RS59437B2 - Jonske vodene kompozicije - Google Patents

Jonske vodene kompozicije

Info

Publication number
RS59437B2
RS59437B2 RS20191365A RSP20191365A RS59437B2 RS 59437 B2 RS59437 B2 RS 59437B2 RS 20191365 A RS20191365 A RS 20191365A RS P20191365 A RSP20191365 A RS P20191365A RS 59437 B2 RS59437 B2 RS 59437B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
extract
pharmaceutical composition
seawater
use according
carrageenan
Prior art date
Application number
RS20191365A
Other languages
English (en)
Inventor
Konstantinos Alevizopoulos
Original Assignee
Gerolymatos Int S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52002945&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59437(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gerolymatos Int S A filed Critical Gerolymatos Int S A
Publication of RS59437B1 publication Critical patent/RS59437B1/sr
Publication of RS59437B2 publication Critical patent/RS59437B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/748—Cyanobacteria, i.e. blue-green bacteria or blue-green algae, e.g. spirulina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A61K36/03—Phaeophycota or phaeophyta (brown algae), e.g. Fucus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A61K36/04—Rhodophycota or rhodophyta (red algae), e.g. Porphyra
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0001] Sinonazalne tegobe pogađaju najmanje 15% populacije u Sjedinjenim Američkim Državama sa predvidivim morbiditetom pacijenata i finansijskim uticajem. Ono što je važno je da svaka opcija koja može da ublaži sinonazalne tegobe zaslužuje ozbiljnu pažnju. Među različitim tretmanima koji se koriste u ovim situacijama, ispiranje nosa se smatra jednostavnim, jeftinim i korisnim pristupom koji može da se primenjuje zajedno sa već prepisanim lekovima kao što su steroidi, anti-histaminici, vazokonstriktori i drugi lekovi ili kao deo modaliteta lečenja koje pomaže da se ublaže sinonazalni simptomi kao što su nazalna opstrukcija, rinoreja i drugi.
[0002] Glavne funkcije nosnih prolaza su regulacija protoka vazduha tokom udisanja, zagrevanje i vlaženje udahnutog vazduha i eliminacija stranih elemenata (prašine, mikroorganizama). Trepljasti epitel koji pokriva nosnu sluznicu igra značajnu ulogu u njenoj odbrani od infekcija. Cilije ovog epitela, koje imaju sposobnost da vibriraju, uronjene su u zaštitni mukus koji ih okružuje i njihova svrha je da svojim pokretima guraju ovaj mukus, zajedno sa spoljašnjim nečistoćama, u posteriornom smeru, tj. ka ždrelu.
[0003] Kompozicije na bazi morske vode koje su trenutno dostupne za ispiranje nosnih prolaza, u principu se pripremaju tako da budu izotonične sa nazalnom sluznicom. Ove kompozicije se obično sastoje od smeše morske vode i dejonizovane vode, tako da frakcija morske vode po zapremini u ovoj smeši iznosi približno jednu trećinu. Alternativno, kompozicije se sastoje od povećanih udela morske vode po zapremini što za rezultat ima hipertonične rastvore. Veruje se da oni imaju bolja svojstva bitna za čišćenje usled toga što stvaraju osmotske gradijente koji omogućavaju efikasnije uklanjanje mukusa u poređenju sa izotoničnim rastvorima.
[0004] Međutim, i uprkos njihovoj rasprostranjenoj upotrebi za čišćenje i simptomatsko olakšavanje sinonazalnih stanja, ovi rastvori, koji se uobičajeno pakuju u obliku aerosol sprejeva, obezbeđuju male ili nikakve terapeutske koristi u delovanju protiv uzroka bolesti. Osim toga, i u slučajevima kada su kompozicije sa morskom vodom dopunjene dodatnim sastojcima za koje se smatra da poboljšavaju njihovo delovanje, kao što su egzogene soli, antiseptička antibakterijska sredstva, aminokiseline, eterična ulja i druga sredstva, kod njih, usled različitih faktora, postoji problem industrijske primenjivosti. Ovi faktori uključuju slabu rastvorljivost dodatih sastojaka u vodi, ograničenja kod označavanja i/ili osećaj peckanja (npr. u slučaju eteričnih ulja; koja prema WHO smernicama ne mogu da se koriste kod dece), ograničenu kompatibilnost dodatih sastojaka sa visokim sadržajem soli koji je prisutan u (hipertoničnim) rastvorima, povećanu cenu ili druga ograničenja.
[0005] Iz ovog razloga se traga za boljim rastvorima morske vode i/ili rastvora soli sa poboljšanom efikasnošću i zanemarljivim nus-pojavama.
[0006] U dokumentu JP 2001/181303 prikazan je fukoidanu sličan polisaharid koji se primenjuje oralno.
[0007] U dokumentu JP 2000/229832 prikazana je kozmetička formulacija za kožu koja sadrži kolagen i ekstrakt morskih algi za koju se navodi da poboljšava hrapavost kože.
[0008] U dokumentu CN 1,526,328 prikazan je postupak za proizvodnju napitka od algi.
[0009] U dokumentu EP 1,466,969 prikazan je enzim koji može da razgrađuje sulfatisani fukan za koji se smatra da je koristan u konstruisanju šećernog lanca.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0010] Kao što je u daljem tekstu opisano, predmetni pronalazak predstavlja farmaceutske kompozicije za primenu u postupku lečenja zapaljenja stanja respiratornog trakta i/ili stanja koje je u vezi sa respiratornom sluznicom odabranog iz grupe koja se sastoji od akutnog i hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i nealergijskog rinitisa, pri čemu se kompozicija primenjuje nazalnim ili inhalacionim administriranjem.
[0011] Obezbeđena je farmaceutska kompozicija za primenu u postupku lečenja inflamacije stanja odabranog iz grupe koja se sastoji od akutnog i hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i nealergijskog rinitisa, pri čemu se kompozicija primenjuje nazalnim ili inhalacionim administriranjem i pri čemu kompozicija sadrži jonski vodeni rastvor i sulfatisani polisaharid koji ima prosečnu molekulsku težinu od 4kDa do 5 MDa i koji sadrži L-fukozu i sulfatne estarske grupe, pri čemu jonski vodeni rastvor sadrži morsku vodu ili rastvor soli, i sulfatisani polisaharid je dobijen iz ekstrakta izolovanog iz smeđih algi ili pri čemu je sulfatisani polisaharid sintetski fukoidanski polisaharid. U jednom primeru izvođenja, smeđa alga je Undaria pinnatifida. U drugom primeru izvođenja, sulfatisani polisaharid je fukoidan. U još jednom tehničkom rešenju, sulfatisani polisaharid je prisutan u opsegu od 0.1 do 10% težinskog sadržaja kompozicije.
[0012] U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje ekstrakt plavo/zelenih algi, npr., takav ekstrakt izolovan iz vrste Spirulina platensis. U jednom primeru izvođenja, ekstrakt plavo/zelenih algi prisutan u opsegu od 0.1 do 10% težinskog sadržaja kompozicije.
[0013] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje sulfatisani polisaharid na bazi galaktoze koji ima prosečnu molekulsku težinu veću od 15 kDa.
U jednom primeru izvođenja, polisaharid na bazi galaktoze je karagenan. U još jednom primeru izvođenja, karagenan je odabran iz grupe koja se sastoji od jota-karagenana, kapa-karagenana i lambda-karagenana. U konkretnom primeru izvođenja, karagenan je jota-karagenan.
[0014] U drugom primeru izvođenja, polisaharid na bazi galaktoze dobijen je iz ekstrakta izolovanog iz crvenih algi. U jednom drugom primeru izvođenja, polisaharid na bazi galaktoze je jota-karagenan dobijen iz ekstrakta crvenih algi koji je izolovan iz vrste Gigartina stellata ili Chondrus chrispus. U još jednom primeru izvođenja, polisaharid na bazi galaktoze je kapakaragenan dobijen iz ekstrakta crvenih algi koji je izolovan iz vrste Kappaphycus cottonii. U jednom primeru izvođenja, crvene alge su odabrane od Gigartina stellata, Chondrus chrispus, Kappaphycus cottonii. U drugom primeru izvođenja, polisaharid na bazi galaktoze je prisutan u opsegu od 0.1 do 10% težinskog sadržaja farmaceutske kompozicije. U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje i sulfatisani polisaharid na bazi galaktoze koji ima prosečnu molekulsku težinu veću od 15 kDa i ekstrakt plavo/zelenih algi.
[0015] U još jednom primeru izvođenja, jonski vodeni rastvor uključuje morsku vodu. U konkretnom primeru izvođenja, morska voda uključuje nerazblaženu morsku vodu. U konkretnom primeru izvođenja, morska voda uključuje (tj. razblažena je sa) najmanje jednu od sledećih kategorija: prečišćenu, destilovanu, dejonizovanu i filtriranu vodu. U drugom primeru izvođenja, jonski vodeni rastvor uključuje rastvor soli. U još jednom drugom primeru izvođenja, jonski vodeni rastvor uključuje 10 do 99.9% težinskog sadržaja farmaceutske kompozicije.
[0016] Farmaceutska kompozicija ima vrednost osmolarnosti koja varira u opsegu od 250-350 mOsm/L ako je izotonična, više od 350 mOsm/L ako je hipertonična i manje od 250 mOsm/L ako je hipotonična.
[0017] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje najmanje jednu od sledećih kategorija: egzogene soli, antimikrobna sredstva, aminokiseline i etarska ulja.
[0018] U još jednom dodatnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje najmanje jednu supstancu odabranu od kortikosteroida, drugih steroidnih jedinjenja, antihistaminika, dekongestiva, bronhodilatatora, β2-adrenergičkih agonista i antibiotika.
[0019] U još jednom dodatnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje ekstrakt timijana.
[0020] U još jednom dodatnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje najmanje jedno sredstvo za hidrataciju, na primer dekspantenol ili pantotensku kiselinu i pri tome su dekspantenol ili pantotenska kiselina prisutni u koncentraciji u opsegu od 0.25-2.5% tež./tež..
[0021] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za primenu u postupku lečenja zapaljenja stanja respiratornog trakta i/ili stanja u vezi sa respiratornom sluznicom, gde je stanje respiratornog trakta i/ili stanje u vezi sa respiratornom sluznicom odabrano iz grupe koja se sastoji od akutnog rinosinuzitisa, hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i ne-alergijskog rinitisa, pri čemu se kompozicija primenjuje nazalnim ili inhalacionim administriranjem.
[0022] Takođe je prikazana farmaceutska kompozicija za lečenje respiratornog trakta i/ili stanja u vezi sa respiratornom sluznicom, koja uključuje jonski vodeni rastvor, ekstrakt iz smeđih algi i farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvans.
[0023] Takođe je prikazana ovde opisana farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje zapaljenja stanja respiratornog trakta i/ili stanja u vezi sa respiratornom sluznicom pri čemu pomenuta upotreba obuhvata obrazovanje aerosola od ovde opisane farmaceutske kompozicije u nazalnim prolazima subjekta. U jednom primeru izvođenja, subjekt je ljudski subjekt. Stanje respiratornog trakta i/ili stanje u vezi sa respiratornom sluznicom odabrano je iz grupe koja se sastoji od akutnog i hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i ne-alergijskog rinitisa.
Definicije
[0024] Izuzev ako je drugačije naglašeno, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste, imaju značenje koje uobičajeno podrazumeva stručnjak u oblasti u kojoj funkcioniše ovaj pronalazak. Kako se ovde koriste, sledeći izrazi imaju značenja koja su im pripisana u tekstu koji sledi, izuzev ako je drugačije naglašeno.
[0025] Pod "ekstrakt algi" misli se na bilo koju frakciju, ili izolovan ili prečišćen molekul iz ćelije algi. Ekstrakt može da uključuje proteine ili glikoproteine ili nukleinske kiseline. Primeri ekstrakta algi uključuju ekstrakt smeđih algi (npr., Undaria pinnatifida), ekstrakt plavo-zelenih algi (npr., Spirulina platensis) i ekstrakt crvenih algi (npr., Gigartina stellata, Chondrus chrispus i Kappaphycus cottonii).
[0026] "Polisaharid na bazi fukoze" uključuje fukan sulfat, sulfatisane polisaharide bogate fukozom, sulfatisani polisaharid koji sadrži ramnozu, galaktofukan i slično. Izraz "fukoidan" može takođe da se koristi za opisivanje polisaharida na bazi fukoze iz smeđih algi, kao i njihovih fizički, hemijski i/ili enzimatski izvedenih oblika.
[0027] Izraz "polisaharid na bazi galaktoze" uključuje D-galaktoze vezane alfa (1-3) i beta (1-4) vezama, karagenane (jota-, kapa- i lambda-karagenan koji se malo razlikuju po svojoj strukturi i stepenu sulfatacije), linearne ili granate sulfatisane polisaharide na bazi galaktoze, i slično. Izraz "karagenan" može takođe da se koristi i za opisivanje polisaharida na bazi galaktoze ekstrahovanih iz jestivih crvenih algi, kao i njihovih fizički, hemijski i/ili enzimatski izvedenih oblika.
[0028] Pod "stanjem respiratornog trakta i/ili koje je u vezi sa respiratornom sluznicom," misli se na stanje odabrano od akutnog rinosinuzitisa, hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i nealergijskog rinitisa.
[0029] Pod "agens" se misli na bilo koje jedinjenje malog molekula, ili smeše takvih jedinjenja, koje je hemijski sintetisano ili dobijeno iz prirodnih izvora (npr. biljnih ekstrakata), antitelo, molekul nukleinske kiseline ili polipeptid ili njegove fragmente.
