RS51986B - Derivati cikloheksil amida aril karboksilne kiseline - Google Patents

Derivati cikloheksil amida aril karboksilne kiseline

Info

Publication number
RS51986B
RS51986B RS20110474A RSP20110474A RS51986B RS 51986 B RS51986 B RS 51986B RS 20110474 A RS20110474 A RS 20110474A RS P20110474 A RSP20110474 A RS P20110474A RS 51986 B RS51986 B RS 51986B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxy
indole
carboxylic acid
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
RS20110474A
Other languages
English (en)
Inventor
René HERSPERGER
Philipp Janser
Wolfgang Miltz
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of RS51986B publication Critical patent/RS51986B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

DERIVATI CIKLOHEKSIL AMIDA ARIL KARBOKSILNE KISELINE. Jedinjenje formule (I), ili njena farmaceutski prihvatljiva so:naznačen time, što:X predstavlja CH2 ili NH;n je 1 ili 2;gde je R odabran od C3-G18 cikloalkil, C3-C18 heterocikloalkil, C3-C18 heteroaril, C3-C18 aril;gde je R po slobodnom izboru spojen za grupu B koja je odabrana od C3-C8 cikloalkil, C3-C8 heterocikloalkil, C3-C8 aril i C3-C8 heteroaril;i gde su R i B svaki za sebe nezavisno nesupstituisani ili supstituisani sa R1 koji definiše jednu ili više grupa nezavisno odabranih od halo, C1-C7 alkoksi, okso, C1-C7 alkil, C1-C7 alkoksi-C1-C7 alkoksi, C2-C7 alkenil, C2-C7 alkeniloksi, amino, aminokarbonil, karbamoil, mono- ili di-C1-C7 alkilamino, hidroksil, cijano, merkapto, C1-C7 alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksi, sulfanil, sulfonil; gde R1 može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa koje su odabrane od halo, hidroksil, cijano, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C2-C7 alkenil, C2-C7 alkeniloksi, amino, aminokarbonil, karbamoil, mono- ili di-C1-C7 alkilamino, hidroksil, cijano, merkapto, C1-C7 alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksi.Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na biciklične karboni! amino derivate koji su antagonisti hemokinskog receptora 2 (CCR-2) i hemokinskog receptora 5 (CCR-5), i na njihovu upotrebu u lečenju oboljenja i poremećaja koji obuhvataju migraciju i aktivaciju monocita i T-ćelija, uključujući inflamatorna oboljenja.
Medjunarodna prijava W02005/077932 opisuje nekoliko aril-araido-piperidinskih derivata koji se koriste kao hemokinski inhibitori za lečenje autoimunih ili inflamatornih oboljenja.
Stoga, pronalazak u prvom aspektu obezbedjuje jedinjenje formule (I), ili njenu farmaceutski prihvatljivu so:
u kojoj:
X može da bude CH2ili NH;
nje 1 ili 2;
R je odabran od C3-C18 cikloalkil, C3-C18 heterocikloalkil, C3-C18 heteroaril, C3-C18 aril;
gde je R po slobodnom izboru spojen za grupu B koja je odabrana od C3-C8 cikloalkil, C3-C8 heterocikloalkil, C3-C8 aril i C3-C8 heteroaril;
i gde su R i B svaki za sebe nezavisno nesupstituisani ili supstituisani sa Rl koji đefiniše jednu ili više grupa nezavisno odabranih od halo, C1-C7 alkoksi, okso, C1-C7 alkil, C1-C7 alkoksi-Cl-C7 alkoksi, 02-07 alkenil, G2-C7 alkeniloksi, amino, aminokarbonil, karbamoil, mono- ili di-Cl-C7 alkilamino, hidroksil, cijano, merkapto,
Ci-07alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksi, sulfanil, sulfonil; gde Rl može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa koje su odabrane od halo, hidroksil, cijano, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C2-C7 alkenil, C2-C7 alkeniloksi, amino, aminokarbonil, karbamoil, mono- ili di-Gl-C7 alkilamino, hidroksil, cijano, merkapto, C1-C7alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksi.
U cUju izbegavanja nedoumica, pojmovi navedeni dalje u tekstu imaju sledeća značenja
u datom opisu i patentnim zahtevima:
Pojam " niži", kada se odnosi na organske radikale ili jedinjenja označava jedinjenje ili radikal koji može da bude razgranat ih nerazgranat sa i uključujući 7 atoma ugljenika.
Niža alkil grupa može da bude razgranata, nerazgranata i da sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, najbolje od 1 do 4 atoma ugljenika. Niža alkil grupa može da bude na primer: metil, etil, propil, butil, izopropil, izobutil, tercijarni butil ili 2,2-dimetilpropil. Niža alkoksi grupa može da bude razgranata ili nerazgranata i da sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, najbolje od 1 do 6 atoma ugljenika. Niža alkoksi grupa može da bude, na primer: metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izopropoksi, izobutoksi ili tercijarna butoksi. Niža alkoksi grupa obuhvata cikloalkiloksi i cikloalkil - nižu alkiloksi.
