RS57501B1 - Postupci za poboljšanje farmakokinetike - Google Patents

Description

OPIS

Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenje prema formuli I i ritonavir za primenu u lečenju HCV-a. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I i ritonavir.

Virus hepatitisa C (HCV) je vodeći uzrok hronične bolesti jetre širom sveta. (Boyer, N. i sar., J. Hepatol.2000, 32:98-112). Svetska zdravstvena organizacija (SZO) procenjuje da je više od 170 miliona ljudi širom sveta (ili oko 3% svetske populacije) zaraženo HCV-om sa jednolančanom ribonukleinskom kiselinom (RNK). (G.M.Lauer i B.D. Walker, N. Engl. J. Med.

2001 345:41-52) Kod oko jedne petine hronično inficiranih pacijenata sa HCV-om će se na kraju razviti ciroza jetre, što dovodi do značajnog morbiditeta i mortaliteta, uključujući insuficijenciju jetre i hepatocelularni karcinom (T.J. Liang i sar. Ann. Intern. Med. 2000132:296-305; M.W. Fried i sar. N. Engl. J. Med. 2002 347:975-982). HCV infekcija je primarna indikacija za transplantaciju jetre u Sjedinjenim Državama (NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C (Izjava o upravljanju hepatitisom C Konsenzusa NIH), 10-12 jun 2002 19(3):146; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14768714).

HCV je klasifikovan kao član porodice virusa Flaviviridae koja uključuje rod flavivirusa, pestivirusa i hapaceivirusa, koji obuhvata viruse hepatitisa C (Rice, C. M., Flaviviridae: Virusi i njihova replikacija. U: Fields Virology, izdavači: B. N. Fields, D. M. Knipe i P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., poglavlje 30, 931-959, 1996). HCV je virus sa omotačem koji sadrži genom od oko 9,4 kb sa jednolančanom RNK namotanom u pozitivnom smeru. Genom virusa se sastoji od veoma dobro konzerviranog 5' netranslatovanog regiona (UTR), dugačkog otvorenog okvira čitanja koji kodira poliproteinski prekursor sa oko 3011 aminokiselina, i kratki 3' UTR.

Genetskom analizom HCV identifikovano je šest glavnih genotipova koji divergiraju za preko 30% sekvence DNK. Razlikuje se više od 30 podtipova. U SAD, oko 70% zaraženih osoba ima infekciju tip 1a i 1b. Tip 1b je najzastupljeniji podtip u Aziji. (X. Forns i J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh i sar., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63). Nažalost, infekcija tipa 1 je otpornija na lečenje od genotipova 2 i 3 (N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235).

Genom HCV kodira poliprotein od 3010-3033, aminokiselina (Q. L. Choo, i sar., Proc.

Natl. Acad. Sci. USA, 1991 88:2451-2455; N. Kato i sar., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990 87:9524-9528; A. Takamizawa i sar., J. Virol. 1991 65:1105-1113). Strukturni proteini virusa uključuju jezgreni protein nukleokapsid (C) i dva glikoproteina omotača, E1 i E2. HCV takođe kodira dve proteaze, metaloproteinazu zavisnu od cinka koju kodira NS2-NS3 region, i serinsku proteazu koja se kodira u NS3 regionu. HCV NS3 proteaza je serinska proteaza koja pomaže u obradi većine enzima virusa, pa se tako smatra esencijalnom za replikaciju i infektivnost virusa. Te proteaze su potrebne za cepanje specifičnih regiona prekusorskog poliproteina, dajući zrele peptide. Karboksilni deo nestrukturnog proteina 5, NS5B, sadrži RNK polimerazu zavisnu od RNK.

Sada je samo ograničen broj odobrenih terapija dostupan za lečenje infekcija HCV. Pregled novih i postojećih pristupa lečenju HCV infekcija i inhibiranje aktivnosti HCV polimeraze NS5B dat je u literaturi: R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 199919:5; Di Besceglie, A. M. i Bacon, B. R., Scientific American, oktobar: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Curr. Drug Targ. Infect. Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann i sar., Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker i sar., Exp. Opin. Investing. Drugs 200312(8):1269-1280; S.-L. Tan i sar., Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu i Z. Hong, Curr. Drug Targ-Infect. Dis.

2003 3(3):207-219.

Ribavirin (1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5-hidroksimetil-tetrahidro-furan-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-karboksilna kiselina amid; Virazole<®>) je sintetički antivirusni nukleozidni analog širokog spektra, koji ne indukuje interferon. Ribavirin in vitro deluje protiv više DNK i RNK virusa, uključujući Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114). Mada ribavirin kod monoterapije smanjuje koncentraciju aminotransferaze u serumu na normalni nivo kod 40% pacijenata, on ne snižava koncentracije HCV-RNK u serumu. Ribavirin takođe pokazuje značajnu toksičnost, i poznato je da indukuje anemiju. Viramidin je ribavirinski prekursor koji se konvertuje u ribavirin pomoću adenozin deaminaze u hepatocitima. (J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9).

Već skoro jednu deceniju, interferoni (IFN) su dostupni za lečenje hroničnog hepatitisa. IFN su glikoproteini koje proizvode ćelije imunog sistema kao odgovor na virusnu infekciju. Razlikuju se dva odvojena tipa interferona: Tip 1 uključuje nekoliko interferona alfa i jedan interferon beta, a tip 2 uključuje interferon gama. Interferone tip 1 proizvode uglavnom inficirane ćelije i štite susedne ćelije od ponovne infekcije. IFN inhibiraju replikaciju mnogih virusa, uključujući HCV, a kada se koriste kao jedini lek za infekciju hepatitisom C, IFN snižavaju HCV-RNK u serumu do nivoa koji se ne može detektovati. Pored toga, IFN normalizuje koncentracije aminotransferaze u serumu. Nažalost, efekti IFN su privremeni. Prekid terapije dovodi do stope relapsa od 70%, a samo 10-15% pokazuje odloženi virološki odgovor sa normalnim koncentracijama alanin transferaze u serumu. (Davis, Luke-Bakaar, supra)