[0030] Pod "ublažiti" se misli na smanjivanje, suprimiranje, prigušivanje ili umanjivanje, zaustavljanje ili stabilizaciju, razvoja ili napredovanja bolesti.
[0031] U ovom prikazu, "sadrži," "koji sadrži," "koji obuhvata" i "koji ima" i slično, imaju značenje koje im je pripisano u patentnom zakonu SAD i mogu da znače "uključuje," "koji uključuje", i slično; "koji se suštinski sastoji od" ili "suštinski se sastoji", slično tome, imaju značenje koje im je pripisano u patentnom zakonu SAD i značenje izraza je otvoreno, što dozvoljava prisustvo nečeg dodatnog u odnosu na ono što se navodi, sve dok osnovna ili nova svojstva onoga što se navodi nisu izmenjena prisustvom nečeg dodatnog u odnosu na ono što se navodi, ali isključuje primere izvođenja iz prethodnog stanja tehnike.
[0032] Pod "efikasna količina" misli se na količinu kompozicije prema pronalasku koja je neophodna da bi se ublažili simptomi rinosinuzitisa nelečenog pacijenta. Efikasna količina terapeutskog jedinjenja koja se koristi za primenu predmetnog pronalaska za terapeutsko lečenje rinosinuzitisa, varira u zavisnosti od načina primene, starosne dobi, telesne težine i opšteg zdravlja subjekta. Konačno, ordinirajući lekar ili veterinar će odlučiti koja je doza odgovarajuća i koji režim doziranja. Ta količina se označava kao "efikasna" količina.
[0033] "Frakcija" organizma, kao što je vrsta algi, je bilo koji izolovan ili prečišćen molekul ili kompleks molekula. Frakcija može da se dobije bilo kojim postupkom poznatim u oblasti, kojim se molekuli izoluju ili prečišćavaju iz ćelije, kao, recimo, ekstrakcijom ili ultracentrifugiranjem. U konkretnim primerima, frakcija algi se proizvodi ekstrakcijom ćelije algi, nakon koje sledi dalja izolacija molekula određenog opsega molekulskih težina ili veličina. U konkretnim primerima, frakcija je u tečnom obliku. U drugim primerima, frakcija je u čvrstom obliku, kao što je osušeni oblik. U dodatnim primerima, frakcija može da se formuliše kao čestični materijal u obliku aerosola.
[0034] Izrazi "izolovan," "prečišćen," ili "biološki čist" odnosi se na materijal koji je u različitim stepenima bez komponenti koje ga normalno prate kada se nalazi u svom nativnom stanju. "Izolovati" označava stepen razdvajanja od originalnog ili okruženja. "Prečistiti" označava stepen razdvajanja koji je viši od izolacije. "Prečišćeni" ili "biološki čist" polisaharid je dovoljno slobodan od drugih materijala tako da bilo koje nečistoće ne utiču suštinski na biološke osobine polisaharida niti dovode do drugih neželjenih posledica. To jest, polisaharid prema ovom pronalasku je prečišćen ukoliko je suštinski bez ćelijskih ili drugih materijala kada se izoluje ili hemijski sintetiše. Čistoća i homogenost se uobičajeno određuju korišćenjem tehnika analitičke hemije, na primer, elektroforezom ili hromatografijom na tankom sloju. Izraz "prečišćen" može da označava materijal koji je obogaćen polisaharidima tako što su uklonjeni proteini i/ili DNK.
[0035] Kako se ovde koristi, "dobijanje" kao u "dobijanje agensa" uključuje sintetisanje, kupovinu, ili druge načine pribavljanja agensa.
[0036] Kako se ovde koriste, izrazi "sprečiti," "sprečavanje," "prevencija," "profilaktički tretman" i slični, odnose se na smanjivanje verovatnoće razvoja stanja respiratornog sistema i/ili stanja u vezi sa respiratornom sluznicom, npr., rinosinuzitisa ili inflamatornog stanja, kod subjekta, koji nema, ali ima rizik od, ili je sklon razvoju takvih stanja.
[0037] Pod "smanjuje" se misli na negativnu promenu od najmanje 10%, 25%, 50%, 75% ili 100%.
[0038] Pod "subjekat" se misli na sisara, uključujući, ali ne i ograničeno na, čoveka ili sisara koji nije čovek, kao što je govedo, konj, pas, ovca ili mačka.
[0039] Za ovde obezbeđene opsege se smatra da su skraćenice za sve vrednosti u okviru opsega. Na primer, za opseg od 1 do 50 se smatra da uključuje bilo koji broj, kombinaciju brojeva, ili pod-opseg iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ili 50.
[0040] Kako se ovde koriste, izrazi "lečiti," "lečenje," "tretman" i njima slični odnose se na smanjivanje ili ublažavanje poremećaja i/ili sa njim povezanih simptoma. Smatraće se, iako to nije isključeno, da lečenje poremećaja ili stanja ne zahteva da poremećaj, stanje ili sa njima povezani simptomi, budu potpuno eliminisani.
[0041] Izuzev ako je specifično navedeno ili očigledno iz konteksta, podrazumeva se da je izraz „ili“ uključujući. Izuzev ako je specifično navedeno ili očigledno iz konteksta, kako se ovde koriste, podrazumeva se da su određeni i neodređeni članovi u jednini ili množini.
[0042] Izuzev ako je specifično navedeno ili očigledno iz konteksta, pod izrazom „oko“, kako se ovde koristi, podrazumeva se da znači u opsegu uobičajene tolerancije u tehnici, na primer unutar 2 standardne devijacije od srednje vrednosti. Oko može da znači da se vrednost nalazi u okvirima od 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05% ili 0.01% navedene vrednosti. Izuzev ukoliko je drugačije značenje jasno iz konteksta, sve ovde obezbeđene brojčane vrednosti modifikovane su terminom oko.
[0043] Kako se ovde koristi "% težinskog sadržaja" znači % tež./tež. Sve procentualne vrednosti koje se ovde pominju su % tež./tež. izuzev ukoliko je drugačije naznačeno.
[0044] Kako se ovde koristi, "suštinski slična kompozicija" u vezi sa referentnom formulacijom odnosi se na formulaciju koja ima iste komponente u istoj koncentraciji kao i referenca ili gde se koncentracija bilo koje od komponenti razlikuje u odnosu na referencu na nematerijalni način.
[0045] Navođenje spiska hemijskih grupa u bilo kojoj definiciji ovde navedene promenljive, uključuje definicije te promenljive bilo kao pojedinačne grupe ili kao kombinacije grupa sa spiska. Navođenje primera izvođenja za bio koju ovde datu promenljivu ili aspekt uključuje to izvođenje i kao bilo koje pojedinačno izvođenje i kao kombinaciju sa bilo kojim drugim izvođenjem ili njegovim delom.
[0046] Bilo koja kompozicija i bilo koji postupak koji su ovde obezbeđeni, mogu da se kombinuju sa jednom ili više od bilo koje ovde opisane kompozicije i jednim ili više od bilo kog ovde opisanog postupka.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0047] Slika 1 predstavlja podatke dobijene nakon testiranja formulacija 1-4, i različitih kontrola, na lučenje IL-8 u trodimenzionalnom modelu rekonstituisanog humanog epitela disajnih puteva u kome se koriste ćelije izolovane od normalnih ljudskih davalaca (videti primer 1). Slika 2 predstavlja podatke dobijene nakon testiranja formulacije 1 i različitih kontrola na mukocilijarni klirens (panel A), lučenje IL-8 (panel B) i frekvenciju pokretanja cilija (panel C) u trodimenzionalnom modelu rekonstituisanog humanog epitela disajnih puteva u kome se koriste ćelije izolovane od ljudskog alergičnog davaoca (videti primer 2).
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0048] Ova objava obezbeđuje farmaceutske kompozicije na bazi morske vode koje sadrže sastojke široko rasprostranjene u velikim količinama, koji se lako izoluju prirodnim gajenjem organizama, koji su intrinzički kompatibilni sa morskom vodom i/ili rastvorima soli svih vrsta osmolarnosti i koji se generalno smatraju bezbednim, i naročito su privlačni za razvoj novih rastvora sa poboljšanom efikasnošću i zanemarljivim nus-pojavama. Veruje se da ovde opisane farmaceutske kompozicije zadovoljavaju sve te zahteve.
[0049] Farmaceutske kompozicije mogu da budu korisne za ispiranje nosnih prolaza da se pomogne u resorpciji edema nosne sluznice i/ili za lečenje zapaljenja stanja respiratornog trakta i/ili stanja u vezi sa respiratornim sluznicama odabranog od akutnog rinosinuzitisa, hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i ne-alergijskog rinitisa. Farmaceutska kompozicija uključuje jonski vodeni rastvor i sastavne elemente iz algi, kao što su sulfatisani polisaharidi koji imaju molekulsku težinu od 4kDa do 5 MDa i sadrže L-fukozu i sulfatne estarske grupe, pri čemu jonski vodeni rastvor sadrži morsku vodu ili rastvor soli i gde je sulfatisani polisaharid dobijen iz ekstrakta izolovanog iz smeđih algi ili gde je sulfatisani polisaharid sintetski fukoidanski polisaharid. Sulfatisani polisaharidi mogu da budu linearni ili granati.
[0050] Farmaceutska kompozicija može da se primenjuje u obliku nazalnog spreja (ili alternativno u aerosolnom/raspršenom obliku za inhalaciju) kod pacijenata sa stanjem odabranim od akutnog i hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i ne-alergijskog rinitisa.
Farmaceutske kompozicije
[0051] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije, kao što su farmaceutske kompozicije na bazi morske vode, koje su namenjene primeni na, i kroz respiratorni trakt, npr. preko nazalne primene. Farmaceutske kompozicije mogu da uključuju smešu prethodno filtrirane, prečišćene i sterilisane morske vode i sastavni deo na bazi algi. U jednom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija sa jonskim vodenim rastvorom i ekstraktom algi, kao što su smeđe alge. Farmaceutske kompozicije morske vode koje uključuju jonske vodene rastvore, kao što su rastvori soli ili morske vode i sastavne delove dobijene od algi, dodatno su opisane u tekstu koji sledi.
Jonski vodeni rastvori
[0052] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom obelodanjivanju mogu da uključe jonski vodeni rastvor koji je filtriran i/ili sterilisan. Jonski vodeni rastvori mogu da se klasifikuju u dve različite kategorije: rastvori soli i rastvori morske vode.
[0053] Sterilizacija morske vode je prethodno opisana. EP 0909184 takođe opisuje relativne procente magnezijuma, kalcijuma, kalijuma, cinka i bakra koji su prisutni u morskoj vodi sakupljenoj u zalivu Kankal. Dodatna mesta u istoj oblasti (Sen Malo) takođe mogu da se koriste kao izvori morske vode, videti FR2915389. Sakupljena morska voda može da se rastvara u različitoj meri prečišćenom/filtriranom/dejonizovanom vodom, ili da se koristi za selektivnu elektrodijalizu kako bi se izmenile različite jonske koncentracije, videti takođe WO2012/110665.
[0054] Rastvori soli mogu da se odnose na vodene rastvore koji sadrže različite koncentracije natrijum hlorida (NaCl) uključujući: (1) normalne ili izotonične rastvore soli: rastvore koji sadrže od oko 0.9% tež./zapr.r. NaCl i osmolarnosti su od oko 300 mOsm/L; (2) hipotonične rastvore soli koji sadrže NaCl u koncentraciji manjoj od 0.9% NaCl i osmolarnost im je niža 300 mOsm/L, videti na primer US 8,337,906; i (3) hipertonične rastvore soli koji sadrže NaCl u koncentraciji većoj od oko 0.9% NaCl i osmolarnost im je veća od 300 mOsm/L. Na primer, rastvori od 3% i 5% NaCl imali bi osmolarnosti od oko 1000 mOsm/L i oko 1700 mOsm/L, redom.
[0055] Rastvori soli mogu da uključuju dodatne soli, kao što su neograničavajući primeri koje predstavljaju soli iz Mrtvog mora i antioksidansi, kao što je dato primerom u dokumentu US 7,541,052, videti takođe i US 6,528,081. Mogući dodatni sastojci bi mogli da uključuju cink, kao što je dato primerom u dokumentu US 5,622,724, bakar, mangan, magnezijum i druge jone metala, antimikrobna sredstva, etarska ulja, itd, videti takođe dokumente WO2003/015746 i WO2012/110665. Ovi rastvori mogu da imaju pH podešen upotrebom niza pufera, npr. na fiziološke nivoe (pH 7-8). Rastvori soli takođe mogu da uključuju hipertonične (US 7,541,052) i hipotonične rastvore soli.
[0056] Rastvori morske vode mogu da se odnose na tri vrste rastvora: (1) nerazblažena morska voda; (2) razblažena morska voda; i (3) morska voda sa izmenjenim sadržajem jona/osmolarnošću.
[0057] Nerazblažena morska voda sadrži mnoštvo sastojaka, videti tabelu 1 u daljem tekstu; oni uključuju minerale i mikroelemente. Napominje se da se jonski sadržaj/jonska snaga morske vode mere na 2 načina: ili kao ekvivalenti natrijum hlorida ili preko direktnih merenja osmolarnosti (npr., oko 1000 mOsm/L).
[0058] U prvom slučaju, ekvivalenti NaCl se izračunavaju koristeći postupke kao što je Volhartov metod. U ovom slučaju, postupkom se precipitiraju svi hloridi u morskoj vodi ("halidi" npr. soli Na, K, Ca, Mg sa Cl) i prevode se u procente NaCl. Shodno tome, nerazblažena morska voda ima oko 3.1-3.8% tež./zapr. NaCl (u zavisnosti od porekla morske vode).
