JP2022174082A - 液体医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
・物理的作用、例えば:
・関連するタンパク質分子の凝集阻害(Tween-80による機能)の不十分;
・沈殿阻害の不十分;
・水と空気の境界、又は何らかのパッケージ材料の接触表面における関連するタンパク質分子の吸着阻害(Tween-80による機能)の不十分;
・浸透圧の制御(マンニトールによる機能)の不十分;
・化学的作用、例えば:
・酸化の制御(マンニトールによる機能で、潜在的にTween-80により抑制され、二重結合の酸化を促進し得る)の不十分;
・光酸化の阻害の不十分;
・酸、アルデヒド及びペルオキシド産物の形成をもたらして抗体の安定性に影響するエステル結合の加水分解の阻害の不十分;
・pHの維持及び安定化の不十分;
・タンパク質断片化の阻害の不十分;
・タンパク質アンフォールディングの阻害の不十分;
他の言及が無い限り、本明細書等で用いる下記の用語は、下記に示す意味で用いられている。
・クエン酸「緩衝剤」は、適切にはクエン酸塩、例えば、適切には、その共役酸/塩基、クエン酸と混合したクエン酸ナトリウムである。そのような緩衝系は、所定の量のクエン酸ナトリウムを所定の量のクエン酸塩と単純に混合することにより形成され得る。あるいは、しかしながら、そのような緩衝剤は、クエン酸に、所望のpH(及び所望のクエン酸ナトリウム/クエン酸のバランス)に達するまで、所定の量の塩基、適切には強塩基(例えば水酸化ナトリウム)を添加することにより形成され得る。本願において、反対の言及の無い限り、クエン酸緩衝剤に関して示される濃度は、適切には、緩衝剤(例えばクエン酸ナトリウム)及び/又はその共役酸/塩基(例えばクエン酸)の組み合わせ濃度を意味する。当業者は、そのような濃度を容易に計算出来る。そのような濃度は、緩衝系が緩衝剤と共役酸/塩基とを単純に混合して形成されている場合、組み合わせられた緩衝剤と共役酸/塩基の濃度を参照することにより計算できる。あるいは、緩衝系が、緩衝剤又は共役酸/塩基のいずれかと、それぞれの混合物を作製するためのpH調整剤(例えば強酸又は強塩基)とを混合することによって形成される場合、適切には、そのような濃度は、緩衝剤又は共役酸/塩基のそれぞれの出発量/濃度を参照して計算され得る。例えば、緩衝系が、所望のpHに達するまでpH調整剤(例えば水酸化ナトリウム)と混合される既知の量/濃度のクエン酸を使用して形成される場合、緩衝系の濃度は、クエン酸の初期量を参照することによって計算され得る。
本発明は、適切には本明細書中で規定する液体医薬組成物を提供する。適切には、当該組成物は、適切にはTNF受容体の活性化を阻害する、適切にはヒトTNF-α活性を阻害するものである、適切にはヒトモノクローナル抗体、を含有する。最も適切には、液体医薬組成物は、適切にはその任意のバイオシミラーを含むアダリムマブを含有する。適切には、当該組成物は、クエン酸緩衝剤(又はクエン酸緩衝系)を含有する。適切には、当該組成物は糖安定化剤を含有する。当該組成物中のアダリムマブのアイソフォームプロフィールは、等電点電気泳動(適切には本明細書中に記載のキャピラリー等電点電気泳動、又は任意で本分野で周知の他の標準的な等電点電気泳動)により得た電気泳動図中のアダリムマブに関する「主要ピーク」の積分面積を参照して計測される場合、光ストレスに供されたとき(適切には765W/m2の光に7時間暴露し、適切にはEuropean Medicines Agencyの現在のICH Q1Bガイドラインに、適切には文献CPMP/ICH/279/95に従う)、最大で20%変化する。当該組成物は、適切には、リン酸緩衝剤(例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等)を(実質的に又は完全に)含有しない、又はリン酸緩衝剤(1つ以上のリン酸緩衝剤及び/又は対応する共役酸/塩基を含む)を最大で0.1mM含有する。当該組成物は適切には、pH5.4以上である。当該組成物は、適切には、アルギニンを(実質的に又は全く)含有しないか、又はアルギニンを濃度で最大0.1mM含有する。あるいは、又は加えて、当該組成物は、適切には、任意の1つ以上の本明細書中で液体医薬組成物に関連して規定する追加の成分(例えば界面活性剤を含み、アルギニンを除く等)を、任意の量、濃度又は形態で含有し、任意で本明細書中で液体組成物に関連して示される1つ以上のパラメーター(例えばpH、浸透圧)を呈する。
アダリムマブはHUMIRA(登録商標)製剤として市販されており、アダリムマブ及びその製造方法は、WO97/29131(BASF)や本分野の他の文献に記載されている。WO97/29131において、アダリムマブに相当するD2E7は、「配列番号3のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメイン及び配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメイン」を有すると記載されている。更に、D2E7抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(CLVR)及び配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)を有すると記載されている。
