 W/m2 lys, fortrinsvis i overensstemmelse med aktuelle ICH Q1Bretningslinjer fra det europæiske medicinagentur (EMA) fortrinsvis dokument CPMP/ICH/279/95).
Ifølge et tredje aspekt af frembringelsen tilvejebringes en væskeformig farmaceutisk sammensætning omfattende adalimumab; et citratbuffermiddel (eller et citratbuffersystem); og en sukkerstabilisator; hvor sammensætningen enten er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for phosphatbuffermidler (f.eks. natriumdihydrogenphosphat, dinatriumhydrogenphosphat) eller omfatter et phosphatbuffersystem (indbefattende et eller flere phosphatbuffermidler og/eller tilsvarende syre/base-konjugat(er)) i en koncentration på højst 0,1 mM.
Ifølge et fjerde aspekt af frembringelsen tilvejebringes en væskeformig farmaceutisk sammensætning omfattende adalimumab; et citratbuffermiddel (elDK 2020 00038 U1 ler et citratbuffersystem); og en sukkerstabilisator; hvor sammensætningen har en pH-værdi større end eller lig med 5,4.
Ifølge et femte aspekt af frembringelsen tilvejebringes en pakning (f.eks. en forfyldt sprøjte, pen, intravenøs pose eller en pakke/beholder indeholdende en hvilken som helst af de førnævnte) omfattende en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri.
Ifølge et sjette aspekt af frembringelsen tilvejebringes en lægemiddeldispenseringsanordning (f.eks. en forfyldt sprøjte eller pen eller intravenøs pose) omfattende en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri.
Ifølge et syvende aspekt af frembringelsen tilvejebringes et sæt af dele omfattende en lægemiddeldispenseringsanordning, en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri (eventuelt indeholdt i en emballage eller beholder), og eventuelt en vejledning med anvisninger for indgiften (f.eks. subkutan) af den væskeformige farmaceutiske sammensætning.
Ifølge et ottende aspekt af frembringelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af en væskeformig farmaceutisk sammensætning, hvilken fremgangsmåde omfatter sammenblanding af adalimumab; et citratbuffermiddel (eller et citratbuffersystem); en sukkerstabilisator; og eventuelt en eller flere yderligere bestanddele defineret heri i forbindelse med en væskeformig farmaceutisk sammensætning, eventuelt i en hvilken som helst fastsat mængde, koncentration eller form; og eventuelt indstilling af en eller flere parametre, der gives heri i forbindelse med en væskeformig farmaceutisk sammensætning (f.eks. pH-værdi, osmolalitet).
Ifølge et niende aspekt af frembringelsen tilvejebringes en væskeformig farmaceutisk sammensætning, som er opnåelig, opnås eller opnås direkte ved en fremgangsmåde til fremstilling af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri.
Ifølge et tiende aspekt af frembringelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af en pakning eller en lægemiddeldispenseringsanordning, hvilken fremgangsmåde omfatter inkorporation af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri i en pakning eller lægemiddeldispenseringsanordning.
Ifølge et ellevte aspekt af frembringelsen tilvejebringes en pakning eller en lægemiddeldispenseringsanordning, som er opnåelig, opnås eller opnås direkte ved en fremgangsmåde til fremstilling af en pakning eller en lægemiddeldispenseringsanordning som defineret heri.
DK 2020 00038 U1
Ifølge et tolvte aspekt af frembringelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til behandling af en sygdom eller medicinsk forstyrrelse hos en patient med behov for sådan behandling, hvilken fremgangsmåde omfatter at indgive til patienten en terapeutisk virksom mængde af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri.
Ifølge et trettende aspekt af frembringelsen tilvejebringes en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri til brug i behandling.
Ifølge et fjortende aspekt af frembringelsen tilvejebringes anvendelse af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en sygdom eller forstyrrelse.
Ifølge et femtende aspekt af frembringelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til behandling af en tumornekrosefaktor-alfa(TNF-o)-forbundet autoimmunsygdom hos en patient med behov for sådan behandling, hvilken fremgangsmåde omfatter at indgive til patienten en terapeutisk virksom mængde af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri.
Ifølge et sekstende aspekt af frembringelsen tilvejebringes en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri til brug i behandling af en tumornekrosefaktor-alfa (TNF-o)-forbundet autoimmunsygdom.
Ifølge et syttende aspekt af frembringelsen tilvejebringes anvendelse af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en tumornekrosefaktor-alfa(TNF-o)-forbundet autoimmunsygdom.
Ifølge et attende aspekt af frembringelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til behandling af arthritis rheumatoides, psoriatisk arthritis, Bechterews sygdom, Crohns sygdom, ulcerøs colit, moderat til svær kronisk psoriasis og/eller børneleddegigt hos en patient med behov for sådan behandling, hvor fremgangsmåden omfatter at indgive en terapeutisk virksom mængde af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri.
Ifølge et nittende aspekt af frembringelsen tilvejebringes en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri til anvendelse i behandlingen af arthritis rheumatoides, psoriatisk arthritis, Bechterews sygdom, Crohns sygdom, ulcerøs colit, moderat til svær kronisk psoriasis og/eller børneleddegigt.
Ifølge et tyvende aspekt af frembringelsen tilvejebringes anvendelse af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret her til fremstilling af et lægemiddel til behandling af arthritis rheumatoides, psoriatisk arthritis, Bechterews sygdom, Crohns sygdom, ulcerøs colit, moderat til svær kronisk psoriasis
DK 2020 00038 U1 og/eller børneleddegigt.
I yderligere aspekter tilvejebringer frembringelsen en væskeformig farmaceutisk sammensætning, en pakning, en lægemiddeldispenseringsanordning, et sæt af dele, en fremgangsmåde til fremstilling af en væskeformig farmaceutisk sammensætning, en fremgangsmåde til fremstilling af en pakning eller en lægemiddeldispenseringsanordning, en fremgangsmåde til behandling, en væskeformig farmaceutisk sammensætning til anvendelse, og anvendelse af en væskeformig farmaceutisk sammensætning til fremstilling af et lægemiddel, i det væsentlige som defineret heri (herunder i et hvilket som helst af de førnævnte aspekter) bortset fra, at frembringelsen i stedet for at være specifik for adalimumab (og biosimilære midler dertil) kan anvendes på (og derved være defineret som angående) et hvilket som helst TNF-a-hæmmende antistof (anti-TNF-aantistof) (eller enhver biosimilær forbindelse dertil), dog helst et antistof, som hæmmer human TNF-a-aktivitet, og allerhelst et humant monoklonalt antistof, som hæmmer human TNF-a-aktivitet. Anti-TNF-a-antistoffet er passende et terapeutisk virksomt lægemiddel (i det mindste når det indgives i passende mængder til en patient med behov derfor) (eller et biosimilært middel dertil - se nedenfor for definitioner af biosimilære midler i forbindelse med adalimumab, som ligeledes vedrører alle anti-TNF-a-antistoffer), fortrinsvis et, der har opnået FDAgodkendelse. Som sådan kan enhver henvisning heri til adalimumab, undtagen hvis uforligeligt hermed, opfattes som en henvisning til et hvilket som helst antiTNF-a-antistof for formålet af disse yderligere aspekter af frembringelsen (hvad enten dette vedrører absolutte eller relative mængder, koncentrationer, parametre eller egenskaber, eller hvorvidt det angår bestemte definitioner, såsom hvad, der udgør et biosimilært middel).
Et af disse yderligere aspekter af frembringelsen tilvejebringer en væskeformig farmaceutisk sammensætning omfattende et anti-TNF-a-antistof (som fortrinsvis indbefatter enhver biosimilær forbindelse dertil); et citratbuffermiddel (eller et citratbuffersystem); og en sukkerstabilisator; hvor sammensætningen eventuelt omfatter (eller udelukker) en eller flere yderligere bestanddele defineret heri i forbindelse med en væskeformig farmaceutisk sammensætning (f.eks. indbefattende toniseringsmiddel, uden arginin, osv.), eventuelt i en hvilken som helst mængde, koncentration eller form fastsat heri; og hvor sammensætningen eventuelt udviser en eller flere parametre eller egenskaber, der nævnes heri i forbindelse med en væskeformig farmaceutisk sammensætning (f.eks. pH-værdi, osmolalitet, ophobning/aggregering, fragmentering, proteinudfoldning, turbiditet
DK 2020 00038 U1 osv.).
I en særlig udførelsesform, er anti-TNF-a-antistoffet udvalgt fra gruppen omfattende adalimumab, infliximab, certolizumab pegol, golimumab.
Ethvert træk, herunder valgfrie, egnede og foretrukne træk, der beskrives i forbindelse med et givet aspekt af frembringelsen, kan også være træk, herunder valgfrie, egnede og foretrukne træk ved et hvilket om helst andet aspekt af frembringelsen.
Kort beskrivelse af tegningerne
For en bedre forståelse af frembringelsen, og for at vise, hvordan udførelsesformer af denne iværksættes, henvises nu som eksempel til følgende diagrammatiske tegninger, hvor:
Figur 1 er et søjlediagram, der viser proteinindholdet (mg/ml), som bestemt ved OD, af DoE1-formuleringer (fra Eksempel 1) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=0) og efter 4 uger (røde søjler) for formuleringen(rne), der opvarmes til 40 °C.
Figur 2 er et søjlediagram, der viser % ophobning, som bestemt ved SEHPLC, af DoE1-formuleringerne (fra Eksempel 1) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=0) og efter både 2 uger (grønne søjler) og 4 uger (orange søjler) for formuleringen(rne), der opvarmes til 40 °C.
Figur 3 er et søjlediagram, der viser % fragmentering, som bestemt med en Bioanalyzer, af DoE1-formuleringerne (fra Eksempel 1) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) ved et arbitrært startpunkt (mørkeblå søjler, tid=0) og efter både 2 uger (lyserøde søjler) og 4 uger (lyseblå søjler) for formuleringen(rne), der opvarmes til 40 °C.
Figur 4 er et søjlediagram, der viser udfoldningstemperaturen (°C), som bestemt ved DSF, for DoE1-formuleringerne (fra Eksempel 1) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer).
Figur 5 er et søjlediagram, der viser % aggregering, som bestemt ved SEHPLC, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) ved et arbitrært startpunkt (røde søjler, tid=0) og efter både 2 uger (grønne søjler) og 4 uger (lilla søjler) for formuleringen(rne), der opvarmes til 40 °C.
Figur 6 er et søjlediagram, der viser % fragmentering, som bestemt med en Bioanalyzer, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) sammen med stanDK 2020 00038 U1 dardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=0) og efter både 2 uger (røde søjler) og 4 uger (grønne søjler) for formuleringen(rne), der opvarmes til 40 °C.
Figur 7 er et søjlediagram, der viser hovedtopisoformprofilen, som bestemt ved iCE280-analyse, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid = 0) og efter både 2 uger (røde søjler) og 4 uger (grønne søjler) for formuleringen(rne), der opvarmes til 40 °C.
Figur 8 er et søjlediagram, der viser surklyngetopisoformprofilen, som bestemt ved iCE280-analyse, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=0) og efter både 2 uger (røde søjler) og 4 uger (grønne søjler) for formuleringen(rne), der opvarmes til 40 °C.
Figur 9 er et søjlediagram, der viser turbiditeten, som bestemt ved nefelometri, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=0) og efter både 2 uger (røde søjler) og 4 uger (grønne søjler) for formuleringen(rne), der opvarmes til 40 °C.
Figur 10 er et søjlediagram, der viser % aggregering, som bestemt ved SE-HPLC, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=0) og efter både 24 timer (røde søjler) og 48 timer (grønne søjler) for formuleringen(rne), der bevæges mekanisk (omrystning).
Figur 11 er et søjlediagram, der viser % fragmentering, som bestemt med en Bioanalyzer, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid = 0) og efter både 24 timer (røde søjler) og 48 timer (grønne søjler) for formuleringen(rne), der bevæges mekanisk (omrystning).
Figur 12 er et søjlediagram, der viser turbiditeten, som bestemt ved nefelometri, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=0) og efter både 24 timer (røde søjler) og 48 timer (grønne søjler) for formuleringen(rne), der bevæges mekanisk (omrystning).
Figur 13 er et søjlediagram, der viser % aggregering, som bestemt ved SE-HPLC, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) før udsættelse for lys (blå søjler, tid = 0) og efter 7 timers lyseksponering ved 765 W/m2 (røde søjler).
Figur 14 er et søjlediagram, der viser % fragmentering, som bestemt med en Bioanalyzer, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) før udsættelse for lys (blå søjler, tid = 0) og efter 7 timers lyseksponering ved 765 W/m2 (røde søjler).
Figur 15 er et søjlediagram, der viser hovedtopisoformprofilen, som beDK 2020 00038 U1 stemt ved iCE280-analyse, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) før udsættelse for lys (blå søjler, tid=0) og efter 7 timers lyseksponering ved 765 W/m2 (røde søjler).
Figur 16 er et søjlediagram, der viser surklyngetopisoformprofilen, som bestemt ved iCE280-analyse, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) før udsættelse for lys (blå søjler, tid=0) og efter 7 timers lyseksponering ved 765 W/m2 (røde søjler).
Figur 17 er et søjlediagram, der viser turbiditeten, som bestemt ved nefelometri, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) før udsættelse for lys (blå søjler, tid=0) og efter 7 timers lyseksponering ved 765 W/m2 (røde søjler).
Detaljeret beskrivelse af frembringelsen
Definitioner
Med mindre andet er anført, har de følgende betegnelser anvendt i beskrivelsen og kravene følgende betydninger givet nedenfor.
Henvisninger heri til adalimumab indbefatter den oprindelige lægemiddelsubstans (som tilgængeligt i handelen) adalimumab som defineret i WO97/29131 (BASF) (navnlig D2E7 deri) og andetsteds inden for det tekniske område, og også biosimilære midler deraf. D2E7k i WO97/29131 har et CDR3letkædedomæne omfattende aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO:3 og et CDR3-tungkædedomæne omfattende aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO:4. Fortrinsvis, har D2E7-antistoffet en variabel letkæderegion (LCVR) omfattende aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO:1 og en variabel tungkæderegion (HCVR) omfattende aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO:2. WO97/29131 giver detaljer for hver at disse sekvensangivelser. Henvisninger heri til adalimumab kan indbefatte biosimilære midler, som for eksempel kan have mindst 75 %, fortrinsvis mindst 80 %, fortrinsvis mindst 85 %, fortrinsvis mindst 90 %, fortrinsvis mindst 95 %, fortrinsvis mindst 96 %, fortrinsvis mindst 97 %, fortrinsvis mindst 98 % eller mest foretrukket mindst 99 % proteinsekvenssimilaritet med en hvilket som helst af proteinsekvenserne beskrevet i enten WO97/29131 (navnlig med hensyn til D2E7) eller andetsteds med hensyn til adalimumab. Alternativt eller derudover kan henvisninger heri til adalimumab indbefatte biosimilære midler, som udviser mindst 75 %, fortrinsvis mindst 80 %, fortrinsvis mindst 85 %, fortrinsvis mindst 90 %, fortrinsvis mindst 95 %, fortrinsvis mindst 96 %, fortrinsvis mindst
DK 2020 00038 U1 %, fortrinsvis mindst 98 % eller mest foretrukket mindst 99 % proteinsekvenshomologi med en hvilket som helst af proteinsekvenserne beskrevet i enten WO97/29131 (navnlig med hensyn til D2E7) eller andetsteds med hensyn til adalimumab. Alternativt eller derudover kan et biosimilært middel have en (lidt) anderledes glykosyleringsprofil, selv om proteinsekvensen i det væsentlige er den samme eller forskellig i det ovenfor angivne omfang.
Betegnelsen biosimilært middel (også kendt som follow-on biologics) er velkendt inden for fagområdet, og fagmanden vil umiddelbart vide, når en lægemiddelsubstans kan betragtes som et biosimilært middel til adalimumab. Desuden vil sådanne biosimilære midler skulle officielt godkendes som et biosimilært middel til markedsføring, før det biosimilære middel bringes i handlen. Betegnelsen biosimilært middel anvendes i almindelighed til at beskrive efterfølgende versioner (almindeligvis fra en anden kilde) af et biofarmaceutisk originalprodukt (bioteknologisk produkt, hvis lægemiddelsubstans dannes af en levende organisme eller er afledt fra en levende organisme eller gennem rekombinant DNA eller styrede genudtrykkelsesmetodologier), som tidligere er bevilget markedsføringstilladelse. Eftersom bioteknologiske produkter har en høj grad af molekylær kompleksitet og generelt er sårbare over for ændringer i fremstillingsprocesserne (f.eks. hvis forskellige cellelinjer benyttes ved deres fremstilling), og eftersom efterfølgende follow-on-producenter normalt ikke har adgang til originalproduktets molekylklon, cellebank, knowhow med hensyn til fermenterings- og oprensningsprocesser eller til selve den aktive lægemiddelsubstans (kun originalproducentens lægemiddelprodukt i handlen), er det usandsynligt, at et givent biosimilært middel er nøjagtigt det samme som originalpræparatet.
Til brug for diverse molberegninger (f.eks. molforhold mellem adalimumab og en anden bestanddel i den væskeformige farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen) kan adalimumabs molekylvægt ansættes til 144190,3 g/mol (referencemolekylvægt) baseret på detaljer givet i CAS-databasen for CAS#331731-18-1, Adalimumab, hvor molekylformlen gives som C6428H9912N1694O1987S46. Som sådan kan en væskeformig farmaceutisk sammensætning indeholdende 50 mg/ml adalimumab betragtes som en 0,347 mM (eller 347 μΜ) opløsning af adalimumab. Dette er ikke tænkt på nogen måde begrænsende med hensyn til beskaffenheden af et givet biosimilært middel dækket af nærværende frembringelses beskyttelsesomfang eller med hensyn til glykosyleringsniveauet, som hver især kan påvirke molekylvægten. Hvor et biosimilært middel imidlertid har en anden molekylvægt, bør den ovennævnte referencemoDK 2020 00038 U1 lekylvægt benyttes til vurdering af, hvorvidt et sådant biosimilært middel falder inden for omfanget af molære definitioner fastsat i denne beskrivelse. Så molantallet i en kendt vægtmængde af det biosimilære middel bør til denne frembringelses formål beregnes under anvendelse af ovenanførte referencemolekylvægt.
Betegnelsen buffer eller bufferopløsning henviser til en i almindelighed vandig opløsning omfattende en blanding af en syre (almindeligvis en svag syre, f.eks. eddikesyre, citronsyre, imidazoliumform af histidin) og dens korresponderende base (f.eks. et acetat- eller citratsalt, for eksempel natriumacetat, natriumcitrat eller histidin) eller alternativt en blanding af en base (normalt en svag base, f.eks. histidin) og dens korresponderende syre (f.eks. protoneret histidinsalt). pH-værdien af en bufferopløsning vil kun ændre sig ganske lidt ved tilsætning af en lille mængde stærk syre eller base på grund af pufringsvirkningen, der bibringes af buffermidlet.
Et buffersystem omfatter heri et eller flere buffermidler og/eller en korresponderende syre/base dertil, og omfatter passende kun ét buffermiddel og en korresponderende syre/base dertil. Med mindre andet fremgår, henviser koncentrationer, der heri fastsættes i forbindelse med et buffersystem (altså en bufferkoncentration) til den samlede koncentration af alle de relevante bufferelementer (dvs. elementerne i dynamisk ligevægt med hinanden, f.eks. citrat/citronsyre). Som sådan angår en given koncentration af et citratbuffersystem i almindelighed den samlede koncentration af citrat (eller citratsalt(e), f.eks. natriumcitrat) og citronsyre. Den samlede pH-værdi for sammensætningen omfattende det relevante buffersystem er i almindelighed en afspejling af ligevægtskoncentrationen for hver af de relevante bufferelementer (dvs. balancen mellem buffermidler og korresponderende syrer og baser dertil).
Betegnelsen buffermiddel henviser heri til en syre- eller basebestanddel (normalt en svag syre eller svag base) i en buffer eller bufferopløsning. Et buffermiddel hjælper til at opretholde pH-værdien for en given opløsning ved eller nær en forudbestemt værdi, og buffermidlerne vælges i almindelighed til at komplementere den forudbestemte værdi. Et buffermiddel er passende en enkelt forbindelse, som giver ophav til en ønsket buffervirkning, navnlig når buffermidlet blandes med (og gerne er i stand til protonudveksling med) en passende mængde (afhængig af den ønskede forudbestemte pH-værdi) af dens korresponderende syre/base-konjugat, eller hvis den påkrævede mængde af dens korresponderende syre/base dannes in situ - dette kan opnås ved at tilsætte stærk syre eller base, indtil den ønskede pH-værdi nås. Som eksempel:
DK 2020 00038 U1 • Et citratbuffermiddel kan passende være et citratsalt, for eksempel natriumcitrat, gerne blandet med dets syre/base-konjugat, citronsyre. Et sådant buffersystem kan dannes simpelthen ved at blande en given mængde natriumcitrat med en given mænge citronsyre. Alternativt kan en sådan buffer imidlertid dannes ved at tilsætte en given mængde base, gerne en stærk base (f.eks. natriumhydroxid) til citronsyren, indtil den ønskede pH-værdi (og dermed den ønskede balance mellem natriumcitrat og citronsyre) nås. I nærværende sammenhæng henviser alle koncentrationer givet i forbindelse med en citratbuffer eller et citratbuffermiddel, med mindre andet fremgår, fortrinsvis til den kombinerede koncentration af buffermiddel (f.eks. natriumcitrat) og/eller korresponderende syrer/baser dertil (f.eks. citronsyre). Fagmanden kan uden videre beregne sådanne koncentrationer, og kan gøre det ved henvisning til de kombinerede koncentrationer af buffermiddel/midler og syre/base-konjugat(er), hvor et buffersystem dannes ved simpelthen at blande buffermiddel/midler og syre/base-konjugat(er). Alternativt, kan sådanne koncentrationer passende beregnes med henvisning til udgangsmængden/mængderne/-koncentrationen(rne) af buffermidlet(rne) eller de(n) korresponderende syre(r)/base(r), henholdsvis, hvor et buffersystem dannes ved at blande enten buffermidlet/midlerne eller de(n) korresponderende syre(r)/base(r) med et pH-indstillingsmiddel (f.eks. stærk syre eller stærk base) til dannelse af en blanding af hver især. Hvor f.eks. et buffersystem dannes under anvendelse af en kendt mængde/koncentration af citronsyre, som blandes med et pH-indstillingsmiddel (f.eks. natriumhydroxid), indtil den ønskede pH-værdi nås, kan koncentrationen af buffersystemet beregnes med reference til den oprindelige mængde citronsyre.
Heri henviser et syre/base-konjugat til den korresponderende syre eller korresponderende base (hvilken, der end er relevant ved en given pH-værdi typisk den korresponderende syre i nærværende frembringelses kontekst) til et givet buffermiddel. Den korresponderende syre/base til et citratbuffermiddel (f.eks. natriumcitrat) er passende citronsyre.
Betegnelsen bufferelement henviser til de særlige elementer (eksklusiv eventuelle tilhørende modanioner eller modkationer - dvs. se bort fra natriumioner i natriumcitrat/citronsyre-systemer) i et givet buffersystem, som er i dynamisk ligevægt med (og protonudveksler med) hinanden. For eksempel udgør citratanioner og citronsyre sammen citratbufferelementerne i et
DK 2020 00038 U1 citratbuffersystem.
Da det ofte kan være noget vanskeligt at definere mængder (hvad enten de er absolutte eller relative) af et buffersystem ved henvisning til vægten (da totalvægten vil afhænge af den ønskede pH-værdi, som vil påvirke mængden af tilstedeværende modioner), kan vægtbaserede mængder heri i stedet bestemmes ved henvisning til en teoretisk vægt af det relevante bufferelement. Mindst to elementer er normalt til stede i en given mængde bufferelementer (relative mængder, som kun kan bestemmes ved henvisning til pH-værdien), hver med en forskellig molekylvægt (som sædvanligvis adskiller sig med kun 1). Derfor er vægten af et givet sæt af bufferelementer for denne beskrivelses formål givet som en teoretisk vægt baseret på kun en af bufferelementerne, nemlig det mest sure af bufferelementerne (dvs. den mest protonerede form ved en given pH-værdi) for at muliggøre holdbare vægtberegninger- og henvisninger. Så vægten af en given mængde bufferelementer gives som vægten af base-elementsækvivalenter. Som eksempel kan citratbufferelementerne i et citratbuffersystem bestå af citratanioner (ignorer modkationer) og citronsyre. Vægten af bufferelementet beregnes derfor, som om citronsyre var det eneste tilstedeværende element i buffersystemet (selv om citrat tydeligvis er til stede sammen med citronsyre). Således refererer enhver henvisning til en vægt eller et vægtforhold omhandlende et citratbufferelement fortrinsvis til den teoretiske vægt af citronsyreækvivalenter i buffersystemet. Som sådan kan den oprindelige vægt af citronsyre, hvor en sammensætning dannes ved at tilsætte et pH-indstillingsmiddel (f.eks. natriumhydroxid) til en fastsat mængde citronsyre, betragtes som værende vægten af bufferelementet uanset slut-pH-værdien. Hvis koncentrationen (dvs. molariteten) af et buffersystem kendes, kan denne alternativt konverteres til en vægt af bufferelementer ved reference til molekylvægten af den mest sure form af det relevante bufferelement (f.eks. citronsyre) og ved at ignorere den kendsgerning, at citratanioner også er til stede.
Med mindre andet oplyses, refererer henvisninger heri til en aminosyre eller aminosyrer, enten specifikke (f.eks. arginin, histidin) eller generelle (f.eks. enhver aminosyre), i konteksten af deres tilstedeværelse eller i sammensætninger (navnlig farmaceutiske flydende sammensætninger ifølge frembringelsen) til de korresponderende frie aminosyrer (uanset deres protoneringstilstand og/eller saltform, men for ensartethedens skyld beregnes
DK 2020 00038 U1 mængder fortrinsvis med henvisning til den frie aminosyre per se). Dette kan passende indbefatte naturlige og/eller kunstige aminosyrer. Med mindre andet er angivet, er sådanne henvisninger ikke tænkt at vedrøre aminosyrerest(er), der er kovalent inkorporeret som del af en større forbindelse (i modsætning til en sammensætning omfattende flere forbindelser), såsom et peptid eller protein (hvor sådanne aminosyrerester er forbundet via peptidbindinger). Ihvorvel adalimumab som et protein indeholder aminosyrerester anses det ikke som sådan for at omfatte nogle fri(e) aminosyre(r) Som eksempel indeholder en sammensætning defineret som værende fri for arginin ikke fri arginin, men den kan stadig indeholde et eller flere proteiner (f.eks. adalimumab), som selv omfatter argininrester.
Med mindre andet er anført, henviser referencer heri til en eller flere aminosyrer, enten specifikke eller generelle, fortrinsvis til L-stereoisomererne eller et racemat deraf, fortrinsvis L-aminosyrer.
