RS52202B - Postupak za dobijanje supstituisanih ariloksi-2,3- epoksipropana - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje supstituisanih ariloksi-2,3-epoksipropana opšte formule (1)gde je Ar naftil, supstituisani naitil. fenilalkil, naznačen time, što sejedinjenje opšte formule (1) dobija reagovanjem odgovarajućeg nukleofilnog anjona, dobijenog od arilhidroksi jedinjenja u prisustvu vodenog rastvora natrijum ili kalijum hidroksida na povišenoj temperaturi, sa epihlorhidrinom pri uslovima semi kontinualne ili kontinualne reakcije u vodenoj fazi.Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

SUPSHTUISANIBENZOIL-GVAMDINI, POSTUPAK

ZA NJIHOVU PROIZVODNJU, NJIHOVA PRIMENA

KAO LEKA DLI KAO DIJAGNOSTIČKOG REAGENSA I

MEDIKAMENT KOJI SADRŽI OVA JEDINJENJA

Supstituisani benzofl-gvanklini, postupakzanjihovu proizvodnju,

njihovaprime na kao lekaih' kao dijagnostičkogreagensaimedikament koji sadržiovajedinjenja

Pronalazak se odnosi na benzoil-gvanidine Formule I

u kojoj označavaju:

Rl vodonik, F, CI, Br, J, NO* CN, -X.-(CHi)^-(CT2),-CF3, R5-SOm-, R6-CO-,

R6R7N-CO- fli R6R7N-SO2-;

X kiseonik, -S-iliNR14;

m nula, 1 ili 2;

o nula ili 1;

p nula, 1 ili2;

q nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

R5iR6

nezavisno jedno od drugog (Ci-C^-aflril, (Cj-C^-alkenil, -C„H2n-R8 iliCF3;

n nula, 1, 2, 3 ili 4;

R8 (C3-C7>cikloalkil ili fenil,

koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CF3, metil, metoksi iNR9R10;

R9iR10

H iH (Ci-C4)-alkil;

ifi

R6 vodonik;

R7 vodonik ili (Ci-C^-aM;

ili

R6iR7

zajedno 4 ili 5 metilen grupa, od čega jedna CH2grupa može da bude

zamenjena sa kiseonikom, S, NH, N-CH3ili N-benzilom; R2 -Y-p-(C6H4)-Rl 1, -V-m-CCsH^-Rl 1 ili -Y-o-CC6H4>Rl 1;

Rl 1 (C^-C^-heetroaril, koji je preko C iH N povezan i koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, CH3)metoksi, hidroksi, amino, metikmino, dimetilamino ibenzil,

Y kiseonik, -S- iliNRl 2;

R12 H iH (CrC4>afldU

R3 je definisan isto kao Rl;

ili

R3 (Ci-Qi>aDđlili-X-R13;

X kiseonik, -S- iliNRl4;

R14

HiliCd-C,)^;

R13

H, (C-CO-alkil, (QrC8>cikbalkil iH -CfcHft-R15; b nula, 1,2, 3 ili 4;

R15

feral, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 - 3 supstituenta izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR9R10;

R9iR10

Hffi(Q-GO-alkfl;

iH

R13iR14

zajedno 4 ili 5 metilenskih grupa, od kojih jedna CH2- grupa može da bude zamenjena sa kiseonikom, S, NH, N-CH3ili N-benzilom;

R4 F, Cl, Br, J ili (Ci-GO-aM;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Prioritet imaju jedinjenja Formule I, u kojoj označavaju:

Rl vodonik, F, Ci CN, CF3, R5-SOm-, R6-CO-, R6R7N-CO- ili R6R7N-SCV,

m nula, 1 ili 2;

R5iR6

nezavisno jedno od drugog (Ci-C^-aDđl, (Oj-C^-alkenil,

-CnHjn-RS ili CF3,

n nula ili 1;

R8 (C3-Qs>cikba]kil iH fenil,

koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR9R10;

R9iR10

H iH metil;

iH

R6 vodonik;

R7 vodonik fli metil;

R2 -Y-p-(C*H4)-Rl 1, -V-m-CCcFiO-Rl 1 ili -Y-o<QH4>Rl 1;

Rl 1 (Ci-C^-heteroaril, koji je preko C iHN povezan i koji nije supstituisan iH je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metuamino, dimetikmino i benzil;