適切には、液体医薬組成物は緩衝された溶液であり、そのpHは緩衝剤(又は緩衝系)によって安定化されており、適切には、緩衝剤の共役酸/塩基と組み合わせられる。また、適切には、液体医薬組成物は、本明細書中に規定する緩衝剤を含有する。好ましくは、液体医薬組成物は、追加で共役酸/塩基を含有し、ここで共役酸/塩基は、緩衝剤がそれ自体塩基又は酸であるかに依存して、緩衝剤の共役酸又は共役塩基に対応する。まとめると、緩衝剤及びその共役酸/塩基は、「緩衝系」と見做され得る。従って、液体医薬組成物は、適切には、「緩衝系」(適切には緩衝剤及びその共役酸/塩基を含有する)を含有し、当該緩衝系に関連して規定される任意の濃度は、緩衝剤及びその任意の共役酸/塩基の組み合わせ濃度に一般に関連する。「緩衝系」は、適切には、弱酸及び弱塩基(上記定義参照)を含有する。
適切には、液体医薬組成物は、安定化剤、最も適切には糖安定化剤を含有する。適切には、そのような組成物は、特に凍結及び/又は凍結乾燥及び/又は保存の過程で(特にストレスに晒されたとき)、生物製剤の構造的完全性の維持を促進する。
本発明の液体医薬組成物は、1つ以上の医薬として許容される希釈剤又はその混合物を含有し得る。しかしながら、最も適切には、液体医薬組成物は、水性医薬組成物である。最も適切には、希釈剤が水であり、適切には水のみである。水は、適切には注射用水(WFI)である。
アルギニン
適切には、液体医薬組成物は、アルギニン(適切にはL-アルギニン)を(実質的に又は全く)含有しないか、又は0.1mM以下、より適切には0.01mM以下、最も適切には0.001mM以下の濃度のアルギニンを含有する。
適切には、液体医薬組成物は、遊離アミノ酸を(実質的に又は全く)含有しないか、又は0.1mM以下、より適切には0.01mM以下、最も適切には0.001mM以下の合計濃度の1つ以上のアミノ酸を含有する。
適切には、液体医薬組成物は、任意でポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)を除く界面活性剤(カチオン性、アニオン性、両性、又は非イオン性)を(実質的に又は全く)含有しないか、又は0.1mM以下、より適切には0.01mM以下、より適切には0.001mM以下、最も適切には0.0001mM以下の合計濃度の1つ以上の界面活性剤(任意でポリソルベート80を除く)を含有する。液体医薬組成物は、そのような状況下、任意で本明細書中で規定するポリソルベート80を含有する。
適切には、液体医薬組成物は、リン酸緩衝剤(例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム)を(実質的に又は全く)含有しないか、又は0.1mM以下、より適切には0.01mM以下、最も適切には0.001mM以下のリン酸緩衝系を含有する。
等張化剤(Tonicifier)
本発明の液体医薬組成物は、適切には、本明細書中で規定する「浸透圧調整剤」(又は「等張化剤」)又は1つ以上の等張化剤を含有する。
本発明の液体医薬組成物は、適切には本明細書中に記載の界面活性剤又は1つ以上の界面活性剤を適切には含有し得る。
浸透圧
適切には、液体医薬組成物の浸透圧は200~405mOsm/kg、より適切には220~390mOsm/kg、より適切には230~350mOsm/kg、より適切には240~340mOsm/kg、より適切には260~320mOsm/kg、最も適切には280~310mOsm/kgである。適切には、組成物の様々な成分の相対量及び濃度は、所望の浸透圧を達成するように賢明に調整され得て、特定の成分の新規な組み合わせにより、他の重要なパラメーターを損なわずに、これが達成され得る。しかしながら、適切には、組成物の様々な成分の相対量及び濃度は、他のパラメーターを最適化するように選択され得て、明細書中に記載されている実施例やプロトコルを含む本発明は、当業者がその目的を達成し、本発明の利益の全てを実現することを可能とする。
適切には、本発明の液体医薬組成物中のアダリムマブのタンパク質アンフォールディング温度(適切には本明細書中に規定のDSFプロトコルによって測定される)は、65℃以上、より適切には70℃以上である。本発明の組成物中に存在する成分の新規な組み合わせは、当業者が、熱安定性の観点から望ましいと見做され得る高いアンフォールディング温度を達成することを可能とする。
適切には、液体医薬組成物中に存在する凝集物(適切にはアダリムマブに由来するもので、適切には本明細書中に規定のSE-HPLCプロトコルによって決定される)の量(又は濃度)は、組成物に対する熱ストレスが28日間40℃である(即ち組成物の温度が40℃に維持される)場合、4倍(即ち任意の開始時間での量の4倍)未満、適切には3倍未満、適切には2.5倍未満、適切には2.2倍未満に増大する。