Betegnelsen i det væsentlige fri for, når den benyttes i forbindelse med en given bestanddel af en sammensætning (f.eks. en væskeformig farmaceutisk sammensætning i det væsentlige fri for arginin), henviser til en sammensætning, hvortil i det væsentlige intet af den nævnte bestanddel er blevet tilsat. Som forklaret ovenfor angår sådanne henvisninger ikke tilstedeværelsen af aminosyrerester i en proteinstruktur. Når en sammensætning er i det væsentlige fri for en given bestanddel, omfatter sammensætningen fortrinsvis ikke mere end 0,001 % efter vægt af bestanddelen, fortrinsvis ikke mere end 0,0001 % efter vægt af bestanddelen, fortrinsvis ikke mere end 0,00001 % efter vægt af bestanddelen, fortrinsvis ikke mere end 0,000001 % efter vægt af bestanddelen, fortrinsvis ikke mere end 0,0000001 % efter vægt af bestanddelen, mest foretrukket ikke mere end 0,0001 ppb (efter vægt).
Betegnelsen fuldstændig fri for, når den anvendes i forbindelse med en given bestanddel af en sammensætning (f.eks. en væskeformig farmaceutisk sammensætning fuldstændig fri for arginin) henviser til en sammensætning der intet indeholder af nævnte bestanddel. Som forklaret ovenfor, angår sådanne henvisninger ikke tilstedeværelsen af aminosyrerester i en proteinstruktur.
I nærværende beskrivelses kontekst er en stærk syre fortrinsvis en med en pKa-værdi på -1,0 eller mindre, medens en svag syre fortrinsvis er
DK 2020 00038 U1 en med en pKa-værdi på 2,0 eller mere. I nærværende beskrivelses kontekst er en stærk base fortrinsvis en, hvis korresponderende syre har en pKaværdi på 12 eller derover (fortrinsvis 14 eller derover), medens en svag base fortrinsvis er en, hvis korresponderende syre har en pKa-værdi på 10 eller derunder.
En stabilisator refererer til en bestanddel, som letter opretholdelse af den strukturelle integritet af det biofarmaceutiske lægemiddel, særligt under frysning og/eller frysetørring og/eller lagring (navnlig under udsættelse for belastninger). Denne stabiliserende virkning kan opstå af allehånde grunde, dog kan sådanne stabilisatorer typisk optræde som osmolytter, som beskytter mod proteindenaturering. Typisk indbefatter stabilisatorer aminosyrer (dvs. frie aminosyrer, der ikke indgår i et peptid eller protein - f.eks. glycin, arginin, histidin, asparaginsyre, lysin) og sukkerstabilisatorer såsom en sukkerpolyalkohol (f.eks. mannitol, sorbitol) og/eller et disaccharid (f.eks. trehalose, sukrose, maltose, laktose), selv om de væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen indbefatter en stabilisator, hvoraf mindst én er en sukkerstabilisator (dvs. enten en sukkeralkohol eller et disaccharid). Fortrinsvis er den mindst ene sukkerstabilisator et ikkereducerende sukkerstof (de være sig en sukkeralkohol eller et disaccharid).
Et ikke-reducerende sukkerstof er her almindeligvis et sukkerstof uden aldehydgrupper eller uden evne til at danne en aldehydgruppe (f.eks. ved isomerisme).
En tonicitetsmodifikator eller et toniseringsmiddel refererer til et middel, hvis medtagelse i en sammensætning på passende vis bidrager til (eller forøger) sammensætningens overordnede osmolalitet og osmolaritet. Fortrinsvis indbefatter et toniseringsmiddel som anvendt heri et middel, som gør en opløsning lig fysiologiske væsker med hensyn til osmotiske karakteristika.
Henvisninger til specifikke mængder af en given bestanddel af en sammensætning, navnlig et buffermiddel, stabilisator, aminosyre, overfladeaktivt stof eller toniseringsmiddel refererer fortrinsvis til mængderne af den rene vandfrie form af den relevante bestanddel (eller forbindelser dannet under anvendelse af disse mængder af den rene vandfrie form), endskønt en sådan bestanddel kan anvendes i en ikke-vandfri form, når sammensætningen dannes. Mængder af tilsvarende ikke-vandfrie former (f.eks. monohydra
DK 2020 00038 U1 ter, dihydrater, osv.) kan beregnes uden videre ved simpelt hen at bruge den rette multiplikator. For eksempel refererer mængder fastsat med hensyn til trehalose, med mindre andet fremgår (som i Eksemplerne, hvor mængder vedrører trehalosedihydrat), til den vandfrie form af trehalose (eller sammensætninger dannet under anvendelse af de fastsatte mængder/koncentrationer af vandfri trehalose), som har en molekylvægt på 342,296 g/mol, så for at beregne den tilsvarende mængde trehalosedihydrat, der behøves for at danne den samme forbindelse (mindre vand behøver tilføres) er det nødvendigt at multiplicere den fastsatte mængde med 378,33/342,296, eftersom 378,33 er molekylvægten af trehalosedihydrat. Fagmanden vil uden videre forstå med skønsomhed at tilpasse mængden af fortyndingsmiddel/vand afhængig af formen af de anvendte bestanddele for at aflede målkoncentrationerne.
Udtrykket farmaceutisk sammensætning henviser her til en formulering af et farmaceutisk aktivstof, som gør den biologiske aktivitet af den aktive bestanddel terapeutisk virksom, men som ikke indbefatter andre bestanddele, som er åbenlyst toksiske for et individ, til hvilket formuleringen er tiltænkt at skulle indgives.
Betegnelsen stabil refererer heri generelt til den fysiske stabilitet og/eller kemiske stabilitet og/eller biologiske stabilitet af en bestanddel, typisk et aktivstof eller en sammensætning deraf under konservering/lagring.
Det skal forstås, at henvisninger til at behandle eller behandling indbefatter forebyggelse såvel som lindring af etablerede symptomer på en tilstand. At behandle eller behandling af en tilstand, forstyrrelse eller lidelse indbefatter derfor: (1) at forebygge eller forsinke tilsynekomsten af kliniske symptomer på tilstanden, forstyrrelsen eller lidelsen, som udvikler sig hos et menneske, som kan være plaget af eller prædisponeret for tilstanden, forstyrrelsen eller lidelsen, men endnu ikke erfarer eller udviser kliniske eller subkliniske symptomer på tilstanden, forstyrrelsen eller lidelsen, (2) at hæmme tilstanden, forstyrrelsen eller lidelsen, dvs. stoppe, reducere eller forsinke udviklingen af sygdommen eller et tilbagefald deraf (i tilfælde af vedligeholdelsesbehandling) eller i det mindste ét klinisk eller subklinisk symptom derpå, eller (3) at lette eller svække sygdommen, dvs. bevirke regression af tilstanden, forstyrrelsen eller lidelsen eller i det mindste et af dens kliniske eller subkliniske symptomer.
I forbindelse med nærværende frembringelse betyder en terapeutisk
DK 2020 00038 U1 virksom mængde eller effektiv mængde af antistoffet en mængde, som er virksom, når den indgives til et pattedyr til behandling af en sygdom eller forstyrrelse i profylaktisk og terapeutisk henseende, og antistoffet er virksomt til behandling af de omhandlede sygdomme.
Den terapeutisk virksomme mængde vil variere afhængigt af forbindelsen, sygdommen og dens sværhedsgrad samt alderen, vægten osv. af pattedyret, der skal behandles.
Betegnelsen human TNF-α henviser til det humane cytokin, som eksisterer i en udskilt 17 kD-form og en membranassocieret 26 kD-form, og i en biologisk aktiv form ses TNF-α som en trimer af et kovalent bundet 17 kDmolekyle. Dets specifikke struktur kan findes hos Pennica, D. et al. (1984) Nature 312: 724-729; Davis, J.M. et al. (1987) Biochemistry 26, 1322-1326; og Jones, E.Y et al. (1989) Nature 338: 225-228.
Betegnelsen rekombinant humant antistof skal indbefatte et humant antistof, der er frembragt, udtrykt, fremstillet eller isoleret under anvendelse af en rekombinant fremgangsmåde.
Mængder, der heri er fastsat for bestanddele og ingredienser, hvad enten de angives i dele, ppm (parts per million) procentdele (%, f.eks. % efter vægt) eller forhold er ment efter vægt, med mindre andet er angivet.
Når mængden eller koncentrationen af en given bestanddel af en given sammensætning angives som en vægtprocentdel (% efter vægt eller % v/v), henviser vægtprocentdelen til procentdelen af bestanddelen efter vægt i forhold til den samlede vægt af sammensætningen som et hele. Fagmanden vil forstå, at summen af vægtprocentdele af alle bestanddele af en sammensætning (specificeret eller ej) vil andrage i alt 100 % efter vægt. Hvor imidlertid ikke alle bestanddele er opregnet (f.eks. hvor sammensætninger siges at omfatte en eller flere særlige bestanddele), kan vægtprocentbalancen eventuelt kompletteres til 100 % efter vægt af uspecificerede bestanddele (f.eks. et fortyndingsmiddel, såsom vand, eller andre ikke-essentielle men egnede tilsætningsstoffer).
Her henviser betegnelsen dele (f.eks. dele efter vægt, pbw), når den anvendes i forbindelse med flere ingredienser/bestanddele til relative andele mellem de flere ingredienser/bestanddele. At udtrykke mol- eller vægtforhold mellem to, tre eller flere bestanddele giver ophav til samme virkning (f.eks. er et molforhold på x, y og z xi: yi: zi, henholdsvis, eller et interval xi-x2 :
DK 2020 00038 U1 yi-y2 : zi-z2). Selv om mængderne af individuelle bestanddele i en sammensætning i mange udførelsesformer kan gives som en vægtprocentværdi, kan nogle eller alle sådanne vægtprocentværdier i alternative udførelsesformer omsættes til dele efter vægt (eller relative forhold) for at definere en sammensætning af flere bestanddele. Det forholder sig således, fordi de relative forhold mellem bestanddelene ofte er vigtigere end de absolutte koncentrationer deraf i det væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen. Hvor en sammensætning omfattende flere bestanddele beskrives udelukkende ved dele efter vægt (dvs. til angivelse kun af relative forhold mellem bestanddele) er det ikke nødvendigt at fastsætte de absolutte mængder eller koncentrationer af bestanddelene (enten i alt eller individuelt), fordi frembringelsens fordel kan hidrøre fra de relative forhold mellem de respektive bestanddele snarere end fra deres absolutte mængder eller koncentrationer. I visse udførelsesformer består sådanne sammensætninger imidlertid i det væsentlige af eller består af de fastsatte bestanddele og et fortyndingsmiddel (f.eks. vand).
Hvor en sammensætning siges at omfatte flere fastsatte bestanddele (eventuelt i fastsatte mænger eller koncentrationer), kan sammensætningen eventuelt indbefatte yderligere bestanddele ud over de fastsatte. Imidlertid kan en sammensætning, der siges at omfatte flere fastsatte bestanddele, i visse udførelsesformer rent faktisk i det væsentlige bestå af eller bestå af alle de foreskrevne bestanddele.
Hvor en sammensætning heri siges i det væsentlige at bestå af en given bestanddel, omfatter forbindelsen fortrinsvis mindst 70 % efter vægt af bestanddelen, fortrinsvis mindst 90 % deraf, fortrinsvis mindst 95 % deraf, mest foretrukket mindst 99 % deraf. Fortrinsvis består en sammensætning, der siges i det væsentlige at bestå af en given bestanddel, af denne bestanddel bortset fra en eller flere sporurenheder.
Betegnelsen partikelstørrelse eller porestørrelse refererer heri henholdsvis til længden af den længste dimension af en given partikel eller pore. Begge størrelser kan måles under anvendelse af en laserpartikelstørrelsesanalyseanordning og/eller elektronmikroskoper (tunnelelektronmikroskop, TEM, eller scanningelektronmikroskop, SEM). Partikelantallet (for enhver given størrelse) kan opnås under anvendelse af protokollerne og udstyret beskrevet i Eksemplerne, som vedrører tælling af ikke-synlige partikler.
DK 2020 00038 U1
Væskeformig farmaceutisk sammensætning
Nærværende frembringelse tilvejebringer en væskeformig farmaceutisk sammensætning, passende som defineret heri. Sammensætningen omfatter passende et humant monoklonalt antistof, passende et, der hæmmer human TNF-g-aktivitet, passende så aktivering af TNF-receptorer hindres. Mest passende omfatter de væskeformige farmaceutiske sammensætninger adalumimab, som selv passende indbefatter eventuelle biosimilære midler dertil. Sammensætningen omfatter passende et citratbuffermiddel (eller citratbuffersystem). Sammensætningen omfatter passende en sukkerstabilisator. Isoformprofilen af adalimumab i sammensætningen, som målt (eller målt) med reference til det integrerede areal af hovedtoppen vedrørende adalimumab i et elektroferogram dannet under isoelektronisk fokusering (fortrinsvis kapillarisoelektronisk fokusering som beskrevet heri eller eventuelt andre standardmæssige isoelektroniske fokuseringsmetoder, der er er velkendte inden for fagområdet), ændrer sig ikke med mere end 20 % ved udsættelse for lysbelastning (passende 7 timers udsættelse for 765 W/m2 lys, fortrinsvis i overensstemmelse med aktuelle ICH QlB-retningslinjer fra det europæiske lægemiddelagentur (EMA), passende dokument
CPMP/ICH/279/95). Sammensætningen er passende enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for phosphatbuffermidler (f.eks. natriumdihydrogenphosphat, dinatriumhydrogenphosphat) eller omfatter et phosphatbuffersystem (indbefattende et eller flere phosphatbuffermidler og/eller tilsvarende syre/base-konjugater) i en koncentration på højest 0,l mM. Sammensætningen har passende en pH-værdi over eller lig med 5,4. Sammensætningen er passende (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for arginin eller omfatter arginin i en koncentration på højst 0,l mM. Alternativt eller derudover kan sammensætningen passende indbefatte en hvilken som helst eller flere yderligere bestanddele defineret heri i forbindelse med en væskeformig farmaceutisk sammensætning (dvs. inklusiv overfladeaktivt middel, eksklusiv arginin, osv.), eventuelt i en hvilken som helst mængde, koncentration eller form fastsat heri; og hvor sammensætningen eventuelt udviser en hvilken som helst eller flere parametre eller egenskaber givet heri i forbindelse med en væskeformig farmaceutisk sammensætning (f.eks. pH-værdi, osmolalitet).
DK 2020 00038 U1
Frembringelsen tilvejebringer med fordel alternative og forbedrede væskeformige farmaceutiske sammensætninger, som i almindelighed udviser bedre stabilitet og levedygtighed end den kendte tekniks. Som vist heri (se Eksempler) har de væskeformige farmaceutiske formuleringer ifølge frembringelsen sammenlignelige eller forbedrede egenskaber i sammenligning med konventionelle formuleringer af adalimumab, for eksempel den i handlen tilgængelige formulering Humira®, når de underkastes diverse belastende betingelser (termiske, mekaniske og lys). Deres ydelse er også generelt sammenlignelig med eller bedre end mange andre sammenligningsformuleringer, som underkastedes samme stresstest. Da disse belastende betingelser er særdeles repræsentative for den type belastninger, som sådanne formuleringer udsættes for under fremstilling, transport og lagring, giver de en glimrende indikation af frembringelsens fordele. At en sådan god stabilitet kan opnås med mindre komplekse formuleringer med færre excipienser, be-
tragtedes som overraskende i betragtning af den almene lære teknik. i den kendte
Adalimumab
Adalimumab, som er tilgængeligt i handelen i HUMIRA®-
formuleringer, og dets fremstillingsmetode, er beskrevet i WO97/29131
(BASF) som D2E7 og andetsteds i den kendte teknik. Det beskrives som havende et letkæde-CDR3-domæne omfattende aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO:3 og et tungkæde-CDR3-domæne omfattende aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO:4 (wO97/29131). Desuden beskrives D2E7-antistoffet som havende en variabel letkæderegion (LCVR) omfattende aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO:1 og en variabel tungkæderegion (HCVR) omfattende aminosyresekvensen ifølge SEQ ID NO:2 (WO97/29131).
Adalimumabs medicinske indikationer og funktion er der redegjort for i det foregående.
I konteksten af frembringelsen indbefatter adalimumab biosimilære midler som defineret i det foregående, og fagmanden vil uden videre forstå omfanget af betegnelsen adalimumab i frembringelsens kontekst.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab i en koncentration på fra cirka 5 til cirka 150 mg/ml, fortrinsvis fra cirka 25 til cirka 75 mg/ml. For eksempel kan adaliDK 2020 00038 U1 mumab være til stede i formuleringen i en koncentration på cirka 25, cirka 30, cirka 35, cirka 40, cirka 45, cirka 50, cirka 55, cirka 60, cirka 65, cirka 70 eller cirka 75 mg/ml. I en udførelsesform er adalimumab til stede i en koncentration fra cirka 45 til cirka 55 mg/ml. I en udførelsesform er adalimumab til stede i en koncentration på cirka 50 mg/ml.
Buffer, buffermiddel og pH-værdi
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er fortrinsvis en pufret opløsning, hvis pH-værdi stabiliseres af et buffermiddel (eller buffersystem), passende i kombination med en korresponderende syre/base til buffermidlet. Som sådan omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning passende et buffermiddel som defineret heri. Fortrinsvis omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning yderligere en korresponderende syre/base, hvor den korresponderende syre/base svarer til den korresponderende syre eller korresponderende base til buffermidlet, afhængig af, hvorvidt buffermidlet selv er en base eller en syre, henholdsvis. Tilsammen kan buffermidlet og dets korresponderende syre/base betragtes som et buffersystem. Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter således passende et buffersystem (fortrinsvis omfattende et eller flere buffermidler og en eller flere dertil korresponderende syrer/baser), og enhver koncentration fastsat i forbindelse med buffersystemet angår i almindelighed de kombinerede koncentrationer af buffermidler og dertil korresponderende syrer/baser. Ethvert buffersystem omfatter passende en svag syre og en svag base (se ovenstående definitioner).
Buffermidlet er passende et citratbuffermiddel. Citratbuffermidlet er passende et citratsalt, passende omfattende anionisk citrat og en eller flere farmaceutisk acceptable modkationer. Et egnet citratsalt kan indbefatte et metalcitratsalt (f.eks. et alkalimetal-citrat eller et alkalisk jordmetal-citrat) eller et ikke-metal-citratsalt (f.eks. ammoniumcitrat, triethylammoniumcitrat). I en særlig udførelsesform er buffermidlet (og citratsaltet) natriumcitrat.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende et syre/base-konjugat af buffermidlet, mest passende citronsyre som den korresponderende syre til et citratsalt. Kombinationen af buffermidlet og dets korresponderende syre/base udgør et buffersystem. Fortrinsvis omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning buffermidlet og dets korre
DK 2020 00038 U1 sponderende syre/base, passende således, at buffermidlet og dets korresponderende syre/base tilsammen er til stede i et niveau (dvs. absolut mængde eller koncentration) og i en relativ mængde (eller koncentration), der er tilstrækkelig til at give den ønskede pH-værdi for sammensætningen. Buffersystemet kan dannes ved simpelthen at blande buffermidlet med dets korresponderende syre/base eller kan alternativt dannes ved at blande en syre eller base med enten buffermidlet eller dets korresponderende syre/base for in situ at danne den ønskede blanding af buffermiddel og korresponderende syre/base. For eksempel kan buffersystemet dannes ved simpelthen at blande citratbuffermidlet (f.eks. natriumcitrat) med dets korresponderende syre/base (dvs. citronsyre), passende i et forhold egnet til at frembringe den ønskede pH-værdi. Alternativt kan buffersystemet dannes ved at tilsætte en base (f.eks. natriumhydroxid) til syre/base-konjugatet (dvs. citronsyre) af citratbuffermidlet, fortrinsvis i en mængde, der er passende til tilvejebringelse af den ønskede pH-værdi og blanding af buffermidlet (f.eks. natriumcitat) og den korresponderende syre/base (dvs. citronsyre). Alternativt kan enhver af fremgangsmåderne til dannelse af buffersystemet benyttes, og pH-værdien kan indstilles efter skønsom vurdering ved enten at tilføre yderligere syre (fortrinsvis stærk syre, såsom HCl) eller yderligere base (fortrinsvis stærk base, såsom natriumhydroxid), indtil den påkrævede pH-værdi nås.
Buffersystemet er mest passende et citratbuffersystem, passende omfattende et citratsalt og citronsyre.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende højst ét buffermiddel.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende højst ét buffermiddel.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning har passende en pH-værdi større end eller lig med 5,0, passende større end eller lig med 5,4. Passende har den væskeformige farmaceutiske sammensætning en pH-værdi mindre end eller lig med 6,7, passende mindre end 6,5.
I en særlig udførelsesform, specielt hvor buffermidlet er et citratbuffermiddel, har den væskeformige farmaceutisk sammensætning en pH-værdi mellem 5,2 og 6,2, mere passende mellem 5,4 og 6,0. I en særlig udførelsesform har den væskeformige farmaceutisk sammensætning en pH-værdi mellem 5,7 og 5,9. I en særlig udførelsesform har den væskeformige farmaceutiDK 2020 00038 U1 ske sammensætning en pH-værdi omkring 5,8.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende et buffersystem (passende et citratbuffersystem omfattende et citratbuffermiddel) i en koncentration på fra cirka 2 til cirka 50 mM. I en udførelsesform forefindes buffersystemet /buffermidlerne i en koncentration på mellem 5 og 14 mM, mest passende cirka 10 mM. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning et natriumcitrat/citronsyrebuffersystem i en koncentration på 10 mM. Dette indbefatter passende hvor buffermidlet (f.eks. natriumcitrat) dannes ved tilsætning af en stærk base (f.eks. natriumhydroxyd) til den korresponderende syre til buffermidlet (f.eks. citronsyre).
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter fortrinsvis bufferelementerne (fortrinsvis citratbufferelementer) i en koncentration på fra cirka 0,38 g/ml til cirka 9,6 mg/ml. I en udførelsesform er bufferelementet til stede i en koncentration på mellem 0,96 mg/ml og 2,69 mg/ml, fortrinsvis omkring 1,9 mg/ml, mest passende cirka 1,9 mg/ml. Dette indbefatter hvor buffermidlet (f.eks. natriumcitrat) dannes ved tilsætning af en stærk base (f.eks. natriumhydroxyd) til den korresponderende syre til buffermidlet (f.eks. citronsyre).
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende buffersystemet (passende citratbuffersystemet) i et molforhold mellem buffersystem og adalimumab på fra cirka 5:1 til cirka 145:1. I en udførelsesform er buffersystemet til stede i et molforhold mellem buffersystem og adalimumab på fra cirka 14:1 til cirka 40:1, mest passende omkring 29:1 I en udførelsesform er buffersystemet til stede i en koncentration på 29:1. Dette indbefatter hvor buffermidlerne (f.eks. natriumcitrat) dannes ved tilsætning af en stærk base (f.eks. natriumhydroxyd) til den korresponderende syre til buffermidlet (f.eks. citronsyre).
Som illustreret i eksempelafsnittet, klarer væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen indbefattende et citratbuffersystem sig særligt godt i belastningsprøver, navnlig med hensyn til fragmentering og proteinudfoldning, som kan være vigtige indikatorer på stabilitet og lægemiddelproduktholdbarhed. Desuden klarer væskeformige farmaceutiske sammensætninger, hvis citratbuffersystem opretholder en stabil pH-værdi på 5,8, sig særligt godt.
DK 2020 00038 U1
Sukkerstabilisator
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende en stabilisator, mest passende en sukkerstabilisator. En sådan bestanddel letter passende opretholdelse af den strukturelle integritet af det biofarmaceutiske lægemiddel, navnlig under frysning og/eller frysetørring og/eller lagring (i særdeles under stresseksponering).
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning kan omfatte en eller flere sukkerstabilisatorer, endskønt kun en enkelt sukkerstabilisator er til stede i foretrukne udførelsesformer.
Sukkerstabilisatoren er passende en sukkerpolyalkohol (herunder sukkeralkoholer) og/eller et disaccharid.
Sukkerstabilisatoren er passende udvalgt fra gruppen indbefattende trehalose, mannitol, sukrose, sorbitol, maltose, laktose, xylitol, arabitol, erythritol, laktitol, maltitol, inositol.
I en særlig udførelsesform er sukkerstabilisatoren udvalgt fra gruppen indbefattende trehalose, mannitol, sukrose, maltose, laktose, xylitol, arabitol, erythritol, laktitol, maltitol, inositol.
I en særlig udførelsesform er sukkerstabilisatoren et ikke-reducerende sukkerstof, eventuelt et ikke-reducerende sukkerstof anført hvor som helst heri.
I en særlig udførelsesform er sukkerstabilisatoren valgt fra gruppen indbefattende trehalose og mannitol.
I en særlig udførelsesform er sukkerstabilisatoren trehalose. Trehalose er en særlig fordelagtig sukkerstabilisator til anvendelse sammen med et citratbuffermiddel/buffersystem i væskeformige adalimumabformuleringer.
Den væskeformige farmaceutiske formulering omfatter passende højst én sukkerstabilisator, passende højst én sukkerpolyol og/eller ét disaccharid. Passende omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning trehalose som eneste sukkerstabilisator.
Passende er trehalosen, der benyttes til dannelse af den væskeformige farmaceutiske sammensætning, trehalosedihydrat, selv om alle mængder, der er fastsat i forbindelse med trehalose, passende (med mindre andet er anført - som i Eksemplerne) angår ren, vandfri trehalose. Sådanne mængder
DK 2020 00038 U1 kan konverteres til en mængde trehalosedihydrat ved anvendelse af en passende multiplikator. Desuden kan en mængde trehalosedihydrat til vurdering af, hvorvidt en given formulering falder inden for nogle af trehalosemængdedefinitionerne givet heri, uden videre omsættes til en tilsvarende mængde ren, vandfri trehalose (med et tilsvarende molantal) ved at anvende multiplikatoren omvendt. Dette princip kan benyttes for enhver sukkerstabilisatorbestanddel. Koncentrationer, når de gives som en molær koncentration, vil selvfølgelig være de samme uafhængig af sukkerstabilisatorens hydratiseringstilstand.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende sukkerstabilisatoren (mest passende trehalose) i en koncentration på fra 50 til cirka 400 mM, mere passende fra cirka 100 til cirka 300 mM, mere passende fra cirka 150 til cirka 250 mM. I en udførelsesform er sukkerstabilisatoren til stede i en koncentration på mellem 190 og 210 mM, mest passende cirka 200 mM. I en udførelsesform er trehalose til stede i en koncentration på 200 mM.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende sukkerstabilisatoren (mest passende trehalose) i en koncentration på fra cirka 15 mg/ml til cirka 140 mg/ml, mere passende fra cirka 5 mg/ml til cirka 100 mg/ml, mere passende fra cirka 45 mg/l til 80 mg/l. I en udførelsesform er sukkerstabilisatoren til stede i en koncentration på mellem 65 mg/l og 72 mg/l, mest passende cirka 68 mg/ml. I en særlig udførelsesform er trehalose til stede i en koncentration på cirka 68 mg/ml (hvilket svarer til cirka 75,7 mg/ml trehalosedihydrat).
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende sukkerstabilisatoren (mest passende trehalose) i en molforhold mellem sukkerstabilisator og adalimumab på fra cirka 145:1 til cirka 1150:1, mere passende fra cirka 290:1 til cirka 860:1, mere passende fra cirka 430:1 til cirka 720:1. I en udførelsesform, er sukkerstabilisatoren til stede i et molforhold mellem sukkerstabilisator og adalimumab på fra cirka 550:1 til cirka 605:1, mest passende omkring 576:1. I en udførelsesform er trehalose til stede i et molforhold mellem trehalose og adalimumab på cirka 576:1.