[0059] Što se tiče merenja osmolarnosti čiste morske vode, zapaža se da su doprinosi različitih jona (u mOsm) u vrednosti od oko 1000 mOsm/L sledeći: Na: 459, K: 10, Ca:10, Mg:53, Cl:538. Morska voda koja se u ovom slučaju koristi, pre upotrebe se filtrira i/ili steriliše kako bi se uklonili /eliminisali mikroorganizmi.
[0060] Morska voda može da bude razblažena u različitoj meri prečišćenom/filtriranom/dejonizovanom vodom. U zavisnosti od faktora razblaženja, rastvori mogu da postanu hipotonični, izotonični ili sve manje hipertonični u poređenju sa nerazblaženom morskom vodom. Na primer, razblaženje 7:3 je opisano u EP 0908184. Ovo daje hipertonični rastvor koji sadrži oko 2.3-2.5% NaCl (ekvivalenata). Takođe mogu da se naprave i dodatna razblaženja kako bi se dobili rastvori sa 0.9, 2, 2.6 ili 3% NaCl, videti na
1
primer US 4,581,226, (takođe tabele 1 i 3). Očigledno je da se osmolarnost morske vode takođe menja u skladu sa razblaženjem.
[0061] Sadržaj jona/osmolarnost morske vode može takođe da se menja hemijskim sredstvima, npr. elektrodijalizom da bi se specifično smanjio sadržaj jona u željenoj meri npr., na oko 0.9% NaCl čime rastvor postaje izoosmotski) ili na oko 2.2% (hiperosmotski). Tipični rastvori ove vrste su opisani u EP 1091747 ili US2010/0151044 (izoosmotski) ili WO2008/037938 i WO2012/110665 (hiperosmotski).
[0062] Razlika između razblaženih rastvora morske vode i onih koji su podvrgnuti elektrodijalizi je to što su, pored različite koncentracije NaCl, sastojci morske vode u prvom slučaju razblaženi dok u drugom slučaju ostaju isti kao u čistoj morskoj vodi. Značaj ove informacije je objašnjen u daljem tekstu, videti takođe tabele 2 i 3 u daljem tekstu, u cilju direktnog poređenja sadržaja jona za obe metode. Primećuje se da, pošto čista morska voda ima različite % različitih sastojaka na početku, postoji variranje u pripremi rastvora u svakom posebnom slučaju.
Tabela 1: Sastav morske vode prema "Handbook of Chemistry and Physics" 63rd edition 1982-1983, CRC Press, videti takođe tabelu A u dokumentu US2010/0151044.
Tabela 2: Sadržaj jona/osmolarnost izmenjeni razblaživanjem morske vode kako bi se u željenoj meri specifično smanjio sadržaj jona
Tabela 3: Sadržaj jona/osmolarnost izmenjeni elektrodijalizom kako bi se u željenoj meri specifično smanjio sadržaj jona
Ekstrakti algi
[0063] Farmaceutske kompozicije prema predmetnoj objavi takođe uključuju ekstrakte algi, kao što su sulfatisani polisaharidi dobijeni iz ekstrakata algi. Ekstrakti algi mogu da se dobiju iz tri različite grupe algi: (1) smeđih algi; (2) plavih i zelenih algi; (3) i crvenih algi.
Ekstrakti smeđih algi
[0064] Predmetna objava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju ekstrakte iz smeđih algi. Ekstrakti smeđih algi i neki morski beskičmenjaci (kao što su morski ježevi i morski krastavci) bogati su sulfatisanim polisaharidima. Sulfatisani polisaharidi dobijeni iz ekstrakata smeđih algi mogu da imaju prosečnu molekulsku težinu veću od 4kDa. Sulfatisani polisaharidi mogu da budu linearni ili granati. Sulfatisani polisaharidi uključuju polisaharide
1
na bazi fukoze sa L- fukozom i sulfatnim estarskim grupama, kao što je fukoidan. Fukoidani uključuju one koji su dobijeni iz smeđih algi, kao što je Undaria pinnatifida, ili sintetske fukoidanske polisaharide, kao što je frakcija fukoidana visoke molekulske težine (HMWF) koja ima prosečnu molekulsku težinu u opsegu od 1 do 2 MDa (npr. Kraeber, Nemačka) i frakcija fukoidana niske molekulske težine (LMWF) koja ima prosečnu molekulsku težinu od 8.2 kDa, koji su korisni.
[0065] Konkretne smeđe alge uključuju vrste rodova: Ascoseira, Cutleria, Microzonia, Zanardinia, Arthrocladia, Desmarestia, Himantothallus, Phaeurusm, Dictyopteris, Dictyota, Dilophus, Distromium, Glossophora, Homoeostrichus, Lobophora, Lobospira, Newhousia, Pachydictyon, Padina, Spatoglossum, Stypopodium, Taonia, Zonaria, Scoresbyella, Choristocarpus, Discosporangium, Acinetospora, Feldmannia, Geminocarpus, Hincksia, Pogotrichum, Pylaiella, Adenocystis, Caepidium, Utriculidium, Acrothrix, Ascoseirophila, Asperococcus, Austrofilum, Chordaria, Cladosiphon, Corycus, Delamarea, Dictyosiphon, Elachista, Eudesme, Giraudia, Gononema, Halothrix, Haplogia, Hecatonema, Heterosaundersella, Hummia, Isthmoplea, Laminariocolax, Laminarionema, Leathesia, Leptonematella, Litosiphon, Microspongium, Mikrosyphar, Myelophycus, Myriogloea, Myrionema, Myriotrichia, Papenfussiella, Petrospongium, Pleurocladia, Polytretus, Proselachista, Protectocarpus, Punctaria, Sauvageaugloia, Soranthera, Sorocarpus, Spermatochnus, Sphaerotrichia, Stictyosiphon, Streblonema, Striaria, Stschapovia, Tinocladia, Chordariopsis, Asterocladon, Ectocarpus, Kuckuckia, Mesospora, Asterotrichia, Bachelotia, Bifurcariopsis, Durvillaea, Ascophyllum, Fucus, Hesperophycus, Pelvetia, Pelvetiopsis, Silvetia, Xiphosphora, Himanthalia, Hormosira, Notheia, Anthophycus, Axillariella, Bifurcaria, Bifurcariopsis, Carpoglossum, Caulocystis, Coccophora, Cystophora, Cystoseira, Halidrys, Hizikia, Hormophysa, Myagropsis, Myogropsis, Myriodesma, Sargassum, Turbinaria, Cystophaera, Marginariella, Phyllospora, Seirococcus, Ishige, Akkesiphycus, Alaria, Aureophycus, Druehlia, Eualaria, Hirome, Lessoniopsis, Pleurophycus, Pterygophora, Undaria, Undariella, Undariopsis, Chorda, Agarum, Costaria, Dictyoneurum, Thalassiophyllum, Arthrothamnus, Costularia, Cymathere, Feditia, Gigantea, Laminaria, Macrocystis, Nereocystis, Pelagophycus, Pelagophycus, Macrocystis, Phycocastanum, Phyllariella, Polyschidea, Postelsia, Pseudolessonia, Saccharina, Streptophyllopsis, Ecklonia, Eckloniopsis, Egregia, Eisenia, Lessonia, Pseudochorda, Nemoderma, Onslowia, Verosphacella, Neoralfsia, Basispora, Hapalospongidion, Jonssonia, Lithoderma, Myrionemopsis, Petroderma, Porterinema, Pseudolithoderma, Ralfsia, Chnoospora, Colpomenia, Hydroclathrus, Petalonia, Rosenvingea, Scytosiphon, Bodanella, Coelocladia, Heribaudiella, Phaeostroma, Asteronema, Scytothamnus, Stereocladon, Splachnidium, Cladostephus, Sphacelaria, Sphacella, Alethocladus, Halopteris, Stypocaulon, Austronereia, Bellotia, Carpomitra, Encyothalia, Nereia, Perisporochnus, Perithalia, Sporochnema, Sporochnus, Tomaculopsis, Syringoderma, Halosiphon, Masonophycus, Phyllariopsis, Saccorhiza, Stschapovia, Haplospora, Phaeosiphoniella, Tilopteris, Neolepioneuma, Analipus i Phaeostrophion.
[0066] Drugi izvori uključuju zelene morske alge i bodljokošce kao što su morski ježevi i morski krastavci. Primeri zelenih morskih algi uključuju Ulva sp, Enteromorpha sp, Codium sp, Caulerpa sp i Halimala sp.
[0067] Sulfatisani polisaharidi koji uključuju polisaharide na bazi fukoze, mogu da uključuju ekstrakte dobijene od vrste Fucus vesiculosus i sadrže uglavnom fukozu, sulfat, pepeo i aminoglukozu u tragovima. Sulfatisani polisaharidi iz smeđih algi F. evanescens C. Ag, F. distichus i F. serratus L. uključuju uglavnom, fukozu, sulfat i acetat. Fukoidani uključuju F-fukoidan, uglavnom sastavljen od sulfatisanih estara fukoze i U-fukoidan, sastavljen od oko 20% glukuronske kiseline. Neki sulfatisani polisaharidi uključuju naizmenične 3- i 4-vezane ostatke α-L-fukopiranoza 2-sulfata, a drugi mogu da uključuju jedinice disaharida koje se ponavljaju. U ekstrakt dobijen iz E. kurome ili Chorda filum, osim linearnih polisaharida, uključene su i veoma razgranate strukture.
[0068] Sulfatisani polisaharidi za upotrebu u ovde opisanim farmaceutskim kompozicijama mogu da uključuju ekstrakt iz cele biljke ili bilo kog dela biljke, kao što je lišće, stabljika, spore ili njihova kombinacija. Polazni materijal može da bude svež, smrznut ili osušen materijal. Nakon filtracije ili dijalize, ekstrakt može d se koristi u vidu tečnosti ili osušen. Uobičajeno, ovakav ekstrakt uključuje od najmanje oko 1% tež./zapr. polisaharida na bazi fukoze do oko 100% tež./zapr.
[0069] Sulfatisani polisaharidi u principu su veličine od 4 kDa do 5 MDa uključujući 5, 10, 15, 20, 30, 50, 70, 90, 100, 300, 500, 700, 900, 1000, 2000, 3000, 4000 i 5000 kDa ili prosečnu molekulsku težinu između ovih konkretnih veličina.
[0070] Sulfatisani polisaharidi takođe uključuju fukoidane opisane u patentnoj prijavi WO2011/100805, videti, na primer, relevantne informacije koje mogu da se koriste o MW (više od 4 kDa, preparacije koje sadrže različite sadržaje fukoidana npr.10-95% ili više), o vrstama koje mogu da se koriste za izolaciju, specifikacije korišćenih fukoidana itd. Treba napomenuti da su fukoidani koji se koriste u primerima dobijeni iz (vodenih) ekstrakata vrste Undaria pinnatifida i sadrže više od oko 85% fukoidana.
[0071] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije uključuju 0.1% do 10%
1
sulfatisanog polisaharida ili fukoidana po težinskom sadržaju kompozicije. Opseg sulfatisanog polisaharida ili fukoidana u kompoziciji može da iznosi od 0.1% do 20%, 0.1% do 10%, 0.1% do 5% i 0.1% do 1% težinskog sadržaja kompozicije. U drugim primerima izvođenja, kompozicija uključuje najmanje 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, ili više % težinskog sadržaja sulfatisanog polisaharida ili fukoidana.
Ekstrakti plavo-zelenih algi
[0072] Farmaceutske kompozicije prema predmetnoj objavi mogu takođe da uključuju ekstrakte iz plavo-zelenih algi. Ekstrakti plavo-zelenih algi su bogati proteinima, vitaminima, mineralima i karotenoidima, antioksidansima koji mogu da potpomognu zaštitu ćelija od oštećenja. Ekstrakti sadrže nutrijente, uključujući kompleks B vitamina, beta-karoten, vitamin E, mangan, cink, bakar, gvožđe, selen i gama linolenska kiselina (esencijalna masna kiselina). Plavo-zelene alge, kao što su as Aphanizomenon flos aquae (AFA) ili Spirulina (Arthrospira) imaju do oko 62% aminokiselina u svojim ekstraktima. Ekstrakti se koriste u prehrambenim suplementima, zbog toga što predstavljaju bogate izvore proteina i drugih nutrijenata.
[0073] Plavo-zelene alge, kao što su AFA ili Spirulina (Arthrospira), mogu da budu izolovane iz bilo kog izvora. Izvor može da bude prirodni izvor koji je bogat plavo-zelenim algama. Izvor takođe može da bude izvor koji je napravio čovek, kao što je veštačko jezero ili izvor vode. Izvor takođe mogu da budu bioreaktori ili fermentori. Izvor može da bude okolina koja je napravljena u cilju komercijalnog gajenja i sakupljanja plavo-zelenih algi.
[0074] Ekstrakti plavo-zelenih algi mogu da uključuju ekstrakte iz cele alge ili bilo kog dela alge. Ekstrakt može da se frakcioniše. Ekstrakt plavo-zelenih algi može da uključuje bilo koju frakciju, ili izolovan ili prečišćen molekul iz ćelije plavo-zelene alge. Plavo-zelene alge se dezintegrišu, dodaje se neorganski ili organski rastvarač, i ekstrakt (ili molekuli) se sakuplja. Specifični, neograničavajući primeri ekstrakta su izolovani upotrebom tečne hromatografije visoke performanse, hromatografije na tankom sloju, afinitetne kolone, magnetnih kuglica ili destilacije. U jednom primeru izvođenja, za izolaciju ekstrakta se koristi frakcionisanje na osnovu molekulske težine ili hidrofobnosti molekula plavo-zelenih algi. Na primer, ekstrakt može da uključuje molekule od manje od 50 kDa, i ne od 50 kDa ili veće; manje od 10 kDa, i ne od 10 kDa ili veće; ili manje od 5 kDa, i ne od 5 kDa ili veće.