Niži alken, alkenil ilu alkenoksi grupa je razgranata ili nerazgranata i sadrži od 2 do 7 atoma ugljenika, najbolje od 1 do 4 atoma ugljenika i sadrži barem jednu dvostruku vezu ugjjenik-ugljenik. Niži alken, niži alkenil ili niži alkeniloksi predstavljaju na primer vinil, prop-l-enil, alil, butenil, izopropenil ili izobutenil i njihove oksi ekvivalente.
U datoj prijavi, kiseonik sadrži supstituente kao što su na primer, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, karbonil, itd. koji okružuju njihov sumpor koji sadrži homologe, kao što su na primer tioalkoksi, tioalkeniloksi, tioalkiniloksi, tiokarbonil, sulfon, sulfoksid itd.
Halo ili halogen predstavlja hloro, fluoro, bromo ili jodo.
Aril predstavka karbociklični aril, heteroaril ili biaril.
Karbociklični aril je aromatični ciklični ugljovodnik koji sadrži od 6 do 18 atoma u prstenu. On može da bude monociklični, biciklični ili triciclični, na primer naftil, fenil, ili fenil mono-, di- ili trisupstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta.
Heteroaril predstavlja aromatični monociklični ili biciklični ugljovodonik sa 5 do 18 atoma u prstenu od kojih jedan ili više čine heteroatomi koji mogu biti odabrani od O, N or S. Heteroaril grupa može da bude mono-, bi-, ili triciklična i poželjno je da ima jedan ili dva heteroatoma. Heteroaril predstavlja, na primer: piridil, hidolil, hinoksalinil, hinolinil, isohinolmil, benzotienil, benzofuranil, benzopiranil, benzotiopiranil, furanil, pirolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienil, tiazolil. Heteroaril grupa takodje uključuje te supstituisane radikale.
Cikloalkil predstavlja mono-, di- ilu triciklični ugljovodnik koji može da bude zasićen ili nezasićeni koji sadrži od 3 do 18 atoma u prstenu, najbolje od 3 do 6 atoma u prstenu. Cikloalkil obuhvata premošćene i spojene prstenove. Cikloalkil predstavlja na primer: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil. Cikloalkil može opciono da bude supstituisan.
Heterocikloalkil predstavka mono-, di- ili triciklični ugljovodnik koji može da bude zasićen ii nezasićen i koji sadrži jedan ili više, najbolje od jedan do tri heteroatoma odabranih od 0, N ili S, i poželjno je da sadrži izmedju tri i 18 atoma u prstenu. Pojam heterocikloalkil takodje obuhvata spojene i premošćene heterocikloalkil grupe kao što je 3-hidroksi-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il.
U odnosu na formulu (I), poželjno je da X bude NH i najbolje je da n bude 1.
R je poželjno odabran od nesupstituisane ih supstituisane C3-C18 heteroaril grupe koja opciono ima vezanu grupu B odabranu od C3-C8 cikloalkil, C3-C8 heterocikloalkil, C3-C8 aril i C3-C8 heteroaril;
R i B su svaki za sebe nesupstituisani ili supstituisani sa Rl kako je definisano ranije u tekstu.
Poželjnije je da R predstavlja tiazoil, piridinil, benzofuranil, benzofuranil ili 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuranil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa Rl kako je definisano ranije u tekstu.
Još je poželjnije da R predstavlja benzofuranil koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa Rl kako je definisano ranije u tekstu.
Na drugi način, R je po mogućstvu G3-G18 heterocikloalkil opciono spojen za grupu B koja je odabrana od C3-C8 cikloalkil, G3-C8 heterocikloalkil, C3-C8 aril i G3-C8 heteroaril;
gde su R i B svaki za sebe nesupstituisani ili supstituisani sa Rl kako je definisano ranije u tekstu.
Još je poželjnije da R predstavlja tetrahidrofuranil ili 2,3-dihidrobenzofuranil. U svakom slučaju, R je nesupstituisan ili supstituisan, kako je definisano ranije u tekstu.
Poželjna jedinjenja formule I su: {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline
[4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(Tetrahidro-furan-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)- lH-indol-2-karboksihie kiseline
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil]-amid 4-(2-hloro-tiazol-4-ilmetoksi> lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-Wdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil)-ajnid 4-(6-Metoksi-piridin-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(4-Okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksihie kiseline
{4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperid 4-(6,6-Dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetraJiidro-ben2ofuran-3-ilmetoksi)-lH-lndol-2-karboksilne kiseline
{4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-ciMoheksil}-amid 4-[(S)-l-(2,3-Dmidro-benzofuran-3-il)metoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-141)-etil]-ciMoheksil}-amid 4-((R,S)-6-Metoksi-2,3-diMdro-benzofuran-341metoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-141)-etil]-ciMoh.eksil}-amid 4-(4-Metoksi-benzofuraii-3-ilmetoksi)-lH-indol-2- karboksilne kiseline
{4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2- karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-atdroksi-3-metil-piperidm^ 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-ciMoheksil}-ajnid 4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(6-Etoksi-benzofuran-3-ilmetoksi>1 H-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-141)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(6-ciklopropilmetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-141)-etil]-ciMoheksil}-amid 4-[6-(2-etoksi-etoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2- karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-MdToksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[6-((RS)-2-Metoksi-1 -metil-etoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-1 H-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-aniid 4-[6-(2-Izopropoksi-etoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi-4- [2-((3S ,4S)-4-liidroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-cikloheksil} -amid 4-[6<3-Metoksi-propoksi)-benzotfiran-341metoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Wdroksi-3-metil-piperidm-141)-etil]-ciMoheksil}-amid 4-[6<3-Etoksi-propoksi)-benzofuraji-341metoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-ciklob.eksil}-amid 4-{6-[(S)-(Tetrahidro-furan-3-il)oksi]-benzofuran-3-ilmetoksi} - lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-liidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-ciklolieksil}-amid 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi> 1 H-indol-2-karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metn-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-ciklolieksil}-amid 4-[2-(2-Metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4- hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[2-(3-Metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi -4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metn-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[2-(4-Metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-l-u)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[2-(2-Metoksi-piridin-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-bidroksi -4-[2-((3S,4S)-4-hiđroksi -3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[2-(6-Metoksi-piridin-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
{4-hidroksi -4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi -3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil]-amid 4-[2-(6-Metoksi-benzofuran-3-il)-etoksi]-lH-indol-2- karboksilne kiseline
Prema drugom aspektu pronalaska, prikazano je jedinjenje formule (I) za upotrebu kao farmaceutskog sredstva za prevenciju, poboljšanje ili tretman autoimunskih ih inflamatornih oboljenja ili stanja.