適切には、液体医薬組成物中に存在する凝集物(適切にはアダリムマブに由来するもので、適切には本明細書中に規定のSE-HPLCプロトコルによって決定される)の量(又は濃度)は、組成物に対して48時間機械的ストレスを与えた(本明細書中に概説するように撹拌する)場合、2倍(即ち任意の開始時間での量の2倍)未満、適切には1.5倍未満、適切には1.2倍未満、適切には1.1倍未満に増大する。
適切には、液体医薬組成物中に存在する凝集物(適切にはアダリムマブに由来するもので、適切には本明細書中に規定のSE-HPLCプロトコルによって決定される)の量(又は濃度)は、組成物に対して光ストレスを与えた(即ち、本明細書中に開示のプロトコルに従い、当該組成物を7時間765W/m2の光に暴露する)場合、50倍(即ち任意の開始時間での量の50倍)未満、適切には45倍未満、適切には35倍未満、適切には30倍未満に増大する。
この項目における上記の点及び実施例を参照して、本発明は、液体アダリムマブ組成物を安定化する方法(化学的及び/又は物理的に任意で上記1つ以上のパラメーター/特性に関連して)を提供し当該方法は、アダリムマブを、本明細書中に規定の医薬組成物を形成するのに必要な関連する1つ以上のいずれかの成分と混合する工程を含む。様々な態様に応じて、適切には、様々な量の様々な混合されるべき成分の組み合わせが必要となり、当業者は、液体組成物に関する上記開示を参照することによって、そのような組み合わせや量を容易に推定することが出来る。そのような様々な成分の組み合わせは、様々な仕組みで液体アダリムマブを安定化し得る。例えば、アダリムマブを、本明細書中に規定の医薬組成物を形成するのに必要な上記成分と混合する工程は、以下のようにしてアダリムマブを安定化する:
i)アダリムマブのタンパク質アンフォールディング温度の増大;
ii)凝集物の形成の阻害;
iii)断片の形成の阻害;
iv)可視下粒子(25ミクロン以下又は10ミクロン以下)の形成の阻害;
v)濁り(turbidification)の阻害;
vi)pH変化の阻害;
vii)光酸化の阻害;
viii)凍結/融解サイクルによる不安定性の低下;及び/又は
ix)アイソフォームプロフィール(特に本明細書中で規定する「主要ピーク」に関して)の安定化。
i)アダリムマブのタンパク質アンフォールディング温度の増大;
ii)凝集物の形成の阻害;
iii)断片の形成の阻害;
iv)可視下粒子(25ミクロン以下又は10ミクロン以下)の形成の阻害;
v)濁りの阻害;
vi)pH変化の阻害;
vii)光酸化の阻害;及び/又は
viii)凍結/融解サイクルによる不安定性の低下;
当該方法は、本明細書中に規定するようにアダリムマブの液体医薬組成物を製造する工程を含む。
本発明の液体医薬組成物に用いるために開示された成分の新規組み合わせは、当業者が、従来技術の組成物と比較して同等又はより優れた特性を呈する組成物を生産する(そして賢明に微調整する)ことを可能とする。特に、本開示は、当業者に、製剤の安定性を最適化する、特に:凝集、断片化、タンパク質アンフォールディング、沈殿、pH変動及び酸化(特に光酸化)の1つ以上を最適化するのに必要な全てのツールを提供する。更に、当業者は、そのような最適化(成分組成を賢明に変化させることにより)をどのようにして達成するか、及び当該プロセスにおいて何らかの有害な副作用をどのようにして最小化するかについて、手引きが与えられる。本開示は、当業者が、本発明の範囲内でそれを実施して、従来技術の組成物と比較して同等又は改善した特性を呈する様々な特定の組成物を生産することを可能とし、これは、より少ない成分を用いて達成され得る。
一つの態様において、液体医薬組成物は:
-アダリムマブ;
-クエン酸緩衝剤(例えばクエン酸ナトリウム)(又はクエン酸緩衝系);
-糖安定化剤(例えばトレハロース);及び
-界面活性剤(例えばポリソルベート80);
を含有する。
-アダリムマブ;
-クエン酸緩衝剤(例えばクエン酸ナトリウム)(又はクエン酸緩衝系);
-糖安定化剤(例えばトレハロース);
-等張化剤(例えば塩化ナトリウム);及び
-界面活性剤(例えばポリソルベート80);
を含有する。
-アダリムマブ;
-クエン酸緩衝剤(例えばクエン酸ナトリウム)(又はクエン酸緩衝系);
-糖安定化剤(例えばトレハロース);
-等張化剤(例えば塩化ナトリウム);
-任意で界面活性剤(例えばポリソルベート80);及び
-水(注射用);
を含有し、当該組成物は:
・アルギニン(適切にはL-アルギニン)を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.1mMの濃度のアルギニンを含有する;
・アミノ酸を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.1mMの(合計)濃度の1つ以上のアミノ酸を含有する;
・任意でポリソルベート80を除く界面活性剤を(実質的に又は全く)含有しないか;最大1mMの(合計)濃度の1つ以上の当該界面活性剤(任意でポリソルベート80を除く)を含有する;及び/又は
・リン酸緩衝剤(例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム)を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.1mMの濃度のリン酸緩衝系を含有する.