Y kiseonik, -S- iliNRl2;

R12 HiHCd-C^aUđl;

R3 vodonik, metil, CN, CF3, F ili Cl;

R4 F, Cl ili Ci-C^alkil;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Izuzetnu prednost imaju jedinjenja Formule I, u kojima znače:

Rl vodonik, F, Cl, CN, CF3ili R5-SOm-;

m nula, 1 ili 2;

R5

metil iH CF3;

R2 -Y-p-(C6H4)-Rl 1, -Y-m<C6H4)-Rl 1 ili -Y-o<C6H4>Rl 1;

Rl 1 (C1-C9)-heteroaril, koji je preko C iH N povezan i koji nije supstituisan iH je supstituisan sa 1 do 2 supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od F, Cl, CF3, CH3, metoksi, dimetilamino i benzil;

Y kiseonik;

R3 vodonik, metil, CN, CF3, F iH Cl;

R4 d-Cralldl;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive sok

Naročitu prednost imaju jedinjenja Formule I, u kojoj znače:

Rl vodonik, F, Cl, CN, CF3 fli R5-SO2-;

R5 metil iH CF;

R2 ^-p-CCsfLO-Rl 1, ^-m-CCsaO-Rl 1 ili -Y-o<C(SH4>Rl 1;

Rl 1 (C1-C5)-heteroari], koji je preko C ifi N povezan i koji nije supstituisan fli je supstituisan sa 1 do 2 supstituenta izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, CH3, metoksi, dimetilamino i benzil;

Y kiseonik;

R3 vodonik;

R4 Ct-Craflol;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli

Sasvim naročitu prednost imaju jedinjenja Formule I, u kojoj znače:

Rl CF3;

R2 -Y-p-(CfiHO-Rn, -Y-m-(C6H4>Rll ili -Y-o-(C6H4>Rl 1;

Rl 1 imidazolil, ili triazolil, koji ponekad nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 do 2 supstituenta izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, CH3, metoksi, dimetilamino i benzil;

Y kiseonik;

R3 vodonik;

R4 metil,

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli

Naznačeni allđlni ostaci mogu da budu kako linearni tako isto i razgranati.

Pod (Ci-Q))-heteroaril podrazumevaju se naročito ostaci, koji se izvode od fenila ili naftila, u kojima su jedna ili više CH- grupa zamenjene sa N i/ili u kojima su najmanje dve susedne CH- grupe ( uz stvaranje jednog petočlanog aromatičnog prstena ) zamenjene sa S, NH ili O. Nadalje mogu isto tako jedan ili oba atoma kondenzacionog mesta bicikličnog ostatka ( kao u indolizinilu ) da budu N-atomi.

Kao heteroaril dolaze u obzir naročito furanil, tiofenil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indoEl, indazoli, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazotnil, cinolinil; posebno furanil, tiofenil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiazolil, piridil, indoHl, hinolil i izohinolil

Pronalazak se odnosi nadalje na postupak za proizvodnju jedinjenja I, koji je naznačen time, što se jedinjenje Formule II pri tome Rl do R4 imaju navedena značenja i L stoji na mestu za neku otparljivu grupu koja može da bude lako nukleofilno supstituisana,

tretira sa gvanidinom.

Aktivirani kiselinski derivat Formule n, pri čemu L označava neku alkoksi- grupu, prvenstveno metoksi grupu, fenoksi grupu, feniltio-, metiltio-, 2-piridiltio-grupu, neki azotov heterocikl, prvenstveno 1-imidazolil, dobija se prvenstveno na sebi svojstven način u osnovi od hforida karbonske kiseline ( Formula II, L = Cl ), koji se sa svoje strane isto tako na za sebe svojstven poznat način mogu da proizvedu u osnovi od kar bonskih kiselina ( Formula n, L = OH ) primera radi sa tionil-hloridom.