Prema trećem aspektu pronalaska, prikazan je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (III): u kojoj R" može da bude H ih C1-C7alkil grupa, sa jedinjenjem formule (IV)
i ponovno dobijanje (rekuperovanje) rezultujućeg jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku soli.
Postupak prema pronalasku se izvodi na pogodan način.
Postupak je reakcija kondenzacije izmedju kiseline ili estra i amina. Ona se pogodno izvodi reakcijom kiseline sa aminom u prisustvu sredstva za kuplovanje, koa što je na primer TBTU/DIEA u rastvaraču kao što je DMF, ili reakcijom estra sa aminom u prisustvu sredstva za kuplovanje kao stoje HOBT/EDC.
Odgovarajuće jedinjenje formule (III) dobija se kako je opisano kasnije u tekstu prema reakcionoj šemi 4, iz etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksiline kiseline, koji se može dobiti kako je navedeno u šemi 1.
Jedinjenje formule (IV) dobija se prema niže prikazanim šemama 2 i 3 .
Jedinjenja iz pronalaska se rekuperuje iz reakcione smeše i prečišćava se na pogodan način. Izomeri, kao što su enantiomeri, dobijaju se na pogodan način, na primer, frakcionom kristalizacijom ili asimetričnom sintezom iz odgovarajućih, asimetrično supstituisanih, npr. optički aktivnih,polaznih materijala.
Polazni materijah i intermedijeri su ih poznati ih se mogu dobiti prema poznatim postupcima ili na analogan način opisani u primerima.
Prema četvrtom aspektu pronalaska, predstavljena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule (I) zajedno sa farmaceutski prihvathlvim diluentom ih nosačem.
Prema petom aspektu pronalaska, prikazana je upotreba jedinjenja formule (I) za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju autoimunskih ili inflamatornih oboljenja ili stanja.
U daljem delu teksta, opisan je postupak za inhibiranje hemokinskih receptora ih makrofagnih proteina ih za smanjenje inflamacije kod subjekta za potrebe njegovog lečenja, gde postupak obuhvata davanje pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja formule (I).
U daljem delu teksta, opisan je je postupak za lečenje inflamatornih ili autoimunskih oboljenja ili stanja, koji obuhvata davanje pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja formule (I).
Agensi iz pronalaska mogu da se dobiju prema niže opisanim postupcima:
EKSPERIMENTALNI DEO
Skraćenice:
BOC: t-Builoksikarbonil
B0C2O: Di-t-butil dikarbonat
BuLi: n-Butil litijum
DCM: Dihlorometan
DEAD: Dietil azadikarboksilat
DIEA: Etil-diizopropil-amin
DMAP: Dimetil-piridin-4-il-amin
DMF: N,N-Dimetil formamid
DMSO: Dimetilsulfoksid
EDC: (3-Dimetilamino-propil)-etil-karbodiimid hidrohlorid
Etarr: Etoksi-etan
EtOH: Etanol
EtOAc: Etil estar sirćetne kiseline
HC1: Hlorovodonićna kiselina
HOBT: Benzotriazol-l-ol
LAH: Litijum aluminijumhidrid
MeOH: Metanol
NaOH: natrijum hidroksid
NMP: l-Metil-pirolidin-3-on
Pd/C: Paladijum na ugljeniku
RT: sobna temperatura
TBTU 0<lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat t-BuOH 2-Metil-propan-2-ol
THF: Tetrahidrofuran
TLC: tankoslojna nromatografija
<i>H-NMR spektri se snimaju na Varian Gemini 400 MHz NMR spektrometru. Značajni pikovi su predstavljeni sledećim redosledom: multiplicitet (s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, širok) i broj protona. Maseni spektri sa jonizacijom elektron spreja (ESI) snimaju se na Hewlett Packard 5989A masenom spektrometru. Rezultati za masenu spektrometriju su prikazani kao odnos masa prema naelektrisanju. Prečišćavanja preparativnom HPLC se vrše sa XTerraTM RP18 19x150mm kolonama, korišćenjem sistema rastvarača acetonitril/voda ili MeOH/voda kao eluenata. Svi reagensi, polazni materijali i intermedijeri koji se koriste u ovim primerima se mogu nabaviti u prodaji ili se lako mogu dobiti postupcima koji su poznati stručnjacima.