-アダリムマブ(適切には本明細書中に規定の濃度);
-クエン酸緩衝系(例えばクエン酸ナトリウム/クエン酸)5~14mM;
-糖安定化剤(例えばトレハロース)100~約300mM;
-等張化剤(例えば塩化ナトリウム)10~約200mM;
-(任意で界面活性剤(例えばポリソルベート80)0.05~約1.5mg/mL;及び
-水(注射用);
を含有し、当該組成物は:
・pHが5.4~6.2(例えばpH5.8)である;
・アルギニン(適切にはL-アルギニン)を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.1mMの濃度のアルギニンを含有する;
・アミノ酸を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.1mMの(合計)濃度の1つ以上のアミノ酸を含有する;
・任意でポリソルベート80を除く界面活性剤を(実質的に又は全く)含有しないか;最大1mMの(合計)濃度の1つ以上の当該界面活性剤(任意でポリソルベート80を除く)を含有する;及び/又は
・リン酸緩衝剤(例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム)を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.1mMの濃度のリン酸緩衝系を含有する。
-アダリムマブ25~約75mg/mL;
-クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝系2~約50mM;
-トレハロース100~約300mM;
-塩化ナトリウム10~約200mM;
-任意でポリソルベート80 0.01~約5mg/mL;及び
-水(注射用);
を含有し、当該組成物は:
・pHが5.4~6.0である;
・アルギニン(適切にはL-アルギニン)を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.1mMの濃度のアルギニンを含有する;
・アミノ酸を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.1mMの(合計)濃度の1つ以上のアミノ酸を含有する;
・任意でポリソルベート80以外の界面活性剤を(実質的に又は全く)含有しないか最大1mMの(合計)濃度の1つ以上の当該界面活性剤(任意でポリソルベート80を除く)を含有する;及び/又は
・リン酸緩衝剤(例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム)を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.1mMの濃度のリン酸緩衝系を含有する。
-アダリムマブ45~約55mg/mL;
-クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝系5~14mM;
-トレハロース190~210mM;
-塩化ナトリウム40~60mM;
-任意でポリソルベート80 0.9~1.1mg/mL;及び
-水(注射用);
を含有し、当該組成物は:
・pHが5.7~5.9である;
・アルギニン(適切にはL-アルギニン)を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.001mMの濃度のアルギニンを含有する;
・アミノ酸を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.001mMの(合計)濃度の1つ以上のアミノ酸を含有する;
・任意でポリソルベート80以外の界面活性剤を(実質的に又は全く)含有しないか最大0.0001mMの(合計)濃度の1つ以上の当該界面活性剤(任意でポリソルベート80を除く)を含有する;及び/又は
・リン酸緩衝剤(例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム)を(実質的に又は全く)含有しないか;最大0.001mMの濃度のリン酸緩衝系を含有する。
-アダリムマブ50mg/mL;
-クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝系10mM;
-トレハロース200mM;
-塩化ナトリウム50mM;
-任意で1.0mg/mLポリソルベート80;及び
-水(注射用);
を含有し、当該組成物は:
・pHが5.8である;
・アルギニンを含有しない;
・アミノ酸を含有しない;
・任意でポリソルベート80以外の界面活性剤を含有しない;及び
・リン酸緩衝系を含有しない。
-アダリムマブ25~約75mg/mL;
-クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝系2~約50mM;
-トレハロース100~約300mM;
-塩化ナトリウム10~約200mM;
-水(注射用);
から本質的に成り、当該組成物は:
・pHが5.4~6.0である。
-アダリムマブ40~約60mg/mL;
-クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝系5~約15mM;
-トレハロース175~約225mM;
-塩化ナトリウム25~約75mM;
-水(注射用);
から本質的に成り、当該組成物は:
・pHが5.7~5.9である。
-アダリムマブ50mg/mL;
-クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝系10mM;
-トレハロース200mM;
-塩化ナトリウム50mM;
-水(注射用);
から本質的に成り、当該組成物は:
・pHが5.8である。