Som vist i eksempelafsnittet klarer væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen indbefattende en sukkerstabilisator som defineret heri sig særligt godt i belastningsprøvninger, navnlig med hensyn til
DK 2020 00038 U1 aggregering, fragmentering og proteinudfoldning, som kan være vigtige indikationer på stabilitet og lægemiddelproduktholdbarhed. Desuden klarer væskeformige farmaceutiske sammensætninger omfattende trehalose som sukkerstabilisator sig særligt godt.
Fortyndingsmiddel
De væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen kan indbefatte et hvilket som helst eller flere farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller en blanding deraf. Mest egnet er den væskeformige farmaceutiske sammensætning en vandig farmaceutisk sammensætning. Mest passende er fortyndingsmidlet vand og fortrinsvis vand alene. Vandet er passende vand til injektion (WFI).
Fortyndingsmidlet kan passende udgøre resten af bestanddelene i en givet væskeformig farmaceutisk sammensætning, for eksempel således, at vægtprocentdelene i alt andrager 100 %. Passende repræsenterer enhver koncentration givet heri i forbindelse med enhver bestanddel af den væskeformige farmaceutiske sammensætning koncentrationen af bestanddelen i (og fortrinsvis opløst i) fortyndingsmidlet i blanding med en hvilken som helst anden bestanddel.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen er passende en opløsning og er passende (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for partikler eller udfældninger.
Fraværende eller sparsomt tilstedeværende bestanddele
Ringe/ingen arginin.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for arginin (fortrinsvis L-arginin) og omfatter arginin i en koncentration på højst 0,1 mM, mere passende højst 0,01 mM, mest passende højst 0,001 mM.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for arginin (fortrinsvis L-arginin) eller omfatter arginin i et molforhold mellem arginin og buffersystem på højst 1:150 (dvs. mindre end eller svarende til et mol arginin for hver 150 mol buffermiddel eller buffersystem), mere passende højst 1:1500, mest passende 1:15.000.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for arginin eller omfatter arginin i et vægtforDK 2020 00038 U1 hold mellem arginin og adalimumab på højst 1:3000 (dvs. mindre end eller svarende til en del arginin efter vægt for hver 3000 dele adalimumab efter vægt), mere passende højst 1:30.000, mest passende højst 1:300.000.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for arginin eller omfatter arginin i et molforhold mellem arginin og adalimumab på højst 1: 3,75 (dvs. mindre end eller svarende til et mol arginin for hver 3,75 mol adalimumab), mere passende højst 1:37,5, mest passende højst 1:375.
Som forklaret heri, angår sådanne henvisninger til arginin i konteksten af deres tilstedeværelse eller ej i væskeformige farmaceutiske sammensætninger de(n) tilsvarende frie aminosyre(r) og ikke aminosyrerest(er) kovalent inkorporeret som del af en større forbindelse, såsom et peptid eller protein.
Som vist i eksempelafsnittet, klarer væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen, som (i det væsentlige eller fuldstændigt) udelukker arginin, sig særlig godt i stresstest, navnlig med hensyn til ophobning, fragmentering og proteinudfoldning.
Få/ingen aminosyrer.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er passende enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for aminosyrer eller omfatter en eller flere aminosyrer i en (samlet) koncentration på højst 0,1 mM, mere passende højst 0,01 mM, mest passende 0,001 mM.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er passende enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for aminosyrer eller omfatter en eller flere aminosyrer i et (samlet) molforhold mellem aminosyrer og buffersystem på højst 1:150 (dvs. mindre end eller svarende til et mol aminosyrer for hver 150 mol buffersystem), mere passende højst 1:1500, mest passende 1:15.000.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er passende enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for aminosyrer eller omfatter en eller flere aminosyrer i et (samlet) vægtforhold mellem aminosyrer og adalimumab på højst 1:3000 (dvs. mindre end eller svarende til en del aminosyrer efter vægt for hver 3000 dele adalimumab efter vægt), mere passende højst 1:30.000, mest passende højst 1:300.000.
DK 2020 00038 U1
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er enten pasende (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for aminosyrer eller omfatter en eller flere aminosyrer i et (samlet) molforhold mellem aminosyrer og adalimumab på højst 1: 3,75 (dvs. mindre end eller svarende til et mol aminosyrer for hver 3,75 mol adalimumab), mere passende højst 1:37,5, mest passende højst 1:375.
Som forklaret heri, angår sådanne henvisninger til aminosyrer i konteksten af deres tilstedeværelse eller ej i væskeformige farmaceutiske sammensætninger de tilsvarende frie aminosyrer og ikke aminosyrerester kovalent inkorporeret som del af en større forbindelse, såsom et peptid eller protein.
Aminosyrerne, der henvises til i dette afsnit (og vurderet enten at være fraværende eller tilstedeværende i små mængder) kan passende være naturlige og/eller kunstige aminosyrer, selv om de fortrinsvis er naturlige aminosyrer. I særdeleshed er de væskeformige farmaceutiske sammensætninger enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for enhver aminosyre udvalgt fra gruppen indbefattende: arginin, lysin, asparaginsyre og histidin; eller omfatter en eller flere af de førnævnte aminosyrer i en mængde, koncentration, molforhold eller vægtforhold som i det foregående defineret med hensyn til aminosyrer.
Som vist i eksempelafsnittet klarer væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen, som (i det væsentlige eller fuldstændigt) udelukker aminosyrer eller visse aminosyrer, som defineret ovenfor, sig særlig godt i stresstest, navnlig med hensyn til ophobning, fragmentering og proteinudfoldning.
Sparsomme/ingen overfladeaktive stoffer.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er passende enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer (det være sig kationiske, anioniske, amfotere eller non-ioniske) med den eventuelle undtagelse af polysorbat 80 (polyoxyethylen(20)sorbitanmonoeleat) eller omfatter en eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer (eventuelt bortset fra polysorbat 80) i en (samlet) koncentration på højst 1 mM, mere passende højst 0,1 mM, mere passende højst 0,01 mM, mere passende højst 0,001 mM, mest passende højst 0,00001 mM. Den væskeformige farmaceutiske
DK 2020 00038 U1 sammensætning kan under sådanne omstændigheder eventuelt omfatte polysorbat 80 som defineret heri.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er passende enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer (det være sig kationiske, anioniske, amfotere eller non-ioniske) med den eventuelle undtagelse af polysorbat 80 (polyoxyethylen(20)sorbitanmonoeleat) eller omfatter en eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer (eventuelt uden polysorbat 80) i et (samlet) molforhold mellem overfladeaktivt middel og buffermiddel (eller buffersystem) på højst 1:10, mere passende højst 1:100, mere passende højst 1:1000, mere passende højst 1:10.000, mest passende højst 1:100.000. Den væskeformige farmaceutiske sammensætning kan under sådanne omstændigheder eventuelt omfatte polysorbat 80 som defineret heri.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er fortrinsvis enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer (det være sig kationiske, anioniske, amfotere eller non-ioniske) med den eventuelle undtagelse af polysorbat 80 (polyoxyethylen(20)sorbitanmonoeleat) eller omfatter en eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer (eventuelt uden polysorbat 80) i et (samlet) vægtforhold mellem overfladeaktivt stof og adalimumab på højst 1:50 (dvs. mindre end eller svarende til en del efter vægt af overfladeaktive stoffer for hver 50 dele efter vægt af adalimumab), mere passende højst 1:500, mere passende højst 1:5000, mere passende højst 1:50.000, mest passende højst 1:500.000. Den væskeformige farmaceutiske sammensætning kan under sådanne omstændigheder eventuelt omfatte polysorbat 80 som defineret heri.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er fortrinsvis enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer (det være sig kationiske, anioniske, amfotere eller non-ioniske) med den eventuelle undtagelse af polysorbat 80 (polyoxyethylen(20)sorbitanmonoeleat) eller omfatter en eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer (eventuelt uden polysorbat 80) i et (samlet) molforhold mellem overfladeaktive stoffer og adalimumab på højst 3:1, mere passende højst 0,3:1, mere passende højst 0,003:1, mere passende højst 0,0003:1, mest passende højst 0,00003:1. Den væskeformige farmaceutiske sammensætning kan under sådanne omstændigheder eventuelt omfatte polysorbat 80 som defineret heri.
De overfladeaktive stoffer, der henvises til i dette afsnit (og vurderet
DK 2020 00038 U1 enten at være fraværende eller tilstedeværende i små mængder) kan fortrinsvis være kationiske, anioniske, amfotere eller non-ioniske overfladeaktive stoffer. Fortrinsvis indbefatter de overfladeaktive stoffer, der henvises til i dette afsnit (og som vurderes enten at være fraværende eller tilstedeværende i små mængder) kationiske, anioniske og amfotere overfladeaktive stoffer, men non-ioniske overfladeaktive stoffer kan eventuelt være udelukkede (f.eks. polysorbater og spans) eller kan i det mindste eventuelt være uden polysorbat 80. Som sådan er den væskeformige farmaceutiske sammensætning enten (i det væsentlige eller fuldstændig) fri for kationiske, anioniske eller amfotere overfladeaktive stoffer eller omfatter en eller flere af de overfladeaktive stoffer i en mængde, koncentration, molforhold eller vægtforhold på højst det, der er fastsat i et hvilket som helst foregående afsnit af dette underkapitel med hensyn til overfladeaktive stoffer mere generelt.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for non-ioniske overfladeaktive stoffer med eventuel undtagelse af polysorbat 80 eller omfatter et eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer i en mængde, koncentration, molforhold, eller vægtforhold på højst det, der er fastsat i et hvilken som helst af de foregående afsnit i dette underkapitel med hensyn til overfladeaktive stoffer mere generelt.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer i form af polysorbat med den eventuelle undtagelse af polysorbat 80 eller omfatter et eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer i en mængde, koncentration, molforhold, eller vægtforhold på højst det, der er fastsat i et hvilken som helst af de foregående afsnit i dette underkapitel med hensyn til overfladeaktive stoffer mere generelt. Den flydende farmaceutiske sammensætning kan under sådanne omstændigheder eventuelt omfatte polysorbat 80 som defineret heri.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overflade aktive stoffer i form af polysorbat 20 (også kendt som Tween 20 -polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat) eller omfatter et eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer i en mængde, koncentration, molforhold, eller vægtforhold på højst det, der er fastsat i et hvilken som helst af de foregående afsnit i dette underkapitel med hensyn til overfladeaktive stoffer mere generelt.
DK 2020 00038 U1
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er fortrinsvis enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer i form af polysorbat 80 eller omfatter de nævnte overfladeaktive stoffer i en mængde, koncentration, molforhold, eller vægtforhold som defineret ovenfor med hensyn til overfladeaktive stoffer. Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer i form af polysorbat 80 eller omfatter et eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer i en mængde, koncentration, molforhold, eller vægtforhold på højst det, der er fastsat i et hvilken som helst af de foregående afsnit i dette underkapitel med hensyn til overfladeaktive stoffer mere generelt.
Som vist i eksempeldelen klarer væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen, som (i det væsentlige eller fuldstændigt) udelukker overfladeaktive stoffer eller visse overfladeaktive stoffer som defineret ovenfor, sig særlig godt i stresstest, navnlig med hensyn til ophobning, fragmentering og proteinudfoldning.
Sparsom/ingen phosphat.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er fortrinsvis enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for phosphatbuffermidler (f.eks. natriumdihydrogenphosphat, dinatriumhydrogenphosphat) eller omfatter et phosphatbuffersystem i en koncentration på højst 0,1 mM, mere passende højst 0,01 mM, mest passende højst 0,001 mM.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er passende enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for phosphatbuffermidler (f.eks. natriumdihydrogenphosphat, dinatriumhydrogenphosphat) eller omfatter et phosphatbuffersystem i et molforhold mellem phosphatbuffersystem og ethvert tilstedeværende ikke-phosphatbuffersystem på højst 1:150 (dvs. mindre end eller svarende til en mol phosphatbuffersystem for hver 150 mol tilstedeværende ikke-phosphatbuffersystem), mere passende højst 1:1500, mest passende højst 1:15.000.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning er passende enten (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for phosphatbuffermidler eller omfatter et phosphatbuffersystem i et molforhold mellem phosphatbuffersystem og adalimumab på højst 1:3,75 (dvs. mindre end eller svarende til en mol phosphatbuffersystem for hver 3,75 mol adalimumab), mere passende højst
DK 2020 00038 U1
1:37.5, mest passende højst 1:375.
Henvisninger til phosphatbuffermidler i konteksten af deres tilstedeværelse eller ej i væskeformige farmaceutiske sammensætninger angår et hvilket som helst phosphatsalt i en hvilken som helst protoneringstilstand, herunder phosphat, monohydrogenphosphat og dihydrogenphosphat. Dog er enhver phosphatgruppe eller -rest, som er kovalent inkorporeret som del af en større forbindelse passende ikke inkluderet heri, såsom et phosphoryleret eller glykosyleret peptid eller protein.
Som vist i eksempeldelen klarer væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen, som (i det væsentlige eller fuldstændigt) udelukker phosphatbuffermidler, sig særlig godt i stresstest, navnlig med hensyn til ophobning, fragmentering og proteinudfoldning.
Eventuelle yderligere bestanddele
Toniseringsmiddel.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen omfatter fortrinsvis en tonicitetsmodifikator (eller toniseringsmiddel) eller et eller flere toniseringsmidler, passende som defineret heri.
Medtagningen af et toniseringsmiddel bidrager til (eller forøger) på passende vis sammensætningens samlede osmolalitet og osmolaritet. Et toniseringsmiddel er passende til stede i sammensætningen i en mængde eller koncentration, der er tilstrækkelig til at sammensætningen er (i det væsentlige) isotonisk med kropsvæsker. Et toniseringsmiddel er passende til stede i sammensætningen i en mængde eller koncentration, der er tilstrækkelig til at sammensætningen har en osmolaritet eller osmolalitet i et interval defineret heri.
Et hvilket som helst egnet toniseringsmiddel kan anvendes. Toniseringsmidlet er dog passende udvalgt fra gruppen indbefattende vandopløselige metalsalte (f.eks. natriumchlorid, kaliumchlorid, magnesiumchlorid, calciumchlorid), vandopløselige toniserende sukkerstoffer/sukkeralkoholer (f.eks. glukose, sukrose, mannitol) og/eller andre vandopløselige polyalkoholer. Toniseringsmidlet er fortrinsvis ikke-pufrende (dvs. giver anledning til ringe eller ingen buffervirkning). Som sådan er alle metalsalttoniseringsmidler passende ikke-pufrende midler.
De væskeformige farmaceutiske sammensætning kan passende omfatDK 2020 00038 U1 te et eller flere toniseringsmidler, ihvorvel fortrinsvis kun et enkelt toniseringsmiddel er til stede (uagtet eventuelle toniseringsvirkninger, der bibringes sammensætningen af bestanddele tiltænkt en anden funktion som defineret heri).
Mest foretrukket er eller omfatter toniseringsmidlet et metalsalt (fortrinsvis et ikke-pufrende vandopløseligt metalsalt). Metalsaltet er eller omfatter passende et metalhalid, passende et alkali- eller alkalijordmetalhalid, passende et alkalimetalchlorid.
I en særlig udførelsesform er eller omfatter toniseringsmidlet natriumchlorid. I en særlig udførelsesform er toniseringsmidlet natriumchlorid. Natriumchlorid er en særlig fordelagtig stabilisator til brug sammen med et citratbuffermiddel/buffersystem i væskeformige adalimumabformuleringer.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende toniseringsmidlet(rne) (mest passende natriumchlorid) i en koncentration på fra cirka 10 til cirka 200 mM, mere foretrukket fra cirka 20 til cirka 100 mM, mere foretrukket fra cirka 25 til cirka 75 mM. I en udførelsesform er toniseringsmidlerne til stede i en koncentration på mellem 40 og 60 mM, mest foretrukket cirka 50 mM. I en udførelsesform er natriumchlorid til stede i en koncentration på 50 mM.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende toniseringsmidlerne (mest passende natriumchlorid) i en koncentration på fra cirka 0,5 mg/l til cirka 12 mg/ml, mere passende fra cirka 1,2 mg/ml til cirka 5 mg/ml, mere passende fra cirka 1,5 mg/ml til cirka 4,4 mg/ml. I en udførelsesform er toniseringsmidlet(rne) til stede i en koncentration på mellem 2,7 mg/ml og 3,1 mg/ml, mest passende cirka 2,9 mg/ml. I en særlig udførelsesform, er natriumchlorid til stede i en koncentration på cirka 2,9 mg/ml.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende toniseringsmidlerne (mest passende natriumchlorid) i et molforhold mellem toniseringsmiddel og adalimumab på fra cirka 30:1 til cirka 580:1, mere passende fra cirka 60:1 til cirka 290:1, mere passende fra cirka 70:1 til cirka 220:1. I en udførelsesform er toniseringsmidlerne til stede i et molforhold mellem toniseringsmiddel og adalimumab på fra cirka 115:1 til cirka 175:1, passende cirka 145:1. I en udførelsesform er natriumchlorid til stede i et molforhold mellem natriumchlorid og adalimumab på cirka 145:1.
Som vist i eksempeldelen klarer væskeformige farmaceutiske sam
DK 2020 00038 U1 mensætninger ifølge frembringelsen indbefattende et toniseringsmiddel som defineret heri sig særlig godt i stresstest, navnlig med hensyn til aggregering, fragmentering og proteinudfoldning, som kan være vigtige indikatorer for stabilitet og lægemiddelproduktholdbarhed. Ydermere klarer farmaceutiske sammensætninger indeholdende natriumchlorid, særligt i et mængdeinterval som angivet, sig særligt godt.
Overfladeaktivt middel.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen kan omfatte et overfladeaktivt middel eller en eller flere overfladeaktive midler, passende som defineret heri.
Inklusionen af et overfladeaktivt middel bidrager passende til stabiliseringen af adalimumab proteinet.
Ethvert egnet overfladeaktivt middel kan anvendes. Det overfladeaktive middel er imidlertid passende et en polysorbat (polyoxyethylenglykolsorbitanalkylestre) eller span (sorbitanalkylestre) overfladeaktivt middel.
Selv om et eller flere overfladeaktive midler kan være indbefattet i den væskeformige farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen, er der fortrinsvis kun et enkelt overfladeaktivt middel til stede, mest foretrukket et enkelt non-ionisk overfladeaktivt middel (fortrinsvis som defineret heri).
De overfladeaktive stoffer er passende udvalgt blandt Polysorbat 20 (polyoxyethy(polyoxyethy(polyoxyethy80 (polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat), Polysorbat 40 len(20)sorbitanmonopalmitat), Polysorbat 60 len(20)sorbitanmonostearat), Polysorbat len(20)sorbitanmonooleat), sorbitanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanmonostearat, sorbitantristearat og/eller sorbitanmonooleat.
I en særlig udførelsesform er de(t) overfladeaktive stof(fer) udvalgt blandt Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60 og/eller Polysorbat 80. I en særlig udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning et enkelt overfladeaktivt middel udvalgt blandt Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60 og Polysorbat 80.
I en særlig udførelsesform er det overfladeaktive middel polysorbat 80 eller polysorbat 20. I en særlig udførelsesform er det overfladeaktive middel polysorbat 80.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende
DK 2020 00038 U1 de(t) overfladeaktive middel/midler (mest passende polysorbat 80) i en koncentration på fra cirka 0,0001 til cirka 5 mM (dvs. 0,1 pM-5 mM), mere foretrukket fra cirka 0,001 til cirka 2 mM, mere foretrukket fra cirka 0,01 til cirka 1,0 mM. I en udførelsesform er de(t) overfladeaktive midler/middel til stede i en koncentration på mellem 0,72 og 0,80 mM, mest foretrukket cirka 0,76 mM. I en udførelsesform er polysorbat 80 til stede i en koncentration på 0,76 mM.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter passende de(t) overfladeaktive midler/middel (mest passende polysorbat 80) i en koncentration på fra cirka 0,001 mg/ml til cirka 5 mg/ml, mere passende fra cirka 0,01 mg/l til cirka 2 mg/ml, mere passende fra cirka 0,05 mg/ml til cirka
1,5 mg/ml. I en udførelsesform er det overfladeaktive middel til stede i en koncentration på mellem 0,9 mg/ml og 1,1 mg/ml, mest passende cirka 1,0 mg/ml. I en særlig udførelsesform er polysorbat 80 til stede i en koncentration på cirka 1,0 mg/ml.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter fortrinsvis de(t) overfladeaktive midler/middel (mest foretrukket polysorbat 80) i et molforhold mellem overfladeaktive stoffer og adalimumab på fra cirka 1:3500 til cirka 15:1, mere foretrukket fra cirka 1:350 til cirka 6:1, mere foretrukket fra cirka 1:35 til cirka 3:1. I en udførelsesform er det overfladeaktive middel til stede i et molforhold mellem overfladeaktive midler og adalimumab på fra cirka 2,1:1 til cirka 2,3:1, mest foretrukket cirka 2,2:1. I en udførelsesform er polysorbat 80 til stede i molforhold mellem polysorbat 80 og adalimumab på cirka 2,2:1.
Som illustreret i Eksempelafsnittet klarer væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge opfindelsen indbefattende et overfladeaktivt middel som defineret heri sig særligt godt i belastningsforsøg, navnlig med hensyn til ophobning, fragmentering og proteinudfoldning, som kan være vigtige indikatorer på stabilitet og lægemiddelproduktholdbarhed. Desuden klarer væskeformige farmaceutiske sammensætninger omfattende polysorbat, navnlig i et mængdeområde som foreskrevet, sig særligt godt.
Andre parametre vedrørende frembringelsen
Osmolalitet.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætnings osmolalitet er pas
DK 2020 00038 U1 sende mellem 200 og 405 mOsm/kg, mere foretrukket mellem 220 og 390 mOsm/kg, mere foretrukket mellem 230 og 350 mOsm/kg, mere foretrukket mellem 240 og 340 mOsm/kg, mere foretrukket mellem 260 og 320 mOsm/kg, mest foretrukket mellem 280 og 310 mOsm/kg. De relative mængder og koncentrationer af de forskellige bestanddele af sammensætningen kan justeres efter skønsom vurdering for at opnå den ønskede osmolalitet, og de særlige nye kombinationer af bestanddele tillader at opnå dette i vidt omfang uden at kompromittere andre vigtige parametre. De relative mængder og koncentrationer af de forskellige bestanddele af sammensætningen kan dog passende vælges til optimering af andre parametre nærværende beskrivelse, inklusiv eksemplerne og protokollerne gengivet deri, tillader fagmanden at opfylde dette formål og at virkeliggøre en, nogle eller alle gunstige virkninger ved nærværende frembringelse.
Proteinudfoldningstemperatur.
Proteinudfoldningstemperaturen (passende målt via DSF-protokollerne defineret heri) for adalimumab i den væskeformige farmaceutiske sammensætning af frembringelsen er større end eller lig med 65 °C, passende højere end eller lig med 70 °C. Den nye kombination af bestanddele, som er til stede i sammensætningen ifølge frembringelsen tillader fagmanden at opnå høje udfoldningstemperaturer, hvilket kan betragtes som ønskeligt fra et varmestabilitetsperspektiv.
Parametre under udsættelse for varmestress.
Mængden (eller koncentrationen) af aggregater (passende afledt fra adalimumab og passende som bestemt ved SE-HPLC-protokollerne defineret heri), der er til stede i den væskeformige farmaceutiske sammensætning stiger passende med ikke mere end en faktor 4 (dvs. 4 gange mængden i forhold til et arbitrært begyndelsestidspunkt), når sammensætningen varmebelastes til 40 °C (dvs. sammensætningen holdes ved en temperatur på 40 °C) over en periode på 28 dage, passende med ikke mere end en faktor på højst 3, passende med ikke mere end en faktor 2,5, passende med ikke mere end en faktor 2,2.
Mængden (eller koncentrationen) af fragmenter (passende afledt fra adalimumab og passende målt ved bioanalysatorprotokollerne defineret heri)
DK 2020 00038 U1 til stede i den væskeformige farmaceutiske sammensætning stiger passende med ikke mere end en faktor 4 (dvs. 4 gange mængden i forhold til et arbitrært begyndelsestidspunkt), når sammensætningen varmebelastes til 40 °C (dvs. sammensætningen holdes ved en temperatur på 40 °C) over en periode på 28 dage, passende med ikke mere end en faktor 3, passende med ikke mere end en faktor 2,5, passende med ikke mere end en faktor 2,2.
Turbiditeten (passende målt ved nefelometri i overensstemmelse med protokollerne gengivet heri) af den væskeformige farmaceutiske sammensætning stiger passende med ikke mere end en faktor 2 (dvs. 2 gange mængden i forhold til et arbitrært begyndelsestidspunkt), når sammensætningen varmebelastes ved 40 ° (dvs. sammensætningen holdes ved en temperatur på 40 °C) over en periode på 28 dage, passende med ikke mere end en faktor 1,5, passende med ikke mere end en faktor 1,2, og fortrinsvis stiger turbiditeten slet ikke.
pH-værdien for den væskeformige farmaceutiske sammensætning ændrer sig (enten ved stigning eller fald, dog normalt ved et fald i pH-værdien) passende med højst 0,5 pH-enheder, når sammensætningen varmebelastes ved 40 °C (dvs. sammensætningen holdes ved en temperatur på 40 °C) over en periode på 28 dage, passende med ikke mere end 0,2 pH-enheder, passende med ikke mere end 0,1 pH-enheder, mest passende ændrer pHværdien sig slet ikke (med en decimals nøjagtighed).
Parametre under udsættelse for mekanisk belastning.
Mængden (eller koncentrationen) af aggregater (fortrinsvis afledt fra adalimumab og passende som bestemt ved SE-HPLC-protokollerne defineret heri) til stede i den væskeformige farmaceutiske sammensætning stiger passende med ikke mere end en faktor 2 (dvs. 2 gange mængden i forhold til et arbitrært begyndelsestidspunkt), når sammensætningen belastes mekanisk (dvs. rystes ifølge protokollerne givet heri) over en periode på 48 time, passende med ikke mere end en faktor 1,5, passende med ikke mere end en faktor 1,2, passende med ikke mere end en faktor 1,1.