Sinteza indola- gradivnog bloka
Indol- građivni blok 2 se dobija prema reakcionoj šemi koja je predstavljena niže.
Cl) Faza A: 1-terc-butil estar 2-etil estar (1) 4-Benziloksi-indol-l,2-
dikarboksilne kiseline
Etil estar 4-Benziloksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (50 g, 169 mmol) i dimetilamino piridin (DMAP) se suspenduju u 100 ml etil acetata. Rastvor BocaO (36.9 g, 169 mmol) u etil acetatu se dodaje u kapima i smeša se meša 5h na sobnoj temperaturi. Smeša se ispire redom sa vodom i sa koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj se suš preko natrijum sulfata i uparava na sniženom pritisku. Čvrsti proizvod žute boje se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI): 396 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 7.5 (d, IH), 7.48 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.34 (m, IH), 7.31 (m, IH), 7.22 (s, IH), 6.92 (d, IH), 5.26 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.31 (t, 3H).
(3) Faza B: 1-terc-butil estar 2-etil estra (2) 4-Hidroksi-indol-l,2-
dikarboksilne kiseline
10%-tni paladijum na ugljeniku (1 g) se dodaje u balon sa okruglim dnom u atmosferi arogna i puni sa 50 ml etanola. Dodaje se rastvor 1-terc-butil estra 2-etil estra (4-benziloksi-indol-l,2-dikarboksilne kiseline(1)(35 g, 88.5 mmol) u 250 ml etanola, zajedno sa amonijum formijatom (6.3 g, 97.4 mmol). Smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi (što se proverava pomoću TLC-a). Po završetku reakcije, smeša se filtrira i uparava nakon čega se dobijačvrsti proizvod bele boje, koji se dalje prečišćava rekristallizacijom iz smeše rastvarača dietil etar / heksan.
MS (ESI): 208 [M]+, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 10.2 (br, IH), 7.4 (d, IH), 7.28 (s, IH), 7.25 (dd, IH), 6.67 (d, IH), 4.3 (q, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.3 (t, 3H).
Sinteza gradivnog bloka za amin
Aminski gradivnl blokovi 6 i14se dobijaju prema reakcionoj šemi koja je predstavljena niže.
Sinteza C«5S,4S)-3-metil-piperidin-4-il estra 2,2-Dimetil-propionske kiseline C.&) :
Cl) Faza A: (l-RS,3-RS)-l-Benzil-3-metil-piperidin-4-ol C3)l-Benzil-3-metil-4-piperidon (25 g, 123 mmol) se rastvara u 200 ml metanola i meša na sobnoj temperaturi. Dodaje se NaBEU(2.3 g, 61.5 mmol) u malim porcijama tokom 1 h (egzotermna reakcija, 30°C). Žuti rastvor se meša dodatnih 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon toga se smeša uparava pod sniženim pritiskom, rastvara u etil acetatu i ispire sa vodom.
MS (ESI): 205 [M]+, 1H-NMR (CDCls): 6 (ppm) 7.15 - 7.3 (m, 5H), 4.5 and 4.3 (d, OH), 3.38 (s, 2H), 3.55 and 2.89 (m, IH), 2.6 - 2.75 (m, 2H), 1.9 (dt, IH), 1.7 (m, IH), 1.65 (m, IH), 1.3-1.5 (m, 2H), 0.84 (d, 3H).
C2) Faza B: C3RS,4RS)-l-benzil-3-metil-piperidin-4-il estar 2,2-Dimetil-propionske kiseline C4)
(l-RS,3-RS)-l-Benzil-3-metil-piperidin-4-olC3)(24.9g, 121 mmol) se rastvara u 500 ml suvog THF-a. Dodaje se Trietilamin (25.4 ml, 182 mmol) a nakon toga se vrši lagano dodavanje pivaloilhlorida (21.9 g, 182 mmol). Reakciona smeša se tokom noći
zagreva na refluksu (80°C). Smeša se otfiltrira i rastvara dodatkom dietil etra. Organski sloj se ispire sa 1N vodenim rastvorom natryum hidroksidai koncentrovanog rastvora soli, suši na Na2S04i uparava na sniženom pritisku. Sirovi proizvod (cis / trans smeša) se prečiščava fleš hromatografijom (silika gel, etil acetat / heksan 5:95) nakon čega se dobija prečišćeni trans izomer.
MS (ESI): 290 [M+H]+, 1H-NMR (CDC13): 6 (ppm) 7.28 (m, 5H), 4.75 (m, IH), 3.42 (d, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.9 - 2.2 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 0.78 (d, 3H).