Pored hforida karbonske kiseline Formule II ( L = Cl ) mogu se isto tako ostali aktivirani kiselinski derivati Formule II da proizvedu na sebi svojstven poznati način direktno od osnovnih derivata benzoeve kiseline ( Formula II, L = OH ), kao metil-estar Formule Et sa L = OCH3tretiranjem sa gasovitom HC1 u metanolu, imidazoli Formule II preko obrade sa karboriil-diimidazolom [ L = 1-imidazoli, Staab, Angew. Chem. bit. Ed. Engl 1. 351 - 367 (1962)], mešani anhidridi H sa Cl-COOCiHjili tosil-hlorid u prisustvu trietilamina u nekom inertnom rastvaraču, isto tako aktiviranja benzoevih kiselina sa dkMoheksilkarbodiirn idom ( DDC ) iU sa O-[(ciano(etoksikflrboriil)ra etilen)amino]-l, 1,3,3-tetrametiluronium -terafluorboratom

("TOTU") [ Proceedings of the 21. European Peptide Svmposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991 ]. Niz metoda koje dolaze u obzir za proizvodnju aktiviranih derivata karbonsJdh kiselina Formule II je navedeno u podacima izvorne literatire u J. March, Advanced Organic Chemis1ry, Third Edition ( John Wiley & Sons, 1985), strana 350.

Konverzija nekog aktiviranog derivata karbonske kiseline Formule II sa gvanadinom odigrava se na poznati način u nekom protonskom ili aprotonskom polarnom aH inertnom organskom rastvaraču. Pri tome su se pri konverziji metil-estra benzoeve kiseline ( n, L = OMe ) sa gvanadinom dobro pokazali metanol, izopropanol ili THF pri temperaturi od 20°C sve do temperature ključanja ovih rastvarača. Pri najvećem broju konverzija jedinjenja II sa gvanidinom, koji ne sadrži soli, povoljno se radi u aprotonskim inertnim rastvaračima kao što su TMF, dimetoksietan, dioksan.

Ali isto tako i voda može da se primeni kao rastvarač kada se koristi baza kao naprimer NaOH pri reagovanju jedinjenja II sa gvanadinom.

Kada je L = Cl, podesno je da se radi uz dodatak neke supstance koja vezuje kiselinu, naprimer u obliku viška gvanidina u cilju vezivanja hlorovodonične kiseline.

Deo derivata benzoeve kiseline koji se nalaze u osnovi Formule II je poznat i opisan u literaturi Nepoznata jedinjenja Formule II mogu da se proizvedu po metodama poznatim u literaturi Dobijene benzoeve kiseline prevode se po nekoj od gore opisanih varijanti postupka u jedinjenja I, koja su definisana ovim pronalaskom.

Uvođenje nekih supstituenata u 2-, 3-, 4- i 5-položaj polazi za rukom primenom metoda poznatih u literaturi koje koriste paladijumski posrednik za unakrsno kuplovanje arUhalogenida odnosno anltrifluor-metansulfonata sa primera radi organostananima, organo boronskom kiselinom ili organo-boranima ili sa organobakar- odnosno cink-jedinjenjima.

Benzoil-gvankiini I su uopšteno slabe baze i mogu da vezuju kiseline uz stvaranje soli Kao kiselinske adicione soli dolaze u obzir soli svih farmakološki prihvatljivih kiselina, primera radi halogenidi, naročito hidrohloridi, laktati, sulfati, citrati, tartarati, acetati, fosfati metflsulfonati, p-toluolsulfonati.

Jedinjenja I su supstituisani acil-gvanidini

Jedinjenja koja su slična jedinjenjima I su poznata iz Evropske patentne prijave 640 593 ( HOE 93/F 220 ). Ova jedinjenja sadrže međutim u položaju R4 ( orto- položaj ) uvek drugačije supstituente; supstituenti koji su definisani u ovom pronalasku nisu tamo niti pomenuti niti su predočeni

U odnosu na poznata jedinjenja jedinjenja koja su definisana u ovom pronalasku odlikuju se izvanredno velikom aktivnošću u inhibiranju Na<+>/H<+->izmene, kao i poboljšanom rastvorljivošću u vodi.