Kombinovana terapija za HCV, sa ribavirinom i interferonom-α, trenutno predstavlja standardnu negu kod pacijenata sa HCV-om koji do sada nisu lečeni. Kombinovanje ribavirina i PEG-IFN (infra) dovodi do odloženog virusnog odgovora (SVR), definisanog kao odsustvo detekcije ribonukleinske kiseline virusa hepatitisa C (HCV RNK) 24 nedelje po završetku terapije (M.W. Fried i sar. supra) kod 54-56% pacijenata sa tipom 1 HCV. SVR je skoro 80% za tip 2 i 3 HCV. (Walker, supra) Pored toga, PEG-IFN se daje putem injekcije, a mnogi pacijenti teško podnose hematološku i konstitucionalnu toksičnost PEG-IFN i RBV ako je potrebno dugotrajno lečenje (do 48 nedelja). Trenutno ne postoji standardno lečenje za pacijente koji imaju relaps ili ne pokazuju odgovor (neresponderi) na lečenje sa PEG-IFN /RBV. Uzimajući u obzir veliku prevalencu hroničnog hepatitisa C širom sveta, veliku stopu neuspeha lečenja sa postojećom standardnom negom, i probleme sa podnošljivošću kod postojeće standardne nege, postoji neispunjena medicinska potreba za poboljšanjem i proširenjem mogućnosti lečenja za ove populacije pacijenata. Efikasnost odbrane domaćina ometa to što je HCV sposoban da poremeti, izbegne i suprotstavi se imunskom odgovoru domaćina, čime ne samo što obezbeđuje kontinualnu virusnu infekciju, nego često odoleva antivirusnom dejstvu IFN terapije (M.Gale, Jr. i E.M. Foy, Nature 2005. 436:939-945). Stoga, strategija koja ima za cilj sam virus može poboljšati rezultate lečenja u poređenju sa sadašnjim opcijama za lečenje.

Sada je identifikovano više potencijalnih novih molekularnih ciljeva za razvoj lekova, kao što su anti-HCV terapeutici, uključujući, ali se ne ograničavajući na NS2-NS3 autoproteazu, NS3 proteazu, NS3 helikazu i NS5B polimerazu. RNK-zavisna RNK polimeraza je apsolutno neophodna za replikaciju genoma jednolančane RNK namotane u pozitivnom smeru. Ovaj enzim je pobudio veliko interesovanje medicinskih hemičara.

Inhibitori HCV polimeraze su drugi cilj prilikom otkrivanja lekova, i jedinjenja koja se razvijaju uključuju R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554 (Pfizer), VCH-759 (ViroChem), GS-9190 (Gilead), A-837093 i A-848837 (Abbot), MK-3281 (Merck), GSK949614 i GSK625433 (Glaxo), ANA598 (Anadys), VBY 708 (ViroBay).

Inhibitori HCV NS3 proteaze su takođe identifikovani kao potencijalno korisni za lečenje HCV. Inhibitori proteaza koji su u kliničkim ispitivanjima uključuju VX-950 (Telaprevir, Vertex), SCH503034 (Broceprevir, Schering), TMC435350 (Tibotec/Medivir) i ITMN-191 (Intermune). Ostali inhibitori proteaza u ranijim stupnjevima razvoja uključuju MK7009 (Merck), BMS-790052 (Bristol Myers Squibb), VBY-376 (Virobay), IDXSCA/IDXSCB (Idenix), BI12202 (Boehringer), VX-500 (Vertex), PHX1766 Phenomix).

WO 2008/046860 objavljuje farmaceutsku kombinaciju HCV NS3/4a inhibitora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je R7227 i inhibitor citohroma P450.

Kempf, D.J., i sar. (2007) Antiviral Chemistry and Chemotherapy, vol.18, br.3, str.163 -167 objavljuju farmakokinetičko poboljšanje inhibitora proteaze VX-950 i SCH503034 kod doziranja zajedno sa ritonavirom.

Jedan aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na inhibitor NS3 proteaze virusa hepatitisa C prema formuli I i ritonavir za primenu u lečenju virusa hepatitisa C kod pacijenta kome je to potrebno.

U drugom aspektu predmetnog pronalaska, data je farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule I i ritonavir.

Fraza "entitet", kao što se ovde koristi, odnosi se na jedan ili više tih entiteta, na primer, jedinjenje se odnosi na jedno ili više jedinjenja, ili najmanje jedno jedinjenje. Kao takvi, termini "jedan", "jedan ili više", i "najmanje jedan" mogu se ovde naizmenično koristiti.

Termini "obuhvata" i "koji obuhvata", kao što se koriste u ovoj specifikaciji, bilo u tranzicionoj frazi ili u patentnom zahtevu, tumačiće se sa otvorenim značenjem. To znači da će se termini tumačiti kao sinonimi fraza "koji ima najmanje" ili "uključujući najmanje". Kada se koristi u kontekstu postupka, termin "obuhvatajući" znači da postupak uključuje najmanje navedene korake, ali može da uključi i dodatne korake. Kada se koristi u kontekstu jedinjenja ili kompozicije, termin "obuhvatajući" znači da jedinjenje ili kompozicija uključuje najmanje navedene karakteristike ili komponente, ali može da uključi i dodatne karakteristike ili komponente.

Termin "opcioni" ili "opciono", kao što se ovde koristi, znači da događaj i okolnost koji su zatim opisani mogu, ali ne moraju, da se dese, i da opis uključuje primere gde se događaj i okolnost dešavaju, i one gde to nije slučaj.

Kao što se ovde koristi, nabrajanje brojnog opsega za promenljivu ima nameru da prenese da pronalazak može biti primenjen sa promenljivom koja je jednaka bilo kojoj vrednosti iz tog opsega.

Tako, za promenljivu koja je suštinski diskretna, promenljiva može biti jednaka bilo kojoj celoj vrednosti iz numeričkog opsega, uključujući krajnje tačke opsega. Slično tome, za promenljivu koja je suštinski kontinualna, promenljiva može biti jednaka bilo kojoj realnoj vrednosti iz numeričkog opsega, uključujući krajnje tačke opsega. Na primer, promenljiva koja je opisana da ima vrednosti između 0 i 2 može biti 0, 1 ili 2 za promenljive koje su suštinski odvojene, a može biti 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, ili bilo koja druga realna vrednost za promenljive koje su suštinski kontinualne.