C3) Faza C: C3RS,4RS)-3-metil-piperidin-4-il estar 2,2-Dimetil-propionske
kiseline (8)
U balon sa okruglim dnom u atmosferi argona, dodaje se paladijum hidroksid (20% na ugljeniku, 1.5 g) i preliva se sa metanolom. Dodaje se rastvor (3RS,4RS)-l-benzil-3-metil-piperidin-4-il estra 2,2-dimetil-propionske kiseline(4)(15 g, 51.8 mmol) u 300 ml metanola, a nakon toga i 1.3M rastvor HC1 u metanolu (62 ml, 78 mmol). Onda se smeša hidrogenizuje pod normalnim pritiskom tokom 20h. Rastvor se filtrira kroz sloj celita i uparava pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u dietil etru i ispire sa 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i koncentrovanim rastvorom soli. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04i uparavaju pod sniženim pritiskom.
MS (ESI): 200 [M+H]% 1H-NMR (CDCI3): 8 (ppm) 4.32 (dt, IH), 3.3 (br, IH), 2.85 (m, 2H), 2.45 (dt, IH), 2.15 (dd, IH), 1.75 (m, IH), 1.55 (m, IH), 1.27 (m, IH), 1.13 (s, 9H), 0.78 (d, 3H).
(4) Faza D: (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-il estar CO -dibenzoiltartrata 2,2-Dimetil-propionske kiseline C6)
(3RS,4RS)-3-metil-piperidin-4-il estar 2,2-Dimetil-propionske kiselineC5)(9.6 g, 48 mmol) se rastvara u 50 ml etil acetata. Dodaje se u kapima rastvor (-)-dibenzoiltartrata (8.6 g, 24 mmol) u etil acetatu. Talog se otfiltira i ispire sa hladnim etil acetatom što za rezultat ima dobijanje bezbojnih kristala.
Sinteza (3S,4S) -1- [2- (cis-4- Amino- 1-hidroksi-cikloheksil) -etil] -3-metil-
piperidin-4-ol Cl4):
Cl) Faza A: CCikloheks-2-enesulfonil)-benzen( 7")
Bromocikloheksen (35.9 ml, 310.5 mmol) se rastvara u 11 DMF-a, zatim se rastvor ohladi do 0°C i nakon dodatka natrijumove soli benzenesulfonske kiseline (86.6 g, 527.8 mmol), smeša se meša 17h na sobnoj temperaturi. Onda se smeša uparava na povišenom vakuumu. Ostatak se rastvara u etru, ispire sa vodom, suši preko Na2S04 i uparava na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom (etil acetat / heksane (1:9), lkg silikagel).
MS (ESI): 223.3 [M+HJ+, 1H-NMR (CDCI3): 8 (ppm) 7.88 (d, 2H), 7.65 (d, IH), 7.56 (dd, 2H), 6.1 (m, IH), 6.8 (m, IH), 3.75 (m, IH), 1.4 - 2.0 (m, 6H).
C2) Faza B: [2-Cl-Benzensulfonil-cikloheks-2-enil)-etoksimetil]-l)enzen
(8)
Cikloheks-2-enesulfonil-benzen(7)(10 g, 45 mmol) se rastvara u 450 ml suvog THF-a i hladi do -20°C. Onda se dodaje 1.6 M BuLi u Heksanu (30.9 ml, 49.5 mmol) i meša 15 min. Nakon dodatka benzil 2-bromoetiletra (8.5 ml, 54 mmol), smeša se meša lh na 0°G. Zatim se smeša uparava do suva. Ostatak se obradjuje dodatkom smeše led/ IM HC1 i ekstrahuje dva puta sa etrom. Kombinovani organski slojevi se suše preko NaaSO^i uparavaju na sniženom pritisku. Proizvod se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI): 357.2 [M+H]+, 1H-NMR (CDCla): 5 (ppm) 7.85 (d, SH), 7.85 (đd, IH), 7.55 (dd, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 5H), 6.15 (m, IH), 5.65 (d, IH), 4.45 (s, 2H), 3.5 - 3.8 (m, 3H), 1.4-2.3 (m, 7H).
C3) FazaC: (2-CiMoheksan-l,3-dienil-etoksimetil)-benzen (9)
[2-(l-Benzensulfonil-cikloh.eks-2-enil)-etoksimetil]-benzen£8)(16 g, 44.9 mmol) se rastvara u terc. butanolu (450 ml) i nakon dodatka kalijum terc.-butoksida (11.1 g, 98.7 mmol), smeša se meša 32h na 80°G. Zatim se pomenuta smeša sipa preko leda i ekstrahuje sa pentanom. Organski sloj se razdvaja, ispire sa zasićenim rastvorom NaCl- i suši preko Na2S04. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom (etil acetat / heksan (1:9), silikagel).
MS (ESI): 215 [M+H]% 1H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) 7.2 - 7.4 (m, 5H), 5.84 (m, IH), 5.65 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.0 - 2.3 (m, 4H).
(4) Faza D: Terc-butil estar (lS,4S)-l-C2-Benziloksi-etil)-2-oksa-3-aza-
biciklo [2.2.2] okt-5-en-3-karboksilne kiseline Cl°)
(2-Cikloheksa-l,3-dieml-etoksimetil)-benzen00(6 g, 28 mmol) se rastvara u 280 ml suvog metilen hlorida i ohladi do 0°C. Nakon dodatka molekulskih sita (6g, UOP Tvpe 4A) i N-BOC-hidroksilamina (5.6 g, 42 mmol) u malim porcijama, dodaje se lagano u malim porcijama tetrapropilamonijum(meta)perjodat (10.8 g, 28 mmol) i smeša se meša lh. Onda se smeša rastvara dodatkom CH2CI2i hladi do -10°C. Dodaje se lagano 2M rastvor Na2S20s (egzotermna reakcija!). Smeša se ispire sa vodom, suši preko Na2S04i uparava na sniženom pritisku. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromato<g>rafijom (etil acetat / heksan (1:9), silikagel).