Ova jedinjenja isto kao i poznata nemaju neželjena i škodljiva salidiuretska svojstva, međutim pokazuju vrlo dobra antiaritmijska svojstva, kakva su primera radi važna za lečenje oboljenja koja nastaju kod pojave nedostatka kiseonika. Zbog svojih farmakoloških svojstava kao antiaritmijski lek sa kardio protektivnom komponentom ova jedinjenja su izrazito podesna za sprečavanje infarkta i lečenje infarkta kao i za lečenje angine pektoris, pri tome ona isto tako preventivno inhibiraju ili jako umanjuju patofiziobške procese pri nastajanjima bolesti koje su indukovane ishemijom, naročito pri pojavi ishemijski indukovane srčane aritmije. Zbog njihovog zaštitnog delovanja u odnosu na patološka hipoksična i ishenrijska stanja mogu jedinjenja Formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, uskd inhibiranja ćelijske Na<+>/H<+->izmene da budu primenjena kao lek za lečenje svih akutnih ili hroničnih bolesti nastalih kao posledica ishemije ili time izazvanih primarnih ili sekundarnih bolesti Ovo se odnosi na njihovu primenu kao leka za operativne zahvate, naprimer pri transplantaciji organa, pri čemu se jedinjenja mogu da koriste kako za zaštitu organa kod davaoca pre i za vreme uzimanja, za zaštitu uzetog organa primera radi kod njegove obrade sa ili njegovog čuvanja u fiziološkom rastvoru, isto tako i pri prenošenju u organizam primaoca. Jedinjenja su isto tako dragoceni lekovi koji deluju zaštitno pri izvođenju angioplastiČnih zahvata primera radi na srcu kao i na perifernim krvnim sudovima. Odgovarajuće njihovom zaštitnom delovanju od ishemijski indukovanih bolesti ova jedinjenja su podesna kao lek za lečenje ishemija nervnog sistema, naročito centralnog nervnog sistema, pri tome su ona pogodna naprimer za lečenje moždanog udara ili edema mozga. Nadalje pogodna su jedinjenja Formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, isto tako za lečenja raznih šokova, kao primera radi alergjjskog, kardiogenog, hipovolemijskog i bakterijskog šoka.

Nadalje odlikuju se jedinjenja Formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, jako inhibirajućim dejstvom na proliferaciju ćelija, primera radi na ćelijsku proliferaciju fibroblasta i proliferaciju ćelija glatke muskulature krvnih sudova. Usled toga dolaze u obzir da se jedinjenja Formule I koriste kao dragocena terapeutska sredstva za obolenja kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok i mogu se sledstveno tome da koriste kao antiaterosklerotici, sredstva protiv dijabetičnih komplikacija, kanceroznih oboljenja, fibroznih oboljenja kao fibroze pluća, fibroze jetre ili fibroze bubrega, hipertrofije i hiperplazije organa, naročito kod hiperplazije prostate odnosno kod hipertrofije prostate.

Jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom, su delotvomi inhibitori ćelijskog ratrijum-prootn-antiporta ( NaVH*- izmenjivač ), koji kod mnogobrojnih oboljenja

( esencijalna hipertonija, ateroskleroza, diabetes itd. ) je povećan i u takvim ćelijama koje su lako dostupne za merenja, kao primera radi u eritrocitima, trombocitima iH leukocitana. Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom su zbog toga podesna da se koriste kao izvanredno i jednostavno naučno sredstvo, primera radi pri njihovoj primeni kao dijagnostičkog reagensa za određivanje i razlikovanje određenih vrsta hipertonije, ali i ateroskleroze, diabetesa, proliferacionih oboljenja itd. Nadalje su jedinjenja Formule I pogodna za preventivnu terapiju u cilju sprečavanja geneze visokog krvnog pritiska, primera radi sprečavanja esencijalne hipertonije.