[0075] Ekstrakt plavo-zelenih algi, kao što je osušeni oblik, uključuje 0.5% do 5% ekstrakta plavo-zelenih algi po težinskom sadržaju farmaceutske kompozicije. Opseg ekstrakta plavozelenih algi u farmaceutskoj kompoziciji može da bude od 0.1% do 20%, 0.5% do 20%, 0.5% do 10%, 0.5% do 5% i 0.5% do 1% težinskog sadržaja farmaceutske kompozicije. U drugim
1
primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje najmanje 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, ili više, težinskog sadržaja ekstrakta plavo-zelenih algi. U oglednom primeru izvođenja, ekstrakt plavo-zelenih algi nalazi se u opsegu 0.1% do 10% farmaceutske kompozicije.
Ekstrakti crvenih algi
[0076] Obezbeđene farmaceutske kompozicije mogu da uključuju ekstrakte crvenih algi. Crvene alge sadrže sulfatisane polisaharide u kojima su D-galaktoze povezane alternativno alfa (1-3) i beta (1-4) vezama. Ovi polisaharidi na bazi galaktoze razlikuju se po tome da li imaju prisutan 3,6-anhidrovani most na alfa-vezanom (1-3) galaktoznom ostatku ili ne, kao i po svom nivou sulfatacije. Karagenan je generički izraz za linearne ili granate sulfatisane polisaharide na bazi galaktoze, koji su izolovani iz crvenih algi (rodofite ili crvene morske trave). U ovom slučaju, primeri su opisani u dokumentu WO2009/027057.
[0077] Postupci za ekstrakciju i proizvodnju polisaharida na bazi galaktoze ili karagenana mogu da se dobijaju iz divljih crvenih algi, kao što su biljke koje sadrže karagenan, kao što su Gigartina radula, Gigartina skottsbergii, Gigartina chamissoi, Gigartina stellata, Iridaea cordata, Chondrus chrispus i Sarcothalia crispate koje se seju duž najlonskih konopaca i sakupljaju obimnim poljoprivrednim aktivnostima u akvakulturi ili se dobijaju proizvodnjom sintetskih karagenana. Izolovanje polisaharida na bazi galaktoze iz crvenih algi, sprovodi se u skladu sa standardnim tehnikama, kao što je opisano u SAD patentnoj prijavi br. 3,094,517 Stanley et al. Karagenan se ekstrahuje iz očišćenih algi, pri čemu se takođe podvrgava alkalnoj modifikaciji, tako što se alge stavljaju u rastvor u koji se dodaje niska koncentracija alkalne soli kako bi postao alkalan (tj., pH rastvora se podiže na opseg od npr., 9-10), zatim, zagrevanjem ovog rastvora do temperature od oko 80° C, tokom perioda od oko 20 minuta pa do dva sata.
[0078] Postoji preko 10 strukturno različitih karagenana, čija priroda zavisi od roda algi iz kog su izolovane. Tri glavne vrste su jota-, kapa- i lambda-karagenan, koji se malo razlikuju po svojoj strukturi i stepenu sulfatacije. Jota-karagenan je sulfatisani polisaharid na bazi galaktoze, koji obrazuje meke gelove i uglavnom se izoluje iz crvenih algi Gigartina stellata i Chondrus crispus. Kapa-karagenan daje jake krute gelove i uglavnom se proizvodi iz Kappaphycus cottonii. Lambda-karagenan, koji prestavlja najčešći oblik, često se koristi za zgušnjavanje mlečnih proizvoda.
[0079] Polisaharidi na bazi galaktoze mogu da imaju molekulsku težinu u opsegu od 15 kDa do 5 MDa, i frakcije koje imaju prosečne molekulske težine od više od 50 kDa i posebno frakcije koje imaju prosečne molekulske težine od 50 kDa do 3 MDa. Polisaharidi na bazi
1
galaktoze takođe uključuju karagenane opisane u patentnoj prijavi WO2009/027057, videti na primer relevantne informacije.
[0080] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije uključuju 0.1% do 10% težinskog sadržaja polisaharida na bazi galaktoze ili karagenana u kompoziciji. Opseg polisaharida na bazi galaktoze ili karagenana u kompoziciji može da bude od 0.1% do 20%, 0.1% do 10%, 0.1% do 5% i 0.1% do 1% težinskog sadržaja farmaceutske kompozicije. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje najmanje 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, ili više, težinskog sadržaja polisaharida na bazi galaktoze ili karagenana.
Ekstrakcija algi
[0081] Kako je ovde obezbeđeno, ekstrakti algi mogu da se pripremaju od svežih, dehidriranih ili konzerviranih ćelija algi ili morskih organizama. Alge mogu da se ekstrahuju u bilo kom vodenom rastvoru, kao što je vodeni ili pogodan puferovani rastvor soli, ili u drugim rastvaračima, kao što su etanol i metanol, i DMSO. Ekstrakt može da se proizvede i bilo kojom drugom pogodnom metodom. Nakon ekstrakcije, ekstrakti se suše, kao što je prethodno opisano u tekstu. Ekstrakti algi mogu da se koriste direktno, ili mogu da se skladište u vidu tečnosti, smrznute tečnosti, dehidrirani, osušeni zamrzavanjem, osušeni u vakuumu, kao ćelije osušene u bubnju i ćelije osušene raspršivanjem.
[0082] U jednom primeru izvođenja, ekstrakti su filtrirani da bi se razdvojile frakcije različitih veličina. Filtracija može da se izvodi upotrebom filtera za ultra filtraciju koji imaju različite granične vrednosti za molekulsku težinu, kao što je filter sa graničnom vrednošću od 10 MDa koji omogućava sakupljanje molekula manjih od oko 10 MDa, a isključuje molekule od oko 10 MDa ili veće. U ovom kontekstu, "oko" označava razliku od 5 kDa. U drugim primerima, filter sa graničnom vrednošću za molekulsku težinu omogućava sakupljanje molekula koji su manji od 5 MDa, i isključuje molekule od 5 MDa ili veće; manji od 1 MDa, i isključuje molekule od 1 MDa ili veće; manji od 500 kDa, i isključuje molekule od 500 kDa ili veće; manji od 300 kDa, i isključuje molekule od 300 kDa ili veće; manji od 100 kDa, i isključuje molekule od 100 kDa ili veće; ili manji od 50 kDa, i isključuje molekule od 50 kDa ili veće.
Druge komponente
[0083] Ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije mogu da uključuju jednu ili više dodatnih komponenti. Neograničavajući primeri dodatnih komponenti/agenasa izborno uključenih u kompoziciju uključuju sredstva za rashlađivanje kao što je mentol, sredstva za zagrevanje, sredstva za davanje ukusa, sredstva za izazivanje salivacije, ekstrakt čaja, egzogene soli (npr. soli iz Mrtvog mora), antiseptičke i antibakterijske agense, aminokiseline, etarska ulja,
1
vitamin(e) (npr., vitamin A, vitamin C, vitamin B, i/ili vitamin D), karotenoid, ruzmarin, ekstrakt ruzmarina, kafeinsku kiselinu, ekstrakt kafe, ekstrakt kurkume, kurkumin, ekstrakt borovnice, ekstrakt semena grožđa, rozmarinsku kiselinu, antioksidans, enzim, prebiotik, probiotik, ekstrakt andrografisa, 1-triptofan, Allium sativum, biljne preparate, suplemente, prirodne sastojke, minerale, sastojke za povećanje energije, sredstva za uspavljivanje, stimulatore imunog sistema, boju, konzervans, miris, ekstrakt voća, druge agense, i njihove kombinacije. Dalje potencijalne dodatne komponente uključuju sredstva za hidriranje.
[0084] Etarska ulja mogu da se dodaju kako bi predstavljala aktivne agense aromatičnih biljaka, koji mogu da deluju kao dezinfektanti ili da obezbeđuje antimikrobno dejstvo. Ulje limuna, ulje eukaliptusa, ulje matičnjaka, ulje mente, kamfor, ulje anisa, ulje ruzmarina, ulje divlje nane, ulje pitome nane, ulje timijana i ulje žalfije mogu da se koriste kao etarska ulja. Koncentracija etarskih ulja može da iznosi približno, 0.01 mg do 50 mg, konkretno 0.05 mg do 15 mg na 10 ml, pri čemu je 0.01 mg do 10 mg, konkretno, 0.01 mg do 5 mg ulja limuna; 0.01 mg do 10 mg, konkretno, 0.01 mg do 5 mg ulja eukaliptusa; 0.01 mg do 5 mg, konkretno, 0.01 mg do 0.3 mg ulja matičnjaka; 0.01 mg do 10 mg, konkretno, 0.01 mg do 3 mg ulja mente; 0.01 mg do 10 mg, konkretno, 0.01 mg do 3 mg kamfora; 0.001 mg do 5 mg, konkretno, 0.001 mg do 0.5 mg ulja anisa; 0.001 mg do 5 mg, konkretno, 0.001 mg do 0.05 mg ulja ruzmarina; 0.01 mg do 10 mg, konkretno, 0.01 mg do 5 mg je ulja divlje nane; 0.01 mg do 10 mg, konkretno, 0.01 mg do 5 mg ulja pitome nane; 0.01 mg do 10 mg, konkretno, 0.01 mg do 5 mg ulja timijana; i 0.001 mg do 5 mg, konkretno, 0.001 mg do 0.5 mg ulja žalfije, na 10 ml kompozicije.
[0085] Farmaceutska kompozicija može da uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač, npr., jedan ili više rastvarača, medijuma za disperziju, sredstava za oblaganje, antimikrobnih agenasa, izotoničnih sredstava i sredstava za odlaganje apsorpcije, i slično, koji je kompatibilan sa primenom kod sisara kao što je čovek. Bilo koji nosač koji je kompatibilan sa ekscipijensom(ekscipijensima) i terapeutskim agensom(agensima) pogodan je za upotrebu. U farmaceutske kompozicije takođe mogu da budu ugrađena dopunska aktivna jedinjenja.
[0086] Bilo koji antimikrobni agens poznat u tehnici može da se koristi u farmaceutskim kompozicijama u koncentracijama koje se uobičajeno koriste za takve agense. Antimikrobni agensi uključuju antibakterijske agense, antimikotike i antivirotike. Primeri antibiotika (tj., antibakterijskih agenasa) uključuju peniciline (npr., penicilin G, ampicilin, meticilin, oksacilin i amoksicilin), cefalosporine (npr., cefadroksil, ceforanid, cefotaksim i ceftriakson), tetracikline (npr., doksiciklin, minociklin i tetraciklin), aminoglikozide (npr., amikacin, gentamicin, kanamicin, neomicin, streptomicin i tobramicin), makrolide (npr., azitromicin,
1
klaritromicin i eritromicin), fluorokinolone (npr., ciprofloksacin, lomefloksacin, levofloksacin i norfloksacin), i druge antibiotike, uključujući hloramfenikol, klindamicin, cikloserin, izoniazid, rifampin, sulfametoksazol sa trimetoprimom, cefuroksim, cefpodoksim i vankomicin. Antivirusni agensi su supstance koje mogu da inhibiraju replikaciju virusa. Primeri antivirusnih agenasa uključuju 1,-D-ribofuranozil-1,2,4-triazol-3 karboksamid, 9-2-hidroksi-etoksi metilguanin, adamantanamin, 5-jodo-2'-deoksiuridin, trifluorotimidin, interferon, adenin arabinozid, inhibitore proteaza, inhibitore timidin kinaze, inhibitore sinteze šećera ili glikoproteina, inhibitore sinteze strukturnih proteina, inhibitore adhezije i adsorpcije i analoge nukleozida kao što su aciklovir, penciklovir, valaciklovir i ganciklovir. Antifungalni agensi uključuju i fungicidne i fungistatičke agense, kao što su, na primer, benzoeva kiselina, undecilenski alkanolamid, ciklopiroks olamin, polieni, imidazoli, alilamin, tikarbamati, amfotericin B, butilparaben, klindamicin, ekonaksol, flukonazol, flucitozin, grizeofulvin, nistatin i ketokonazol.
[0087] Farmaceutska kompozicija takođe može da se formuliše u kombinaciji sa drugim agensima koji se uobičajeno koriste za ublažavanje simptoma sinuzitisa, polenske groznice, začepljenja nosa, alergijskog rinitisa i/ili ne-alergijskog (višegodišnjeg) rinitisa. Primeri drugih agenasa mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na kortikosteroide, druga steroidna jedinjenja, antihistaminike, dekongestive, bronhodilatatore, β2-adrenergičke agoniste i antimikrobne agense. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dodatno uključuje najmanje jedno od kortikosteroida, drugog steroidnog jedinjenja, antihistaminika, dekongestiva, bronhodilatatora, β2-adrenergičkog agonista i antimikrobnog agensa.
[0088] Kortikosteroidi i druga steroidna jedinjenja mogu da se koriste sa opisanim kompozicijama kako bi smanjili inflamaciju i proizvodnju histamina u nosnim prolazima, čime olakšavaju nazalno začepljenje, curenje nosa, kijanje, bol u sinusima, glavobolje, itd. Primeri kortikosteroida i drugih steroidnih jedinjenja mogu da uključuju alkometazon, beklometazon, betametazon, budezonid, ciklezonid, klobetazol, deflazakort, diflukortolon, dezoksimetazon, deksametazon, fludrokortizon, flunizolid, fluocinolon, fluometolon, flutikazon, hidrokortizon, mometazon furoat, nandrolon dekanoat, rimeksolon, metilprednizolon, prednizolon i triamcinolon acetonid. Ogledni primeri kortikosteroida i drugih steroidnih jedinjenja mogu da uključuju mometazon, budezonid, flutikazon, flunizolid, beklometazon, triamcinolon i ciklezonid.