Postoji potreba za kompozicijama i terapeutskim kombinacijama za lečenje HCV. Kombinaciona hemoterapija se pokazala efikasnom u lečenju HCV, međutim, komplijansa pacijenata se poboljšava sa smanjivanjem broja doza i učestalosti primene.

Poboljšana jedinjenja i dozni režimi bi bili korisni kod terapija protiv HCV.

Jedinjenje I (R7227) je veoma moćan i selektivan makrociklični, peptidomimetički inhibitor aktivnosti proteaze NS3/4A izabran da se razvija kao oralni agens za lečenje HCV infekcije usled potentnosti prikazane pri inhibiranju proteaze NS3/4A. R7227 pokazuje značajnu izloženost u jetri životinjskih vrsta, koja je primarno ili jedino mesto replikacije HCV kod ljudi, i ima prihvatljiv toksikološki profil. R7227 je veoma moćan inhibitor NS3/4A proteolize sa 50% inhibitornom koncentracijom (IC50) ≤ 0,225 nM, i velikim stepenom specifičnosti za nameravani cilj. U testovima za ispitivanje jačine zasnovanim na ćelijama, gde se koristi replikon genotipa 1 HCV, R7227 ima IC50koja iznosi 1,77 nM. R7227 dodatno ima sinergijsko antivirusno dejstvo sa interferonom alfa-2a konjugovanim sa polietilen glikolom (“pegilovanim”) (PEG-IFN-α2a, Pegasys®, Roche) u istom ispitivanju zasnovanom na ćelijama koje nagoveštava da će R7227 biti koristan za lečenje HCV.

Nađeno je da citohromi, a posebno izooblik CYP3A4, metabolišu R7227, zbog čega su potrebni češći i viši dozni nivoi da bi se održali terapeutski efikasni nivoi u krvi.

U ranim pretkliničkim studijama, fenotipizacija citohroma P450 pomoću hemijskih inhibitora nagoveštava da višestruki CYP izozimi, uključujući 3A4, 2C19, 1A2, 2D6 i 2C9, učestvuju u metabolizmu (R7227). Dalji eksperimenti sa rekombinantnim CYP pokazuju da samo CYP3A4 metaboliše R7227 u meri u kojoj može da utiče na farmakokinetiku. Stoga, inhibitor citohrom P450 monooksigenaze, u količini koja deluje na inhibiranje metabolizma inhibitora proteaze, može da poveća bioraspoloživost R7227 u poređenju sa primenom u odsustvu CYP inhibitora.

Neke lekove metabolišu enzimi citohrom P450. Ovi enzimi tipično oksidišu lekove, dovodeći do nepovoljnih farmakokinetičkih karakteristika (npr. sniženi nivoi u krvi, smanjen poluživot). U tim slučajevima, inhibiranje metabolizma leka može dovesti do poboljšanja farmakokinetičkog profila leka. (vidite, npr, U.S. Patent br. 6,037,157; D. E. Kempf i sar. Antimicrob. Agents Chemother., 1997 41:654-660; W.J. Curatolo i G. Foulds, U.S. Patent Publication 2004/0091527 i M.G. Cordingley, U.S. Patent Publication US2004/0152625). Da bi utvrdili da li kombinovana terapija antagonistom citohroma P450 poboljšava farmakokinetiku leka, moraju biti razjašnjeni uključeni metabolički putevi.

Citohrom P450 (CYP P450) predstavlja veoma veliku i raznovrsnu superfamiliju hemoproteina. I egzogena i endogena jedinjenja su supstrati za izooblike citohroma P450. Citohrom P450 3A4 (CYP3A4; EC 1.14.13.97) je jedan od najznačajnijih enzima uključenih u metabolizam ksenobiotika u organizmu. CYP3A4 je uključen u oksidaciju najvećeg spektra supstrata od svih CYP. Iako se CYP3A4 uglavnom nalazi u jetri, takođe je prisutan u ostalim organima i tkivima u organizmu.

Može se koristiti svaki inhibitor CYP koji poboljšava farmakokinetiku relevantne NS3 proteaze. Ti CYP inhibitori uključuju, ali se ne ograničavaju na, ritonavir (WO 94/14436), ketokonazol, troleandomicin, 4-metil pirazol, ciklosporin, klometiazol, cimetidin, itrakonazol, flukonazol, mikonazol, fluvoksamin, fluoksetin, nefazodon, sertralin, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, sakvinavir, lopinavir, delavirdin i eritromicin.

Ritonavir je moćan inhibitor aktivnosti CYP3A4, i sada se koristi u malim, neterapeutskim dozama (npr. 100 mg dva puta dnevno) da bi se poboljšala ili “pojačala” FK drugih inhibitora HIV proteaze (PI). Imajući u vidu veliku rasprostranjenost koinfekcije HIV/HCV, R7227 se može koristiti za lečenje HCV kod pacijenata sa koinfekcijom HIV/HCV koji su dobijali HIV PI pojačane ritonavirom, dovodeći do mogućih interakcija između HIV PI pojačanih ritonavirom i R7227.

Međutim, pored inhibitornog dejstva na 3A4, izgleda da ritonavir indukuje aktivnost drugih enzima, uključujući CYP 1A2, 2C9, i 2C19. Mada će tokom akutnog doziranja preovladati inhibitorno dejstvo ritonavira, dovodeći do povećanih nivoa R7227, hronično doziranje koje se očekuje kod lečenja HCV može da indukuje druge izooblike koji bi mogli da oksidišu R7227, poništavajući željeno inhibitorno dejstvo.

Ritonavir prodaje kompanija Abbott Laboratories pod nazivom NORVIR<®>kao inhibitor HIV proteaze (CAS broj 1555213-67-5).

R7227 i ritonavir mogu biti u odvojenim doznim oblicima. Doze svakog od njih mogu se uzimati u isto ili približno vreme, ili doze mogu da se uzimaju u različitim intervalima.