Mængden (eller koncentrationen) af fragmenter (passende afledt fra adalimumab og passende målt ved bioanalysatorprotokollerne defineret heri) til stede i den væskeformige farmaceutiske sammensætning stiger passende med ikke mere end en faktor 2 (dvs. 2 gange mængden i forhold til et arbitDK 2020 00038 U1 rært begyndelsestidspunkt), når sammensætningen belastes mekanisk (dvs. rystes ifølge protokollerne givet heri) over en periode på 48 time, passende med ikke mere end en faktor 1,5, passende med ikke mere end en faktor 1,2, passende med ikke mere end en faktor 1,1.
Turbiditeten (passende målt ved nefelometri i overensstemmelse med protokollerne gengivet heri) af den væskeformige farmaceutiske sammensætning stiger passende med ikke mere end en faktor 2 (dvs. 2 gange mængden i forhold til et arbitrært begyndelsestidspunkt), når sammensætningen belastes mekanisk (dvs. rystes ifølge protokollerne givet heri) over en periode på 48 timer, passende med ikke mere end en faktor 1,5, passende med ikke mere end en faktor 1,2, passende med ikke mere end en faktor 1,1, og passende stiger turbiditeten slet ikke.
pH-værdien for den væskeformige farmaceutiske sammensætning ændrer sig (enten ved stigning eller fald, dog normalt ved et fald i pH-værdien) passende med ikke mere end 0,5 pH-enheder, når sammensætningen belastes mekanisk (dvs. rystes ifølge protokollerne givet heri) over en periode på 48 timer, passende med ikke mere end 0,2 pH-enheder, passende med ikke mere end 0,1 pH-enheder, mest passende ændrer pH-værdien sig slet ikke (med en decimals nøjagtighed).
Parametre under udsættelse for lysbelastning.
Mængden (eller koncentrationen) af aggregater (passende afledt fra adalimumab og passende som bestemt ved SE-HPLC-protokollerne defineret heri) til stede i den væskeformige farmaceutiske sammensætning stiger passende med højst en faktor 50 (dvs. 50 gange mængden i forhold til et arbitrært begyndelsestidspunkt), når sammensætningen lysbelastes (dvs. sammensætningen udsættes for lys i overensstemmelse med protokollerne beskrevet heri, dvs. 7 timer ved 765 W/m2), passende med ikke mere end en faktor 45, passende med ikke mere end en faktor 35, passende med ikke mere end en faktor 30.
Mængden (eller koncentrationen) af fragmenter (passende afledt fra adalimumab og passende målt ved bioanalysatorprotokollerne defineret heri) til stede i den væskeformige farmaceutiske sammensætning stiger passende med ikke mere end en faktor 4 (dvs. 4 gange mængden i forhold til et arbitrært begyndelsestidspunkt), når sammensætningen lysbelastes (dvs. samDK 2020 00038 U1 mensætningen udsættes for lys i overensstemmelse med protokollerne beskrevet heri, dvs. 7 timer ved 765 W/m2), passende med ikke mere end en faktor 3, passende med ikke mere end en faktor 2,5, passende med ikke mere end en faktor 2.
Turbiditeten (fortrinsvis målt ved nefelometri i overensstemmelse med protokollerne gengivet heri) af den væskeformige farmaceutiske sammensætning stiger passende med ikke mere end en faktor 2 (dvs. 2 gange mængden i forhold til et arbitrært begyndelsestidspunkt), når sammensætningen lysbelastes (dvs. sammensætningen udsættes for lys i overensstemmelse med protokollerne beskrevet heri, dvs. 7 timer ved 765 W/m2), passende med ikke mere end en faktor 1,5, passende med ikke mere end en faktor 1,2 og passende stiger turbiditeten slet ikke.
pH-værdien for den væskeformige farmaceutiske sammensætning ændrer sig (enten ved stigning eller fald, dog normalt ved et fald i pH-værdien) passende med højst 0,5 pH-enheder, når sammensætningen lysbelastes (dvs. sammensætningen udsættes for lys i overensstemmelse med protokollerne beskrevet heri, dvs. 7 timer ved 765 W/m2), passende med ikke mere end 0,2 pH-enheder, passende med ikke mere end 0,1 pH-enheder, mest passende ændrer pH-værdien sig slet ikke (med en decimals nøjagtighed).
Isoformprofilen af adalimumab, navnlig det integrerede areal af hovedtoppen, i den væskeformige farmaceutiske sammensætning (passende målt via isoelektronisk fokusering, passende cIEF, passende under anvendelse af en iCE280, passende under anvendelse af et program som her præsenteret), er passende rimelig stabil, når sammensætningen lysbelastes (dvs. sammensætningen udsættes for lys i overensstemmelse med programmerne beskrevet heri, dvs. 7 timer ved 765 W/m2. Lysbelastning udføres fortrinsvis i overensstemmelse med aktuelle ICH QlB-retningslinjer fra det europæiske lægemiddelagenter (med hensyn til fotostabilitetsafprøvning af nye aktive bestanddele og medicinske produkter), fortrinsvis som illustreret af dokument CPMP/ICH/279/95. Passende ændrer isoformprofilen for adalimumab i sammensætningen, som målt med reference til det integrerede areal af hovedtoppen angående adalimumab i et elektroferogram dannet ved isoelektronisk fokusering (passende isoelektronisk fokusering som beskrevet heri, eller eventuelt andre standardmæssige isoelektroniske fokuseringsmetoder, der er velkendte inden for fagområdet), sig ikke mere end 20 % ved udsættelse for
DK 2020 00038 U1 lysbelastning (passende 7 timers udsættelse for 765 W/m2, passende i overensstemmelse med aktuelle ICH Q1B-retningslinjer fra det europæiske lægemiddelagentur, passende dokument CPMP/ICH/279/95). Passende ændrer isoformprofilen for adalimumab i sammensætningen (passende målt ved reference til det integrerede areal af hovedtoppen vedrørende adalimumab) sig ikke mere end 15 % (det være sig ved forøgelse eller formindskelse af toparealet) ved lysbelastning på denne vis, passende ikke med mere end 10 %, passende med ikke mere end 5 %, passende med ikke mere end 4 %. Den kendte tekniks adalimumabsammensætninger udviser ringere isoformprofilstabilitet på grund af et fotooxidationsfænomen, som på passende vis hæmmes gennem brugen af en citratbuffer i de særlige væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge opfindelsen. Som sådan udviser adalimumab i de væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge opfindelsen overlegen fotostabilitet. I en særlig udførelsesform, har adalimumab i den væskeformige farmaceutiske sammensætning ifølge frembringelsen en fotostabilitet, der er større end HUMIRA®-formuleringer i handlen som defineret heri (passende som angivet ved de relative isoformprofiler, navnlig i forbindelse med adalimumabhovedtoppen). Man vil forstå, at hovedtoppen svarende til adalimumab henviser til hovedadalimumabtoppen i et elektroferogram (dvs. den med det største integrerede topareal) fremkommet ved isoelektriske fokuseringsmålinger, passende udformet som heri defineret. Elektroferogrammet optages passende ved 280 nm, passende over præfokuserings- og fokuseringsperioder på henholdsvis 1 og 6 minutter, passende ved en spænding på 1500 V (præfokusering) og 3000 V (fokusering). Toppene er passende absorbanstoppe, passende ved 280 nm. Separationen af de forskellige isoformer opnås passende under anvendelse af 100 mM natriumhydroxid (i 0,1 % methylcellulose) som katodeopløsning og fortrinsvis 80 mM ophosphorsyre (i 0,1 % methylcellulose) som anodeopløsning. Prøver til isoelektroniske fokuseringsmålinger fremstilles passende ifølge en forskrift defineret heri eller andetsteds i den kendte teknik, men kan i særdeleshed passende omfatte en eller flere eller alle blandt: i) oprensning; ii) fjernelse af salte (f.eks. med centrifugering, passende med en afskæring ved 10 kDa); iii) forfortynding til opnåelse af et proteinindhold på cirka 5,0 mg/ml, passende cirka 1,0 mg/ml, hvor fortyndingsmidlet eventuelt kan indbefatte methylcellulose, Pharmalyte 5-8 (GE Healthcare), Pharmalyte 8-10.5 (GE Healthcare),
DK 2020 00038 U1 lav pi-markør 7.05 (Protein Simple), høj pi-markør 9.50 (Protein Simple) og oprenset vand; iv) et eller flere yderligere centrifugeringstrin (f.eks. 3 minutter ved 10000 opm, passende efterfulgt af 2 minutter ved 7000 opm, passende med en prøve på 150 mikroliter. Den isoelektroniske fokusering er passende kapillar-isoelektronfokusering (cIEF) og foretages passende under anvendelse af et iCE280 system fra Protein Simple.
Fremgangsmåder til stabilisering af antistof.
I lyset af de førnævnte punkter i dette underafsnit og data gengivet i eksemplerne tilvejebringer frembringelsen også en fremgangsmåde til stabilisering af væskeformige adalimumabsammensætninger (kemisk og/eller fysisk, eventuelt med hensyn til en eller flere af førnævnte parametre/egenskaber), omfattende at blande adalumimab med en hvilket som helst relevant bestanddel, der er fornøden til dannelse af en væskeformige farmaceutiske sammensætning som defineret heri. Forskellige udførelsesformer vil passende kræve blanding af forskellige kombinationer af bestanddele, potentielt i forskellige mængder, og fagmanden kan uden videre udlede sådanne kombinationer og mængder ved at henholde sig til den foregående beskrivelse vedrørende den væskeformige farmaceutiske sammensætning. Sådanne forskellige kombinationer af bestanddele kan stabilisere væskeformige adalimumabsammensætninger i forskellige henseender. For eksempel kan blanding af adalimumab med de førnævnte bestanddele til dannelse af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri stabilisere adalimumab ved:
i) at øge adalimumabs proteinudfoldningstemperatur;
ii) at hæmme dannelsen af aggregater;
iii) at hæmme dannelsen af fragmenter iv) at hæmme dannelsen af ikke-synlige partikler (enten <25 mikrometer eller <10 mikrometer);
v) at hæmme turbidificering;
vi) at hæmme pH-ændringer;
vii) at hæmme fotooxidation, og/eller viii) at mindske ustabilitet efter fryse/tø-cykler.
Frembringelsen tilvejebringer som sådan en fremgangsmåde til at opnå en, nogle eller alle følgende gunstige fordele:
DK 2020 00038 U1
i) forøgede proteinudfoldningstemperaturer for adalimumab;
ii) hæmning af aggregatdannelse;
iii) hæmning af fragmentdannelse;
iv) hæmning af dannelse af ikke-synlige partikler (enten <25 mi- krometer eller <10 mikrometer);
v) hæmning af turbidificering;
vi) hæmning af pH-ændringer;
vii) hæmning af fotooxidation;
viii) mindsket ustabilitet efter fryse/tø-cykler og/eller ix) stabilisering af isoformprofilen (navnlig med hensyn til hovedtoppen som defineret heri);
hvor fremgangsmåden omfatter at fremstille en væskeformig farmaceutisk sammensætning af adalimumab som defineret heri.
De væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen har passende en lagerholdbarhed på mindst 6 måneder, passende mindst 12 måneder, passende mindst 18 måneder, mere passende mindst 24 måneder. De væskeformige farmaceutiske sammensætninger ifølge frembringelsen har passende en lagerholdbarhed på mindst 6 måneder, passende mindst 12 måneder, passende mindst 18 måneder, mere passende mindst 24 måneder, ved en temperatur på 2-8 °C.
At sætte fagmanden i stand til at optimere væsentlige stabilitetsegenskaber.
Den nye kombination af bestanddele, der fremlægges til anvendelse i væskeformige farmaceutiske sammensætninger af frembringelsen sætter fagmanden i stand til at danne (og efter skønsom vurdering finjustere) sammensætninger, som udviser sammenlignelige eller forbedrede egenskaber i forhold til den kendte tekniks sammensætninger. I særdeleshed, stiller nærværende beskrivelse nu alle nødvendige værktøjer til optimering af formuleringsstabiliteten til rådighed for fagmanden, navnlig med henblik på optimering af en eller flere blandt: aggregationshæmning, fragmentering, proteinudfoldning, udfældning, pH-glidning og oxidation (navnlig fotooxidation). Desforuden vejledes fagmanden til opnåelse af sådanne optimeringer (gennem ved skønsom vurdering at variere sammensætningerne) og til minimering af skadelige bivirkninger undervejs. Nærværende beskrivelse sætter fagmanden
DK 2020 00038 U1 i stand til at udøve frembringelsen over hele dens beskyttelsesomfang til dannelse af allehånde specifikke sammensætninger, som udviser sammenlignelige eller forbedrede egenskaber i forhold til den kendte tekniks sammensætninger, og dette kan opnås under anvendelse af færre bestanddele.
Særlige udførelsesformer
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning:
- adalimumab;
- et citratbuffermiddel (f.eks. natriumcitrat) (eller et citratbuffersystem);
- en sukkerstabilisator (f.eks. trehalose); og
- et overfladeaktivt stof (f.eks. polysorbat 80).
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning:
- adalimumab;
- et citratbuffermiddel (f.eks. natriumcitrat) (eller citratbuffersy- stem);
- en sukkerstabilisator (f.eks. trehalose);
- et toniseringsmiddel (f.eks. natriumchlorid); og
- eventuelt et overfladeaktivt stof (f.eks. polysorbat 80).
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutisk sammensætning adalimumab, citratbuffersystem og en sukkerstabilisator i et molforhold på 1 : 14-40 : 288-865, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbuffersystem, sukkerstabilisator og et toniseringsmiddel i et molforhold på 1 : 1440 : 288-865 : 28-576, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbuffersystem, sukkerstabilisator, toniseringsmiddel og overfladeaktivt middel i et molforhold på 1 : 14-40 : 288-865 : 28-576: 0,1-3,2, henholdsvis.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbuffersystem og en sukkerstabilisator i et molforhold på 1 : 14-40 : 548-605, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbuffersystem, sukkerstabilisator og et toniseringsmiddel i et molforhold på 1 : 14DK 2020 00038 U1 : 548-605 : 115-173, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbuffersystem, sukkerstabilisator, toniseringsmiddel og overfladeaktivt middel i et molforhold på 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173: 2-2,4, henholdsvis.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, natriumcitrat/citronsyre buffersystem og trehalose i et molforhold på 1 : 5,7-145 : 288-865, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, natriumcitrat/citronsyre-buffersystem, trehalose og natriumchlorid i et molforhold på 1 : 5,7-145 : 288-865 : 28-576, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, natriumcitrat/citronsyre-buffersystem, trehalose, natriumchlorid og polysorbat 80 i et molforhold på 1 : 5,7-145 : 288-865 : 28-576: 0,002-11, henholdsvis.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, natriumcitrat/citronsyre-buffersystem og trehalose i et molforhold på 1 : 14-40 : 548-605, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, natrium citrat/citronsyre-buffersystem, trehalose og natriumchlorid i et molforhold på 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, natrium citrat/citronsyre-buffersystem, trehalose, natriumchlorid og polysorbat 80 i et molforhold på 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173: 2-2,4, henholdsvis.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, natriumcitrat/citronsyre-buffersystem og trehalose i et molforhold på 1 : 28,8 : 576, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, natriumcitrat/citronsyre-buffersystem, trehalose og natriumchlorid i et molforhold på 1 : 28,8 : 576 : 144, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, natriumcitrat/citronsyrebuffersystem, trehalose, natriumchlorid og polysorbat 80 i et molforhold på 1 : 28,8 : 576 : 144: 2,2, henholdsvis.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbufferelementer og trehalose i et molforhold på 25-75 : 0,38-9,6 : 15-140, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbuffereleDK 2020 00038 U1 menter, trehalose og natriumchlorid i et molforhold på 25-75 : 0,38-9,6 : 15140 : 0,5-12, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbufferelementer, trehalose, natriumchlorid og polysorbat 80 i et molforhold på 25-75 : 0,38-9,6 : 15-140 : 0,5-12: 0,01-2, henholdsvis.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbufferelementer og trehalose i et molforhold på 45-55: 0,96-2,69 : 65-72, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbuffersystem, trehalose og natriumchlorid i et molforhold på 45-55 : 0,96-2,69 :6572 : 2,7-3,1, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbufferelementer, trehalose, natriumchlorid og polysorbat 80 i et molforhold på 45-55 : 0,96-2,69 : 65-72 : 2,7-3,1: 0,9-1,1, henholdsvis.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbufferelementer og trehalose i et molforhold på 50 : 1,9 : 68, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbufferelementer, trehalose og natriumchlorid i et molforhold på 50 : 1,9 : 68 :2,9, henholdsvis. I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning adalimumab, citratbufferelementer, trehalose, natriumchlorid og polysorbat 80 i et molforhold på 50 : 1,9 : 68 : 2,9: 1, henholdsvis.
Enhver af de førnævnte udførelsesformer med hensyn til mol- og/eller vægtforhold af de forskellige bestanddele kan yderligere defineres ved henvisning til det (væsentlige eller fuldstændige) fravær af små mængder bestanddele såsom arginin, aminosyrer, overfladeaktive stoffer (eventuelt med undtagelse af polysorbat 80) og/eller phosphatbuffer-midler/systemer som defineret hvor som helst heri.
Fagmanden vil forstå, at buffermidlet (f.eks. natriumcitrat) eller buffersystemet (f.eks. citrat/citronsyre) ifølge en hvilken som helst af de førnævnte udførelsesformer kan være direkte inkorporeret i sammensætningerne eller kan dannes in situ, for eksempel ved en syre-base-reaktion, fortrinsvis ved at omsætte en korresponderende syre til buffermidlet (f.eks. citronsyre) med en base (f.eks. natriumhydroxid). Uanset hvilken fremgangsmåde, der benyttes til at tilvejebringe eller producere buffermidlet eller buffersysteDK 2020 00038 U1 met, har den resulterende sammensætning i sidste ende en passende balance mellem buffermidlet og en hvilket som helst korresponderende syre/base til opnåelse af den ønskede pH-værdi.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning følgende:
- adalimumab;
- et citratbuffermiddel (f.eks. natriumcitrat) (eller citratbuffersy- stem);
- en sukkerstabilisator (f.eks. trehalose)
- et toniseringsmiddel (f.eks. natriumchlorid);
- eventuelt et overfladeaktivt stof (f.eks. polysorbat 80); og
- vand (af injektionsrenhedsgrad);
hvor sammensætningen:
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for arginin (fortrinsvis L-arganin) eller omfatter arginin i en koncentration på højst 0,1 mM;
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for aminosyrer eller omfatter en eller flere aminosyrer i en (samlet) koncentration på højst 0,1 mM;
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer med eventuel undtagelse af polysorbat 80 eller omfatter en eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer (eventuelt eksklusiv polysorbat 80) i en (samlet) koncentration på højst 1 mM; og/eller o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for phosphatbuffermidler (f.eks. natriumdihydrogenphosphat, dinatriumhydrogenphosphat) eller omfatter et phosphatbuffersystem i en koncentration på højst 0,1 mM.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning følgende:
- Adalimumab (passende i en koncentration som defineret heri);
- 5 til 14 mM citratbuffersystem (f.eks. citrat/citronsyre);
- 100 til cirka 300 mM sukkerstabilisator (f.eks. trehalose);
- 10 til cirka 200 mM toniseringsmiddel (f.eks. natriumchlorid);
- eventuelt 0,05 mg/ml til cirka 1,5 mg/ml overfladeaktivt middel
DK 2020 00038 U1 (f.eks. polysorbat 80), og
- vand (af injektionsrenhedsgrad);
hvor sammensætningen:
o har en pH-værdi på mellem 5,4 og 6,2 (f.eks. 5,8);
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for arginin (fortrinsvis L-arganin) eller omfatter arginin i en koncentration på højst 0,1 mM;
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for aminosyrer eller omfatter en eller flere aminosyrer i en (samlet) koncentration på højst 0,1 mM;
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer med eventuel undtagelse af polysorbat 80 eller omfatter en eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer (eventuelt eksklusiv polysorbat 80) i en (samlet) koncentration på højst 1 mM; og/eller o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for phosphatbuffermidler (f.eks. natriumdihydrogenphosphat, dinatriumhydrogenphosphat) eller omfatter et phosphatbuffersystem i en koncentration på højst 0,1 mM.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning følgende:
- 25 til cirka 75 mg/ml adalimumab;
- 2 til cirka 50 mM natriumcitat/citronsyrebuffersystem;
- 100 til cirka 300 mM trehalose;
- 10 til cirka 200 mM natriumchlorid;
- eventuelt 0,001 mg/ml til cirka 5 mg/ml polysorbat 80; og
- vand (af injektionsrenhedsgrad);
hvor sammensætningen:
o har en pH-værdi på mellem 5,4 og 6,0;
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for arginin (fortrinsvis L-arganin) eller omfatter arginin i en koncentration på højst 0,1 mM;
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for aminosyrer eller omfatter en eller flere aminosyrer i en (samlet) koncentration på højst 0,1 mM;
DK 2020 00038 U1 o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer med mulig undtagelse af polysorbat 80 eller omfatter en eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer i en (samlet) koncentration på højst 1 mM; og/eller o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for phosphatbuffermidler (f.eks. natriumdihydrogenphosphat, dinatriumhydrogenphosphat) eller omfatter et phosphatbuffersystem i en koncentration på højst 0,1 mM.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning følgende:
- 45 til cirka 55 mg/ml adalimumab;
- 5 til 14 mM natriumcitrat/citronsyre-buffersystem;
- 190 til 210 mM trehalose;
- 40 til 60 mM natriumchlorid;
- eventuelt 0,9 mg/ml til 1,1 mg/ml polysorbat 80; og
- vand (af injektionsrenhedsgrad);
hvor sammensætningen:
o har en pH-værdi på mellem 5,7 og 5,9;
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for arginin (fortrinsvis L-arganin) eller omfatter arginin i en koncentration på højst 0,001 mM;
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for aminosyrer eller omfatter en eller flere aminosyrer i en (samlet) koncentration på højst 0,001 mM;
o er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for overfladeaktive stoffer med mulig undtagelse af polysorbat 80 eller omfatter en eller flere af nævnte overfladeaktive stoffer (eventuelt eksklusiv polysorbat 80) i en (samlet) koncentration på højst 0,0001 mM; og/eller er (i det væsentlige eller fuldstændigt) fri for phosphatbuffermidler (f.eks. natriumdihydrogenphosphat, dinatriumhydrogenphosphat) eller omfatter et phosphatbuffersystem i en koncentration på højst 0,001 mM.
I en udførelsesform omfatter den væskeformige farmaceutiske sammensætning følgende:
DK 2020 00038 U1
- 50 mg/ml adalimumab;
- 10 mM natriumcitrat/citronsyre-buffersystem;
- 200 mM trehalose;
- 50 mM natriumchlorid;
- eventuelt 1,0 mg/ml polysorbat 80; og
- vand (af injektionsrenhedsgrad);
hvor sammensætningen:
o har en pH-værdi på 5,8;
o er fri for arginin;
o er fri for aminosyrer;
o er fri for overfladeaktive stoffer; og o er fri for phosphatbuffersystemer.
Fortrinsvis består den væskeformige farmaceutiske sammensætning i det væsentlige af:
- 25 til cirka 75 mg/ml adalimumab;
- 2 til cirka 50 mM natriumcitrat/citronsyre-buffersystem;
- 100 til cirka 300 mM trehalose;
- 10 til cirka 200 mM natriumchlorid; og
- vand (af injektionsrenhedsgrad);
o hvor sammensætningen har en pH-værdi på mellem 5,4 og 6,0.
Fortrinsvis består den væskeformige farmaceutiske sammensætning i det væsentlige af:
- 40 til cirka 60 mg/ml adalimumab;
- 5 til cirka 15 mM natriumcitrat/citronsyre-buffersystem;
- 175 til cirka 225 mM trehalose;
- 25 til cirka 75 mM natriumchlorid; og
- vand (af injektionsrenhedsgrad);
o hvor sammensætningen har en pH-værdi på mellem 5,7 og 5,9.
Fortrinsvis består den væskeformige farmaceutiske sammensætning i det væsentlige af:
- 50 mg/ml adalimumab;
- 10 mM natriumcitrat/citronsyre-buffersystem;
- 200 mM trehalose;
- 50 mM natriumchlorid; og
- vand (af injektionsrenhedsgrad);
DK 2020 00038 U1 o hvor sammensætningen har en pH-værdi på 5,8.
Den væskeformige farmaceutiske sammensætning kan passende være som præsenteret i enhver af de foregående udførelsesformer, bortset fra at fraværet eller det lave indhold af bestanddele såsom arginin, aminosyrer, overfladeaktive stoffer (eventuelt med undtagelse af polysorbat 80) og phosphatbuffer-midler/systemer snarere end at være defineret ved henvisning til koncentrationer (dvs. molaritet) kan være defineret i stedet ved henvisning til korresponderende molforhold mellem bestanddelen og buffermidlet/buffersystemet; korresponderende vægtforhold mellem bestanddelen og adalimumab eller korresponderende molforhold mellem bestanddelen og adalimumab. Fagmanden vil uden videre for hver bestanddel udlede fra det relevante afsnit af denne beskrivelse vedrørende den specifikke bestanddel, hvilke mol- og vægtforhold, der svarer til hvilke koncentrationer, eftersom de relevante mol- og vægtforhold er anført, så de svarer til de respektive givne koncentrationer. For eksempel svarer i tilfældet med arginin de eventuelle koncentrationer på højst 0,1 mM, mere passende højst 0,01 mM, mest passende højst 0,001 mM, henholdsvis, til et molforhold mellem arginin og buffermiddel på højst 1:150...mere passende højst 1:1500, mest passende højst 1:15.000, til et vægtforhold mellem arganin og adalimumab på højst 1:3000....mere passende højst 1:30.000....mest passende højst 1:300.000, og til et molforhold mellem arginin og adalimumab på højst 1:3,75...mere passende højst 1:37,5, mest passende højst 1:375. De samme korrespondancer gælder for aminosyrer, overfladeaktive stoffer og phosphatbuffermidler/systemer.
Fremgangsmåde til fremstilling af en væskeformig farmaceutisk sammensætning
Frembringelsen tilvejebringer en fremgangsmåde til frembringelse af en væskeformig farmaceutisk sammensætning, passende som defineret heri. Fremgangsmåden omfatter passende at sammenblande hvilke som helst relevante bestanddele, der er påkrævede til dannelse af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri, i en enhver rækkefølge, der vurderes som passende. Fagmanden kan henholde sig til Eksemplerne eller teknikker, der er velkendte inden for fagområdet til danDK 2020 00038 U1 nelse af væskeformige farmaceutiske sammensætninger (navnlig sådanne til injektion med sprøjte). Forskellige udførelsesformer vil passende kræve blanding af forskellige kombinationer af bestanddele, potentielt i forskellige mængder. Fagmanden kan uden videre udlede sådanne kombinationer og mængder ved at henholde sig til den foregående beskrivelse vedrørende den væskeformige farmaceutiske sammensætning.
Fremgangsmåden omfatter på passende vis at sammenblande de relevante bestanddele i fortrinsvis et fortyndingsmiddel (f.eks. vand), passende således, at alle bestanddele (i det væsentlige eller fuldstændigt) opløses i fortyndingsmidlet.