[0089] Antihistaminici su jedni od primarnih lekova koji se koriste za lečenje alergijskog rinitisa. Antihistaminici pomažu u kontroli kijanja, svraba i rinoreje kao i povezanih očnih simptoma, ali nisu efikasni za otklanjanje nazalne blokade. Antihistaminici su u kompeticiji sa
2
histaminom za vezivanje za H1 receptore i na taj način sprečavaju delovanje histamina koje uključuje bronhospazam, edem, pojačanu sekreciju mukusa i svrab. Antihistaminici koji se danas koriste mogu da se daju oralno ili topikalno (intranazalno). Primeri korisnih antihistaminika koji mogu da se koriste sa opisanom kompozicijom, mogu da uključuju akrivastin, azatadin, azelastin, astemizol, bromfeniramin, karbinoksamin, cetirizin, hlorofeniramin, klemastin, ciproheptadin, dekshlorofeniramin, difenhidramin, doksilamin, ebastin, hidroksizin, ketotifen, levokabastin, lodoksamid, loratadin, meklizin, mekitazin, metdilazin, oksatomid, fenindamin, prometazin, pirilamin, setastin, rokastin, tazifilin, temelastin, terfenadin, trimeprazin, tripelenamin i triprolidin. Ogledni primeri antihistaminika mogu da uključuju astemizol, Azatadin, azelastin, cetirizin, ebastin, ketotifen levokabastin, loratadin, lodoksamid, levokabastin, mekuitazin, oksatomid, setastin, tazifilin, temelastin i terfenadin.
[0090] Nazalni dekongestivi uključuju jedinjenja koja olakšavaju stanje začepljenosti nosa time što sužavaju (konstrihuju) krvne sudove i smanjuju protok krvi, oticanje i formiranje mukusa. Pretežna većina dekongestiva deluje tako što stimulacijom α-adrenergičkih receptora pojačava norepinefrinsku (noradrenalin) i epinefrinsku (adrenalin) ili adrenergičku aktivnost. Dekongestivi mogu da budu oralni (npr. tablete) u nazalnim sprejevima ili kapima. Primeri dekongestiva mogu da uključuju efedrin, levo-metamfetamin, nafazolin, oksimetazolin, fenilefrin, fenilpropanolamin, propilheksedrin, pseudoefedrin, sinefrin, tetrahidrozolin, tramazolin i ksilometazolin.
[0091] Bronhodilatatori su supstance koje dilatiraju bronhije i bronhiole, čime smanjuju otpor u respiratornim putevima i povećavaju protok vazduha u plućima. Najkorisniji su kod opstruktivnih bolesti pluća, među kojima su najučestalija stanja astma i hronična opstruktivna bolest pluća. Klase u okviru ove kategorije jedinjenja uključuju β2-adrenergičke agoniste i antiholinergička jedinjenja. β2-adrenergički agonisti, takođe poznati i kao agonisti β2-adrenergičkog receptora, predstavljaju klasu lekova koji deluju na β2-adrenergički receptor, čime dovode do relaksacije glatkih mišića, što dovodi do dilatacije bronhijalnih prolaza. Primeri β2-agonista sa dugotrajnim dejstvom (LABA) uključuju formoterol, salmeterol i njihove soli, kao što su formoterol fumarat i salmeterol ksinafoat. Primeri β2-agonista sa kratkotrajnim dejstvom uključuju salbutamol, terbutalin i njihove soli kao što je salbutamol sulfat. Primeri antiholinergičkih jedinjenja uključuju agense koji se koriste kod COPD i/ili astme, kao što su tiotropijum i ipratropijum bromid.
[0092] Biljni ekstrakti koji mogu da se koriste u farmaceutskoj kompoziciji uključuju, na neograničavajući način, ekstrakte izolovane različitim sredstvima (npr. putem ekstrakcije vodenim ili organskim rastvaračima) za različite delove biljke (npr. koren, plodovi, listovi, itd.), kao što su ekstrakt ruzmarina, ekstrakt kafe, ekstrakt kurkume, ekstrakt borovnice, ekstrakt semena grožđa, ekstrakt andrografisa, ekstrakt vrste Allium sativum, ekstrakt timijana (npr, ekstrakt vrste Thymus vulgaris), ekstrakt vrste Centella asiatica ili ekstrakti koji se uobičajeno koriste u kozmetičkoj i farmaceutskoj industriji, kao oni koji su uključeni u Farmakopeju, monografije WHO (Svetske zdravstvene organizacije) ili u kompendijum PDR za biljne lekove, 4. izdanje (Thomson Healthcare). Pogodno, biljni ekstrakt je ekstrakt timijana. Uobičajene koncentracije biljnih ekstrakata koje bi mogle da se koriste u farmaceutskoj kompoziciji kreću se između 0.001% do 5%, najpoželjnije između 0.05-1% u farmaceutskoj kompoziciji.
[0093] Biljni preparati i drugi prirodni sastojci (npr. karotenoidi, kafeinska kiselina, rozmarinska kiselina, kurkumin) takođe mogu da budu uključeni.
[0094] Dodatna izborna komponenta koja može da bude uključena u farmaceutsku kompoziciju sredstvo za hidrataciju. Sredstva za hidrataciju mogu da se definišu kao sredstva koja poboljšavaju hidratisanost rožnatog sloja, smanjuju transepidermalni gubitak vode, održavaju mekoću i elastičnost kože ili imaju uopštenu funkciju ublažavanja u slučajevima suvoće i/ili iritacije. Primeri ovakvih sredstava za hidrataciju uključuju propilen glikol, glicerol, sorbitol, polietilen glikol ili druga sredstva opisana u US 5,603,943 ili US 2007/0190081. Poželjna sredstva za hidrataciju uključuju dekspantenol ili pantotensku kiselinu u koncentraciji koja varira od 0.25-2.5% tež./tež., poželjnije 0.5-1.5% tež./tež., poželjnije 1% tež./tež., hijaluronsku kiselinu ili njene soli (kao što je natrijum hijaluronat) u koncentraciji koja varira od 0.01-2.5% tež./tež. poželjno 0.025-0.5% tež./tež., poželjnije 0.2% tež./tež. ili ektoin, prirodno jedinjenje koje se nalazi u nekoliko vrsta bakterija, kao što je Ectothiorhodospira halochloris, u koncentraciji koja varira od 0,001 do 10 % tež./tež., poželjno 0.01-2% tež./tež., poželjnije 0.5-1% tež./tež.
Stanja respiratornog trakta i stanja u vezi sa respiratornom sluznicom
[0095] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su korisne za lečenje zapaljenja stanja respiratornog trakta i/ili koje je u vezi sa respiratornom sluznicom odabranog od akutnog rinosinuzitisa, hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i ne-alergijskog rinitisa.
[0096] Glavne funkcije nazalnih prolaza su regulisanje protoka vazduha prilikom udisanja, zagrevanje i vlaženje udahnutog vazduha i eliminacija stranih elemenata (prašina, mikroorganizmi). Trepljasti epitel koji pokriva nosnu sluznicu, igra centralnu ulogu u njenoj odbrani od infekcija. Cilije ovog epitela, koje imaju sposobnost da vibriraju, uronjene su u zaštitni mukus koji ih okružuje i njihova svrha je da svojim pokretima guraju ovaj mukus, zajedno sa bilo kakvim spoljašnjim nečistoćama, u posteriornom smeru, tj. ka ždrelu.
[0097] Rinosinuzitis je inflamacija (bakterijska, virusna, alergijska ili autoimuna) paranazalnih sinusa. Rinosinuzitis može da se klasifikuje u nekoliko kategorija: akutni rinosinuzitis – nova infekcija koja može da traje i do četiri nedelje i može da se podeli prema simptomima na tešk i i ne-teški; hronični rinosinuzitis-kada znaci i simptomi traju više od 12 nedelja.
[0098] Postoji nekoliko parnih paranazalnih sinusa, uključujući frontalne, etmoidne, maksilarne i sfenoidne sinuse. Rinosinuzitis se često javlja kao deo spektra bolesti koje pogađaju respiratorni trakt i stanja u vezi sa respiratornom sluznicom su često povezana sa drugim stanjima, kao što su astma ili cistična fibroza. Svi oblici rinosinuzitisa mogu da dovedu do, ili da budu deo, opšte inflamacije disajnih puteva, tako da drugi simptomi disajnih puteva, kao što je kašalj, mogu da budu povezani sa njim.
Farmaceutske kompozicije
[0099] Ovde obezbeđene kompozicije su takođe korisne kao farmaceutske kompozicije za lečenje zapaljenja stanja respiratornog trakta i/ili stanja u vezi sa respiratornom sluznicom, odabranog iz grupe koja se sastoji od akutnog rinosinuzitisa. hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i ne-alergijskog rinitisa. Farmaceutske kompozicije mogu da uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvans ili mogu da budu obezbeđene bez takvog nosača ili adjuvansa. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija uključuje jonski vodeni rastvor, sulfatisani polisaharid koji ima prosečnu molekulsku težinu od 4kDa do 5 MDa i sadrži L-fukozu i sulfatne estarske grupe, pri čemu jonski vodeni rastvor sadrži morsku vodu ili rastvor soli i gde je sulfatisani polisaharid dobijen iz ekstrakta smeđih algi ili gde je sulfatisani polisaharid sintetski fukoidanski polisaharid, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvans. Korisni farmaceutski prihvatljivi nosači ili adjuvansi su uobičajeni. Remington's Pharmaceutical Sciences, autora E. W. Martin, Mack Publishing Co., Iston, Pa., 15. izdanje (1975) opisuje kompozicije, i u ovoj publikaciji su opisane kompozicije pogodne za farmaceutsku isporuku.
[0100] Bilo koja odgovarajuća količina kompozicije može da se nalazi u bilo kojoj pogodnoj supstanci nosača, i uopšteno je prisutna u količini od 1-99% po težini na ukupnu težinu farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije mogu da se formulišu u skladu sa uobičajenom farmaceutskom praksom (videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 i Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York).
[0101] Osim nosača, prirodnih u biološkom smislu, farmaceutske kompozicije koje se
2
primenjuju mogu da sadrže zanemarljive količine ne-toksičnih pomoćnih supstanci, kao što su sredstva za davanje vlažnosti i emulagatori, konzervansi i sredstva za puferovanje pH, kao i slična sredstva, na primer natrijum acetat ili sorbitan monolaurat.
[0102] Takođe je prikazana farmaceutska kompozicija za nazalnu primenu koja može da uključuje rastvor morske vode/soli, sa prikazanim vrednostima osmolarnosti u opsegu od 250-350 mOsm/L za izotonične, >350 mOsm/L za hipertonične i <250 mOsm/L za hipotonične što odgovara procentu od 10 do oko 99,9% težinskog sadržaja u vodenom rastvoru [odgovarajući sadržaji NaCl su 0,9%, >0.9% i <0.9% NaCl ili NaCl ekvivalenata], granati, sulfatisani polisaharid koji ima prosečnu molekulsku težinu veću od 4kDa sa L-fukozom i sulfatnim estarskim grupama, i mogućno, ili ekstrakt plavo/zelenih algi, ili polisaharid na bazi galaktoze kao što je karagenan, ili oba ova sastojka.
[0103] Drugi ogledni primer izvođenja farmaceutske kompozicije za nazalnu primenu uključuje rastvor morske vode/soli, ekstrakt smeđih algi, i plavo/zelenih algi kao što je Spirulina, i, izborno, ekstrakt crvenih algi kao što je karagenan.
[0104] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može da bude spakovana u kontejneru pod pritiskom, koji je opremljen samosterilišućom mlaznicom, sa uputstvima za upotrebu.
Postupci za dostavu
[0105] Prethodno u tekstu opisane farmaceutske kompozicije, mogu da se dostavljaju različitim postupcima, uključujući sprejove, sisteme za ispiranje (npr. neti pot sistem), špriceve ili drugo. Farmaceutska kompozicija su obezbeđene u obliku za doziranje koji je pogodan za rutu nazalne primene aerosola ili inhalacije. Primer postupka za primenu kompozicije može da uključuje primenu spreja vaporizovanih ili raspršenih rasejanih mikročestica pod aktivnim dinamičkim pritiskom.
[0106] Pogodni dozatori aerosola za upotrebu biće očigledni stručnjacima u oblasti i mogu da variraju od jednostavnih uređaja analognih sa dozatorima parfema do konzervi za raspršivanje pod pritiskom, pa čak i do složenih aparata koji mogu da se koriste u bolnicama. Koji god uređaj da se koristi uopšteno je poželjno da sadrži neku vrstu dozimetra kako bi se kontrolisala količina rastvora primenjena u jednoj aplikaciji. Jedan uređaj koji odgovara dozatoru sa mlaznicom, efikasno inkorporira takav dozimetar, bez potrebe za bilo kakvom specijalizovanom adaptacijom, pri čemu ograničeno zaustavljanje glave spreja koja se pritiska, fiksira maksimalnu pojedinačnu količinu rastvora koja se troši u jednoj aplikaciji. Moguće je napraviti posebno razvijene uređaje za raspršivanje, gde uređaj koji se drži u ruci sadrži rezervoar za kompoziciju.