R7227 i ritonavir se takođe mogu primenjivati istovremeno. R7227 i ritonavir se mogu nalaziti u jednoj formulaciji, radi veće pogodnosti za pacijenta.

Dozni raspon ritonavira za istovremenu primenu sa R7227 kod pacijenta je, na primer, 25 do 600 mg/dan, ili 25 do 500 mg/dan R7227 i 50 do 400 mg/dan ritonavira.

Ostali prikladni dozni rasponi ritonavira za istovremenu primenu sa R7227 kod pacijenta su, na primer, 50 do 300 mg/dan R7227 i 100 do 200 mg/dan ritonavira.

U otelotvorenju predmetnog pronalaska postoji jedinjenje formule I, ili njegova slobodna baza ili farmaceutski prihvatljiva so, i ritonavir za primenu u lečenju infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenta kome je to potrebno.

Dokazano je da kombinovana terapija predstavlja vrednu komponentu antivirusne terapije, pa stoga R7227 i ritonavir za primenu u lečenju infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenta kome je to potrebno mogu obuhvatiti primenu druge komponente, obuhvatajući dodatni agens odabran od imunomodulišućeg agensa, antivirusnog agensa, drugog inhibitora HCV proteaze, inhibitora drugog cilja u životnom ciklusu HCV, kao što je inhibitor HCV polimeraze, ili njihove kombinacije.

U otelotvorenju predmetnog pronalaska dato je jedinjenje formule I i ritonavir za primenu u lečenju infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenta kome je to potrebno i najmanje jedan dodatni agens odabran od imunomodulišućeg agensa i/ili antivirusnog agensa i/ili drugog inhibitora HCV proteaze NS3/4A i/ili inhibitora NS5B polimeraze i/ili virusnog inhibitora širokog spektra dejstva i/ili drugog inhibitora citohroma P-450.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska dat je R7227 i ritonavir za primenu u lečenju infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenta kome je to potrebno, što obuhvata istovremenu primenu α-, β- ili γ-interferona i/ili timozina i/ili ribavirina i/ili R7128 uz R7227 i ritonavir.

U otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena R7227 i inhibitora citohrom P450 monooksigenaze, pri čemu, količina inhibitora citohrom P450 monooksigenaze je dovoljna da podigne nivoe R7227 u krvi u poređenju sa nivoima u krvi u odsustvu inhibitora citohrom P450 monooksigenaze, radi povećanja bioraspoloživosti inhibitora proteaze NS3/4A virusa hepatitisa C, R7227, ili za izradu leka za povećanje bioraspoloživosti inhibitora proteaze NS3/4A virusa hepatitisa C, R7227, pri čemu, inhibitor citohrom P450 monooksigenaze je ritonavir.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena R7227 i ritonavira za povećanje bioraspoloživosti R7227, ili za izradu leka za povećanje bioraspoloživosti R7227. Ritonavir prodaje kompanija Abbott Laboratories pod nazivom NORVIR<®>kao inhibitor HIV proteaze (CAS broj 1555213-67-5).

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena R7227 i ritonavira za izradu leka za povećanje bioraspoloživosti R7227, pri čemu, R7227 i ritonavir su u odvojenim doznim oblicima. Doze svakog od njih mogu se uzimati u isto ili približno vreme, ili doze mogu da se uzimaju u različitim intervalima.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena R7227 i ritonavira za izradu leka za povećanje bioraspoloživosti R7227, pri čemu, R7227 i ritonavir se primenjuju istovremeno. R7227 i ritonavir se mogu nalaziti u jednoj formulaciji, radi veće pogodnosti za pacijenta.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena R7227 u kombinaciji sa ritonavirom za povećanje bioraspoloživosti R7227, pri čemu, R7227 i ritonavir se primenjuju u jednom doznom obliku, ili za izradu leka za povećanje bioraspoloživosti R7227, pri čemu, R7227 i ritonavir se primenjuju u jednom doznom obliku.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena R7227 i ritonavira za izradu leka, koja obuhvata istovremenu primenu doze od 25 do 600 mg/dan, konkretno 25 do 500 mg/dan R7227, i 50 do 400 mg/dan ritonavira.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena R7227 i ritonavira za izradu leka za povećanje bioraspoloživosti za istovremenu primenu doze od 50 do 300 mg/dan R7227, i 100 do 200 mg/dan ritonavira.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena jedinjenja formule I, njegove slobodne baze ili druge farmaceutski prihvatljive soli, i ritonavira za lečenje HCV, ili za izradu leka za lečenje HCV.

Dokazano je da kombinovana terapija predstavlja vrednu komponentu antivirusne terapije, pa stoga lečenje HCV pomoću R7227 i ritonavira može obuhvatiti primenu druge komponente, obuhvatajući dodatni agens odabran od imunomodulišućeg agensa, antivirusnog agensa, drugog inhibitora HCV proteaze, inhibitora drugog cilja u životnom ciklusu HCV, kao što je inhibitor HCV polimeraze, ili njihove kombinacije.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena jedinjenja formule I i ritonavira u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim agensom izabranim od imunomodulišućeg agensa i/ili antivirusnog agensa i/ili drugog inhibitora HCV proteaze NS3/4A i/ili inhibitora NS5B polimeraze i/ili virusnog inhibitora širokog spektra dejstva i/ili drugog inhibitora citohroma P-450 za lečenje HCV, ili za pripremu leka za lečenje HCV.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena jedinjenja formule II (R7128)

uz R7227 i ritonavir za lečenje HCV, ili za pripremu leka za lečenje HCV.

U još jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je primena α-, β- ili γ-interferona i/ili timozina i/ili ribavirina i/ili R7128 uz R7227 i ritonavir za lečenje HCV, ili za pripremu leka za lečenje HCV.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja obuhvata R7227 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, inhibitor citohrom P450 monooksigenaze ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, razblaživač ili nosač, pri čemu, inhibitor citohrom P450 monooksigenaze je ritonavir.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja obuhvata R7227 ili njegovu slobodnu bazu ili drugu farmaceutski prihvatljivu so, inhibitor citohrom P450 monooksigenaze, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, razblaživač ili nosač, pri čemu, inhibitor citohrom P450 monooksigenaze je ritonavir.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja obuhvata R7227 ili njegovu slobodnu bazu ili drugu farmaceutski prihvatljivu so, ritonavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, razblaživač ili nosač.