本発明は、適切には本明細書中で規定する液体医薬組成物を製造する方法を提供する。当該方法は、適切には、適当と認められる任意の特定の順番で、本明細書中に規定の液体医薬組成物を形成するのに必要な任意の関連する成分を、混合する工程を含む。当業者は、実施例、又は本分野で液体医薬組成物(特にシリンジにより注射するもの)を形成するのに周知の技術を参照し得る。適切には、様々な態様が、混合すべき成分を潜在的に様々な量かつ様々な組み合わせで必要とし得る。当業者は、液体医薬組成物に関する上記開示を参照して、そのような組み合わせ及び量を容易に推定し得る。
あるいは、緩衝系は、緩衝剤(例えばクエン酸ナトリウム)に強酸(例えばHCl)を添加して、in situで(適切には、所望のpHを提供するのに適した相対量で)共役酸/塩基(例えばクエン酸)を形成する。
あるいは、緩衝系は、緩衝剤(例えばクエン酸ナトリウム)の共役酸/塩基(例えばクエン酸)に強塩基(例えば水酸化ナトリウム)を添加することにより、in situで緩衝剤(適切には、所望のpHを提供するのに適した相対量で)を形成し得る。最終的な液体医薬組成物の前混合物のpHは、必要な強塩基又は強酸の添加、又は緩衝剤若しくは共役酸/塩基の量により、賢明に調整され得る。
本発明は、本明細書中に規定の液体医薬組成物を含有する薬物送達デバイスを提供する。適切には、薬物送達デバイスは、内部に医薬組成物が納められた容器を備える。適切には、薬物送達デバイスは滅菌されている。
本発明は、本明細書中に規定の液体医薬組成物を含有するパッケージを提供する。適切には、当該パッケージは、本明細書中に規定の薬物送達デバイス、適切には複数の薬物送達デバイスを備える。当該パッケージは、1つ以上の薬物送達デバイスを備えるための任意の適切な容器を備え得る。
本発明は、薬物送達デバイス(内部に充填される液体医薬組成物無し)、本明細書中に規定の液体医薬組成物(任意で個別の包装又は容器中に納められる)、及び任意で液体医薬組成物の投与(例えば皮下)に関する指示を含む一揃いの説明書を備える、部分のキットを提供する。使用者は、投与の前に、薬物送達デバイスに液体医薬組成物(バイアルやアンプルのようなものに入れて提供され得る)を充填する。
本明細書中に規定の液体医薬組成物は、1つ以上の上記疾患又は医学的障害を治療するのに使用され得る。好ましい態様において、液体医薬組成物は、関節リウマチ、適切にはクローン病及び乾癬を治療するのに使用される。
A2100バイオアナライザーが使用された。プロトコルは、関連する説明書中に記載されている。しかしながら、当該プロトコルは、下記のように追加で調整された。
ゲル-色素混合物(染色溶液):
プロテイン230プラスゲルマトリックスチューブに、25μlの230プラス色素濃縮物を添加した。良く撹拌し、チューブを15秒間スピンダウンした。内容物をスピンフィルターに写し、これを20分以上2500rpmで遠心分離した。当該溶液はすぐに使用できる。当該溶液は、4週間以内、5±3℃で保存された。
スピンフィルターにピペットで650μlのゲルマトリックスを入れた。25分間以上2500rpmで遠心分離した。当該溶液は、4週間以内、5±3℃で保存された。
Destaining Solution:
200μlの試料緩衝剤を25μlのアリコートに分けて、各チップにおいてアリコートを解凍することを推奨する。当該試料緩衝剤ストック溶液及びアリコートを、供給者によって提供された有効期限より短い期間、-20℃で保存した。
1mLのMilliQ水に、23.4mgのマレイミドを溶解した(0.24M)。この溶液を良く撹拌した。続いてこの溶液をMilliQ水で1:4に希釈した(例えばストック溶液50μL+MilliQ150μL)。希釈されたマレイミド溶液の最終濃度は、60mMである(この溶液の安定性について利用出来るデータはまだ無いため、各解析試験を開始する前に新しく調整されなければならない)。
アダリムマブ試料の解析のため、DTT1Mを用いて還元溶液を調製しなければならないので、MilliQ水1mLにDTT154.0mgを溶解した。
OTf-Solution:
試料緩衝剤アリコート(25μL)にMilliQ水1μlを添加し、5秒間撹拌した。当該非還元溶液は、調製した日のうちに使用した。
試料緩衝剤アリコート(25μL)に上記DTf-溶液1μlを添加し、5秒間撹拌した。当該還元溶液は、調製した日のうちに使用した。
試料調製:
・試料は、2.4~3mg/mlの濃度範囲で解析される。
・必要な場合、試料は、MilliQ水を用いて目標濃度に希釈され得る。
系及びチップの調製
-解析の前及び後に系を洗浄するために、MilliQ水600IILで「電極クリーナー」を満たし、それをAgilent 2100 Bioanalyzer内に置き、蓋を閉め、当該系を停止させる。更なる動作を要しない。
-チッププライミングステーションのベースプレートを位置「A」に、シリンジクリップをその中間の位置に調整した。
-各試料6μlを試料ウェルに移し、同様に6μlのラダーを、ラダーシンボルで明確に表示してある専用のウェルに移した。
結果を取得するために、以下の最小の動作を遂行しなければならない。
・チップを特定のスポットに置き蓋を閉める。
・装置の文脈中でAssay - Electrophoresis- Protein- Protein 230 Plusを選択する。
・STARTをクリックして解析を開始する。解析は30分以内に終了する。
・「Data Analysis」をクリックすると生データが表示され、その日に実施された全ての実験が列挙される。関心の有る実験をクリックしてそれを選択する。
・選択された実験から生じたゲルが自動で開く。
・データが電気泳動図又はゲル状の画像として示され得る。
非還元条件中、結果は%純度及び%LMW(モノマーの前のピークの合計)として示される。