[0107] Obezbeđena su pogodna sredstva za raspršivanje spreja, poželjno u obliku aerosola. Primeri uključuju uređaje pod vazdušnim pritiskom i uređaje kod kojih se koristi gas pod pritiskom koji se ubacuje kroz otvor cevi koja vodi u rezervoar, kako bi se obrazovao aerosol, i tip uređaja sa dugmetom koje se pritiska, pri čemu dugme, kada se pritisne, stvara pritisak na površini tečnosti u rezervoaru, izbacujući je na gore kroz cev i kroz finu mlaznicu, kako bi se rastvor raspršio u aerosolni sprej. Drugi primeri uključuju aerosolne dozatore, inhalatore, pumpice sa sprejem, nebulizatore (kao što su nebulizatori sa pozitivnim pritiskom), i slično. U nekim primerima izvođenja, uređaj koji se koristi je prethodno napunjen ovde opisanom kompozicijom.
[0108] Jedan primer izvođenja bi uključivao pumpicu za raspršivanje za više doza, sa mogućnošću merenja doze, koja bi omogućavala raspršivanje fiksirane zapremine rastvora. Alternativno, uređaji koje pokreće gas (npr. azot), kao što su sistemi koji kompoziciju drže odvojeno od propelanta u aluminijumskoj ili plastičnoj (ili bilo kom drugom tipu) boci. Ovi uređaji dostavljaju rastvor pri varijabilnim difuzionim protocima i uglovima kada se kombinuju sa različitim aktuatorima. Poželjni difuzioni protoci mogli bi da dostavljaju 0.5-10 ml rastvora po sekundi raspršivanja i pod uglovima od 0-60°C.
[0109] Prethodno opisane kompozicije mogu da se primenjuju prema uputstvima lekara i u zavisnosti od stanja. Poželjni način (nazalni) primene, obuhvatio bi 1-5 primena spreja po nozdrvi, 1-5 puta dnevno; ovo može da se produži na mnogo nedelja u zavisnosti od toga koje se stanje ili simptom leče (npr. kod alergije).
Lečenje
[0110] Obezbeđene su farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku za lečenje stanja zapaljenja respiratornog trakta i/ili stanja u vezi sa respiratornom mukozom odabranog od akutnog rinosinuzitisa, hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i ne-alergijskog rinitisa. Takođe je prikazana farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju stanja respiratornog trakta i/ili stanja povezanog sa respiratornom mukozom kod subjekta kome je to potrebno, obrazovanjem aerosola farmaceutske kompozicije u nazalnim prolazima subjekta. Ovakve upotrebe uključuju primenu kod subjekta terapeutske količine ovde date farmaceutske kompozicije koja je dovoljna za lečenje akutnog i hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i ne-alergijskog rinitisa.
[0111] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu da se primenjuju u kombinaciji sa jednim ili više agenasa, ili odvojeno, u vidu sukcesivnih tretmana. Na primer, jedan primer izvođenja opisuje kompoziciju koja se primenjuje u kombinaciji kao jedinstven tretman sa bar jednim od kortikosteroida, drugog steroidnog jedinjenja, anti-histaminika, dekongestiva, bronhodilatatora, β2-adrenergičkog agonista i antimikrobnog agensa. U drugom primeru
2
izvođenja, kompozicija se primenjuje u vidu nezavisnog tretmana, sa drugim, sukcesivnim tretmanom koji uključuje najmanje jedno od kortikosteroida, drugog steroidnog jedinjenja, anti-histaminika, dekongestiva, bronhodilatatora, β2-adrenergičkog agonista i antimikrobnog agensa.
[0112] Ovde opisane terapeutske upotrebe (koje uključuju upotrebu u profilaktičkom tretmanu) uopšteno obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine ovde datih farmaceutskih kompozicija na subjekta (npr., životinju, čoveka) kome je to potrebno, uključujući sisara, konkretno, čoveka. Ovakav tretman pogodno će se primenjivati kod subjekata, naročito ljudi, koji pate od, zapaljenskog stanja odabranog od akutnog rinosinuzitisa, hroničnog rinosinuzitisa, alergijskog i ne-alergijskog rinitisa.
[0113] Pored standardnih postupaka farmaceutske hemije i prethodno u tekstu opisanih formulacija, primena ovde opisanih kompozicija i postupaka može da koristi, osim ako nije drugačije naznačeno, uobičajene tehnike molekularne biologije (uključujući rekombinantne tehnike), mikrobiologije, ćelijske biologije, biohemije i imunologije, koje su sasvim u okviru nadležnosti osobe koja je stručna u oblasti. Ove tehnike su u potpunosti objašnjene u literaturi, kao recimo u "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook, 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (Gait, 1984); "Animal Cell Culture"(Freshney, 1987); "Methods in Enzymology" "Handbook of Experimental Immunology" (Weir, 1996); "Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells" (Miller and Calos, 1987); "Current Protocols in Molecular Biology" (Ausubel, 1987); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis, 1994); "Current Protocols in Immunology" (Coligan, 1991). Ove tehnike su primenjive kod proizvodnje polinukleotida i polipeptida prema pronalasku, i kao takve se mogu uzeti u obzir prilikom pravljenja i primene pronalaska. Posebno korisne tehnike za konkretne primere izvođenja biće razmatrane u sledećim odeljcima.
PRIMERI
[0114] Sledeći primeri su navedeni da bi stručnjacima u oblasti bio obezbeđen potpuni prikaz i opis kako da naprave i koriste test, skrining i terapeutski postupak prema pronalasku, i nije im namena da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju svojim pronalaskom.
Primer 1: Formulacije prema pronalasku su u stanju da smanje lučenje markera inflamacije
[0115] Slika 1 predstavlja podatke dobijene sa rastvorima opisanim u odeljku Formulacije 1-4 u trodimenzionalnom modelu rekonstituisanog humanog epitela disajnih puteva (komercijalno dostupan kod proizvođača Epithelix, Ženeva, CH). Epiteli disajnih puteva su sveže izolovani
2
iz nazalnih biopsija i u potpunosti diferencirani. Usled diferencirane prirode i svojstava ćelija, smatra se da je model u velikoj meri fiziološki sistem za proučavanje efekata primenjenih agenasa, uključujući citotoksičnost i inflamaciju. Tako su, u eksperimentu predstavljenom na slici 1, potpuno diferencirane humane ćelije nazalnog epitela rekonstituisane sa smešom ćelija izolovanih iz nosnih polipa 14 različitih normalnih davalaca, u trodimenzionalnim kulturama koje veoma liče na prirodna nazalna tkiva (Huang S et al, The Use of In Vitro 3D Cell Models in Drug Development for Respiratory Diseases, InTech. 2011 ISBN: 978-953-307-615-7). Svaki korišćeni umetak od ćelija pacijenta apikalno je ispiran medijumom za kulturu tokom 3 dana pre eksperimenta kako bi se uklonio nagomilani mukus i maksimalno smanjio rizik od ometanja testa. Kako bi se pre upotrebe testiranih agenasa proverilo da li svi odabrani umeci zadovoljavaju odgovarajuće kontrole kvaliteta, umeci su pregledani pomoću mikroskopa da bi se proverilo pravilno funkcionisanje cilija i relevantna transepitelna električna otpornost (TEER). Zatim je LPS dodavan u medijum za kulturu u koncentraciji od 0.3 mg/ml u prisustvu ili odsustvu različitih rastvora (10 µl primenjeno apikalno, dva puta na dan u okviru od 8 sati) ukupno četiri dana. Medijum za kulturu je sakupljan na dane 0, 1, 2, 3 i 4, i IL-8, dobro ustanovljeni marker inflamacije koga luče epitelne ćelije disajnih puteva, meren je putem ELISA testa.
[0116] Kao što je i očekivano, netretirane kulture nisu pokazale bilo kakvu značajnu promenu oslobađanja IL-8. LPS je u velikoj meri stimulisao vremenski zavisnu ekspresiju IL-8, sa pikom na dan 3. Hipertonični rastvor morske vode koji sadrži 2.3% NaCl mogao je da smanji oslobađanje IL-8 do koga dovodi LPS. Interesantno je da su rastvori koji sadrže morsku vodu 2.3% NaCl i navedene sastojke (UP: ekstrakt vrste Undaria pinnatifida, SP: ekstrakt vrste Spirulina platensis) (formulacije 1-4) bili superiorni u odnosu na samu morsku vodu 2.3% NaCl (*p<0.05, *p<0.01, Studentov t-test) što ukazuje na to da sastojci iz algi pojačavaju efekat morske vode 2.3% NaCl na način koji je statistički značajan. Zapaža se da nisu svi testirani rastvori bili citotoksični za ćelije u kulturi (što je mereno odsustvom oslobađanja LDH u medijum).
Primer 2: Formulacije prema pronalasku smanjuju inflamaciju i poboljšavaju funkcionisanje nazalnih ćelija u kulturi epitelnih ćelija od alergičnog davaoca [0117] U eksperimentima prikazanim na slici 2, potpuno diferencirane humane ćelije nazalnog epitela rekonstituisane su smešom umetaka dobijenih od alergičnog davaoca (žensko, 35 godina starosti) u trodimenzionalne kulture koje veoma liče na prirodna nazalna tkiva (Huang S et al, The Use of In Vitro 3D Cell Models in Drug Development for Respiratory Diseases,
2
InTech. 2011 ISBN: 978-953-307-615-7). Ćelije su apikalno ispirane medijumom za ćelijsku kulturu 3 dana pre eksperimenta kako bi se uklonio nagomilani mukus i maksimalno smanjio rizik od ometanja testova. Mikroskopska analiza ćelija i relevantna merenja transepitelne električne otpornosti (TEER) potvrdile su pravilno funkcionisanje cilija pre otpočinjanja eksperimenta.
[0118] Eksperimentalni dizajn nakon prethodno pominjane pripreme ćelija bio je sledeći: na dan 0, ćelije nisu bile tretirane (negativna kontrola) ili su tretirane sa 10 µl formulacije 1, kontrolnog rastvora soli ili smeše Cytomix (smeša IL-1beta, TNF-alfa i IFN-gama za koju se predviđa da ima citotoksične efekte na nazalni epitel) koje su primenjene na apikalnu površinu epitela. 24 sata kasnije (dan 1), efekat rastvora na mukocilijarni klirens (MCC) praćen je upotrebom Ds-5mc kamere (Nikon) povezane sa DMIRE2 mikroskopom (Leica). Specifično, 5 µM mikrokuglica je dodato apikalnoj površini ćelijskih kultura dok su bile inkubirane sa formulacijom 1 (ili kontrolnim rastvorom soli) i snimani su 1 minutni filmovi koji pokazuju pokretanje kuglica. Naknadnim analizama upotrebom softvera za vizuelizaciju Image Pro Plus (Mediacy) praćeni su pokreti kuglica i brzina svake kuglice je izračunata kako bi se odredila brzina MCC (u µM/sec). Nakon merenja MCC, ćelijama je dodato 30 µl 20 mM HCPt (amonijum heksahloroplatinat; snažan respiratorni senzibilizator) ili slanog rastvora u prisustvu formulacije 1 ili kontrolnog rastvora soli. Nakon 16 sati izloženosti (dan 2), rastvori HCPt su uklonjeni i novi medijum za ćelijsku kulturu sa formulacijom 1, ili kontrolni rastvor soli, dodavani su ćelijama. Tretmani rastvorima su se nastavili dva puta dnevno tokom dana 2 i dana 3; rastvori su uklonjeni tokom dana 4 (zamenjeni medijumom za ćelijsku kulturu). Tokom ovog vremena (dani 1-4), medijum iz kulture je sakupljan u cilju analize markera inflamacije, IL-8 pomoću ELISA testa. Na dan 4, sprovedena su merenja frekvencije pokretanja cilija (CBF) (izražena u Hz) posebnim sistemom koji uključuje kameru (Sony XCD V60 Firewire), PCI karticu i relevantan softver. Slika 2, panel A, pokazuje da je formulacija 1 značajno povećala mukocilijarni klirens u poređenju sa rastvorom soli (rezultati predstavljaju prosečnu vrednost za 200-500 praćenih čestica). Kao što je i očekivano Cytomix je imao štetan efekat na nazalni epitel koji je doveo do značajnog smanjenja MCC u odnosu na osnovni nivo. Panel B predstavlja podatke o lučenju IL-8 na dane 1-4. Kao što je i očekivano, HCPt je efikasno indukovao inflamaciju sa pikom lučenja IL-8 na dan 4. Lučenje IL-8 nije uočeno u ćelijama koje su dobijale rastvor soli umesto HCPt ili u netretiranim kulturama. Formulacija 1 je mogla da smanji inflamaciju indukovanu respiratornim alergenom HCPt u ovim trodimenzionalnim kulturama ćelijskih ostrvaca od alergičnog davaoca. Panel C pokazuje merenja CBF na dan 4. Kao što je i očekivano, ćelijske kulture tretirane sa HCPt imale su
2
oštećeno funkcionisanje što je izmereno smanjenim CBF u odnosu na kontrolu. Suprotno tome, kulture tretirane sa HCPt koje su primale formulaciju 1 imale su povećane vrednosti CBF u skladu sa zaštitnim svojstvima uočenim prilikom analiza IL-8 i poboljšano funkcionisanje ispoljeno na MCC. Sveukupno, ovi rezultati ukazuju na to da formulacija 1 poboljšava parametre nazalne funkcije u trodimenzionalnim kulturama ćelijskih ostrvaca oformljenih od alergičnog davaoca i smanjuje inflamaciju indukovanu respiratornim alergenom. Zapaža se da su specifična merenja oslobađanja LDH (u medijumu ćelijske kulture) sprovedena tokom ovih eksperimenata, dokazala da formulacija 1 nije citotoksična za ćelije u kulturi (podaci nisu prikazani).