U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska dat je komplet koji obuhvata inhibitor NS3 proteaze virusa hepatitisa C prema formuli I i ritonavir.

U otelotvorenju predmetnog pronalaska dato je farmaceutsko pakovanje koje sadrži jedinjenje prema formuli I, ritonavir, i, opciono, informativni list koji sadrži uputstvo za primenu inhibitora.

Objavljeno je da mala doza ritonavira povećava izloženost midazolama, najosetljivijeg supstrata uzorka CYP3A, za oko 7 puta. (A.A.Mathias i sar., Clin. Pharmacol. Ther. 2009 85(1)64-70). SimCYP<®>simulacija (SymCYP Limited, Blades Enterprise Centre, John Street, Sheffield S2 4SU, UK) je predvidela da bi ritonavir mogao da poveća izloženost R7227 između oko 2 do 4 puta, uz pretpostavku da doprinos CYP3A ukupnoj eliminaciji R7227 iznosi 50%, odnosno 100%. Kada je primenjen sa ritonavirom u ovoj studiji, predviđeno 4-struko povećanje izloženosti R7227 je i dalje znatno niže od onog primećenog kod najviše bezbedne i podnošljive doze od 1600 mg u studiji SAD kod zdravih dobrovoljaca.

Višestruke doze od 100 mg ritonavira svakih 12 sati značajno su povećale AUC0�∞, Cmax, i C12h R7227 za oko 5,5 puta, 3,25 puta, odnosno 27 do 42 puta. Efekat višestrukih doza ritonavira na C12h za R7227 je manji od efekta akutne pojedinačne doze ritonavira, možda zbog indukcije enzima CYP od strane ritonavira, praćenog poništavanjem nekih akutnih inhibitornih efekata ritonavira na 3A4 CYP prilikom višestrukih doza. Tako je farmakokinetika R7227 značajno poboljšana istovremenom primenom ritonavira.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se formulisati u veoma raznovrsnim doznim oblicima za oralnu primenu, i na raznovrsnim nosačima. Oralna primena može biti u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija, sirupa ili suspenzija. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska su efikasna kada se primenjuju drugim putevima primene, uključujući kontinualnu (intravenska infuzija), topikalnu, parenteralnu, intramuskularnu, intravensku, supkutanu primenu i supozitorije, između ostalog. Generalno, poželjni način primene je oralna primena, koristeći pogodan dnevni dozni režim koji se može podesiti u skladu sa stepenom bolesti, i odgovorom pacijenta na aktivni sastojak.

Jedinjenje ili jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kao i njihove farmaceutski upotrebljive soli, zajedno sa jednim ili više klasičnih ekscipijenasa, nosača ili razblaživača, mogu se staviti u oblik farmaceutskih kompozicija i jediničnih doza. Farmaceutske kompozicije i jedinični dozni oblici mogu obuhvatati klasične sastojke u klasičnim proporcijama, sa dodatnom aktivnom komponentom ili principom ili bez njih, i jedinični dozni oblici mogu sadržati svaku pogodnu efikasnu količinu aktivnog sastojka proporcionalnu nameravanom opsegu dnevnih doza. Farmaceutske kompozicije se mogu koristiti kao čvrste, kao što su tablete ili punjene kapsule, polučvrste, praškovi, formulacije sa produženim oslobađanjem, ili tečne, kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri, ili punjene kapsule za oralnu primenu, ili u obliku supozitorija za rektalnu ili vaginalnu primenu, ili u obliku sterilnih injektabilnih rastvora za parenteralnu primenu. Tipičan preparat će sadržati od oko 5% do oko 95% jednog ili više aktivnih jedinjenja (m/m). Termin "preparat" ili "dozni oblik" treba da uključi i čvrste i tečne formulacije aktivnog jedinjenja, i stručnjak za ovu oblast će ceniti da aktivni sastojak može da postoji u različitim preparatima, u zavisnosti od ciljnog organa ili tkiva, i od željene doze i farmakokinetičkih parametara.

Termin "ekscipijens", kao što se ovde koristi, ukazuje na jedinjenje koje je korisno za pripremu farmaceutske kompozicije, koje je generalno bezbedno, netoksično, i nije ni biološki ni na drugi način nepoželjno, i uključuje ekscipijense koji su prihvatljivi za veterinarsku primenu, kao i za farmaceutsku primenu kod ljudi. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primeniti sama, ali će se generalno primenjivati u smeši sa jednim ili više pogodnih farmaceutskih ekscipijenasa, razblaživača ili nosača izabranih s obzirom na nameravani način primene i standardnu farmaceutsku praksu.

"Farmaceutski prihvatljiv" znači onaj koji je koristan za pripremu farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična, i nije ni biološki ni na drugi način nepoželjna, i uključuje ono što je prihvatljivo za farmaceutsku primenu kod ljudi.

"Farmaceutski prihvatljiva so" kao oblik aktivnog sastojka može dakle inicijalno dati poželjnu farmakokinetičku karakteristiku aktivnom sastojku koji je bio odsutan u obliku koji nije so, i može čak pozitivno da utiče na farmakodinamiku aktivnog sastojka u pogledu njegove terapeutske aktivnosti u organizmu. Fraza "farmaceutski prihvatljiva so" jedinjenja označava so koja je farmaceutski prihvatljiva i koja ima željenu farmakološku aktivnost matičnog jedinjenja. Takve soli uključuju: (1) kisele adicione soli, nastale sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično; ili nastala sa organskim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropanska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, sukcinatna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorbenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftojska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, muconska kiselina, i slično; ili (2) soli nastale kada se kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju zameni jonom metala, npr. jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala, ili jonom aluminijuma; ili stvaranjem koordinatnih jedinjenja sa organskom bazom, kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin, i slično.