Fremgangsmåden kan omfatte først at fremstille en forblanding (eller foropløsning) af nogle eller alle bestanddel (eventuelt med noget af eller alt opløsningsmidlet) uden adalimumab, og adalimumab kan så selv (eventuelt med eller foropløst i noget af fortyndingsmidlet) blandes i forblandingen (eller foropløsningen) til opnåelse af den væskeformige farmaceutiske sammensætning eller en sammensætning, hvortil slutbestanddele efterfølgende tilsættes for at give den endelige væskeformige farmaceutiske sammensætning. Mest passende indeholder forblandingen alle bestanddelene bortset fra adalimumab og eventuelt også noget fortyndingsmiddel (som kan benyttes til at foropløse adalimumab), passende således at adalimumab sættes til en blanding, som tilbyder optimal stabilisering af adalimumab. Fortrinsvis fremstilles den nævnte forblanding med den ønskede pH-værdi for den endelige væskeformige farmaceutiske formulering.
Fremgangsmåden omfatter passende dannelse af et buffersystem, passende et buffersystem omfattende et buffermiddel som defineret heri. Buffersystemet dannes passende i en forblanding før tilsætning af adalimumab, selv om buffersystemet eventuelt kan dannes under tilstedeværelse af adalimumab. Buffersystemet kan dannes ved simpelthen at blande buffermidlet (leveret færdiglavet) med dets korresponderende syre/base (fortrinsvis i passende relative mængder til opnåelse af den ønskede pH-værdi - dette kan fastlægges af fagmanden enten teoretisk eller eksperimentelt). I tilfælde af et citratbuffersystem medfører dette blanding af natriumcitrat med citronsyre. Alternativt kan buffersystemet dannes ved tilsætning af en stærk syre (f.eks. HCl) til buffermidlet (f.eks. na
DK 2020 00038 U1 triumcitrat) for in situ at danne den korresponderende syre/base (f.eks. citronsyre) (igen fortrinsvis i passende relative mængder til opnåelse af den ønskede pH-værdi). Alternativt kan buffersystemet dannes ved tilsætning af en stærk base (f.eks. natriumhydroxid) til den korresponderende syre/base (f.eks. citronsyre) til buffermidlet (f.eks. natriumcitrat) for in situ at danne buffermidlet (igen fortrinsvis i passende relative mængder til opnåelse af den ønskede pH-værdi). pH-værdien af forblandingen af endelig væskeformig farmaceutisk sammensætning kan indstilles efter skønsom vurdering ved at tilsætte den fornødne mængde stærk base eller særk syre eller endog et kvantum buffermiddel eller korresponderende syre/base.
I visse udførelsesformer fordannes buffermidlet og/eller buffersystemet som en separat blanding, og buffersystemet overføres til et forstadium af den væskeformige farmaceutiske sammensætning (omfattende nogle eller alle bestanddele bortset fra buffermidlet og/eller buffersystemet, passende omfattende adalimumab og potentielt kun adalimumab) ved bufferudskiftning (f.eks. under anvendelse af diafiltrering indtil den relevante koncentration eller osmolalitet nås). Yderligere excipienser kan tilsættes derefter om nødvendigt for at danne den endelige væskeformige farmaceutiske sammensætning. pH-værdien kan indstilles én gang eller før alle bestanddelene er til stede.
Enhver, nogle eller alle bestanddelene kan foropløses eller forblandes med et fortyndingsmiddel forud for blanding med andre bestanddele.
Den endelige væskeformige flydende sammensætning kan filtreres, passende for at fjerne partikelformigt stof. Egnet filtrering sker gennem filtre i størrelsen under eller lig med 1 μm, passende i størrelsen 0,22 μm. Passende sker filtreringen gennem enten PES-filtre eller PVDF-filtre, fortrinsvis 0,22 μm-PES-filtre.
Frembringelsen tilvejebringer også en væskeformig farmaceutisk sammensætning, som er opnåelig ved, opnås ved eller opnås direkte ved fremgangsmåden til fremstilling beskrevet heri.
Lægemiddeldispenseringsanordning
Frembringelsen tilvejebringer en lægemiddeldispenseringsanordning omfattende en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret
DK 2020 00038 U1 heri. Lægemiddeldispenseringsanordningen omfatter passende et kammer, hvori den farmaceutiske sammensætning forefindes. Passende er lægemiddeldispenseringsanordningen steril.
Lægemiddeldispenseringsanordningen kan være en hætteflaske, ampul, sprøjte, injektionspen (f.eks. i det væsentlige omfattende en sprøjte) eller intravenøs pose. Mest passende er lægemiddeldispenseringsanordningen en sprøjte, fortrinsvis en injektionspen. Sprøjten er fortrinsvis en glassprøjte. Sprøjten omfatter fortrinsvis en nål, fortrinsvis en 29G Vnål.
Frembringelsen tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddeldispenseringsanordning, fortrinsvis som defineret heri, hvor fremgangsmåden omfatter at inkorporere en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri i en lægemiddeldispenseringsanordning. En sådan fremstilling omfatter typisk at fylde den væskeformige farmaceutiske sammensætning som defineret heri på en sprøjte, fortrinsvis via en nål fastgjort dertil. Nålen kan derefter fjernes, udskiftes eller forblive.
Ifølge et aspekt af frembringelsen tilvejebringes en lægemiddeldispenseringsanordning, som er opnåelig ved, opnås ved eller opnås direkte ved fremgangsmåden til fremstilling defineret heri.
Pakning
Frembringelsen tilvejebringer en pakning omfattende en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri. Pakningen omfatter på passende vis en lægemiddeldispenseringsanordning som defineret heri, passende flere lægemiddeldispenseringsanordninger. Pakningen kan omfatte en hvilken som helst egnet beholder til at rumme en eller flere lægemiddeldispenseringsanordninger.
Frembringelsen tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af en pakning, hvilken fremgangsmåde omfatter inkorporering af en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri i en pakning. Dette opnås på passende vis ved at inkorporere den væskeformige farmaceutiske sammensætning i en eller flere lægemiddeldispenseringsanordninger og derefter inkorporere den ene eller de flere forfyldte lægemiddeldispenseringsanordninger i en beholder, der forefindes i pakningen.
Frembringelsen tilvejebringer en pakning, som er opnåelig ved, opnås
DK 2020 00038 U1 eller direkte opnås ved en fremgangsmåde til fremstilling defineret heri.
Sæt af dele
Frembringelsen tilvejebringer et sæt af dele omfattende en lægemiddeldispenseringsanordning (uden den væskeformige farmaceutiske sammensætning inkorporeret deri), en væskeformig farmaceutisk sammensætning som defineret heri (eventuelt indeholdt i en særskilt pakning eller beholder) og eventuelt et sæt instruktioner med anvisninger angående indgivelsen (f.eks. subkutan) af den væskeformige farmaceutiske sammensætning. Brugeren kan således fylde lægemiddeldispenseringsanordningen med den væskeformige farmaceutiske sammensætning (som kan forefindes i en hætteflaske eller ampul eller deslige) forud for indgivelse.
Anvendelser af farmaceutisk væskeformig sammensætning og fremgangsmåder til behandling
Ifølge et tolvte aspekt af frembringelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til behandling af en sygdom eller medicinsk forstyrrelse; en væskeformig farmaceutisk sammensætning til anvendelse i behandling: anvendelse af en væskeformig farmaceutisk sammensætning til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en sygdom eller forstyrrelse; en fremgangsmåde til behandling af en tumornekrosefaktor-alfa(TNF-o)-forbundet autoimmunsygdom; en væskeformig farmaceutisk sammensætning til anvendelse i behandling af en tumornekrosefaktor-alfa(TNF-o)-forbundet autoimmunsygdom; anvendelse af en væskeformig farmaceutisk sammensætning til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en tumornekrosefaktor-alfa(TNF-o)forbundet autoimmunsygdom; en fremgangsmåde til behandling af arthritis rheumatoides, psoriatisk arthritis, Bechterews sygdom, Crohns sygdom, ulcerøs colit, moderat til svær kronisk psoriasis og børneleddegigt; en væskeformig farmaceutisk sammensætning til anvendelse i behandling af arthritis rheumatoides, psoriatisk arthritis, Bechterews sygdom, Crohns sygdom, ulcerøs colit, moderat til svær kronisk psoriasis og børneleddegigt; og anvendelse af en væskeformig farmaceutisk sammensætning til fremstilling af et lægemiddel til behandling af arthritis rheumatoides, psoriatisk arthritis, Bechterews sygdom, Crohns sygdom, ulcerøs colit, moderat til svær kronisk psoriasis og børneleddegigt, som defineret heri.
DK 2020 00038 U1
De væskeformige farmaceutiske sammensætninger defineret heri kan anvendes til behandling af en hvilken som helst eller flere af de førnævnte sygdomme eller medicinske forstyrrelser. I en særlig udførelsesform anvendes de væskeformige farmaceutiske sammensætninger til behandling af arthritis rheu5 matoides, fortrinsvis Crohns sygdom og psoriasis.
De væskeformige farmaceutiske sammensætninger indgives passende parenteralt, passende via subkutan injektion.
EKSEMPLER
Materialer og udstyr
De følgende materialer blev anvendt til fremstilling af formuleringer, der er beskrevet i de efterfølgende eksempler:
Ingrediens
Adalimumab DS
Argininmonohydrochlorid
Asparaginsyre
Citronsyremonohydrat
Dibasisk natriumphosphatdihydrat
Lysinhydrochlorid
Mannitol
Monobasisk natriumphosphatdihydrat
Poloxamer 188
Polysorbat 80
Natriumchlorid
Natriumcitrat
Natriumhydroxid-opløsning 30%
Trehalosedihydrat
WFI
Følgende engangsudstyr og materiale blev anvendt i eksemplerne og screeningsforsøgene som følger.
Udstyr Kode Leverandør
Eppendorfrør (0,5 mL, 1,5 N/A Eppendorf
DK 2020 00038 U1
mL, 2,0 mL)
Falcon 352096 (15 mL), 352070 (50 mL) polypropylenrør Becton Dickinson
PES-membran (0,22 μm) filterenhed MillexGP Express PES membran REF SLGP033RS Millipore
PETG flasker 3420-1000, 3420-0500, 2019-0250, 3420-0125, 3420-0060, 2019-0030 Nalgene
Følgende emballage blev anvendt i eksemplerne og screeningsforsøgene som følger.
Udstyr Kode Leverandør
DIN2R Type I hætteglas af glas 0212060.6112 11200000A Nuova Ompi
1 mL stopper S2-F451 RSV; D 21-7S RB2-40 Daikyo Seiko, LTD
13mm flip-off cap 12000350 MS-A
Følgende udstyr blev anvendt i eksemplerne og screeningsforsøgene som følger.
Udstyr Mod. Producent
Analytiske vægte AX205, PG2002-S Mettler Toledo
Benchtop xenon instrument Suntest CPS+ Atlas
Kalibrerede pipetter P20, P100, P200, P1000 Gilson
HPLC Alliance Waters
iCE280 Fast IEF Analyzer Convergent Bioscience
Osmometer Osmomat 030/D Gonotec
PCR 7500 Fast Real-Time AB Applied Biosystem
pH-metre Seven Multi Mettler Toledo
Køleskabe +2-8°C Angelantoni
Software Design Expert ver. 7.1.5 Stat-Ease, Inc.
Thermostatiske skabe +25°C, +40°C Angelantoni
Turbidimeter 2100AN IS Hach Lange
UV Spektrofotometer Lambda 35 Perkin Elmer
Analytiske teknikker og protokoller
DK 2020 00038 U1
Følgende analytiske protokolfremgangsmåder benyttedes i Eksemplerne og screeningseksperimenterne, som følger, af grundene anført i tabellen nedenfor:
Metode Nr. Analytisk metode Formål med test
1 Bioanalyzer Renhed
2 DSF Udfoldningstemperatur
3 iCE280 Isoformprofiler
4 OD Proteinindhold
5 SE-HPLC Aggregatbestemmelse
6 Nefelometri Turbiditet
7 Osmolalitet Osmolalitet af opløsning
8 PH pH bestemmelse
9 Ikke-synlige partikler Partikeltælling
Protokollerne for hver af de ovenstående analytiske metoder er for deres vedkommende beskrevet nedenfor, og henvisning i eksemplerne og screeningsforsøgene til enhver af sådanne analytiske metoder og screeningsforsøg har været under anvendelse af disse protokoller.
1. Renhed - Bioanalyzer
En 2100 Bioanalyzer blev anvendt. Protokoller forefindes i de aktuelle instruktionsmanualer. Protokollerne er dog yderligere justeret som følger.
Opløsninger:
Gel-Dye Mix (farvningsopløsning):
Tilsæt 25 pl 230plus-farvekoncentrat til et protein 230plus-gel-matrixrør. Hvirvelomryst grundigt og centrifuger røret i 15 sekunder. Overfør til et spin-filter og centrifuger ved 2500rpm i mindst 20min. Opløsningen er klar til brug. Opbevar opløsningen ved +5±3°C i højst 4 uger.
Affarvningsopløsning:
Pipettér 650pl gel matrix til et spin-filter. Centrifuger ved 2500rpm i mindst 25 min. Opbevar opløsningen ved +5±3°C i højst 4 uger.
DK 2020 00038 U1
Prøvebuffer:
Det anbefales at dele de 200 μΙ prøvebuffer i afmålte portioner af 25 μΙ og at genfryse en afmålt portion for hver chip. Opbevar prøvebufferstamopløsningen og de afmålte portioner ved -20°C, men ikke længere end udløbsdatoen, som leverandøren har angivet.
Maleimid-stamopløsning:
Opløs 23,4 mg maleimid i 1 ml MilliQ-vand (O,24M). Omryst opløsningen grundigt. Efterfølgende fortyndes opløsningen 1:4 med MilliQ-vand. (fx 50 μl stamopløsning + 150 μl MilliQ). Slutkoncentrationen af den fortyndede maleimidopløsning er 60mM. (Eftersom der endnu ikke er tilgængelige data vedrørende stabiliteten af denne opløsning, skal den fremstilles frisk til hver analyse).
OTf-opløsning:
Til analyse af Adalimumab-prøver skal den reducerende opløsning fremstilles med 1M DTT, derfor opløses 154,0 mg DTT i 1 ml MilliQ-vand.
Ikke-reducerende opløsning:
Tilsæt 1 μl MilliQ vand til en afmålt prøvebufferportion (25 μθ og centrifugér i 5 sekunder. Anvend den ikke-reducerende opløsning samme dag, som den er fremstillet.
Reducerende opløsning:
Tilsæt 1 μl DTf-opløsning til en afmålt prøvebufferportion (25 μθ og centrifuger i 5 sekunder. Anvend den reducerende opløsning samme dag, som den er fremstillet.
DK 2020 00038 U1
Prøvefremstilling:
• Prøver med et koncentrationsinterval mellem 2,4 og 3 mg/ml analyseres.
• Om nødvendigt kan prøverne fortyndes til ønsket koncentration med Milli Q-vand.
Prøver fremstilles i overensstemmelse med the Reagent Kit Guide under anvendelse af reducerende og ikke-reducerende prøvebuffere ifølge the Reagent Kit Guide og også som anvist ovenfor. Det anbefales kraftigt at anvende, modsat vejledningen, større voluminer for at opnå reproducerbare og præcise resultater. Et eksempel på, hvordan markøren og prøverne fremstilles, er angivet nedenfor:
Prøvefremstillingsopløsning; reducerende og ikke-reducerende betingelser
Reagens Volumen, pl Samlet volumen, pl
Prøve fortyndet til 3 mg/ml 3pl 6 pl
Prøvebuffer (reducerende eller ikke-reducerende) 2 pl
Maleimid-opløsning 1 pl
Prøver skal blandes godt (med hvirvelomryster) og centrifugeres. Alle prøver og markøren opvarmes 5 minutter ved 70 °C.
MilliQ-vand 84 pl 90 pl
Omryst godt og centrifuger; påfyld 6 pl, hele prøven og markør
Note 1: For de IPC'ere hvis koncentration er mellem 2,4 mg/ml og 3,0 mg/ml, følger prøvefremstillingen tabellen ovenfor, på nær voluminet af MilliQ-vand, der tilsættes efter prøveopvarmning, som beregnes med henblik på en slutproteinkoncentration på 0,1 mg/ml.
Et eksempel på en prøve, der har en koncentration på mellem 2,4 and 3,0 mg/ml, er angivet nedenfor:
Prøvefremstillingsopløsning; reducerende og ikke-reducerende betingelser
DK 2020 00038 U1
Reagens Volumen, pl Samlet volumen, pl
Prøve fortyndet til (2,6 mg/ml) 3pl 6 pl
Prøvebuffer (reducerende eller ikke-reducerende) 2 pl
Maleimid-opløsning 1 pl
Prøver skal blandes godt (med hvirvelomryster) og centrifugeres. Alle prøver og markøren opvarmes 5 minutter ved 70 °C.
MilliQ-vand 72 pl 78 pl
Omryst godt og centrifuger; påfyld 6 pl, hele prøven og markør
Note 2: Alle brønde skal fyldes. Hvis antallet af prøver er lavere end antallet af brønde, kan de tomme brønde anvendes til ekstra dobbeltbestemmelser eller blanke prøver.
Klargøring af systemet og chippen:
For at rengøre systemet inden og efter en analyse fyldes Electrode Cleaner'en med 600 pL MilliQ-vand og anbringes i Agilent 2100 Bioanalyzer'en, låget lukkes og systemet lukker ned. Intet yderligere er påkrævet.
Juster basispladen i chip-priming-stationen til position A og sprøjteklipsen til 10 dens mellemposition.
Præparering af chippen
Systemklargøring
Indsæt en ny proteinchip i priming-stationen
Pipettér 12 pl Gel-Dye-blanding i brønden mærket G (øverst til højre)
Sæt stemplet til 1 ml og luk chip-primingstationen
Tryk stemplet ned, indtil det holdes af chippen
Vent 60 sekunder og frigør derefter chippen
Vent 5 sekunder og træk langsomt stemplet tilbage til 1 ml-mærket
Åbn chip-primingstationen
DK 2020 00038 U1
Fjern opløsningen i denne brønd
Pipettér 12 μΙ Gel-Dye-blanding i brønden mærket G (øverst til højre) og i alle øvrige brønde mærket med G
Pipettér 12 μl affarvningsopløsning i brønden mærket med DS
Påsætning af markør og prøve:
Overfør 6 pL af hver prøve til prøvebrønden og ligeledes 6 pL af markøren i den 5 dertil angivne brønd, som er tydeligt angivet med et markørsymbol. Anbring chippen i Agilent 2100 Bioanalyzeren og start analysen inden for 5 min.
Eksempel på prøvesæt
Brønd Prøve Mængde, μl
1 Blank 6
2 Blank 6
3 Ukendt prøve 1, rep 1 6
4 Ukendt prøve 1, rep 2 6
5 Ukendt prøve 2, rep 1 6
6 Ukendt prøve 2, rep 2 6
7 Ukendt prøve 3, rep 1 6
8 Ukendt prøve 3, rep 2 6
9 Aktuelt referencemateriale, rep 1 6
10 Aktuelt referencemateriale, rep 2 6
Markør Markør 6
Dataanalyse og evaluering af resultaterne:
For at få resultater skal følgende trin i det mindste udføres:
• Chippen anbringes det fastsatte sted, og låget lukkes.
DK 2020 00038 U1 • I instrument vælges Assay - Electrophoresis- Protein- Protein
230 Plus.
• Tryk på START for at starte analysen, som er færdig inden for 30 minutter.
• Rådata vises ved at trykke på Data Analysis, hvor alle forsøg, der er udført den dag, fremgår. Tryk på det ønskede forsøg og vælg det • Gelen, der genereres fra det valgte forsøg, åbnes automatisk.
• Data kan vises som et elektroferogram eller gel-lignende billede.
Detaljeret information omkring integrationen af toppe i elektroferogrammet (for at få data omkring renhed) forefindes i manualen, der hører til softwaren. Prøvens renhed gives af systemet ved automatisk integration, men om nødvendigt kan der anvendes manuel integration.
Resultater:
Under ikke-reducerende betingelser angives resultaterne som % Purity (renhed) og %LMW (sum af toppe inden monomer).
Under reducerende betingelser angives resultaterne som % Purity (renhed), som summen af den tunge og lette kæde.
Den indikative molekylvægt er angivet i tabellen nedenfor:
Indikativ molekylvægt af Adalimumab
Betingelser Resultat KDa
Ikke-reducerende Monomer 151
Reducerende LC 27
HC 58
2. Udfoldningstemperatur - DSF
DSF (differentialscanningsfluorimetri) blev udført som følger:
DK 2020 00038 U1 mikroliter Sypro Orange (Orange protein gelfarve, cod. S6650, Life Technologies) forudgående fortyndet 500-fold i vand af injektionsrenhed blev tilsat 20 mikroliter lægemiddelproduktopløsning. Ved tilsætning af Sypro Orange, fyldes DPopløsninger (prøver i tripelbestemmelse) i 96-brønds plader (MicroAmp Fast 96W Reaction Plate 0.1 ml, cod. 4346907). Pladerne forsegles derpå med et beskyttende transparent dække (MicroAmp Optical Adhesive Film, cod. 4311971) og der centrifugeres derpå for at fjerne luftbobler. Pladerne isættes derefter i 7500 Fast Real-Time AB Applied Biosystem PCR-systemet, og der scannes for emissionsprofiler ved temperaturer fra stuetemperatur til 90-100°C. Fluorescensemmissionsintensitetens afhængighed af temperaturen er en kurve, der typisk viser et vendepunkt/et stop ved denatureringstemperatuen, og er en parameter, der anvendes til at sammenligne de forskellige sammensætninger.
3. Isoformers profil - iCE280 cIEF ved iCE280 (isoformers profil): Efter oprensning og fjernelse af salte ved centrifugering i en Amicon Ultra-4 centrifuge (cut off 10 kDa), blev prøverne forhåndsfortyndet til en koncentration på 5,0 mg/ml med renset vand. En næste fortynding blev derpå lavet til 1,0 mg/ml med en opløsning bestående af: methylcellulose, Pharmalyt 5-8 (GE Healthcare), Pharmalyt 8 - 10.5 (GE Healthcare), lav-pI-markør 7,05 (Protein Simple), høj-pI-markør 9,50 (Protein Simple) og renset vand. Efter fortynding blev prøverne centrifugeret ved 10000 opm i 3 minutter. Et ekstra centrifugeringstrin (2 minutter ved 7000 opm) udføres derpå med 150 mikroliter af hver prøve som er overført til glasindsatser. cIEF (kapillærisoelektrisk fokusering) blev foretaget med iCE280 systemet med Protein Simple, ved brug af kapillærkassetter Fc med 100 mikron ID-coating og en total længde på 50 nm (Cat. No. 101700/101701 by Protein Simple). Separation af de forskellige isoformer sker ved brug af 100 mM natriumhydroxid (i 0,1% methylcellulose) som katodisk opløsning og 80 mM o-phosphorsyre (i 0,1% methylcellulose) som anodisk opløsning. Elektroferogrammet fremkommer ved 280 nm ved præ-fokusering og fokuseringstider på henholdsvis 1 og 6 minutter, ved en spænding på 1500 V (præ-fokusering) og 3000 V (fokusering).
4.
Proteinindhold - OD
DK 2020 00038 U1
OD (proteinindhold)-målinger blev udført på prøver, som forud blev fortyndet gravimetrisk (tre uafhængige fortyndinger blev forberedt) med relevant buffer eller placebo fra startkoncentrationer til cirka 10 mg/ml. De fortyndede opløsninger blev testet for absorbans ved 280 and 320 nm i 0,1 cm længdes kvartskuvetter, ved stuetemperatur, med et dobbeltstrålespektrofotometer (Lambda35 fra Perkin Elmer). Værdien på 1,35 blev anvendt som molær-ekstinktionskoefficient for Adalimumab.
5. Aggregatbestemmelse - SE-HPLC
Prøverne blev fortyndet med DPBS 1X til en koncentration på 0,5 ml og injiceret (20 mikroliter injektionsvolumen) i en TSK gel Super SW3000 4,6mm ID X 30,0 cm cod.18675 kolonne fra Tosoh under opretholdelse af isokratiske betingelser (mobilfase: 50mM natriumphosphat + 0,4 M natriumperchlorat, pH 6,3 ± 0,1). UV-detektion foregik ved 214 nm ved en flow-hastighed på 0,35 ml. Hver analytiske cyklus havde en varighed på 15 minutter. Inden analysen blev prøverne opbevaret ved 2-8°C i Waters Alliance HPLC system-autosampleren anvendt til denne analyse.
6. Turbiditet - nefelometri
Turbiditet blev evalueret ved nefelometriske (effekten baseret på lys-diffusionseffekten forårsaget af partikler med dimensioner typisk < 1 mikron) målinger udført med et turbidimeter 2100AN IS Turbidimeter fra Hach ved stuetemperatur. Minimumsmængder på 3 ml opløsning blev tilsat glaskuvetter med reduceret volumen og testet for diffusiv effekt efter forudgående kalibrering af instrumentet med en række standardopløsninger (0,1 - 7500 NTU).
7. Osmolalitetsbestemmelse - Osmolalitet
Osmolalitet blev målt på basis af opløsningernes kryoskopiske karakteristika. Analyserne blev udført med en Osmomat 030-D fra Gonotech, hvor 50 mikroliter af prøverne blev frosset. Frysetemperaturen afhænger af opløsningens osmolalitet (dvs. af tilstedeværelsen af midler, der er opløst såsom salte, sukkerstoffer, andre ioniske og non-ioniske forbindelser osv.).
DK 2020 00038 U1
8, pH-bestemmelse - pH pH blev bestemt ved potentiometriske målinger udført ved stuetemperatur med Mettler Toledo Seven Multi pH-meter.
9. Partikeltællina - Ikke-svnliae partikler
Prøverne blev fortyndet 5-fold med renset vand til et slutvolumen på 25 ml. Antallet af partikler bestemmes ved stuetemperatur med PAMAS SVSS fra Amin10 struments ved at indsamle fire uafhængige kørsler og tage et gennemsnit af resultaterne fra hver enkelt dimensionalfraktion af interesse.
Eksempel 1 - Formuleringer til første formulerinqsscreeninq
Det følgende første sæt af formuleringer (ofte refereret til som DoElformuleringer heri) er vist nedenfor i Tabel 1.
Tabel 1: Liste over DoEl formuleringer til senere screeningsforsøg 1
Form # Salt (NaCI) kone (mM) Buffertype (10 mM) pH Stabilisator
11 25 Citrat 5,4 Trehalosedihydrat (200 mM)
12 25 Citrat 5,4 Argininmonohydroclorid + asparaginsyre (80 mM + 20 mM)
13 75 Citrat 5,6 Mannitol (200 mM)
14 50 Citrat 5,6 Lysinhydrochlorid (100 mM)
15 100 Citrat 5,6 Mannitol (200 mM)
16 100 Citrat 5,8 Lysinhydrochlorid (100 mM)
17 75 Citrat 5,8 Argininmonohydroclorid + asparaginsyre (80 mM + 20 mM)
Formuleringerne i Tabel 1 blev fremstillet startende med et præformuleret surfaktantfrit DS-materiale.
Afmålte portioner DS blev diafiltreret med en 10 mM natriumcitrat/citronsyrebuffer ved pH 5,2, indtil der var opnået en trefoldig volumenudbytning med bufferen. Derpå blev de angivne excipienser tilsat de bufferudbyttede DS-materialer
DK 2020 00038 U1 og pH indstillet til målet ved tilsætning af en fortyndet opløsning af natriumhydroxid. Hver formulering blev filtreret gennem 0,22 μm PES-filtre.
I Tabel 2 er resultaterne med hensyn til materialegenvinding og osmolalitet af de tre bufferudbyttede DS-materialer angivet.
Tabel 2: Genvinding og osmolalitet af DS-materialerne efter bufferudbvtnina
Buffer Udgangs- DS- volumen Udgangs-DSkoncentrat on (mg/ml) Behandlet protein (mg) Slutvolumen efter udbytning (ml) Slutkoncentrat on efter udbytning (mg/ml) Genvundet protein efter udbytning (mg) Udbytte (%) Osmolal tet (mOsm/kg)
Citrat 200 63,3 12660 200 54,5 10900 86 39
Der var en god genvinding af natriumcitratbufferen (< 90%). Værdier for osmolalitet indikerer, at der er opnået tilfredsstillende grad af bufferudbytning med en minimal rest af stoffer stammende fra den oprindelige DS.
Eksempel 2 - Formuleringer til anden formuleringsscreening
Det følgende andet sæt af formuleringer (ofte refereret til som DoE2formuleringer heri) er vist nedenfor i Tabel 3 (som afledt af tabel 4 nedenfor igen).
Tabel 1: Liste over DoE2-formulerinoer til senere Screeninøsforsøg 2 (formuleringer stammende fra de. der er vist i tabel 4, med det ekstra overfladeaktive stof som angivet)
Formuleringer Polysorbat 80 koncentration (mg/mL)
0 0,5 1
Form 4 (stammende fra Form B, Tabel 4) X - -
Form 5 (stammende fra Form B, Tabel 4) - X -
Form 6 (stammende fra Form B, Tabel 4) - - X
Tabel 4:_____Formulerinosprototvpe stammende fra DoEl-screeninoen
Form Salt (NaCI) mM Buffertype (10 mM) pH Stabilisator
B 100 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM)
DK 2020 00038 U1
DoE2-formuleringerne (Tabel 3) blev fremstillet startende med et præformuleret surfaktant-frit, DS-materiale.
Tre afmålte portioner DS er blevet diafiltreret, indtil en trefoldig volumenudbytning opnåedes. Derefter er de påkrævede excipienser blevet tilsat til de buffer-udbyttede DS-materialer, og pH-værdien er blevet indstillet til målværdien ved tilsætning af en fortyndet natriumhydroxidopløsning. Hver formulering filtreredes gennem 0,22 pm-PES-filtre.
I Tabel 5 gengives resultaterne med hensyn til osmolalitet og turbiditet for bufferudbyttede DS-materialer.
Osmolalitetsværdierne (< 40 mOsm/kg) angav den tilfredsstillende opnåede grad af bufferudbytning med en minimal rest af stoffer hidrørende fra den oprindelige DS.
Tabel 5: Osmolalitet og turbiditet af DS-materialerne efter bufferudbytning
Buffer Turbiditet (NTU) Osmolalitet (mOsm/kg)
Citrat 52 42
Eksempel 3 - Sammenligningsformuleringer til både første og anden screening
Til sammenlignings- og kontrolformål fremstilledes eller opnåedes tre referenceformuleringer, herunder Ref-1 (Humira®-sammensætning fremstillet af ansøger); Ref-2 (RMP US - Humira®, kommercielt lægemiddelprodukt fra USA); og Ref-3 (RMP EU - Humira®, kommercielt lægemiddelprodukt fra EU). Alle disse referenceformuleringer har sammensætningen vist i Tabel 6.
Tabel 6: Sammensætning af Humira DP
Ingrediens Mængde per beholder (mg) (fyldvolumen = 0,8 ml) Mængde (mg/ml)
Adalimumab 40 50
Citronsyremonohydrat 1,04 1,3
Dibasisk natriumphosphat dehydrate 1,22 1,53
Mannitol 9,6 12
Monobasisk natriumphosphat dehydrate 0,69 0,86
Polysorbat 80 0,8 1
DK 2020 00038 U1