Primer 3: Materijali i metode
[0119] Sledeći primeri formulacija mogu da se pripreme:
Formulacija 1
[0120] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 2
[0121] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 3
[0122] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 4
[0123] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g
2
Formulacija 5
[0124] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Jota-karagenan 0.16 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 6
[0125] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Jota-karagenan 0.16 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 7
[0126] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Dekspantenol 1.0 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 8
[0127] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Dekspantenol 1.0 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 9
[0128] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g Dekspantenol 1.0 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 10
[0129] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g Dekspantenol 1.0 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 11
[0130] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Jota-karagenan 0.16 g Dekspantenol 1.0 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 12
[0131] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 71.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Jota-karagenan 0.16 g Dekspantenol 1.0 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g [0132] Formulacije 1-12 daju hipertonične rastvore morske vode sa približno 2.2-2.5 % NaCl.
Formulacija 13
[0133] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 28.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 14
[0134] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 28.6 g
1
Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 15
[0135] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 28.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Jota-karagenan 0.16 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 16
[0136] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 28.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Dekspantenol 1.0 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 17
[0137] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 28.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Dekspantenol 1.0 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 18
[0138] Rastvor morske vode koji sadrži:
Morsku vodu 28.6 g Ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g Ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g Jota-karagenan 0.16 g Dekspantenol 1.0 g Prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g
[0139] Formulacije 13-18 daju izotonične rastvore morske vode sa približno 0.9% NaCl
2
Priprema rastvora formulacija 1-18
[0140] Formulacije 1-18 su napravljene tako što je mikser napunjen sa
71,6 ili 28,6 g morske vode
0.1 ili 0.3 g ekstrakta vrste Undaria pinnatifida
0.5 g (ili ne) ekstrakta vrste Spirulina platensis
0.16 g (ili ne) jota-karagenana
1 g (ili ne) dekspantenola
i preostalom prečišćenom vodom, i mešano je tokom 15 min, dok nije dobijen bistar, homogen rastvor.
Formulacija 19
[0141] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g morsku vodu (elektrodijaliziranu do 2,2% NaCl) po potrebi do 100.0 g Formulacija 20
[0142] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g morsku vodu (elektrodijaliziranu do 2,2% NaCl) po potrebi do 100.0 g Formulacija 21
[0143] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g jota-karagenan 0.16 g morsku vodu (elektrodijaliziranu do 2.2% NaCl) po potrebi do 100.0 g Formulacija 22
[0144] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g morsku vodu (elektrodijaliziranu do 0.9% NaCl) po potrebi do 100.0 g
Formulacija 23
[0145] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g jota-karagenan 0.16 g morsku vodu (elektrodijaliziranu do 0.9% NaCl) po potrebi do 100.0 g Formulacija 24
[0146] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g dekspantenol 1.0 g morsku vodu (elektrodijaliziranu do 2.2% NaCl) po potrebi do 100.0 g Formulacija 25
[0147] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g dekspantenol 1.0 g morsku vodu (elektrodijaliziranu do 2.2% NaCl) po potrebi do 100.0 g Formulacija 26
[0148] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g jota-karagenan 0.16 g dekspantenol 1.0 g morsku vodu (elektrodijaliziranu do 2.2% NaCl) po potrebi do 100.0 g Formulacija 27
[0149] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g dekspantenol 1.0 g morsku vodu (elektrodijaliziranu do 0.9% NaCl) po potrebi do 100.0 g Formulacija 28
[0150] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g jota-karagenan 0.16 g dekspantenol 1.0 g
4
morsku vodu (elektrodijaliziranu do 0.9% NaCl) po potrebi do 100.0 g
Priprema rastvora formulacija 19-28
[0151] Prateći postupak iz US 6,451,352, ove formulacije mogu da se pripreme elektrodijaliziranjem morske vode do željenog osmotskog sadržaja, a zatim dodavanjem i mešanjem dodatnih sastojaka. Alternativni postupak je mešanje svih sastojaka zajedno, a zatim elektrodijaliza.
Formulacija 29
[0152] Rastvor morske vode koji sadrži:
morsku vodu 71.6 g
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g
ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g
ulje eukaliptusa 0.0075 g
ulje divlje nane 0.015 g
ekstrakt timijana 0.1 g
1,3 propandiol 5 g
glicerol 3 gr
prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g
Formulacija 30
[0153] Rastvor morske vode koji sadrži:
morsku vodu 71.6 g
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g
ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g
ulje eukaliptusa 0.0075 g
ulje divlje nane 0.015 g
ekstrakt timijana 0.1 g
1,3 propandiol 5 g
glicerol 3 gr
prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g
Formulacija 31
[0154] Rastvor morske vode koji sadrži:
morsku vodu 71.6 g
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g
ulje eukaliptusa 0.0075 g
ulje divlje nane 0.015 g ekstrakt timijana 0.1 g 1,3 propandiol 5 g glicerol 3 gr prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Formulacija 32
[0155] Rastvor morske vode koji sadrži:
morsku vodu 71.6 g ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ulje eukaliptusa 0.0075 g ulje divlje nane 0.015 g ekstrakt timijana 0.1 g 1,3 propandiol 5 g glicerol 3 gr prečišćenu/destilovanu/filtriranu vodu po potrebi do 100.0 g Priprema rastvora formulacija 29-32
[0156] Formulacije 29-32 su napravljene tako što je mešalica napunjena sledećim sastojcima, kako bi se obrazovala prva smeša:
71,6 ili 28,6 g morske vode
0.1 ili 0.3 g ekstrakta vrste Undaria pinnatifida
0.5 g (ili ne) ekstrakta vrste Spirulina platensis
0.16 g (ili ne) jota-karagenana
0.1 g (ili ne) ekstrakta timijana
[0157] Druga smeša koja sadrži (u maloj zapremini prečišćene vode):
0.0075 g ulja eukaliptusa
0.015 g ulja divlje nane
5 gr 1,3 propandiola
[0158] Zatim dodavanje glicerola u 2. smešu:
3gr glicerola
[0159] Druga smeša se zatim dodaje prvoj smeši pri kontinuiranom i intenzivnom mešanju tokom 30 minuta i prečišćena voda se dodaje do finalne težine od 100 grama.
Formulacija 33
[0160] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g ulje eukaliptusa 0.0075 g ulje divlje nane 0.015 g ekstrakt timijana 0.1 g 1,3 propandiol 5 g glicerol 3 gr morsku vodu (elektrodijaliziranu do 2.2% NaCl) po potrebi do 100.0 g Formulacija 34
[0161] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g ulje eukaliptusa 0.0075 g ulje divlje nane 0.015 g ekstrakt timijana 0.1 g 1,3 propandiol 5 g glicerol 3 gr morsku vodu (elektrodijaliziranu do 2.2% NaCl) po potrebi do 100.0 g
Formulacija 35
[0162] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.1 g ulje eukaliptusa 0.0075 g ulje divlje nane 0.015 g ekstrakt timijana 0.1 g 1,3 propandiol 5 g glicerol 3 gr morsku vodu (elektrodijaliziranu do 2.2% NaCl) po potrebi do 100.0 g Formulacija 36
[0163] Rastvor morske vode koji sadrži:
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g ulje eukaliptusa 0.0075 g ulje divlje nane 0.015 g ekstrakt timijana 0.1 g 1,3 propandiol 5 g glicerol 3 gr morsku vodu (elektrodijaliziranu do 2.2% NaCl) po potrebi do 100.0 g Priprema rastvora prema formulacijama 33-36
[0164] Prateći postupak iz US 6,451,352, ove formulacije mogu da se pripreme elektrodijalizom morske vode do željene osmolarnosti. Zatim se prva smeša pravi dodavanjem sastojaka iz algi i ekstrakta timijana u elektrodijaliziranu vodu. Formira se i meša druga smeša u maloj zapremini elektrodijalizirane morske vode, glicerol se zatim dodaje uz intenzivno mešanje tokom 30 minuta, zatim se sve smeše spajaju do finalne zapremine uz podešavanje finalne osmolarnosti elektrodijaliziranom morskom vodom odgovarajuće osmolarnosti.
Morska voda korišćena za pripremu uzoraka
[0165] Rastvor morske vode koji se koristi za pripremu ovih rastvora, poželjno se dobija sa mesta određenih za sakupljanje morske vode, sa dubine od 5-10 metara u zonama koje se karakterišu prisustvom jakih struja (čime se garantuje kontinuirano obnavljanje sveže vode). Morska voda, nakon sakupljanja, uobičajeno se filtrira kako bi se uklonile organske kontaminirajuće materije i/ili mikroorganizmi.
[0166] Mesto za sakupljanje je u zalivu Kankal u Bretanji, u Francuskoj, videti EP 0909184. Specifikacije morske vode sakupljene u zalivu Kankal predstavljene su u tabeli 4.
Tabela 4: Specifikacije morske vode.
Formulacija 37
[0167] Rastvor soli koji sadrži
magnezijum hlorid 2 g
magnezijum bromid 0.05 g
magnezijum sulfat 0.05 g
kalijum hlorid 1.00 g
kalcijum hlorid 0.05 g
natrijum karbonat 0.05 g
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g
1% rastvor soli po potrebi do 100 g Formulacija 38
[0168] Rastvor soli koji sadrži
magnezijum hlorid 2 g
magnezijum bromid 0.05 g
magnezijum sulfat 0.05 g
kalijum hlorid 1.00 g
kalcijum hlorid 0.05 g
natrijum karbonat 0.05 g
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g
ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g
1% rastvor soli po potrebi do 100 g Formulacija 39
[0169] Rastvor soli koji sadrži
magnezijum hlorid 2 g
magnezijum bromid 0.05 g
magnezijum sulfat 0.05 g
kalijum hlorid 1.00 g
kalcijum hlorid 0.05 g
natrijum karbonat 0.05 g
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g
ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g
jota-karagenan 0.16 g
1% rastvor soli po potrebi do 100 g Formulacija 40
[0170] Rastvor soli koji sadrži
natrijum hlorid 3 g
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g
ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g
prečišćenu vodu po potrebi do 100 g Formulacija 41
[0171] Rastvor soli koji sadrži
magnezijum hlorid 2 g
magnezijum bromid 0.05 g
magnezijum sulfat 0.05 g
kalijum hlorid 1.00 g
kalcijum hlorid 0.05 g
natrijum karbonat 0.05 g
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g
dekspantenol 1.0 g
1% rastvor soli po potrebi do 100 g Formulacija 42
[0172] Rastvor soli koji sadrži
magnezijum hlorid 2 g
magnezijum bromid 0.05 g
magnezijum sulfat 0.05 g
kalijum hlorid 1.00 g
kalcijum hlorid 0.05 g
natrijum karbonat 0.05 g
4
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g
ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g
dekspantenol 1.0 g
1% rastvor soli po potrebi do 100 g Formulacija 43
[0173] Rastvor soli koji sadrži
magnezijum hlorid 2 g
magnezijum bromid 0.05 g
magnezijum sulfat 0.05 g
kalijum hlorid 1.00 g
kalcijum hlorid 0.05 g
natrijum karbonat 0.05 g
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g
ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g
jota-karagenan 0.16 g
dekspantenol 1.0 g
1% rastvor soli po potrebi do 100 g Formulacija 44
[0174] Rastvor soli koji sadrži
natrijum hlorid 3 g
ekstrakt vrste Undaria pinnatifida 0.3 g
ekstrakt vrste Spirulina platensis 0.5 g
dekspantenol 1.0 g
prečišćenu vodu po potrebi do 100 g
Uzorci rastvora soli (formulacije 37-44)
[0175] Priprema uzoraka slanih rastvora soli obavlja se u skladu sa dokumentom US 7,541,052 (mešanjem svih sastojaka sve dok rastvor ne postane bistar i homogen).
[0176] Posle pripreme bilo koje od formulacija, rastvori mogu da se filtriraju upotrebom odgovarajućih filtera (npr. 0.22 µM), sterilišu standardnim postupcima (npr. γ-zračenje) i koriste u pripremi uređaja za dostavu rastvora.

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži:
jonski vodeni rastvor; i
sulfatisani polisaharid koji ima prosečnu molekulsku težinu od 4kDa do 5 MDa i koji sadrži L-fukozu i sulfatne estarske grupe,
u kojoj jonski vodeni rastvor sadrži morsku vodu ili rastvor soli i gde je sulfatisani polisaharid dobijen iz ekstrakta izolovanog iz smeđih algi ili gde je sulfatisani polisaharid sintetski fukoidanski polisaharid za primenu u postupku lečenja zapaljenja stanja odabranog iz grupe koja se sastoji od akutnog i hroničnog sinuzitisa, alergijskog i ne-alergijskog rinitisa, pri čemu se kompozicija administrira nazalnim ili inhalacionim administriranjem.
2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je sulfatisani polisaharid dobijen iz ekstrakta izolovanog iz smeđih algi fukoidan.
3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što je smeđa alga Undaria pinnatifida.
4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 koja dodatno sadrži ekstrakt plavo/zelenih algi.
5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 koja dodatno sadrži najmanje jedno od sledećeg:
- sulfatisani polisaharid na bazi galaktoze koji ima prosečnu molekulsku težinu veću od 15 kDa;
- najmanje jednu supstancu odabranu od egzogenih soli, antimikrobnih agenasa, aminokiselina i eteričnih ulja;
- ekstrakt timijana; i
- najmanje jedno sredstvo za hidrataciju.
6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 koja dodatno sadrži najmanje jednu supstancu odabranu od kortikosteroida, drugih steroidnih jedinjenja, antihistaminika, dekongestiva, bronhodilatatora, β2-adrenergičkih agonista i antibiotika.