Preparati u čvrstom obliku uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, kesice, supozitorije i disperzibilne granule. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanci koje takođe mogu delovati kao razblaživači, arome, solubilizatori, lubrikansi, agensi za suspendovanje, vezivači, konzervansi, agensi za dezintegraciju tableta, ili supstanca za enkapsulaciju. Kod praškova, nosač je generalno fino raspoređena čvrsta supstanca koja je smeša sa fino raspoređenom aktivnom supstancom. Kod tableta, aktivna komponenta je generalno pomešana sa nosačem koji ima potrebni kapacitet vezivanja u poželjnim proporcijama, i komprimovana u željenom obliku i veličini. Pogodni nosači uključuju, ali nisu ograničeni na magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktozu, pektin, dekstrin, skrob, želatin, tragakant, metilcelulozu, natrijum karboksimetil celulozu, lako topljivi vosak, kakao puter, i slično. Preparati u čvrstom obliku, pored aktivne komponente, mogu sadržati boje, arome, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, dispergente, ugušćivače, agense za solubilizaciju, i slično.

Tečne formulacije su takođe pogodne za oralnu primenu, i tečne formulacije uključuju emulzije, sirupe, eliksire, vodene rastvore, vodene suspenzije. One uključuju preparate u čvrstom obliku koji su namenjeni da se prevedu u preparate u tečnom obliku neposredno pre upotrebe. Emulzije mogu da se pripreme u rastvorima, na primer, u vodenim propilen glikolnim rastvorima, ili mogu da sadrže emulgatore, kao što je lecitin, sorbitan monooleat, ili akacija. Vodeni rastvori se mogu dobiti rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodatkom pogodne boje, arome, stabilizatora i ugušćivača. Vodene suspenzije se mogu dobiti dispergovanjem fino raspoređene aktivne komponente u vodi sa viskoznom supstancom, kao što su prirodne ili veštačke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, i drugi poznati agensi za suspendovanje.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti formulisana za parenteralnu primenu (npr. putem injekcije, na primer bolus injekcija ili kontinualna infuzija), i mogu biti prisutne u jediničnom doznom obliku u ampulama, fabrički napunjenim špricevima, infuzijama male zapremine, ili u multidoznim pakovanjima sa dodatim konzervansom. Kompozicije mogu biti u takvim oblicima kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije, u uljanim ili vodenim vehikulumima, na primer, rastvori u vodenom polietilen glikolu. Primeri za uljane ili nevodene nosače, razblaživače, rastvarače ili vehikulume uključuju propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja (npr. maslinovo ulje), i injektabilne organske estre (npr. etil oleat), i mogu sadržati agense za formulaciju, kao što su agensi za konzervisanje, kvašenje, emulgovanje ili suspendovanje, stabilizaciju i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u praškastom obliku, dobijen aseptičnom izolacijom sterilne čvrste supstance ili liofilizacijom iz rastvora za rekonstituciju pre upotrebe sa pogodnim vehikulumom, npr. sterilna, apirogena voda.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti formulisana za primenu kao supozitorije. Lako topljivi vosak, kao što je smeša glicerida masnih kiselina ili kakao puter, prvo se istopi, i aktivna komponenta se homogeno disperguje, na primer, mešanjem. Rastopljena homogena smeša se onda sipa u kalupe odgovarajuće veličine, ostavi se da se ohladi, i da se stvrdne.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti formulisana za vaginalnu primenu. Dijafragme, tamponi, kremovi, gelovi, paste, pene ili sprejevi koji pored aktivnog sastojka sadrže takve nosače u struci su poznati kao prikladni.

Po želji, formulacije se mogu pripremiti sa enteričnim oblogama prilagođenim za primenu aktivnog sastojka sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem. Na primer, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti formulisana u sredstvima za transdermalnu ili supkutanu isporuku lekova. Ti sistemi za isporuku su povoljni kada je potrebno produženo oslobađanje jedinjenja, i kada je komplijansa pacijenta sa režimom lečenja od ključnog značaja. Jedinjenja u sistemima za transdermalnu isporuku su često vezana za čvrstu podlogu koja se lepi za kožu. Jedinjenja od interesa se takođe mogu kombinovati sa sredstvom za poboljšanje penetracije, npr. azon (1-dodecilaza-cikloheptan-2-on). Sistemi za isporuku sa produženim oslobađanjem ubacuju se supkutano u subdermalni sloj hirurškim putem ili pomoću injekcije. Subdermalni implantati enkapsuliraju jedinjenje u membrani rastvorljivoj u lipidima, npr. silikonskoj gumi, ili biodegradabilnom polimeru, npr. polimlečnoj kiselini.

Pogodne formulacije, uz farmaceutske nosače, razblaživače i ekscipijense, opisuje Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, pripremio E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. izdanje, Easton, Pennsylvania. Naučnik vešt u formulaciji može da modifikuje formulacije u okviru pouka specifikacije, da bi obezbedio brojne formulacije za konkretan način primene, a da ne učini jedinjenja iz predmetnog pronalaska nestabilnim, ili ne ugrožavajući njihovu terapeutsku aktivnost.

Modifikacije predmetnih jedinjenja koje ih čine rastvorljivijim u vodi ili drugom vehikulumu, na primer, mogu se lako postići manjim modifikacijama (formulacija soli, esterifikacija, itd.) koje su poznate osobama sa prosečnim znanjem u struci. Takođe, osobe sa prosečnim znanjem u struci mogu da modifikuju način primene i dozni režim konkretnog jedinjenja, da bi se upravljalo farmakokinetikom predmetnih jedinjenja, radi maksimalnih korisnih efekata za pacijente.

Istovremena primena uključuje primenu svakog inhibitora u istom doznom obliku ili u različitim doznim oblicima. Kada se primenjuju u različitim doznim oblicima, inhibitori mogu biti primenjeni istovremeno, ili u različitim terminima, i po bilo kom redosledu. Prema tome, ritonavir može biti primenjen istovremeno sa inhibitorom proteaze NS3/4A virusa hepatitisa C formule I u istom doznom obliku, ili u odvojenim doznim oblicima.