Osim toga je pronađeno, da jedinjenja Formule I pokazuju povoljan uticaj na lipoproteine u krvi. Opšte je poznato, da za pojavu arterioskleroticnih promena u krvnim sudovima, naročito koronarnih srčanih oboljenja, bitan faktor rizika predstavljaju suvuše velike vrednosti masti u krvi, takozvana hiperlipoproteinemija. Za predohranu i regresiju aterosklerotičnih promena od izvanrednog značaja je zbog toga sniženje povećanih vrednosti Hpoproteina u krvi. Pored redukcije ukupnog hoksterola u krvi značajno je i smanjenje udela specifičnih aterogenih frakcija Hpida ovog ukupnog holesterola, naročito kvvv densitv Hpoproteina ( LDL ) i very low densitv Hpoproteina ( VLDL ), pošto ove frakcije Hpida predstavljaju aterogeni faktor rizika. Nasuprot tome pripisuje se high densiry lipoproteinima da imaju zaštitnu funkciju od koronarnih obolenja srca. Odgovarajuće tome treba sredstva za sniženje lipida u krvi da budu u stanju ne samo da smanje ukupan holesterol, nego naročito VLDL i LDL frakcije holesterola u krvi. Sada je pronađeno, da jedinjenja Formule I u pogledu uticaja na nivo lipida u krvi pokazuju dragocena terapeutski iskorišćiva svojstva. Tako ona snižavaju znatno povećane koncentracije LDL i VLDL u krvi, kakve se zapažaju primera radi kod povećanog dijetetskog uzimanja neke hrane bogate holesterolom i lipidima ili kod patoloških promena metabolizma materija, primera radi genetski uslovljenih hiperlipidemija. Ona mogu zbog toga da budu korišćena u cilju profilakse i regresije aterosklerotičnih promena, pri čemu odstranjuju jedan uzročni faktor rizika. Ovde se ne ubrajaju samo primarne riiperlipidemije, nego isto tako određene sekundarne hiperlipidemije, kao što se naprimer javljaju kod diabetesa. Nadalje jedinjenja Formule I dovode do jasne redukcije infarkta indukovanog anamolijama u metabolizmu i naročito do znatnog smanjenja indukovane veličine infarkta i stepena njegove težine. Nadalje dovode jedinjenja Formule I do delotvome zaštite od oštećenja endotela prouzrokovanih anomalijama metabolizma. Zato što štite krvne sudove od sindroma endotelialne disfunkcije jedinjenja Formule I su dragoceni medikamenti za prevenciju i za lečenje koronarnih spazmi krvnih sudova, aterogeneze i ateroskleroze, levoveritrikularne hipertrofije i proširene kardiomiopatije, i tromboidnih oboljenja.

Navedena jedinjenja nalaze zbog toga prvenstveno primenu za proizvodnju nekog medikamenta za lečenje hiperholesterinemije; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje aterogeneze; za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje oboljenja koja se javljaju kao posledica povećanog nivoa holesterola, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje oboljenja koja se javljaju kao posledica endotelialne disfunkcije, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje hipertonije koju indukuje ateroslđeroza, za proizvodnju medikamenta za prevenciju i lečenje trom boza koje se javljaju kao posledica ateroskleroze, za proizvodnju medikamenta za prevenciju i lečenje ishemijskih oštećenja nastaKh usled hiperhoksterinemije i endotehih disfunkcija, i postishemijskih reperfuzionih oboljenja, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje kardioloških hipertrofija i kardiomiopatija koje su nastale kao posledica hperholesterinemije i endotelne disfunkcije, za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju i lečenje spazmi koronarnih krvnih sudova i miokardialnog infarkta koji se javljaju kao posledica hiperholesteronemije i endotelne disfunkcije, za proizvodnju nekog medikamenta za lečenje navedenih oboljenja u kombinaciji sa supstancama za sniženje krvnog pritiska, prvenstveno sa Angiotensin Converting Enzvme (ACE)- inhibitorima i angiotenzin-receptorantagonistima. Kombinacija nekog NHE-inhibitora Formule I sa nekom supstancom za sniženje nivoa masti u krvi, prvenstveno sa nekim inhibitorom HMG-CoA-reduktaze (naprimer tovastatinom ili prevastatinom), pri čemu poslednji daje svoj doprinos hipolipidemijskom dejstvu i na taj način povećava hipolipidemijska svojstva NHE- inhibitora Formule L pokazuje se kao povoljna kombinacija sa pojačanim dejstvom i smanjenim unosom aktivne supstance.

Zaštićuje se davanje inhibitora natrijum-protonske-izmene Formule I kao novog terapeutskog sredstva za sniženje povećanog nivoa masti u krvi, isto tako i kombinacija inhibitora natrijum-protonske-izmene sa sredstvima koja deluju na sniženje krvnog pritiska i/ili sa sredstvima sa hipoHpidemijskim dejstvom.

Medikamenti, koji sadrže jedinjenje J, mogu pri tome da budu primenjivani oralno, parenteralno, intravenozno, rektabio ili putem inhaliranja, pri čemu optimalni način primene zavisi uvek od fenotipa oboljenja. Jedinjenja I mogu pri tome da budu primenjena sama ili zajedno sa galenskim pomoćnim supstancama, i to kako u veterini tako isto i u humanoj medicini.