DSF(差走査蛍光定量)は、以下のように実施された。
2. Unfolding Temperature - DSF
iCE280(アイソフォームプロフィール)によるcIEF:Amicon Ultra-4遠心分離デバイス(カットオフ10kDa)中での遠心分離による精製及び塩類の除去後、試料を純水で5.0mg/mLの濃度に予め希釈した。そして、メチルセルロース、Pharmalyte 5-8 (GE Healthcare)、Pharmalyte 8-10.5 (GE Healthcare)、低pIマーカー7.05 (Protein Simple)、高pIマーカー9.50 (Protein Simple)及び純水からなる溶液で、1.0mg/mLとなるように2回目の希釈を行った。希釈後、試料を10000rpmで3分間遠心分離した。追加の遠心分離工程(7000rpm2分間)が、ガラスインサート中に移された150マイクロリットルの各試料に対して行われる。cIEF(キャピラリー等電点電気泳動)は、Protein Simple社製iCE280システムにより、100ミクロンIDコーティング及び全長50nmのキャピラリーカートリッジFC(Cat. No. 101700/101701 by Protein Simple)を使用して実施された。様々なアイソフォームの分離は、カソード溶液として100mM水酸化ナトリウム(0.1%メチルセルロース中)及びアノード溶液として80mMo-リン酸(0.1%メチルセルロース中)を用いて実施される。電気泳動図は、1500V(収束前)及び3000v(収束)の電圧で、それぞれ1分間及び6分間の収束前及び収束時間に渡り、280nmで取得される。
OD(タンパク質量)測定は、約10mg/mLの関連する緩衝剤又は偽薬でまず重量測定法で希釈された試料について実行された(3つの独立した希釈物が作製された)。希釈された溶液は、0.1cmパス長水晶キュベット中、室温で、280及び320nmの吸光度を、ダブルビーム分光光度計(Lambda35 by Perkin Elmer)で測定された。アダリムマブのモル吸光係数として数値1.35を用いた。
試料を、DPBS 1xで、0.5mLの濃度まで希釈し、等張条件を維持して、Column TSK gel Super SW3000 4.6mm ID X30.0cm cod.18675 by Tosoh(泳動層:50mMリン酸ナトリウム+0.4M過塩素酸ナトリウム、pH6.3±0.1)中に注入した(注入体積20マイクロL)。UV検出は、0.35mLの流速で214nmで行った。各解析ランの時間は15分であった。解析の前に、この試験に用いるWaters Alliance HPLCシステムのオートサンプラー中で2~8℃で試料を維持した。
濁度は、室温で、濁度計2100AN IS Turbidimeter by Hachを用いて実施される、ネフェロメトリー(典型的には1ミクロン未満の直径の粒子により起こる光分散効果に基づく効果)測定により評価された。最小量の3mlの溶液を減体積ガラスキュベット中に入れ、一揃いの標準溶液(0.1~7500NTU)で装置を校正した後、分散効果を試験した。
浸透圧は、溶液の凝固点効果特性に基づき測定された。当該試験は、試料50マイクロリットルを凍結に供するOsmomat 030-D by Gonotechを用いて実施された。凍結温度は溶液の浸透圧(即ち塩、糖、他のイオン性及び非イオン性種等の溶解している成分の存在)に依存する。
pHは、室温でMettler Toledo Seven Multi pHメーターを用いて実施される電位差測定を使用して決定された。
試料を純水で5倍に希釈して最終体積25mLとした。粒子の数は、PAMAS SVSS by Aminstrumentsにより室温で決定され、4回の独立したランを回収し、所望の各フラクションにおいて結果を平均化した。
比較及びコントロールの為、3つの参照製剤が調製又は取得され、それらはRef-1 (Humira(登録商標)、出願人により製造された);Ref-2 (RMP US - Humira(登録商標)、米国製市販薬物製品);及びRef-3 (RMP EU - Humira(登録商標)、欧州製市販薬物製品)を含む。これらの全ての参照製剤は、表6に示す組成を有していた。
第一の製剤のスクリーニング(DoE1)は、タンパク質安定性に関与する様々な要因(例えばpH、NaClの存在、助剤の種類)の同定をもたらし、最終的に、製剤を微調整し、界面活性剤、例えばポリソルベート80が、タンパク質の安定性にどうやって影響するかを評価する、第二のスクリーニング(DoE2)において追求すべき製剤の選択をもたらした。
予備的なDoEスクリーニング(工程1)は、イオン強度(NaClにより与えられる)、pH及び異なる安定化剤がタンパク質に対してもたらす効果を、短期間の安定性試験の過程で評価した。
-イオン強度(NaCl濃度により駆動され、25mM~100mMの範囲内で変化し、数因子として設定された)、
-pH(クエン酸塩により緩衝される5.4~6.4の範囲が調査された);
-安定化剤/助剤(幾つかのレベルを含む分類要素:塩酸リジン、アルギニン+アスパラギン酸、マンニトール、トレハロース二水和物)。
・Humira市販薬物製品DP(上記実施例3の通りに製剤化された)
・Humira市販DPとして製剤化されたMS薬物基質DS(上記実施例3の通りに製剤化された)
緩衝剤交換DS材料(par. 5.1.1)から出発して作製されたDoE1製剤の浸透圧を図9に示す。
DoE1製剤のタンパク質量は時間0及び40℃1ヶ月後に測定された。