Natriumchlorid 4,93 6,16
Natriumcitrat 0,24 0,3
WFI og natriumhydroxid q.b. til indstilling af pH til 5,2 q.b. til indstilling af pH 5,2
SCREENING
En første formuleringsscreening (DoE1) førte til bestemmelse af diverse faktorer (f.eks. pH-værdi, tilstedeværelse af NaCl, excipienstype), der er ansvarlige for proteinstabilitet, og i sidste ende til udvælgelse af formuleringer, der skulle forfølges i en anden screening (DoE2), som søgte at finjustere formuleringerne og vurdere, hvorledes overfladeaktive stoffer såsom Polysorbat 80 kan påvirke proteinets stabilitet.
Hver af de to screeninger omfattede diverse analytiske test, som defineret i det foregående og henvist til i det følgende, på en række forskellige formuleringer, som udsattes for forskellige grader af varmebelastning, mekaniske belastning og lysbelastninger over længere tidsrum (f.eks. 1 måned). Disse formuleringsscreeninger gjorde det muligt at opsamle en betydelig mængde data, som gav overraskende og værdifuld indsigt, der tillader udvikling af nye fordelagtige formuleringer.
Resultaterne af de to formuleringsscreeninger præsenteres nedenfor.
Screeningseksperiment 1 - analyse og screening af formuleringer fra Eksempel 1 i forhold til sammenligningsformuleringerne i Eksempel 3
Den foreløbige DoE-screening (trin 1) evaluerede virkningen, som ionstyrke (givet ved NaCl), pH og forskellige stabilisatorer udøver på proteinet i løbet af korttidsstabilitetsundersøgelser.
Der anvendtes et statistisk responsflade-D-Optimal-design. Tre faktorer toges i betragtning:
- lonstyrke (drevet af NaCl-koncentrationen, som varieredes i området 25 mM-100 mM og sattes som en numerisk faktor);
- pH-værdi (området 5,4-6,4) pufret af citrat undersøgtes;
- stabilisator/excipiens (kategorifaktor omfattende flere niveauer: lysinhydrochlorid, arginin + asparaginsyre, mannitol, trehalosedihydrat).
Disse formuleringer fremstilledes som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor, med udgangspunkt i DS uden Polysorbat 80 og var derfor fri for overfladeaktive stoffer.
DK 2020 00038 U1
Tabel 7 nedenfor opsummerer formuleringerne, der blev afprøvet i denne screening. Ud over de foreslåede 7 formuleringer, er to kontroller også blevet analyseret til sammenligning:
• Kommercielt Humira-lægemiddelprodukt DP (formuleret som i
Eksempel 3 ovenfor) • MS-lægemiddelsubstans DS formuleret som kommercielt Humira-DP (formuleret som i Eksempel 3 ovenfor).
Tabel 7: Liste over DoEl-formulerinqer (Trin 1), der er screenet under varmestressbetinaelser (stabilitet ved 40 °O og høihastiahedsbestemmelse af protein10 udfoldninqstemperatur (DSF).
Form # Salt (NaCI) kone (mM) Buffertype (10 mM) pH Stabilisator
11 25 Citrat 5,4 Trehalosedihydrat (200 mM)
12 25 Citrat 5,4 Argininmonohydroclorid + asparaginsyre (80 mM + 20 mM)
13 75 Citrat 5,6 Mannitol (200 mM)
14 50 Citrat 5,6 Lysinhydrochlorid (100 mM)
15 100 Citrat 5,6 Mannitol (200 mM)
16 100 Citrat 5,8 Lysinhydrochlorid (100 mM)
17 75 Citrat 5,8 Argininmonohydroclorid + asparaginsyre (80 mM + 20 mM)
Ref-1 (MS) Humira-sammensætning (formulering fremstillet med MS-lægemiddelsubstans) — Eksempel 3
Ref-2 (RMPUS) Kommerciel Humira-DP (USA) - Eksempel 3
Ref-3 (RMPEU) Kommerciel Humira-DP (EU) - Eksempel 3
Formuleringerne blev undersøgt ifølge planen gengivet i Tabel 8. Varmestress op til 1 måned ved 40 °C toges i betragtning. Højhastighedsvurdering foretaget med DSF-teknik (som tilsigter hurtig screening på grundlag af bestemmelse af prote15 inudfoldningstemperaturen) udførtes ved TO.
Tabel 8: Oversigt over analytiske test udført på foreløbige DoE-formulerinqer (trin 1): 1 måneds varmebelastninq ved 40 °C,
Accelereret (40 °C) Stabilitetstid (uger)
Metoder Test 0 2u 4u
OD Indhold X - X
DK 2020 00038 U1
SE-HPLC Aggregater X X X
Bioanalyzer Renhed X X X
pH pH-værdi X X X
Osmolalitet Osmolalitet X - -
DSF Udfoldnings-T X - -
1.1 Osmolalitetsscreeninq
Osmolaliteten af de samlede DoEl-formueringer begyndende med de bufferudbyttede DS-materialer (afsnit 5.1.1) gengives i Tabel 9.
De fleste formuleringer fandtes at ligge i osmolalitetsområdet 250-400 mOsm/kg, mens lidt højere værdier sås ved de højeste natriumchloridkoncentrationer.
Tabel 9: Osmolalitet (mOsm/kg) registreret til tiden 0 for DoElscreeninqsformulerinqer
Form tt Salt (NaCI) koncentration (mM) Buffer type (10 mM) pH Stabilisator Tid 0
11 25 Citrat 5,4 Trehalosedihydrat (200 mM) 0,320
12 25 Citrat 5,4 Argininmonohydrodoride + asparaginsyre (80 mM + 20 mM) 0,276
13 75 Citrat 5,6 Mannitol (200 mM) 0,422
14 50 Citrat 5,6 Lysinhydrochlorid (100 mM) 0,331
15 100 Citrat 5,6 Mannitol (200 mM) 0,473
16 100 Citrat 5,8 Lysinhydrochlorid (100 mM) 0,432
17 75 Citrat 5,8 Argininmonohydrodoride + asparaginsyre (80 mM + 20 mM) 0,372
Reference In-House (Humira-sammensætning, Merck Serono DS) 0,374
RMP (USA) Humira NA
RMP(EU) Humira 0,310
1.2 Proteinindhold (OD)
Proteinindholdet i DoEl-formuleringer blev bestemt ved tiden 0 og efter 1 måned ved 40°C.
Fig. 1 er et søjlediagram, der viser proteinindholdet (mg/ml) af DoEl15 formuleringerne (fra Eksempel 1), sammen med referencestandarder (der repræsenterer HUMIRA®-sammenligningsformuleringer), ved et arbitrært startpunkt
DK 2020 00038 U1 (blå søjler, tid=0) og efter 4 uger (røde søjler) af formulering(erne) opvarmet til 40 °C.
Resultaterne gengivet i Fig. 1 viste ingen forekomst af signifikante ændringer over tid. Alle koncentrationer fandtes at være på linje med målværdien på 50 mg/ml.
1.3 Aggregering (SE-HPLC)
Fig. 2 er et søjlediagram, der viser % aggregering som bestemt ved SEHPLC af DoE1-formueringer (fra Eksempel 1) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer til et arbitrært starttidspunkt (blå søjler, tid=0) og både 2 uger (grønne søjler) og 4 uger (orange søjler) efter, at formuleringerne er blevet opvarmet til 40 °C. Den samlede mængde aggregater observeret ved SE-HPLC mod stabiliteten ved 40 °C er gengivet grafisk i Fig. 2. Der sås minimale forøgelser i aggregeringen/ophobningen i alle formuleringer. Imidlertid beløb alle aggregeringsniveauer sig selv efter 1 måned til mindre end 1 %.
1.4 Fragmentering (Bioanalyzer)
Fig. 3 er et søjlediagram, der viser % fragmentering som bestemt af en Bioanalyzer, af DoE1-formuleringerne (fra Eksempel 1) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) til et arbitrært starttidspunkt (mørkeblå søjler, tid=0) og både 2 uger (lyserøde søjler) og 4 uger (lyseblå søjler) efter at formuleringerne er blevet opvarmet til 40 °C.
I Fig. 3 vises variationen af fragmenter over tid som bestemt af Bioanalyzer. Formuleringer ved lavere pH-værdi har tendens til højere fragmenteringshastigheder. Desuden kan tilstedeværelsen af aminosyrer i dette pH-område forværre stabilitetsprofilen betragteligt. Den ødelæggende virkning af aminosyreformer bekræftes også ved en pH-værdi på 5,4 (Formulering 12)
Ved pH > 5,0 og i nærvær af sukker/polyalkoholer er alle formuleringerne, herunder referencerne, sammenlignelige (fragmentering under 1 % efter 1 måned ved 40 °C.
Data analyseredes ved hjælp af ANOVA, som bekræftede den statistiske signifikans af pH-faktoren (p-værdi < 0,001), hvilket også viser, at pH-værdier > 5,0 bør tilsigtes for at minimere fragmentering.
DK 2020 00038 U1
Natriumchlorid fandtes ikke at være en faktor, der var kritisk for stabiliteten i området 25-100 mM.
1.5 pH-screenina
Tabel 10 viser pH-værdien for DoEl-formuleringerne (fra Eksempel 1) sammen med standa rd referencer (repræsenterende sammenlignings-HUMIRA®formuleringer) til et arbitrært starttidspunkt (tid=O) og efter både 2 uger og 4 uger for formuleringer opvarmet til 40 °C.
Som det fremgår af Tabel 10, sås ingen afvigelser fra den tilsigtede pHværdi.
Tabel 10: pH-værdi af DoEl-screeninqsformulerinqer bestemt i forhold til stabilitet ved 40 °C
Stabilitetstid
Form # Salt (NaCI) kone (mM) Buffertype (10 mM) pHværdi Stabilisator Tid 0 2 uger 40°C 4 uger 40°C
11 25 Citrat 5,4 Trehalosedihydrat (200 mM) 5,5 5,5 5,3
12 25 Citrat 5,4 Argininmonohydrocloride + asparaginsyre (80 mM + 20 mM) 5,4 5,5 5,3
13 75 Citrat 5,6 Mannitol (200 mM) 5,6 5,6 5,5
14 50 Citrat 5,6 Lysinhydrochlorid (100 mM) 5,6 5,6 5,5
15 100 Citrat 5,6 Mannitol (200 mM) 5,6 5,6 5,5
16 100 Citrat 5,8 Lysinhydrochlorid (100 mM) 5,8 5,8 5,7
17 75 Citrat 5,8 Argininmonohydrocloride + asparaginsyre (80 mM + 20 mM) 5,8 5,8 5,7
Reference In-House (Humira-sammensætning, Merck Serono DS) 5,2 5,2 5,2
RMP (USA) Humira 5,3 5,3 5,3
RMP (EU) Humira 5,3 5,3 5,3
1.6 Udfoldninqstemperatur (DSF)
DSF er en højhastighedsfremgangsmåde, som sigter til bestemmelse af proteiners udfoldningstemperatur ved hjælp af tiltagende interaktioner med fluorescerende prober, når prøvernes temperatur forøges. Når proteinet begynder at folde sig ud, vil det i stigende grad eksponere hydrofobe partier over for opløsningsmidlet, hvilket tiltrækker de fluorescerende prober, som vil overgå fra den frie tilstand i opløsningen (ikke-fluorescerende) til den bundne tilstand (via hy20 drofobe interaktioner) med proteinet, hvorved fluorescenssignalet forstærkes.
DK 2020 00038 U1
Ud fra vurderingen af fluorescenssignalet var det muligt at bestemme midtpunktet af de sigmoidale kurver, som angiver hver formulerings transitionspunkt. Det antages, at jo højere transitionspunktet, jo højere formuleringens modstandsdygtighed mod varmebelastning.
Resultaterne af den foretagne vurdering på DoEl-screeningsformuleringerne er gengivet i Fig. 4. Fig. 4 er et søjlediagram, der viser udfoldelsestemperaturen (°C) som bestemt ved DSF af DoEl-formuleringerne (fra Eksempel 1) sammen med standa rd referencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer).
Konklusion på Screeningsforsøg 1
Resultaterne opnået fra Bioanalyzer og DSF-test vurderes kombineret ved hjælp af ANOVA-modellen for responsflader for at bestemme de bedste sammensætninger, som eventuelt ville kunne garantere den højeste varmestabilitet af proteinet.
Listen af anbefalede sammensætninger gengives i Tabel 12, som også sammenligner resultaterne for de fremkomne prototypeformuleringer med Humira-RMP med hensyn til udfoldningstemperatur og fragmenteringsændring over 1 måned ved 40 °C.
Formulering B blev ekstrapoleret ved brug af softwaret og værdierne, der indgår i tabellen, er derfor teoretiske.
Ved sammenligning af disse formuleringer med RMP kan det konkluderes at disse prototypeformuleringers optræden som reaktion på varmebelastning er sammenligneligt med hvad, der sås for RMP.
Tabel 12: Resultat af DoEl-eksperimenter: anbefalede sammensætninger til anden screening
Form Salt (NaCI) mM Buffertype (10 mM) pH Stabilisator
B 100 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM)
Noget uventet klarede formuleringer indeholdende trehalosedihydrat som eneste stabilisator sig særdeles godt, navnlig med hensyn til fragmenteringshæmning, udfoldningshæmning og pH-opretholdelse. Sådanne trehalosebaserede
DK 2020 00038 U1 formuleringer klarede sig også godt med hensyn til aggregering/ophobning og udfældning. At trehalose var så stærk en stabilisatorkandidat, særligt alene, var særdeles lovende i lyset af dets antioxidantegenskaber, som vil bibringe yderligere langsigtet kemisk stabilitet (særligt over for oxidation og/eller fotooxidation) til adalimumabformuleringer. Ydermere betragtedes det som særligt opmuntrende, at trehalose kan benyttes alene og dog stadig klare sig glimrende, og det baner vejen for mindre komplekse formuleringer, der gør brug af færre bestanddele dette vil på sin side mindske forarbejdningen og omkostningerne forbundet med fremstilling af det relevante adalimumablægemiddelprodukt. Som sådan bragtes disse trehalosebaserede formuleringer videre til en anden runde af screeningseksperimenter for at finjustere formuleringerne.
Screeningseksperiment 2 - analyse og screening af formuleringer fra Eksempel 2 i forhold til sammenligningsformuleringer fra Eksempel 3
En formuleringsprototype fra de forrige screening bestemtes (Tabel 12). Eftersom det foregående trin udførtes uden tilsat overfladeaktivt stof, sigtede det andet trin mod at screene en række niveauer af overfladeaktivt middel i form af Polysorbat 80 (interval: 0-1 mg/ml) for at vurdere, hvorvidt tilsætning af overfladeaktivt stof er nødvendigt for at fremme proteinstabiliteten.
Tabel 3 (Eksempel 2) opsummerer udformningen af dette andet trin i undersøgelsen og opregner formuleringerne (DoE2-formuleringer), der blev undersøgt i denne anden screeningsrunde.
Typisk er overfladeaktive stoffer observeret at stå i kontrast til aggregering fremkaldt af mekanisk belastning, og undersøgelser med rystebelastning er derfor blevet udført for at vurdere, hvorledes Polysorbat 80 påvirker proteinstabilitet og reaktionen på omrystning.
Som for trin 1 er referencesammensætningerne beskrevet i Eksempel 3 også blevet vurderet for at give et vurderingsgrundlag for udviklingen af en ny formulering.
Den fuldstændige liste af analyser foretaget på denne gruppe formuleringer gengives i Tabel 13. I denne anden screening blev de respektive formuleringer udsat for tre forskellige typer belastning, nemlig varmebelastning, mekanisk belastning og lysbelastning.
DK 2020 00038 U1
Tabel 13: Oversigt over analytiske test udført på DoE2-formulerinaer (trin
2): 1 måneds varmebelastninasbetinaelser ved 40 °C (Ak rvstebelastning ved
200 oom (Bl oa Ivseksponerina ifølge ICH O1B (C)
A. Varmebelastning ved 40°C
Forceret (40°C) Stabilitetstid (uger)
Metoder Test 0 2u 4u
OD Indhold X - X
ICE280 I soform er X X X
SE-HPLC Aggregater X X X
Bionalyzer Renhed X X X
pH pH-værdi X X X
Osmolalitet Osmolalitet X - -
Nefelometri Turbiditet X X X
DSF UdfoldningsT X - -
B. Rystebelastningsbetingelser
Rystebelastning (200 opm) Stabilitetstid (timer)
Metoder Test 0 241 481
OD Indhold X - -
SE-HPLC Aggregater X X X
Bioanalyzer Renhed X X X
pH pH-værdi X X X
Nefelometri Turbiditet X X X
C. Lyseksponering, 7 timers eksponering ved 765W/m2(ICH Q1B).
Lyseksponering Prøve
Metoder Test TidO Eksponeret
OD Indhold X -
iCE280 Isoformer X X
SE-HPLC Aggregater X X
Bioanalyzer Renhed X X
pH pH-værdi X X
Nefelometri Turbiditet X X
DK 2020 00038 U1
Varmebelastningsundersøgelser udførtes ved simpelthen at opvarme en prøve af de relevante formuleringer ved den fastsatte temperatur i det fastsatte tidsrum (typisk 2 uger eller 4 uger/en måned).
Undersøgelser vedrørende mekanisk belastning udførtes ved simpelthen at omryste en prøve af de relevante formuleringer ved stuetemperatur ved 200 opm i det fastsatte tidsrum (typisk 24 timer eller 48 timer).
Lysbelastningsundersøgelser udførtes ved simpelthen at eksponere en prøve af de relevante formuleringer for 765 W/m2 lys (i overensstemmelse med ICH QlB-vejledninger fra Det Europæiske Lægemiddelagentur angående fotostabilitetsafprøvning af nye aktivstoffer og medicinske produkter) i 7 timer.
2.1 Osmolalitet
Osmolaliteten af DoE2-screeningsformuleringerne gengives i Tabel 14. Værdierne, i området 378-401 mOsm/kg er formentlig overvurderede på grund af tilstedeværelsen af trehalosedihydrat, som kan lede til en vis stigning i viskositeten, hvilket påvirker opløsningernes kryoskopiske punkt og dermed osmolaliteten. Dette blev bekræftet af målinger i forbindelse med andre testformuleringer, som fortyndedes 3 gange med WFI forud for osmolalitetstesten for at sænke viskositeten: den sande osmolalitet for alle disse formuleringer er < 350 mOsm/kg.
Tabel 14: Osmolalitet af DoE2-screeninasformulerinaer (undersøat ufortvndede)
Form # Salt (NaCl) koncentration (mM) Buffertype (10 mM) pH Stabilisator Overfladeaktivt stof (Polysorbat 80) koncentration (mg/ml) Tid 0
DoE2-4 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 0 391
DoE2-5 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 0,5 401
DoE2-6 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 1 394
2.2 Proteinindhold
Proteinindholdet af alle DoE2-formuleringerne til tiden 0 var på linje med proteinkoncentrationsmålet på 50 mg/ml (Tabel 15).
Tabel 15: Proteinindhold (OD) af DoE2-screeninasformulerinaer (undersøgt ufortvndede)
DK 2020 00038 U1
Form # Salt (NaCl) koncentration (mM) Buffertype (10 mM) pH Stabilisator Overfladeaktivt stof (Polysorbat 80) koncentration (mg/ml) Time 0
DoE2-4 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 0 49,9
DoE2-5 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 0,5 50,2
DoE2-6 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 1 50,4
2.3 Aggregater med varmebelastninq (SE-HPLC)
Variationerne i den samlede mængde aggregater ved SE-HPLC præsenteres i Fig. 5. Fig. 5 er et søjlediagram, der viser % aggregering, som bestemt ved SE-HPLC, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) ved et arbitrært startpunkt (røde søjler, tid=O) og efter både 2 uger (grønne søjler) og 4 uger (lilla søjler) for formuleringer, der opvarmes til 40 °C.
Der sås minimale forandringer i alle formuleringer, idet den samlede mængde aggregater efter 1 måned ved 40 °C beløb sig til under 1 %.
DoEl-screeningsformuleringerne klarede sig lige som RMP-materialerne eller lidt bedre.
2.4 Fragmentering med varmebelastninq (Bioanalvzer)
Variationerne i fragmenter med Bioanalyzer vises i Fig. 6. Figur 6 er et søjlediagram, der viser % fragmentering, som bestemt med en Bioanalyzer, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=O) og efter både 2 uger (røde søjler) og 4 uger (grønne søjler) for formuleringer, der opvarmes til 40 °C.
For natriumcitrat sås variationer, der var sammenlignelige med de ditto observeret hos RMP. Ubetydelige forskellige blandt de tre formuleringer kan ses.
2.5 Isoformprofil med varmebelastninq (iCE280)
Ændringerne med hensyn til hovedtop og sur klynge for de tre formuleringer i løbet af 1 måned ved 40 °C er vist i henholdsvis Fig. 7 og 8.
Figur 7 er et søjlediagram, der viser hovedtopisoformprofilen, som bestemt ved iCE280-analyse, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=O) og efter både 2 uger (røde søjler) og 4 uger (grønne søjler) for formuleringer, der opvarmes til 40 °C.
Figur 8 er et søjlediagram, der viser surklyngetopisoformprofilen, som bestemt ved iCE280-analyse, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arDK 2020 00038 U1 bitrært startpunkt (blå søjler, tid=0) og efter både 2 uger (røde søjler) og 4 uger (grønne søjler) for formuleringer, der opvarmes til 40 °C.
Resultaterne med hensyn til sur klynge er på linje med de observationer der gjordes for hovedtoppen.
2.6 pH-screenina med varmebelastnina
Variationen i pH for DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) over et tidsrum, gennem hvilket formuleringerne opvarmes til 40 °C, er vist i Tabel 16.
pH-fald sås i DoE2-5, som vist i Tabel 16. Dette kan skyldes mulig kontaminering/bakterieopformering i prøverne.
Tabel 16: DoE2-screenina: pH-værdi (varmebelastnina ved 40 °C)
Form # Salt (NaCI) koncentration (mM) Buffertype (10 mM) pH Stabilisator Overfladeaktivt stof (Polysorbat 80) koncentration (mg/ml) Tid 0 2 uger (40°C) 4 uger (40“C)
DoE2-4 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 0 5,8 5,8 5,8
DoE2-5 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 0,5 5,8 5,8 5,2
DoE2-6 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 1 5,8 5,8 5,9
2.7 Turbiditet med varmebelastnina (nefelometri)
Fig. 9 er et søjlediagram, der viser turbiditeten, som bestemt ved nefelometri, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=0) og efter både 2 uger (røde søjler) og 4 uger (grønne søjler) for formuleringer, der opvarmes til 40 °C.
Turbiditeten af de tre opløsninger er til tiden 0 i området for typiske opaliserende opløsninger (6-18 NTU). Med hensyn til de oprindelige DS-materialer med typisk turbiditet på 19-52 NTU er DP-opløsningerne efter aseptisk filtrering betragteligt klarede.
2.8 Aggregater med mekanisk belastning (SE-HPLC)
Figur 10 er et søjlediagram, der viser % aggregering, som bestemt ved SE-HPLC, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=0) og efter både 24 timer (røde søjler) og 48 timer (grønne søjler) forformuleringer, der bevæges mekanisk (omrystning).
Variationerne i den samlede mængde aggregater opgjort ved SE-HPLC vises i Fig. 10.
Der sås minimale ændringer (+ 0,1 %) for alle formuleringer i citratbuffer.
2.9 Fragmentering med mekanisk belastning (Bioanalyzer)
Fig. 11 er et søjlediagram, der viser % fragmentering, som bestemt med
DK 2020 00038 U1 en Bioanalyzer, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=O) og efter både 24 timer (røde søjler) og 48 timer (grønne søjler) forformuleringer, der bevæges mekanisk (omrystning).
Variationerne i fragmenter ved opgørelse med Bioanalyzer præsenteres i Fig. 11. Minimale ændringer ses, idet alle registrerede værdier er lig med eller under 0,5 %.
Efter 48 timers omrystning ved stuetemperatur viste alle prøverne fragmentering mellem 0,2 og 0,4 %. Der bemærkedes ingen tendens til stigende fragmentering efter mekanisk omrystning.
2· 10 pH-screeninq med mekanisk belastning
Variationen i pH-værdi for DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) over et tidsrum, hvorunder formuleringerne bevæges mekanisk (omrystning) vises i Tabel 17. Der sås ingen forandringer.
Tabel 17: DoE2-screenino: pH-værdi (mekanisk omrystning)
Form Salt (NaCI) koncentration (mM) Buffertype (10 mM) pH Stabilisator Overfladeaktivt stof (Polysorbat 80) koncentration (mg/mL) Tid 0 24 timer 48 timer
DoE2-4 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 0 5,8 5,8 5,8
DoE2-5 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 0,5 5,8 5,8 5,8
DoE2-6 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 1 5,8 5,9 5,9
2.11 Turbiditet med mekanisk belastning (nefelometri)
Figur 12 er et søjlediagram, der viser % turbiditet, som bestemt ved nefelometri, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) ved et arbitrært startpunkt (blå søjler, tid=O) og efter både 24 timer (røde søjler) og 48 timer (grønne søjler) for formuleringer, der bevæges mekanisk (omrystning). Ingen ændringer observeredes.
2· 12 Aggregater med Ivsbelastning (SE-HPLC)
Figur 13 er et søjlediagram, der viser % ophobning/aggregering, som bestemt ved SE-HPLC, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) sammen med standard referencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) før udsættelse for lys (blå søjler, tid=O) og efter 7 timers lyseksponering ved 765 W/m2 (røde søjler).
Der foretoges også sammenligninger med Humira-prøver (fra USA og EU) udsat for samme vilkår. I RMP øges aggregeringen op til 9-15 % efter lyseksponering (ved tiden 0 er aggregatmængden under 1 %). Alle DoE2-formuleringerne
DK 2020 00038 U1 viser mindre eller sammenlignelige stigninger og dermed bedre/sammenlignelig modstandsdygtighed over for varmebelastning. Mere detaljeret:
• Formuleringer i citratbuffer: 4,2 -> 6,1 % samlet mængde aggregater efter lyseksponering.
2.13 Fragmentering med lysbelastning (Bioanalyzer)
Figur 14 er et søjlediagram, der viser % fragmentering, som bestemt med en Bioanalyzer, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) før udsættelse for lys (blå søjler, tid=0) og efter 7 timers lyseksponering ved 765 W/m2 (røde søjler).
Minimale stigninger bemærkedes (højst + 0,3 % efter eksponering). Alle fragmenteringsmængder er godt under 1 % efter 7 timers eksponering (Fig. 14).
2.14 Isoformprofil med lysbelastning (iCE2280)
Figur 15 er et søjlediagram, der viser hovedtopisoformprofilen, som bestemt ved iCE280-analyse, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) før udsættelse for lys (blå søjler, tid=0) og efter 7 timers lyseksponering ved 765 W/m2 (røde søjler).
Figur 16 er et søjlediagram, der viser surklyngetopisoformprofilen, som bestemt ved iCE280-analyse, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) sammen med standardreferencer (repræsenterende HUMIRA®-sammenligningsformuleringer) før udsættelse for lys (blå søjler, tid=0) og efter 7 timers lyseksponering ved 765 W/m2 (røde søjler).
I Humira-RMP giver lyseksponeringen signifikante virkninger: mest relevant ses fald i hovedtophyppighed (cirka -9 %) og samtidig stigning i sur klynge (op til +15 %) i forbindelse med fotooxidationsfænomener.
Formuleringer i citratbuffer kan i betragteligt omfang forbedre proteinets modstandsdygtighed mod nedbrydningsfænomener: formindskelser i hovedtopforekomsten er omkring -3,5 % eller lavere, forøgelser i sur klynge udviste et maksimum på +4 %.
2.15 Turbiditet med lysbelastning (nefelometri).
Figur 17 er et søjlediagram, der viser turbiditeten, som bestemt ved nefelometri, af DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) før udsættelse for lys (blå søjler, tid=0) og efter 7 timers lyseksponering ved 765 W/m2 (røde søjler). Der sås stort set ingen ændringer.
2.16 pH-screening med lysbelastning
Variationen i pH-værdien i DoE2-formuleringerne (fra Eksempel 2) over et tidsrum, hvorunder formuleringerne udsættes i 7 timer for lys ved 765 W/m2 viDK 2020 00038 U1 ses i Tabel 18. Der sås ingen ændringer.
Tabel 18: DoE2-screenina: pH-værdi (Ivseksponerina)
Form ff Salt (NaCI) koncentration (mM) Buffertype (10 mM) PH Stabilisator Overfladeaktivt stof (Polysorbat 80) koncentration (mg/ml) Tid 0 Efter eksponering
DoE2-4 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 0 5,8 5,8
DoE2-5 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 0,5 5,8 5,8
DoE2-6 50 Citrat 5,8 Trehalosedihydrat (200 mM) 1 5,8 5,9
Konklusion på screeninaseksperiment 2
På grundlag af de indsamlede data af relevans for varmebelastning, mekanisk belastning og lysbelastning kan følgende konklusion drages:
Formuleringer i 10 mM natriumcitrat/citronsyrebuffer ved pH 5,8 (DoE2 4, DoE2 - 8, DoE2 - 5, DoE2 - 6):
- Ved varmebelastning fandtes egenskaber svarende til Humira; Minimal forøgelse af aggregering efter mekanisk omrystning; Forbedrede egenskaber i forhold til Humira ved udsættelse for kontinuerlig (7 timer) bestråling.
På grundlag af screeningsarbejdet udført på forskellige formuleringer, der varierer med hensyn til buffer/pH, stabilisator, mængde af isotonicitetsmiddel (NaCI) og indhold af overfladeaktivt stof (Polysorbat 80), er den bedste sammensætning, som viser sammenlignelige eller endog forbedrede egenskaber i forhold til Humira efter forskellige belastende betingelser (varmebelastning, mekanisk belastning, lys) blevet identificeret som:
[0001]
Ingrediens Mængde (mg/ml)
Adalimumab 50
Citronsyremonohydrat 2,10*
Trehalosedihydrat 75,67 **
Polysorbat 80 1,00
Natriumchlorid 2,92 ***
WFI og natriumhydroxid q b til indstilling af pH til 5Ό
* svarende til 10 mM natriumcitrat/citronsyrebuffer; **svarende til 200 mM; *** svarende til 50 mM
Sådanne formuleringer kan uden videre inkorporeres i fyldte glassprøjter med 29G ’/»-nåle.
DK 2020 00038 U1
FORKORTELSER
DoE Forsøgsudformning (design of experiment)
DP Lægemiddelprodukt
DS Lægemiddelsubstans
DSF Differentialscanningfluorimetri
FT-IR Fouriertransformations-infrarødspektroskopi
MS-A Merck Serono-Aubonne
MS-V Merck Serono-Vevey
OD Optisk densitet
PES Polyethersulfon
opm Omdrejninger per minut
RT Stuetemperatur
SE-HPLC Højtydende størrelsesudelukkelsesvæskekromatografi
SMI Summariske fremstillingsinstruktioner
SOP Standarddriftsprocedure
WI Arbejdsvejledning
DK 2020 00038 U1