Koja pomoćna sredstva dolaze u obzir da se koriste za željenu formulaciju leka, treba da odluči stručnjak na osnovu svog predhodno stečenog stručnog znanja. Pored rastvarača, sredstava za geliranje, osnove za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivne supstance mogu, primera radi, da se koriste antioksidansi, dispergujuća sredstva, emulgatori, antipenušavci, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi, rastvarački posrednici ili boje.

U cilju oralne upotrebe aktivna jedinjenja se zajedno sa podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, mešaju i uobičajenim metodama pripremaju se u oblike pogodne za davanje kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori U svojstvu inertnog nosača mogu da budu primenjeni gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može preparat da se gr anulira na suvo ili na mokro. Kao uljni nosači ili rastvarači dolaze u obzir biljna ili životinjska ulja, kao primera radi suncokretovo ili riblje ulje.

Za subkutanu ili intravenoznu primenu pravi se po želji rastvor, suspenzija ili emulzija od aktivnih jedinjenja sa supstancama, koje su uobičajene za to, kao što su rastvarački posrednici emulgatori ili ostala pomoćna sredstva. Kao rastvarači dolaze u obzir, naprimer. voda, fiziološki rastvor natrijum-hlorida ili alkoholi naprimer etanol, propanol, glicerin, pored toga i rastvori šećera kao rastvor glukoze ili rastvor manita ali isto tako mešavine različitih navedenih rastvarača.

Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja pogodni su naprimer rastvori, suspenzije fli emulzije aktivne supstance Formule I u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne izaziva bilo kakvu sumnju, kao što su naročito etanol ili voda, fli smeša takvih rastvarača.

Formulacija prema potrebi može da sadrži i druga farmaceutska pomoćna sredstva kao što su tenzidi emulgatori, stabilizatori kao i neki potisni gas. Takav preparat sadrži aktivnu supstancu uobičajeno u koncentraciji od oko 0,1 do 10, naročito od oko 0,3 do 3 tež. %.

Doziranje aktivne supstance Formule I, koja se daje kao lek, i učestalost davanja zavise od jačine dejstva i trajanja dejstva primenjenog jedinjenja; osim toga zavise i od vrste i jačine bolesti, koju treba lečiti, kao i od pola, starosti težine i individualne reaktivnosti bolesnika kojeg treba lečiti..

U prošeku dnevna doza jedinjenja Formule I iznosi kod pecijenta teškog oko 75 kg najmanje 0,001 mg/kg telesne težine, prvenstveno najmanje 0,01 mg/kg, naročito najmanje 0,1 mg/kg do najviše 10 mg/kg , prvenstveno najviše do 1 mg/kg telesne težine. Kod akutnih naglih izbijanja bolesti, kao neposredno po doživljenom srčanom ifarktu, mogu da budu potrebna i još veća i pre svega češća doziranja, naprimer sve do 4 pojedinačne doze na daa Naročito kod intravenozne primene, kao kod nekog pacijenta sa infarktom na intenzivnoj nezi, mogu da budu potrebne doze sve do 200 mg na daa

Lista skraćenica

CDI karbonildiim idazol

MeOh m etanol

DMF N,N-dimetitformamidv

RT sobna temperatura

EE etfl-acetat (EtOAc)

eq ekvivalent

ES elektrosprej-jonizacija

Eksperimentalni deo:

Primer 1

4-[(Imidazol-1-il)-fenoksi]-2-m e^ bezbojna čvrsta supstanca, M<*>+ H (ES) = 404.

Način sinteze:

a) 4-[(toidazoM-ity-fenoksi]-2-metil-5^ benzoeve kiseline preko reakcije 4-fluor-2-metil-3-trifluormetil-metilestar benzoeve kiseline sa 1 eq 4-(imidazol-l-iI)-fenola u prisustvu 4 cq kalijum-karbonata u DMF pri temperaturi od 120°C tokom 16 h. Posle otparavanja rastvarača vrši se obrada sa mnogo vode i sa EE protrese. Posle sušenja rastvarača izvršena je vaporizacija, bezbojno ulje, M<*>(ES) = 376. b) 4-[(lmidazol-l-iI)-fenoksi]-2-metU-5-trifluormetil-benzoeva kiselina pomoću bazne hidrolize uz višak 2N NaOHaq u MeOH pri sobnoj temperaturi tokom 2 h. Posle zakišeijavanja sa 2N HC1 sledi ekstrakcija sa EE, posle sušenja rastvaraša i evaporacije izdvaja se bezbojno ulje, M<*>(ES) = 362. c) 4-[(7midazoM-iI)-fenoksi]-2-metiL5-r^ preko aktiviranja sa 2 eq CDI u DMF posle čega sledi reakcija sa 6 eq gvanidin-hidrohlorida u prisustvu 7 eq diizopropil-etilamina pri sobnoj temperaturi tokom 3 h. Posle odstranjivanja rastvarača sledi preparativna HPLC ( CH3CN/H20 ), i na kraju stvaranje soli sa etarskim hlorovodonikom.