図2は、実施例1のDoE1製剤のSE-HPLCにより決定される凝集性%を示す棒グラフであり、参照標準(比較物HUMIRA(登録商標)製剤)と共に測定され、測定は、任意の出発点(濃い斜線網掛け、時間=0)、40℃加熱後2週(薄い斜線網掛け)及び4週(網掛け無し)に行われた。40℃での安定性に関するSE-HPLCにより観察された全凝集物は、図2中にグラフで表されている。凝集性の僅かな増大が全ての製剤で観察された。しかしながら、1ヶ月経過しても、全ての凝集レベルは1%未満であった。
図3は、実施例1のDoE1製剤のバイオアナライザーにより決定される断片化%を示す棒グラフであり、参照標準(比較物HUMIRA(登録商標)製剤)と共に測定され、測定は、任意の出発点(濃い斜線網掛け、時間=0)、40℃加熱後2週(薄い斜線網掛け)及び4週(網掛け無し)に行われた。
表10は、実施例1のDoE1製剤のpHを示し、参照標準(比較物HUMIRA(登録商標)製剤)と共に測定され、測定は、任意の出発点(時間=0)、40℃加熱後2週及び4週に行われた。
DSFは、温度上昇が試料に適用されたとき蛍光プローブとの相互作用が増大することに基づくタンパク質のアンフォールディング温度の決定を目的とする高効率の方法である。タンパク質がアンフォールディングを開始するとき、タンパク質は、疎水性パッチを蛍光プローブを誘引する溶媒に進行的に露出し、蛍光プローブが溶液中の遊離状態(無蛍光)からタンパク質との結合状態(疎水性相互作用による)に移行することにより、蛍光シグナルが増大する。
バイオアナライザー及びDSF試験で得られた結果は、タンパク質に対する最高の熱安定性を保証し得る最良の組成物を決定するための反応表面におけるANOVAモデルにより組み合わせて評価された。
これまでのスクリーニングで、製剤試作品が同定された(表12)。これまでの工程は界面活性剤を添加せずに行われたため、第二の工程は、良好なタンパク質安定性に界面活性剤の添加が必要か否かを評価するために、一揃いのレベルのポリソルベート80界面活性剤(範囲:0~1mg/mL)のスクリーニングを目的とした。
DoE2スクリーニング製剤の浸透圧を表14に示す。378~401mOsm/kgに含まれる値は、恐らく、溶液の凝固点及びそれ故に浸透圧に影響する粘性の幾らかの増大をもたらし得るトレハロース二水和物の存在のため過大評価されている。これは、粘性の減少のために浸透圧試験の前にWFIで3倍に希釈した他の試験製剤に関する測定によって確認されており:これら全ての製剤の実際の浸透圧は350mOsm/kg未満である。
SE-HPLCによる全凝集物の変動を、図5に示す。図5は、実施例2のDoE2製剤のSE-HPLCにより決定される凝集性%を示す棒グラフであり、参照標準(比較物HUMIRA(登録商標)製剤)と共に測定され、測定は、任意の出発点(濃い斜線網掛け、時間=0)、40℃加熱後2週(薄い斜線網掛け)及び4週(網掛け無し)に行われた。
バイオアナライザーによる断片の変化を、図6に示す。図6は、実施例2のDoE2製剤のバイオアナライザーにより決定される断片化%を示す棒グラフであり、参照標準(比較物HUMIRA(登録商標)製剤)と共に測定され、測定は、任意の出発点(濃い斜線網掛け、時間=0)、40℃加熱後2週(薄い斜線網掛け)及び4週(網掛け無し)に行われた。
1ヶ月40℃での3つの製剤の主要ピーク及び酸クラスターの変化を、それぞれ図7及び8に示す。
製剤を一定期間40℃で加熱した場合のDoE2製剤(実施例2の)のpHの変化を表16に示す。
図9は、実施例2のDoE2製剤のネフェロメトリーにより決定される濁度を示す棒グラフであり、測定は、任意の出発点(濃い斜線網掛け、時間=0)、40℃加熱後2週(薄い斜線網掛け)及び4週(網掛け無し)に行われた。
図10は、実施例2のDoE2製剤のSE-HPLCにより決定される凝集性%を示す棒グラフであり、測定は、任意の出発点(濃い斜線網掛け、時間=0)、機械的撹拌(振盪)後24時間(薄い斜線網掛け)及び48時間(網掛け無し)に行われた。
図11は、実施例2のDoE2製剤のバイオアナライザーにより決定される断片化%を示す棒グラフであり、測定は、任意の出発点(濃い斜線網掛け、時間=0)、機械的撹拌(振盪)後24時間(薄い斜線網掛け)及び48時間(網掛け無し)に行われた。
図12は、実施例2のDoE2製剤のネフェロメトリーにより決定される濁度を示す棒グラフであり、測定は、任意の出発点(濃い斜線網掛け、時間=0)、機械的撹拌(振盪)後24時間(薄い斜線網掛け)及び48時間(網掛け無し)に行われた。変化は観察されなかった。
図13は、実施例2のDoE2製剤のSE-HPLCにより決定される凝集性%を示す棒グラフであり、参照標準(比較物HUMIRA(登録商標)製剤)と共に測定され、測定は、光暴露前(濃い斜線網掛け、時間=0)、765W/m2の光暴露後7時間(網掛け無し)に行われた。
・クエン酸緩衝剤中の製剤:4.2→6.1%(光暴露後の全凝集物)
図14は、実施例2のDoE2製剤のバイオアナライザーにより決定される断片化%を示す棒グラフであり、測定は、光暴露前(濃い斜線網掛け、時間=0)、765W/m2の光暴露後7時間(網掛け無し)に行われた。
図15は、実施例2のDoE2製剤のiCE280により決定される主要ピークアイソフォームプロフィールを示す棒グラフであり、参照標準(比較物HUMIRA(登録商標)製剤)と共に測定され、測定は、光暴露前(濃い斜線網掛け、時間=0)、765W/m2の光暴露後7時間(網掛け無し)に行われた。
図17は、実施例2のDoE2製剤のネフェロメトリーにより決定される濁度を示す棒グラフであり、測定は、光暴露前(濃い斜線網掛け、時間=0)、765W/m2の光暴露後7時間(網掛け無し)に行われた。
熱、機械的及び光ストレスに関して回収されたデータに基づき、下記の結果が導き出される。