7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time što je sulfatisani polisaharid u opsegu od 0.1 do 10% težinskog sadržaja kompozicije i, kada je prisutan u farmaceutskoj kompoziciji, ekstrakt plavo/zelenih algi je u opsegu od 0.1 do 10% težinskog sadržaja kompozicije i polisaharid na bazi galaktoze je u opsegu od 0.1 do 10% težinskog sadržaja kompozicije.
8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 7, naznačena time što je ekstrakt plavo/zelenih algi izolovan iz vrste Spirulina platensis.
9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5 ili patentnom zahtevu 7, naznačena time što je polisaharid na bazi galaktoze karagenan ili je polisaharid na bazi galaktoze dobijen iz ekstrakta izolovanog iz crvenih algi.
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je karagenan odabran iz grupe koja se sastoji iz jota-karagenana, kapa-karagenana i lambdakaragenana (npr. jota-karagenan).
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je crvena alga odabrana iz grupe koja se sastoji od vrsta Gigartina stellata, Chondrus chrispus, Kappaphycus cottonii.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time što je jonski vodeni rastvor u opsegu od 10 do 99.9% težinskog sadržaja kompozicije.
13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je sredstvo za hidrataciju dekspantenol ili pantotenska kiselina i gde je dekspantenol, ili pantotenska kiselina, prisutan u koncentraciji koja varira od 0.25-2.5% tež./tež.
4
RS20191365A 2013-12-03 2014-11-28 Jonske vodene kompozicije RS59437B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361911071P 2013-12-03 2013-12-03
PCT/EP2014/075983 WO2015082356A1 (en) 2013-12-03 2014-11-28 Ionic aqueous compositions
EP14805880.3A EP3076983B2 (en) 2013-12-03 2014-11-28 Ionic aqueous compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS59437B1 RS59437B1 (sr) 2019-11-29
RS59437B2 true RS59437B2 (sr) 2025-01-31

Family

ID=52002945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191365A RS59437B2 (sr) 2013-12-03 2014-11-28 Jonske vodene kompozicije

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10485819B2 (sr)
EP (1) EP3076983B2 (sr)
CN (2) CN114569549B (sr)
AU (1) AU2014359488B2 (sr)
CA (1) CA2932237C (sr)
CY (1) CY1122189T1 (sr)
DK (1) DK3076983T4 (sr)
EA (1) EA031541B1 (sr)
ES (1) ES2753218T5 (sr)
FI (1) FI3076983T4 (sr)
HR (1) HRP20191871T4 (sr)
HU (1) HUE045990T2 (sr)
IL (1) IL245920B (sr)
LT (1) LT3076983T (sr)
PL (1) PL3076983T5 (sr)
PT (1) PT3076983T (sr)
RS (1) RS59437B2 (sr)
SI (1) SI3076983T2 (sr)
WO (1) WO2015082356A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3076983B2 (en) * 2013-12-03 2024-08-14 Gerolymatos International S.A. Ionic aqueous compositions
EP2985019B1 (en) 2014-08-16 2021-10-20 Church & Dwight Co., Inc. Nasal composition having anti-viral properties
EP2985027B1 (en) 2014-08-16 2021-03-31 Church & Dwight Co., Inc. Nasal composition comprising mixture of hyaluronic acids and saline solution
CN108697731A (zh) * 2016-02-17 2018-10-23 恩特科技有限公司 用于治疗窦疾病和病症的组合物和方法
ITUA20164387A1 (it) * 2016-06-15 2017-12-15 Neilos S R L Composizione farmaceutica comprendente Cetraria islandica Ach., sodio ialuronato e una soluzione salina per il trattamento di affezioni dell'apparato respiratorio.
IT201600078342A1 (it) * 2016-07-26 2018-01-26 Farm S R L C U S Processo per la ristrutturazione idroionica delle acque termali e marine
FR3056911B1 (fr) * 2016-10-03 2019-07-19 Ys Lab Composition aqueuse derivee d’eau de mer et d’algues marines
KR101840758B1 (ko) 2016-10-19 2018-03-21 국립해양생물자원관 두켜부채 추출물을 유효성분으로 함유하는 비용종 질환 예방 또는 치료용 조성물
EP3415154A1 (en) * 2017-06-16 2018-12-19 Sofibel S.A.S. Nasal composition
CN107308183A (zh) * 2017-07-13 2017-11-03 深圳市新量子科技有限公司 一种辅助治疗血液病的中药或食物氢氧根负离子水剂
ES2970872T3 (es) * 2017-08-07 2024-05-31 Corbinos Pubill Maria Teresa Formulaciones equilibradoras de agua de mar y polvo de sal y composiciones nutricionales y farmacéuticas
GB2579600B (en) 2018-12-05 2023-07-05 Byotrol Plc Anti-viral composition
AT16516U1 (de) * 2019-03-18 2019-11-15 Ulrich Sekotill Mba Nasenspray
FR3099051A1 (fr) * 2019-07-25 2021-01-29 Laboratoires Grimberg Composition pour pulvérisation nasale ou buccale contenant du soufre
IL297853A (en) * 2020-05-04 2023-01-01 Joseph Milstein Vsv (vitamin c-spirulina-vitamin d) composition, kit and method
EP3932411A1 (en) * 2020-06-30 2022-01-05 GSK Consumer Healthcare SARL Antiviral pharmaceutical composition
CN111743922B (zh) * 2020-07-14 2022-03-29 华熙生物科技股份有限公司 一种提高益生菌在鼻腔中的定植和活性的组合物及在鼻腔护理中的应用
RU2760825C1 (ru) * 2020-11-30 2021-11-30 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения больных аллергическим ринитом в сочетании с хроническим риносинуситом бактериальной этиологии с использованием отечественного топического иммунокорректора
CN116211884B (zh) * 2023-02-16 2024-05-17 海孵(海南自贸区)医疗科技有限责任公司 一种鼻腔喷雾剂及其制备方法
KR20250089072A (ko) * 2023-12-11 2025-06-18 주식회사 케이티앤지 비타민 b5를 포함하는 호흡기 건강 개선 및 호흡기 질환의 치료 또는 예방용 조성물, 이를 포함하는 호흡기 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 및 이를 포함하는 호흡기 건강 또는 호흡기 질환의 개선용 건강기능식품 조성물

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1123146A (zh) 1994-11-18 1996-05-29 杨孟君 抗感冒药物
FR2769503B1 (fr) 1997-10-10 1999-12-17 Renee Jane Maugendre Composition a base d'eau de mer destinee au lavage des fosses nasales
FR2780285B1 (fr) * 1998-06-29 2001-10-05 Goemar Lab Sa Utilisation de solutions salines isoosmotiques, leur procede de preparation et medicaments anti-inflammatoires a base de ces solutions
JP2000229832A (ja) * 1999-02-09 2000-08-22 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
EP1226826B1 (en) * 1999-08-20 2007-07-18 Takara Bio Inc. Remedies
JP4502152B2 (ja) * 1999-09-01 2010-07-14 株式会社鶴見製作所 電動ポンプの制御装置
JP3984402B2 (ja) * 1999-10-12 2007-10-03 株式会社マルイ物産 フコイダン様多糖複合体の製造方法及びそれを主成分とする免疫賦活剤
US20050255564A1 (en) 2002-01-18 2005-11-17 Takara Bio Inc Sulfated fucan
CN1259863C (zh) 2003-03-07 2006-06-21 禹东鹏 一种海藻饮品的生产方法
WO2006078284A2 (en) * 2004-05-04 2006-07-27 University Of South Carolina Methods and compositions related to antiviral therapy using algae and cyanobacteria
US20070135377A1 (en) 2004-12-10 2007-06-14 Roman Stephen B Thixotropic anti-viral formulation
CN1282460C (zh) 2004-12-10 2006-11-01 上海申任生物工程有限公司 一种治疗感冒的中药及其制备工艺
US7651690B2 (en) * 2005-06-24 2010-01-26 Desert Lake Technologies Purified component of blue-green algae and method of use
JP2007061058A (ja) 2005-09-02 2007-03-15 Hideo Yamamoto 糖鎖栄養素を含む免疫強化食品及びその製造方法
US7541052B1 (en) * 2005-12-23 2009-06-02 Scott Cordray Hypertonic solutions and method of treatment
JP2008063241A (ja) 2006-09-05 2008-03-21 Riken Vitamin Co Ltd 免疫賦活剤
CN101795565A (zh) * 2007-06-28 2010-08-04 锡德克斯药物公司 皮质类固醇水溶液的鼻部和眼部给药
SI2178533T1 (sl) * 2007-08-24 2013-07-31 Marinomed Biotechnologie Gmbh Antivirusni sestavek, ki obsega sulfatiran polisaharid: iota-karagenan
CA2726221C (en) 2008-07-01 2017-03-28 Marinomed Biotechnologie Gmbh Antiallergic marine biopolymers
US8697670B2 (en) * 2009-01-28 2014-04-15 Life Science Nutrition As Compositions and methods of treating viral infections
JP2011073987A (ja) 2009-09-29 2011-04-14 Genki.Com 21:Kk フコイダン用いた鼻喉吸入器、のどあめ、鼻腔用保湿剤。また流動層造粒加工したフコイダン。
DE202009014631U1 (de) * 2009-10-29 2010-05-20 Jacob, Roland, Dr. Funktionelle Nasenspüllösung
US10786528B2 (en) * 2010-02-22 2020-09-29 Helen Fitton Anti-viral formulations
CN102028945B (zh) 2011-01-06 2013-07-10 中国医学科学院医学生物学研究所 螺旋藻多糖免疫佐剂及含有该佐剂的流感疫苗
WO2012126777A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Marinomed Biotechnologie Gmbh Inhibition of neuraminidase activity
US20130028882A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-31 Humanitas Technology, LLC Antiviral compositions and methods of their use
WO2014113836A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Marinova Pty Ltd Treatment methods
EP3076983B2 (en) * 2013-12-03 2024-08-14 Gerolymatos International S.A. Ionic aqueous compositions
US10485253B2 (en) * 2017-08-21 2019-11-26 Mustapha Benmoussa Method of microalgal biomass processing for high-value chemicals production, the resulting composition of butyrogenic algal slowly fermenting dietary fiber, and a way to improve colon health using a slowly fermenting butyrogenic algal dietary fiber

Also Published As

Publication number Publication date
EP3076983A1 (en) 2016-10-12
US10485819B2 (en) 2019-11-26
LT3076983T (lt) 2019-11-11
EA201691147A1 (ru) 2016-10-31
CN114569549B (zh) 2024-03-15
CN114569549A (zh) 2022-06-03
CN105792835A (zh) 2016-07-20
IL245920A0 (en) 2016-07-31
CA2932237A1 (en) 2015-06-11
AU2014359488A1 (en) 2016-06-16
EP3076983B1 (en) 2019-08-21
SI3076983T1 (sl) 2019-12-31
US20170000817A1 (en) 2017-01-05
AU2014359488B2 (en) 2020-01-23
CN105792835B (zh) 2022-03-25
CA2932237C (en) 2022-12-13
DK3076983T3 (da) 2019-10-28
HRP20191871T4 (hr) 2024-12-06
US11672821B2 (en) 2023-06-13
PL3076983T5 (pl) 2025-02-24
PL3076983T3 (pl) 2020-01-31
WO2015082356A1 (en) 2015-06-11
RS59437B1 (sr) 2019-11-29
CY1122189T1 (el) 2020-11-25
ES2753218T3 (es) 2020-04-07
US20200061100A1 (en) 2020-02-27
HRP20191871T1 (hr) 2020-01-10
SI3076983T2 (sl) 2025-05-30
EA031541B1 (ru) 2019-01-31
EP3076983B2 (en) 2024-08-14
ES2753218T5 (en) 2025-02-17
FI3076983T4 (fi) 2024-11-04
HUE045990T2 (hu) 2020-02-28
DK3076983T4 (da) 2024-11-11
PT3076983T (pt) 2019-10-31
IL245920B (en) 2019-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11672821B2 (en) Methods for treating respiratory conditions using ionic aqueous polysaccharide compositions
Ferreira et al. Natural products for the prevention and treatment of oral mucositis—a review
TW202339785A (zh) 用於調節免疫恆定性之含有多醣及多酚之蘆薈基底組合物
US20230000987A1 (en) Formulations and uses thereof
EP2953628B1 (en) Basidiomycete-derived cream for treatment of skin diseases
DK2303287T3 (en) Antiallergic marine biopolymers
KR20130018739A (ko) 항균 펩티드 격리 화합물을 사용한 피부 질환 및 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
US20160129063A1 (en) Composition for topical use in prevention and treatment of bacterial and fungal infections of skin and mucosa
JP6381641B2 (ja) 皮膚における外部刺激応答の鎮静化剤又は鎮静化方法
KR101934828B1 (ko) 해수와, 본래 해수와 섞이지 않는 적어도 하나의 화합물을 함유하는 수용성 이온 용액
CN114712440A (zh) 一种舒缓老年皮肤瘙痒症的傣药组合物及其制剂与应用
WO2014202550A2 (en) Composition for topical use in prevention and treatment of bacterial and fungal infections of skin and mucosa
US20250387485A1 (en) Formulations and uses thereof
US20210290711A1 (en) Hempseed oil compositions
RU2604133C1 (ru) Композиция растительного происхождения в виде липосомальной формы
BE1022329B1 (fr) Compostions aqueuses contenant des hydrolats
RU2287337C1 (ru) Средство для улучшения функционального состояния бронхолегочной системы
CN104173382A (zh) 林蛙提取混合液及其在治疗及预防脚气的药物中的用途
Bałan et al. Review paper Immunotropic activity of Echinacea. Part II. Experimental and clinical data
RS52718B (sr) Albumin i/ili manitol za lečenje nazalne polipoze