Ako se ritonavir i inhibitor proteaze R7227 daju u odvojenim doznim oblicima, svaki inhibitor se može primenjivati otprilike istovremeno. Alternativno, ritonavir se može primenjivati u bilo kom terminu oko primene inhibitora proteaze. To znači da se ritonavir može primenjivati pre, istovremeno, ili posle inhibitora R722. Period primene treba da je takav da R722 utiče na metabolizam inhibitora proteaze. Na primer, ako se prvo primenjuje R7227, ritonavir će biti primenjen pre nego što se inhibitor proteaze metaboliše i/ili izluči.

Termin "terapeutski efikasna količina", kao što se ovde koristi, označava količinu potrebnu za smanjenje simptoma bolesti kod pojedinca. Terapeutski nivo efikasnosti terapije HCV je generalno određen merenjem nivoa virusne RNK. Doza će biti podešena prema individualnim zahtevima u svakom konkretnom slučaju. Ta doza može da varira u širokim granicama, u zavisnosti od brojnih faktora, kao što je ozbiljnost bolesti koju treba lečiti, starost i opšte zdravstveno stanje pacijenta, drugi lekovi kojima se pacijent leči, način i oblik primene, i izbor i iskustvo uključenog lekara.

Dozni nivoi R7227od oko 100 do oko 800 mg dnevno, poželjno između oko 200 i oko 600 mg dnevno, korisni su za prevenciju i lečenje bolesti posredovane virusom HCV. Za ritonavir bi bili tipični dozni nivoi od oko 50 do oko 400 mg dnevno. Tipičniji bi bili dozni nivoi od oko 100 do oko 200 mg dnevno. Tipično, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska i prema njemu biće primenjivana od oko 1 do oko 2 puta dnevno. Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa nosećom supstancom radi proizvodnje pojedinačnog doznog oblika variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči i konkretnog načina primene. Generalno, lečenje se počinje malim dozama, koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza se povećava u malim inkrementima, dok se ne postigne optimalni efekat za pojedinačnog pacijenta. Osoba sa prosečnim znanjem o lečenju ovde opisanih bolesti moći će, bez nepotrebnih eksperimenata, i oslanjajući se na sopstveno znanje, iskustvo i sadržaj ove prijave, da utvrdi terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz predmetnog pronalaska za datu bolest i pacijenta.

Poželjne dozne oblike ritonavira su objavili L. A. Al-Razzak i sar, U.S. Patent. br.

5,484,801 objavljen 16. januara 1996., U.S. Patent br. 5,948,436 objavljen 7. septembra 1999., WO 95/07696 objavljen 23. marta 1995. i WO 95/09614 objavljen 13. aprila 1995.

Farmaceutske kompozicije mogu se takođe prepisati pacijentu u "pakovanju za pacijenta" koje obuhvata ceo tok lečenja u jednom pakovanju, a to je obično blister pakovanje. Pakovanja za pacijenta imaju prednost u odnosu na tradicionalne recepte, gde apotekar podeli pacijentovo sledovanje leka iz velikog pakovanja, u tome što pacijent uvek ima pristup uputstvu koje se nalazi u pakovanju za pacijenta, a kojeg normalno nema u tradicionalnim receptima. Pokazalo se da uključivanje uputstva u pakovanju poboljšava pacijentovu komplijansu sa uputstvima lekara.

Primena kombinacije iz pronalaska pomoću pojedinačnog pakovanja za pacijenta, ili pakovanja za pacijenta za svaku formulaciju, koje u samom pakovanju sadrži listić sa uputstvom za pacijenta kako da pravilno upotrebi pronalazak, poželjna je dodatna karakteristika ovog pronalaska, koja može poboljšati komplijansu pacijenta.

U daljem aspektu pronalaska je pakovanje koje sadrži R7227 i ritonavir iz pronalaska, i informacioni list koji sadrži uputstvo za upotrebu kombinacije iz pronalaska. U alternativnom otelotvorenju ovog pronalaska, farmaceutsko pakovanje dalje sadrži jedan ili više dodatnih agenasa, kao što je ovde opisano. Dodatni agens ili agensi mogu biti priloženi u samom pakovanju, ili u odvojenim pakovanjima.

Drugi aspekt uključuje komplet u pakovanju za pacijenta, za upotrebu u lečenju HCV infekcije ili za prevenciju HCV infekcije, koji obuhvata: jednu ili više farmaceutskih formulacija svake farmaceutske komponente, ambalažu koja sadrži farmaceutsku formulaciju(e) tokom čuvanja i pre primene, i uputstvo za obavljanje primene leka na način efikasan za lečenje ili prevenciju HCV infekcije.

U skladu sa tim, ovaj pronalazak daje komplete za istovremenu ili sekvencijalnu primenu R7227 i ritonavira (i opciono dodatnog agensa), ili njihovih derivata pripremljenih na klasični način. Tipično, takav komplet će sadržati npr. kompoziciju svakog inhibitora, i opciono dodatni(e) agens(e) na farmaceutski prihvatljivom nosaču (i u jednoj ili više farmaceutskih formulacija), i pisano uputstvo za istovremenu ili sekvencijalnu primenu.

U drugom otelotvorenju, obezbeđen je zapakovani komplet koji sadrži jedan ili više doznih oblika za samoprimenu, ambalažu, poželjno zapečaćenu, za smeštaj doznih oblika tokom čuvanja i pre upotrebe, i uputstvo za pacijenta kako da primeni lek.

Uputstvo će tipično biti napisano na listiću u pakovanju, na etiketi i/ili drugim komponentama kompleta, a dozni oblik/oblici su kao što je u njemu opisano. Svaki dozni oblik može biti posebno smešten, kao na listu metalne folije/plastičnog laminata, gde je svaki dozni oblik izolovan od drugih u pojedinačnim komorama ili mehurima, ili se dozni oblici mogu smestiti u jednoj ambalaži, kao u plastičnoj boci. Predmetni kompleti će takođe tipično uključiti sredstva za pakovanje pojedinačnih komponenata kompleta, tj. doznih oblika, sredstva za ambalažu i pisanog uputstva za upotrebu. Takva ambalaža može biti u obliku kartonske ili papirne kutije, plastične kesice ili folije, itd.