MS (ESI): 346 [M+H]+, 1H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) 7.3 (m, 5H), 6.53 (dd, IH), 6.44 (dd, IH), 4.56 (m, IH), 4.45 (s, 2H), 3.62 (m, IH), 1.5-2.1 (m, 6H), 1.34 (s, 9H).
(8) Faza E: Terc-butil estar l-(2-Hidroksi-etil)-2-oksa-3-aza-
biciklo £2.2.2] oktan-3-karboksilne kiseline Q1)
Ig Pd-C se stavlja u balon sa okruglim dnom u atmosferi argona i dodaje se etanol. Dodaje se rastvor terc-butil estra (lS,4S)-l-(2-benziloksi-etil)-2-oksa-3-aza-biciklo[2.2.2]okt-5-en-3-karboksilne kiselineCIO)(2g, 5.8 mmol) u 58 ml etanola, i smeša se hidrogeniziju na sobnoj temperaturi tokom 6h. Onda se smeša filtrira preko celita i upararava pod sniženim pritiskom. Proizvod se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI): 258 [M+H]+, 1H-NMR (GDGls): 6 (ppm) 4.28 (t, IH), 3.86 (m, IH), 3.49 (dt, 2H), 1.6 - 1.95 (m, 8H), 1.56 (t, 2H), 1.41 (s, 9H).
C6) Faza F: Terc-butil estar l-{2-[C3S,4S)-4-C2,2-DimetU-propionUoksi)-3-
metil-piperidin-l-il] -etil}-2-oksa-3-aza-biciklo [8.2.2] oktan-3-
karboksilne kiseline Q8)
Terc-butil estar (lS,4S)-l-(2-Hidroksi-etil)-2-oksa-3-aza-biciklo[2.2.2]okt-5-en-3-karboksilne kiseline (11) (620 mg, 2.41 mmol) se rastvara u 24 ml propionitrila I nakon dodatka amina 6 (480 mg, 2.41 mmol), cijanometil-trimetil-fosfonijum jodida (796 mg, 6 mmol) i diizopropil etil amina (2 ml, 12 mmol), smeša se meša 16 h na 120°G. Zatim se smeša uparava pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara dodatkom etil acetata, ispiru sa 10%-tnim rastvorom K2CO3- i NaCl, i suši preko Na2S04. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom (etil acetat / heksan (9.5:0.5), silikagel).
MS (ESI): 258 [M+H]+, 1H-NMR (CDGI3): 6 (ppm) 4.25 (m, IH), 3.86 (m, IH), 2.75 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.5 - 2.0 (m, 15H), 1.42 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 0.82 (d, 3H).
(7) Faza 6: CSS,4S)-3-Metil-l-[2-C2-oksa-3-aza-biciklo[2.2.2]okt-l-il)-etil]-piperidin-4-ol bidrohlorid C1S)
Terc-butil estar (lS,4S)-l-{2-[(3S,4S)-4-(2,2-Dimetil-propioniloksi)-3-metil-piperidin-l-il]-etil}-2-oksa-3-aza-biciklo[2.2.2]okt-5-en-3-karboksilne kiselineO«)(880 mg, 2 mmol) se rastvara u 20 ml vode i nakon dodatka koncentrovanog vodenog rastvora HC1 (38%, 1.2 ml), smeša se meša 16h na 100°C. Zatim se smeša uparava do suva. Ostatak se obradjuje tri puta sa metanolom i uparava pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara sa etil acetatom, ekstrahuje sa 2M K2CO3, suši preko Na2S04i uparava pod sniženim pritiskom. Proizvod se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI): 255 [M+H]% 1H-NMR (CDCls): 6 (ppm) 12.18 (s, 2H), 3.73 (s, IH), 3.3 - 3.4 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.9 (m, IH), 2.59 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.6-1.9 (m, 8H), 0.9 (d, 3H).
(8) Faza H: (3S,4S)a-CS-C^-Amino-l-hidroksi-ciklolieks^-etilJ-S-metil-
piperidin^-ol C14)
U balon sa okruglim dnom se dodaje 10% Pd-G (240 mg) u atmosferi argona i metanol. Dodaje se rastvor (3S,4S)-3-Metil-l-[2-(2-oksa-3-aza-biciklo[2.2.2]okt-l-il)-etil]-piperidin-4-olO«*)(584 mg, 2.3 mmol) u 20 ml metanola, i smeša se hidrogenizuje 2h na sobnoj temperaturi. Zatim se smeša filtrira preko celita i uparava pod sniženim pritiskom. Proizvod se koristi u sledećoj fazi reakcije bez đah'eg prečišćavanja.