Primer 2: 4-(Triazol-l-i])-fenoksi-2-metil-3-trifluormetu-beriz bezbojna čvrsta supstanca, M<*>+ H (ES) = 405.

Način sinteze:

a) 4-[(Trkzol-l-iI)-fenoksi]-2-raetil-5-tirfluormetil^ kiseline analogno 1 a) pomoću reakcije sa 1 eq 4-(triazol-l-iI)-fenol,

bezbojno ulje, M<*>(ES) = 377.

b) 4-[(TriazoM-il)-fenoksi]-2-metil-5-tri^ kiselina analogno 1 b),

bezbojno ulje, M<*>(ES) = 363.

c) 4-[(Triazol-l-fl)-fenoksi]-2-metfl-5-t^^ rrifluor-acetat analogno 1 c), međutim stvaranje soli pomoću trifluor-sirćetne kiseline.

Claims (19)

1. Benzoil-gvanidini Formule I naznačeni time, što u njima označavaju: Rl vodonik, F, Cl, Br, J, NOj, CN, - X0-( CHi%-( CF1\- CF3, R5-SOm-, R6-CO-, R6R7N-CO- ili R6R7N-S02-; X kiseonik,-S-fli NR14; m nula, 1 ili 2; o nula ili 1; p nula, 1 ili 2; q nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; R5iR6 nezavisno jedno od drugog (Ci-Q)-alkfl, (Cj-Q)-alkenil, -C^-RS ili CF3; n nula, 1, 2, 3 fli 4; R8 (CrC^cfldoalkfl fli fenfl, koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR9R10; R9iR10 H ili (d-O-alkil; iH R6 vodonik; R7 vodonik iH (Ci-C4)-alkil; iH R6iR7 zajedno 4 iH 5 metilen grupa, od kojih jedna CH2grupa može da bude zamenjena sa kiseonikom, S, NH, N-CH3iH N-benzilom; R2 -Y-p-(C6H4)-Rl 1, -Y-m-(C6H4).Rl 1 iH -Y-o<C6H4>Rl 1; Rl 1 (Ci-C^)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituisan iH je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, CH3, metoksi hidroksi amino, metflamino, dimetilamino i benzil; Y kiseonik, -S- fliNR12; R12 H w (Ci^aBđl; R3 definisan na isti način kao Rl; iH R3 (CrC(5>alkil fli -X-R13; X kiseonik,-S-fli NR14; R14 HiHCCt-Cj^alkil; R13 H, (Ci-C^alkfl, (CrCgJ-cikloalkfl iH -ChHa-RlS; b nula, 1,2, 3 fli 4; R15 fenfl, koji nije supstituisan fli je supstituisan sa 1 - 3 supstituenta izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR9R10; R9iR10 HiH(Ci-C4>alkfl; iH R13iR14 zajedno 4 ili 5 metilen grupa, od kojih jedna CH2- grupa može da bude zamenjena sa ldseonikom, S, NH, N-CH3ili N-benzilom; R4 F, Cl, Br, J iH Cj-Gralkil, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soh.