Claims (26)

  1. BRUGSMODELKRAV
    1. Væskeformig farmaceutisk sammensætning bestående af:
    - 50 mg/ml adalimumab;
    - et citratbuffersystem;
    - en sukkerstabilisator;
    - et toniseringsmiddel;
    - et overfladeaktivt middel; og
    - vand (af injektionsrenhedsgrad);
    hvor nævnte adalimumab, citratbuffersystem, sukkerstabilisator, toniseringsmiddel og overfladeaktive middel er til stede i et molforhold på 1: 14-40 : 288-865 : 28-576: 0,1-3,2, henholdsvis.
  2. 2. Væskeformig farmaceutisk sammensætning bestående af en sammensætning, der kan opnås ved at blande:
    - 50 mg/ml adalimumab;
    - et citratbuffersystem;
    - en sukkerstabilisator;
    - et toniseringsmiddel;
    - et overfladeaktivt middel; og
    - vand (af injektionsrenhedsgrad);
    og indstille pH til en pH værdi på mellem 5,2 and 6,2 og hvor nævnte adalimumab, citratbuffersystem, sukkerstabilisator, toniseringsmiddel og overfladeaktive middel er til stede i et molforhold på 1: 14-40 :
    288-865 : 28-576: 0,1-3,2, henholdsvis.
  3. 3. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1 eller 2, hvor sammensætningen er fuldstændig fri for phosphatbuffermiddel.
  4. 4. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor den væskeformige farmaceutiske sammensætning omfatter toniseringsmiddel i et molforhold for toniseringsmiddel i forhold til adalimumab på 115:1 to 175:1.
  5. 5. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor toniseringsmidlet er eller omfatter et metalsalt, fortrinsvis natriumchlorid.
    DK 2020 00038 U1
  6. 6. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor toniseringsmiddel består af et enkelt toniseringsmiddel.
  7. 7. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor pH værdien ligger i intervallet 5,0 til 6,7, fortrinsvis 5,2 til 6,2, og hvor pH-værdien indstilles efter skønsom vurdering ved enten at tilføre yderligere syre, fx en stærk syre såsom saltsyre, eller yderligere base, fx en stærk base såsom natriumhydroxid, indtil den påkrævede pH-værdi nås.
  8. 8. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor overfladeaktivt stof er polysorbat 20.
  9. 9. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor sammensætningen er fuldstændig fri for aminosyrer valgt fra gruppen bestående af arginin, lysin og asparaginsyre.
  10. 10. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor sammensætningen er fuldstændig fri for arginin.
  11. 11. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor sammensætningen er:
    - fuldstændig fri for arginin, og
    - fuldstændig fri for phosphatbuffermiddel.
  12. 12. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor sammensætningen er:
    - fuldstændig fri for aminosyrer valgt fra gruppen bestående af arginin, lysin og asparaginsyre, og
    - fuldstændig fri for phosphatbuffermiddel.
  13. 13. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor sammensætningen omfatter en enkelt sukkerstabilisator valgt blandt en sukkerpolyol eller et disaccarid.
  14. 14. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor sammensætningen omfatter en enkelt sukkerstabilisator og hvor sukkerstabilisatoren er valgt fra gruppen bestående af trehalose, mannitol, sucrose, sorbitol, maltose, lactose, xylitol, arabitol, erythritol, lactitol, maltitol, inositol.
  15. 15. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor sammensætningen omfatter en enkelt sukkerstabilisator og hvor sukkerstabilisatoren er valgt fra gruppen bestående af treha-
    DK 2020 00038 U1 lose, sucrose, sorbitol, maltose, lactose, xylitol, arabitol, erythritol, lactitol, maltitol, inositol.
  16. 16. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor sukkerstabilisatoren er sorbitol.
  17. 17. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor toniceringsmiddel er til stede i sammensætningen i en mængde eller koncentration, der er tilstrækkelig til at sammensætningen er i det væsentlige isoton med kropsvæske.
  18. 18. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1 eller 2, hvor sammensætningen er:
    - fuldstændig fri for arginin, og
    - fuldstændig fri for phosphatbuffermiddel, hvor pH er mellem 5,0 og 6,7, fortrinsvis 5,2 til 6,2, hvor pH-værdien indstilles efter skønsom vurdering ved enten at tilføre yderligere syre, fx en stærk syre såsom saltsyre, eller yderligere base, fx en stærk base såsom natriumhydroxid, indtil den påkrævede pH-værdi nås, hvor sukkerstabilisatoren er valgt fra gruppen bestående af sorbitol, trehalose, sucrose, maltose og lactose, og hvor den væskeformige sammensætning omfatter toniseringsmiddel i et molforhold for toniseringsmiddel i forhold til adalimumab på 115:1 to 175:1.
  19. 19. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1 eller 2, hvor sammensætningen er i det væsentlige isoton med kropsvæske; og
    - er fuldstændig fri for aminosyrer valgt fra gruppen bestående af arginin, lysin og asparaginsyre; og
    - er fuldstændig fri for phosphatbuffermiddel, hvor pH-værdien indstilles efter skønsom vurdering til en pH-værdi på mellem 5,2 og 6,2, ved enten at tilføre yderligere syre, fx en stærksyre såsom saltsyre, eller yderligere base, fx en stærk base såsom natriumhydroxid;
    hvor sukkerstabilisatoren er en enkelt sukkerstabilisator valgt fra gruppen bestående af sorbitol, trehalose, sucrose, maltose og lactose;
    hvor det overfladeaktive middel er polysorbat 80 eller polysorbat 20;
    hvor den væskeformige sammensætning omfatter toniseringsmiddel i et molforhold for toniseringsmiddel i forhold til adalimumab på 115:1 to 175:1.
  20. 20. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af de foregående krav til anvendelse i behandling af psoriatisk arthritis,
    DK 2020 00038 U1
    Bechterews sygdom, Crohns sygdom, ulcerøs colit, moderat til svær kronisk psoriasis og børneleddegigt.
  21. 21. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 19 til anvendelse i behandling af psoriatisk arthritis.
  22. 22. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilketsom helst af kravene 1 til 19 til anvendelse i behandling af Bechterews sygdom.
  23. 23. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilketsom helst af kravene 1 til 19 til anvendelse i behandling af Crohns sygdom.
  24. 24. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilketsom helst af kravene 1 til 19 til anvendelse i behandling af ulcerøs colit.
  25. 25. Væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilketsom helst af kravene 1 til 19 til anvendelse i behandling af moderat til svær kronisk psoriasis og/eller børneleddegigt.
  26. 26. Lægemiddeldispenseringsanordning til anvendelse i behandling af psoriatisk arthritis, Bechterews sygdom, Crohns sygdom, ulcerøs colit, moderat til svær kronisk psoriasis og børneleddegigt, hvor lægemiddeldispenseringsanordningen omfatter et kammer fyldt med en væskeformig farmaceutisk sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 18.
DKBA202000038U 2014-05-23 2020-05-14 Væskeformig farmaceutisk sammensætning DK202000038Y3 (da)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14169755.7A EP2946767B1 (en) 2014-05-23 2014-05-23 Liquid pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK202000038U1 true DK202000038U1 (da) 2020-05-18
DK202000038Y3 DK202000038Y3 (da) 2020-07-10