MS (ESI): 257 [M+H]+, 1H-NMR (CDCls): 6 (ppm) 4.67 (br, IH), 4.5 (d, IH), 2.88 (m, IH), 2.78 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.41 (m, IH), 2.3 (m, 2H), 1.84 (m, IH), 1.7 (m, IH), 1.52 (m, 6H), 1.42 (m, 3H), 1.32 (m, 4H), 1.3 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
Sinteza gradivnih blokova za alkiloksi indol
Gradivni blokovi alkoksi indola se dobijaju prema reakcionoj šemi koja je predstavljena niže.
Sinteza 4- Ciklobutilmetoksi- lH- indol- 2- karboksilne kiseline C16a~) ;
Cl) Faza A: Etil estar 4-Ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karbcksilne kiseline
CISa)
DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol) se dodaje lagano u rastvor etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline (2 g, 9.75 mmol), trifenilfosfina (3.58 g, 13.65 mmol) i ciklobutil-metanola (1.25 ml, 12.26 mmol) u 20 ml THF-a, tako da se temperatura uvek održava ispod 30°C. Mešanje se nastavlja naredna 2 časa i zatim se rastvarao uparava. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom (oikloheksamEtOAc / 95:5). MS (ESI): 274.2 [M+H]*, 1H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) 8.83 (s, IH), 7.35 (s, IH), 7.21 (t, IH), 6.98 (d, IH), 6.49 (d, IH), 4.4 (q, 2H), 4.07 (d, 2H), 2.85 (m, IH), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.42 (t, 3H).
C2) Faza B: 4-Ciklobutilmetoksi- lH-indol-2-karboksilna kiselina C16a)
Etil ester 4-ciMobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiselineCISa)koj se dobija prema gore popisanom postupku se meša sa 2M-rastvorom KOH u EtOH (16.9 ml, 33.8 mmol) i meša tokom 24 h. Rastvarač se zatim uparava i ostatak se razdvaja izmedju vode i DCM-a. Vodeni sloj se zakišeljava sa HC1 i ekstrahuje dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i uparavaju da bi se dobio beli prah.
MS (ESI): 246.3 [M+H]+, 1H-NMR (CDCla): b (ppm) 11.74 (br. s, IH), 7.14 (t, IH), 7.03 (s, IH), 6.99 (d, IH), 6.51 (đ, IH), 4.05 (d, 2H), 2.8 (m, IH), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 4H).
Sinteza 4-( Tetrahidro- furan- 3- ilmetoksi)- lH- indol- 2- karboksilne kiseline Cl6b) :
4-(Tetrahidro-furan-3-ihTaetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kisehna(16b)se sintetizuje na analogan način kao i u primeru16aiz etil estra 4-(tetrahidro-furan-3-il)metanola i 4-hidroksi-1 H-indol-2-kaarboksihne kiseline.
MS (ESI): 260.1 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 11.76 (br s, IH), 7.14 (t, IH), 7.03 (m, 2H), 6.52 (d, IH), 4.05 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.69 (m, IH), 3.6 (m, IH), 2.74 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.73 (m, IH).
Sintheza 4-Cfuran-a-ilmetoksO-lH-indol-a-karboksilne kiseline Cl6c):
4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina(16c)se sintetizuje na analogan ančin kao i u primeru16aiz furan-3-il-metanola i etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI): 258.0 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 12.79 (br s, IH), 11.71 (S, IH), 7.81 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.13 (m, IH), 7.01 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 5.07 (s, 2H).
Sinteza 4- C8- hloro- tiazol- 4- ilmetoksi')- lH- indol- 2- karboksilne kiseline C16d) :
4-(2-h.loro-tiazol-4-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina(16d)se sintetizuje na analogan ančin kao i u primeru16aiz 4-(2-hloro-tiazol-4-il)metanola i etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI): 309, 311 [M+H]% 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 12.9 (s, IH), 11.8 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.15 (dd, IH), 7.1 (m, IH), 7.05 (d, 2H), 6.67 (d, IH), 5.25 (s, 2H).
Sinteza 4- C6- Metoksi- piridin- g- Umetoksi')- lH- indol- g- karboksilne kiseline
C16e") ;
4<6-Metoksi-piridin-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina(16e)se sintetizuje na analogan način kao i u primeru16aiz 4-(6-metoksi-piridin-3-il)metanola i etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 11.78 (s, IH), 8.32 (s, IH), 7.85 (d, IH), 7.15 (t, IH), 7.02 (m, 2H), 6.86 (d, IH), 6.66 (d, IH), 5.17 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Sinteza 4- C4- Okso- 4, S, 6, 7- tetrahidro- benzofuran- 3- ilme toksin - lH- indol- 3-
karbokailne kiselinej ( 16f) :
4-(4-Okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina(16f)se sintetizuje na analogan način kao i u primeru16aiz 4-okso-4,5,6,7-tetrah.idro-benzofuran-3-ilmetanola i etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI): 326 [M+H]+, 1H-NMR. (DMSO-de): □ (ppm) 11.78 (br s, IH), 7.88 (s, IH), 7.16 (t, IH), 7.11 (s, IH), 7.03 (d, IH), 6.59 (đ, IH), 5.21 (s, 2H), 3.3-3.9 (vbr s, IH), 2.91 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.11 (m, 2H).