pH5.8の10mMクエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝剤中の製剤(DoE2-4、DoE2-5、DoE2-6):
-熱ストレスを与えた後、Humiraと同等の性能が示された。
-機械的撹拌による凝集の増大は僅かであった。
-継続的な(7時間)放射線照射に供したときHumiraと比較して改善した性能。
DoE 実験のデザイン
DP 薬物製剤
DS 薬物基質
DSF 差走査蛍光定量
FT-IR フーリエ変換赤外分光
MS-A Merck Serono-Aubonne
MS-V Merck Serono-Vevey
OD 光学密度
PES ポリエチレンスルホン
rpm ラウンドパーミニット
RT 室温
SE-HPLC サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー
SMI 要約製造指示
SOP 標準操作手順
WI 動作指示
Claims (16)
- 液体医薬組成物であって、以下:
(a)アダリムマブ;
(b)クエン酸緩衝剤(又はクエン酸緩衝系);及び
(c)糖安定化剤;
を含有し、当該組成物中のアダリムマブのアイソフォームプロフィールが、等電点電気泳動により得た電気泳動図中のアダリムマブに関する「主要ピーク」の積分面積を参照して計測される場合、光に供されたとき最大で20%変化する、当該医薬組成物。 - リン酸緩衝剤を(実質的に又は完全に)含有しない、又はリン酸緩衝系を最大0.1mM含有する、液体医薬組成物。
- 前記液体医薬組成物が、更に、前記緩衝剤の共役酸/塩基を含有し、当該緩衝剤とその共役酸/塩基とが、共に、当該液体医薬組成物のpHが5.4~6.2となるのに十分なレベル及び相対量で存在し、前記クエン酸緩衝剤がクエン酸ナトリウムであり、共役酸/塩基がクエン酸である、請求項1に記載の液体医薬組成物。
- 前記糖安定化剤がトレハロースである、請求項1~3のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- アミノ酸を(実質的に又は完全に)含有しない、又は1つ以上のアミノ酸を(総)濃度で最大0.1mM含有する、請求項1~3のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- 任意でポリソルベート80を除く界面活性剤を(実質的に又は完全に)含有しない、又は1つ以上の界面活性剤(任意でポリソルベート80を除く)を(総)濃度で最大0.001mM含有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- ポリソルベート20を(実質的に又は完全に)含有しない、請求項1~6のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- 更に塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム又は塩化カルシウムから選択される等張化剤(tonicifier)を含有する、請求項1~7のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- 更にポリソルベート80を含有する、請求項1~8のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- 浸透圧が200~405mOsm/kgである、請求項1~9のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- アダリムマブのタンパク質アンフォールディング温度が65℃以上である、請求項1~10のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- アダリムマブ、クエン酸緩衝種、及びトレハロースを、それぞれ25~75:0.38~9.6:15~140の重量比で含有する、請求項1~11のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- アダリムマブ、クエン酸緩衝種、トレハロース、及び塩化ナトリウムを、それぞれ45~55:0.96~2.6:65~72:2.7~3.1の重量比で含有する、請求項1~12のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の液体医薬組成物であって、以下:
-アダリムマブ45~約55mg/ml;
-クエン酸ナトリウム/クエン酸緩衝系5~14mM;
-トレハロース190~210mM;
-塩化ナトリウム40~60mM;
-任意でポリソルベート80 0.9mg/mL及び1.1mg/mL;及び
-水(注射用);
を含有し:
・pHが5.7~5.9であり;
・アルギニンを含有せず、又はアルギニンを最大0.001mM含有し;
・アミノ酸を含有せず、又は1つ以上のアミノ酸を(総)濃度で最大0.001mM含有し;
・任意でポリソルベート80以外の界面活性剤を含有せず、又は1つ以上の界面活性剤(任意でポリソルベート80を除く)を(総)濃度で最大0.0001mM含有し;及び/又は
・リン酸緩衝剤(例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム)を含有せず、又はリン酸緩衝系を最大0.001mM含有する;
液体医薬組成物。 - 請求項1~14のいずれか1項に記載の液体医薬組成物を含有する薬物送達デバイス。
- 関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、中度から重度の慢性乾癬及び/又は若年性特発性関節炎の治療に用いる、請求項1~14のいずれか1項に記載の液体医薬組成物。
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