Primer

Farmakokinetičko poboljšanje R7227 kod zdravih odraslih osoba

Urađen je skrining pacijenata za učešće u ovoj studiji u roku od 21 dan pre davanja doze. U studiju je uključeno 14 zdravih dobrovoljaca (n=14 po grupi). Šema doziranja je ilustrovana u nastavku:

Formulacija R7227 - R7227 je formulisan u providne ovalne meke želatinske kapsule veličine 10 za oralnu primenu, jačine 100 mg po kapsuli (ekvivalent anhidrovane slobodne kiseline). Rastvor za punjenje kapsule se sastoji od R7227-001, polietilen glikola PEG400 (Macrogol 400) i butilovanog hidroksitoluena (BHT). Svi ekscipijensi su odgovarajuće čistoće (NF ili EP). Želatin tipa 195 (NF, EP) korišćen je za glavnu masu gela za omotač kapsule, uz male količine tečnog sorbitola 85/70/00 (NF, EP) i vode (USP) koji se primenjuju kao plastifikatori.

Svi studijski lekovi su uzimani uz obrok. U dane primene R7227 (samog ili sa ritonavirom), studijski lekovi su primenjivani po završetku standardnog doručka sa visokim sadržajem masnoća, i doručak je tih dana bio istovetan. R7227 je primenjivan oralno kao pojedinačna doza meke želatinske kapsule od 100 mg, 1, 3. i 12. dana. 3. i 12. dana, R7227 je primenjen sa jutarnjom dozom ritonavira. Ritonavir 100 mg je primenjivan oralno dva puta dnevno (svakih 12 sati) od 3. do 12. dana.

Uzorci krvi (5 ml) su sakupljeni da se odrede koncentracije R7227 u plazmi (i metabolita, kada su testovi bili dostupni) prema sledećoj šemi

1. dan, FK uzorci (5 ml) su sakupljeni pre doziranja R7227 (pre doze), i 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12 i 24 sata nakon davanja doze R7227;

3. i 12. dana, FK uzorci (5 ml) su sakupljeni pre doziranja R7227 (pre doze), i 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12, 24, 36 i 48 sati nakon davanja doze R7227.

Primarni FK parametri R7227 koji su određeni su Cmaxi AUC0 →∞. Sekundarni FK parametri R7227 koji su izmereni uključuju Tmaxi AUC0 →last, CL/F, t1/2, C12hri C24h.

Primenjena je analiza varijanse (ANOVA) na log-transformisane primarne farmakokinetičke parametre. Dvostrani 90% intervali pouzdanosti za odnose geometrijskih sredina primarnih parametara (AUC0 →∞i Cmaxza R7227) dobijeni su za sledeća poređenja: (R7227 Ritonavir) 3. dan u odnosu na R72271. dan, i (R7227 Ritonavir) 12. dan u odnosu na R72271. dan

Analiza varijanse (ANOVA) je korišćena za analizu svih primarnih parametara studije, pomoću sledećeg modela:

Yij = μ τi sj εij

gde Yij označava FK parametar koji će se analizirati, μ označava generalnu srednju vrednost transformisane promenljive, τi, fiksni efekat lečenja; sj nasumični efekat ispitanika; εij (greška). Pretpostavljeno je da su nasumična odstupanja εij nezavisna, i normalno raspoređena sa srednjom vrednošću nula i zajedničkom varijansom σ<2>. Grupna poređenja τR7227+Ritonavir -τR7227, rezidualna varijansa σ<2>, i granice 90% pouzdanosti za grupna poređenja procenjeni su iz ANOVA modela. Za log-transformisane varijable (AUC0 →∞i Cmax), odnos stvarne srednje vrednosti grupe i granice pouzdanosti za odgovarajući odnos srednjih vrednosti netransformisanih promenljivih biće izračunat eksponencijacijom razlika srednjih vrednosti najmanjih kvadrata, odnosno granica pouzdanosti za transformisane vrednosti.

Prethodni pronalazak je opisan detaljnije kao ilustracija i primer, radi jasnoće i razumevanja. Stručnjaku za ovu oblast će biti očigledno da su moguće izmene i modifikacije u okviru priloženih zahteva. Stoga, treba shvatiti da je gore dati opis ilustrativan, a ne ograničavajući. Obim pronalaska stoga ne treba da bude određen s obzirom na prethodni opis, nego umesto toga mora biti određen s obzirom na sledeće priložene zahteve, uz potpuni obim ekvivalenata na koje takvi zahtevi imaju pravo.

Svi patenti, patentne prijave i publikacije navedene u ovoj patentnoj prijavi su ovde uključene kao referenca u svojoj celokupnosti za sve svrhe u istoj meri kao da je svaki individualni patent, patentna prijava ili publikacija tako pojedinačno pomenuta.

Claims (5)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule I, njegova slobodna baza ili farmaceutski prihvatljiva so,

   i ritonavir, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenta kome je to potrebno.
2. 2. Jedinjenje formule I, njegova slobodna baza ili farmaceutski prihvatljiva so, i ritonavir, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u lečenju infekcije virusom hepatitisa C kod pacijenta kome je to potrebno, prema zahtevu 1, što obuhvata istovremenu primenu, uz jedinjenje formule I i ritonavira, najmanje jednog dodatnog agensa izabranog od imunomodulišućeg agensa i/ili antivirusnog agensa i/ili drugog inhibitora HCB NS 3/4A proteaze i/ili inhibitora NS5B polimeraze i/ili virusnog inhibitora širokog spektra i/ili drugog inhibitora citohroma P-450.
3. 3. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule I, ili njegovu slobodnu bazu ili farmaceutski prihvatljivu so, i inhibitor monooksigenaze citohroma P-450, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, razblaživač ili nosač, pri čemu, inhibitor citohrom P450 monooksigenaze je ritonavir, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. 4. Komplet koji obuhvata inhibitor proteaze NS3 virusa hepatitisa C prema formuli I i ritonavir.
5. 5. Farmaceutsko pakovanje koje obuhvata jedinjenje prema formuli I, ritonavir, i informativni list koji sadrži uputstvo za primenu inhibitora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5