Family

ID=50774706

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK15723695.1T DK3145488T3 (da) 2014-05-23 2015-05-15 Flydende farmaceutiske forbindelse
DKBA202000030U DK202000030Y3 (da) 2014-05-23 2020-04-08 Væskeformig farmaceutisk sammensætning
DKBA202000038U DK202000038Y3 (da) 2014-05-23 2020-05-14 Væskeformig farmaceutisk sammensætning

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK15723695.1T DK3145488T3 (da) 2014-05-23 2015-05-15 Flydende farmaceutiske forbindelse
DKBA202000030U DK202000030Y3 (da) 2014-05-23 2020-04-08 Væskeformig farmaceutisk sammensætning

Country Status (18)

Country Link
US (2) US10426833B2 (da)
EP (4) EP2946767B1 (da)
JP (3) JP2017516848A (da)
CN (2) CN106535935A (da)
AU (3) AU2015263247A1 (da)
CA (2) CA3104940A1 (da)
CY (1) CY1124493T1 (da)
DK (3) DK3145488T3 (da)
ES (2) ES2607489T3 (da)
HK (1) HK1231391A1 (da)
HR (1) HRP20201242T1 (da)
HU (1) HUE050779T2 (da)
IL (2) IL277241B (da)
LT (1) LT3145488T (da)
PT (1) PT3145488T (da)
RS (1) RS60801B1 (da)
SI (1) SI3145488T1 (da)
WO (1) WO2015177059A1 (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2572919T3 (es) * 2014-05-23 2016-06-03 Ares Trading S.A. Composición farmacéutica líquida
HUE029849T2 (en) * 2014-05-23 2017-04-28 Ares Trading Sa Liquid pharmaceutical composition
CN105543204A (zh) * 2015-12-30 2016-05-04 海口奇力制药股份有限公司 一种组合物及其应用、含有该组合物的稳定剂
US10052296B2 (en) 2016-04-07 2018-08-21 Nevakar Inc. Formulations for treating pain
EP3612217A4 (en) * 2017-04-18 2020-12-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited STABLE LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2019070641A1 (en) * 2017-10-03 2019-04-11 Nevakar Inc. COMBINATIONS OF ACETAMINOPHENE-PRÉGABALINE AND METHODS OF TREATING PAIN
MX2017016884A (es) * 2017-12-19 2019-06-20 Probiomed S A De C V Formulacion farmaceutica estable de una proteina anti-tnfa.
IL280280B1 (en) * 2018-07-20 2024-07-01 Momenta Pharmaceuticals Inc Formulations of FCRN antibodies and methods of using them
WO2024077246A1 (en) * 2022-10-07 2024-04-11 Annexon, Inc. Formulations for anti-c1q antibodies

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6388197A (ja) 1986-09-30 1988-04-19 Tosoh Corp モノクロナル抗体の安定化方法
NZ512006A (en) 1996-02-09 2005-05-27 Abbott Biotech Ltd Medical treatment with human TNF-alpha antibodies
US5900404A (en) 1997-08-15 1999-05-04 Amgen Inc. Chemical modification of proteins to improve biocompatibility and bioactivity
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
PT1610820E (pt) 2003-04-04 2010-12-16 Novartis Ag Formulações de elevada concentração de anticorpos e proteínas
WO2005072772A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
RU2442571C2 (ru) 2004-07-23 2012-02-20 Дженентек, Инк. Кристаллизация антител или их фрагментов
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
KR101457223B1 (ko) 2005-06-07 2014-11-04 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 ＴＮＦα를 억제하는 안정적이고 가용성인 항체
CN101969971A (zh) * 2007-11-30 2011-02-09 雅培制药有限公司 蛋白制剂及其制备方法
US8080518B2 (en) 2007-12-05 2011-12-20 Arbor Vita Corporation Co-administration of an agent linked to an internalization peptide with an anti-inflammatory
CN104740631B (zh) * 2008-10-29 2019-04-16 阿布林克斯公司 单域抗原结合性分子的制剂
US20100278822A1 (en) 2009-05-04 2010-11-04 Abbott Biotechnology, Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
RS61082B1 (sr) * 2010-02-26 2020-12-31 Novo Nordisk As Stabilno antitelo koje sadrži kompozicije
BR112012022223B1 (pt) 2010-03-01 2022-08-09 Cytodyn Inc Formulação de proteína concentrada, uso e método de preparação da mesma
US20110223208A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
EP2399604A1 (en) 2010-06-25 2011-12-28 F. Hoffmann-La Roche AG Novel antibody formulation
CN105854016A (zh) 2010-11-11 2016-08-17 艾伯维生物技术有限公司 改进的高浓度抗TNFα抗体液体制剂
EP2471554A1 (en) 2010-12-28 2012-07-04 Hexal AG Pharmaceutical formulation comprising a biopharmaceutical drug
US10995130B2 (en) 2011-07-01 2021-05-04 Biogen Ma Inc. Arginine-free TNFR:Fc-fusion polypeptide compositions and methods of use
GB201112429D0 (en) 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
EP3912639A1 (en) * 2012-03-07 2021-11-24 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
EP2863951A1 (en) 2012-06-12 2015-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
EA201791717A1 (ru) 2012-09-07 2018-03-30 Кохерус Байосайенсис, Инк. Стабильные водные составы адалимумаба
BR112015008186A2 (pt) 2012-10-25 2017-09-19 Medimmune Llc formulação de um anticorpo estável e de baixa viscosidade
EP2727602A1 (en) 2012-10-31 2014-05-07 Takeda GmbH Method for preparation of a high concentration liquid formulation of an antibody
AR093297A1 (es) 2012-10-31 2015-05-27 Amgen Res (Munich) Gmbh Formulacion liquida que comprende un compuesto neutralizante de gm-csf
US9833410B2 (en) 2012-10-31 2017-12-05 Takeda Gmbh Lyophilized formulation comprising GM-CSF neutralizing compound
EP2914626A2 (en) 2012-11-01 2015-09-09 Abbvie Inc. Stable dual variable domain immunoglobulin protein formulations
CN104707146B (zh) 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
US10688187B2 (en) 2014-04-02 2020-06-23 Intas Pharmaceuticals Ltd. Liquid pharmaceutical composition of adalimumab
HUE029849T2 (en) 2014-05-23 2017-04-28 Ares Trading Sa Liquid pharmaceutical composition
ES2572919T3 (es) * 2014-05-23 2016-06-03 Ares Trading S.A. Composición farmacéutica líquida

Also Published As

Publication number Publication date
LT3145488T (lt) 2020-11-25
US20170182162A1 (en) 2017-06-29
WO2015177059A1 (en) 2015-11-26
IL249116B (en) 2020-09-30
RS60801B1 (sr) 2020-10-30
AU2020286276A1 (en) 2021-01-14
IL277241A (en) 2020-10-29
JP2022174082A (ja) 2022-11-22
HRP20201242T1 (hr) 2020-11-13
AU2015263247A1 (en) 2016-12-01
EP3145488A1 (en) 2017-03-29
DK3145488T3 (da) 2020-08-10
DK202000038Y3 (da) 2020-07-10
CY1124493T1 (el) 2022-03-24
DK202000030Y3 (da) 2020-05-26
SI3145488T1 (sl) 2020-10-30
ES2607489T3 (es) 2017-03-31
AU2020286276B2 (en) 2023-06-01
ES2815598T3 (es) 2021-03-30
JP2021107399A (ja) 2021-07-29
HK1231391A1 (zh) 2017-12-22
EP3741358A1 (en) 2020-11-25
CN111939257A (zh) 2020-11-17
CA2948746A1 (en) 2015-11-26
IL277241B (en) 2022-08-01
CN106535935A (zh) 2017-03-22
EP2946767A1 (en) 2015-11-25
HUE050779T2 (hu) 2021-01-28
CA2948746C (en) 2021-01-12
CA3104940A1 (en) 2015-11-26
EP2946767B1 (en) 2016-10-05
JP2017516848A (ja) 2017-06-22
AU2020204269A1 (en) 2020-07-16
DK202000030U1 (da) 2020-04-28
US20200155677A1 (en) 2020-05-21
US10426833B2 (en) 2019-10-01
EP3939566A1 (en) 2022-01-19
IL249116A0 (en) 2017-01-31
PT3145488T (pt) 2020-09-01
AU2020204269B2 (en) 2020-09-17
EP3145488B1 (en) 2020-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK202000030Y3 (da) Væskeformig farmaceutisk sammensætning
US11707524B2 (en) Liquid pharmaceutical composition
DK201800071Y4 (da) Væskeformig farmaceutisk sammensætning

Legal Events

Date Code Title Description
UAT Utility model published

Effective date: 20200514

UME Utility model registered

Effective date: 20200710