2. Jedinjenja Formule L defunisana prema Zahtevu 1, naznačena time, što u formuli označava: Rl vodonik, F, Cl, CN, CF3, R5-SOm-, R6-CO-, R6R7N-CO- iH R6R7N-S02-; m nula, 1 ili 2; R5iR6 nezavisno jedno od drugog (Cj-C^-alkil, (C3-C4)-alkenil, -CJJi.-RS iHCF3; n nulaiHl, R8 (C3-C6>cikloaIkil iH fenil, koji nije supstituisan ih je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR9R10; R9iR10 H iH metil; iH R6 vodonik; R7 vodonik fli m etil; R2 -V-p-CCTO-Rl 1, -Y-m<C6H4)-Rl 1 fli -V-o-CCsUJ-Rl 1; Rl 1 (Ci-Cs^-heteroaril, koji je preko C iH N povezan i koji nije supstituisan fli je supstituisan sa 1 do 3 supstituenata izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metflamino, dimetilamino i benzil, Y kiseonik,-S-fli NR12; R12 H iH (CrC4>aIkil; R3 vodonik, metil, CN, CF3) F fli Cl; R4 F, ClfliCi-Cralkfl; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Jedinjenja Formule I, definisana prema Zahtevu 1 ili2,označena time što u njima znače: Rl vodonik, F, Cl CN, CF3ili R5-SOB-; m nula, 1 ili 2; R5 metil ili CF3; R2 -Y-p-(C6H4)-Rll, -V-nKC^J-Rll ili - Y- o-( CJI4)- R.\ 1; Rl 1 (C1-C9)-heteroaril>koji je preko C ili N povezan i koji nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 do 2 supstituenta izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, CH3, metoksi, dimetilamino i benzil, Y kiseonik; R3 vodonik, metil, CN, CF3, F ili Cl; R4 (C,-C4>alkil; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Jedinjenja Formule I definisana prema Zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što u formuli znače: Rl vodonik, F, Cl, CN, CF3ili R5-S02-; R5 metil iH CF; R2 -Y-p-(C«H4)-Rl 1, -Y-m<C6H4)-Rl 1 iH -Y-o-(C6H4>Rl 1; Rl 1 (Ci-Ci)-heteroari], koji je preko C iH N povezan i koji ruje supstituisan iH je supstituisan sa 1 do 2 supstituenta izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl, CF3, CH3, metoksi, dimetilamino i benzil, Y kiseonik; R3 vodonik; R4 (C,-C4>alkil; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soH.

5. Jedinjenja Formule L definisana prema jednom ili višeZahteva 1 do 3, naznačena time, što u formuli znače: Rl CF3; R2 -Y-p-(C6H4)-Rl 1, -Y-m-(C^rLO-Rl 1 ili -Y-o-(C6H4>Rl 1; Rl 1 imidazolil ili triazolil, koji ponekad nije supstituisan ili je supstituisan sa 1 do 2 supstituenta izabranih iz grupe koju sačinjavaju F, Cl CF3, CH3, metoksi, dimetilamino i benzil; Y kiseonik; R3 vodonik; R4 metil, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

6. Postupak za proizvodnju nekog jedinjenja Formule L naznačen time, što se jedinjenje Formule II u kojoj Rl i R4 imaju navedena značenja i L stoji na mestu za neku odparljivu grupu koja se može lako nukleofilno supstituisati, konvertuje sa gvanadinom.

7. Primena nekog jedinjenja L koje je definisano prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu oboljenja koja su prouzrokovana ishemijskim stanjima.

8. Metode za lečenje i za profilaksu oboljenja prouzrokovanih ishemijskim stanjima, naznačene time, što se delotvorna količina nekog jedinjenja L definisanog prema Zahtevu 1, pomeša sa uobičajenim dodacima i pripremi u oblike koji su pogodni za davanje leka.

9. Primena nekog jedinjenja L definisanog prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu srčanog infarkta i aritmija.

10. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu angine pektoris.

11. Primena nekog jedinjenja I, koje je definisano prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja srca,

12. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernog i centralnog nervnog sistema i moždanog udara.

13. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema Zahtevu 1, za proizvodnju </> medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje fli profilaksu ishemijskih stanja perifernih organa i ekstremiteta..

14. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje stanja šoka.

15. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što je namenjen za korišćenje pri hirurškim operacijama i transplantaciji organa.

16. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za konzerviranje i lagerovanje transplantanata za hiruške mere.

17. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje oboljenja, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok

18. Primena nekog jedinjenja I, definisanog prema Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta, naznačenog time, što služi za lečenje iH profilaksu smetnji metabolizma.

19. Lekovi, naznačeni time, što sadrže delotvornu koHčinu nekog jedinjenja I, koje je definisano po jednom ih više Zahteva 1 do 4.