Siteza 4- C6, 6- Dimetil- 4- okso- 4^ B?6, 7- tetrahidro- benzoftiran- 3- ilmetoksi') - IH-
indol- 2- karboksilne kiseline Q6<g>) :
4-(6,6-DimetU-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofur^ karboksilna kiselina(16g)se sintetizuje na analogan način kao i u primeru16aiz 4-(6,6-dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-il)metanola19(postupak sinteze videti kasnije) i etil estra 4-hiđroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI): 353 [M]+, 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 12.8 (br s, IH), 11.7 (s, IH), 7.86 (s, IH), 7.15 (dd, IH), 7.08 (s, IH), 7.02 (d, IH), 6.57 (d, IH), 5.2 (s, 2H), 2.8 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
Sinteza 4- C6, 6- Dimetil- 4- okso- 4?B>6, 7- tetrahidro- benzofuran- g- ilmetanola C19) ;
(1) Faza A: 6,6-Dimetil-4-okso-4,8,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-karboksilna
kiselina (17)
5.5-Dimetil-l .3-cikloheksandion se rastvara u 15 ml metanola i ohladi do 0°C. Rastvor KOH (2g, 35.7 mmol) u 15 ml metanola se dodaje u kapima. Rastvor etil estra 3-bromo-2-okso-propionske kiseline (4.7 ml, 37.5 mmol) u 15 ml metanola se dodaje u kapima. Smeša se ostavUa da se zagreje do sobne temperature i meša 16h. Zatim se dodjae 15 ml 45%-tnog vodenog rastvora natryum hidroksida. Nakon dodatna 4 h na sobnoj temperaturi, dodaje se 25 ml koncentrovanog HC1. Metanol se uparava lagano na sniženom pritisku a proizvod se taloži u obliku svetlih kristala. Proizvod se ofiltrrira i ispire sa vodom.
MS (ESI): 209.0 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 12.96 (br s, IH), 8.38 (s, IH), 2.86 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.07 (s, 6H).
C2) Faza B: 6,6-DimetU-4-okso-4,8,6,7-tetrabidro-benzofuran-3-ilmethanol
C18)
6,6-DimetO-4-okso-4,5,6,7-tetram^ro-benzofuran-3-karboksilna kiselina (17) (1 g, 4.8 mmol) se rastvara u 80 ml dihlorometana i nakon dodatka 187 m1 DMF-a (2.4 mmol), smeša se ohladi do temperature od 10 - 15°C. Oksahlhlorid (619 ul, 7.2 mmol) se dodaje u kapima I smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Smeša se uparava pod sniženim pritiskom, rastvara u THF-u, i hladi do -55°C. Rastvor NaBH4(1.3 g, 34.1 mmol) u 10 ml DMF-a se dodaje putem šprica. Bela suspenzija se ostavlja da se meša narednih 1.5h at -55°C. 4 ml sirćetne kiseline se dodaje na toj temperaturi i smeša se sipa u 150 ml 5%-tni vodeni rastvor NaHC03. Smeša se rastvara dodatkom etil acetata I ispire sa koncentrovanim rastvorom soli. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom (etil acetat / heksan (4:6), silikagel).
MS (ESI): 195.0 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 7.47 (s, IH), 4.95 (t, IH), 4.5 (d, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
Sinteza 4- C6, 6- Dimetil- 4- ok3o- 4, 8, 6, 7- tetrahidro- benzofuran- g- ilnietoksO- lH-indol- 2- karboksilne kiseline C161Q;
4-(6,6-Dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilina kisena(16b)se sintetizuje na analogan način kao i primeru16aiz (R)-l-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-metanola i etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI): 307.9 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 7.44 (d, IH), 7.15 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.87 (t, IH), 6.82 (d, IH), 6.57 (d, IH), 4.75 (t, IH), 4.48 (dd, IH), 4.3 (dd, IH), 4.21 (dd, IH), 4.02 (m, IH).
Sinteza 4- C6, 6- Dimetil- 4- okso- 4, 8, 6T7- tetrahidro- benzofuran- g- ilmetoksi) - 1H-indol- 8- karboksilne kiseline C16i) :
4-(6,6-Dimeth-4-okso-4,5,6,7-tetratodro-benzofura^ karboksilna kiselina(16i)se sintetizuje na analogan način kao i u primeru16aiz (R,S)-(6-metoksi-2,3-dinidro-benzofuran-3-il)-metanola80(postupak sinteze videti niže) i etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI): 339.9 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 11.8 (br s, IH), 7.3 (d, IH), 7.14 (t, IH), 7.05 (m, 2H), 6.55 (d, IH), 6.45 (m, 2H), 4.75 (t, IH), 4.5 (dd, IH), 4.25 (m, IH), 4.15 (m, IH), 3.93 (m, IH), 3.7 (s, 3H).
Sinteza CR?S)- C6- metoksi- a, g- dihidro- benzofuran- g- iO- metanola ( 83) :
Cl) Faza A: CR>S)-2-C8-Jodo-5-metoksi-fenoksimetU)-oksiran 0*0
2-Jodo-5-metoksi-fenol (2 g, 8 mmol) se rastvara u 15 ml DMF-a. Dodaju se Cezjjum karbonat (3.9 g, 12 mmol) i 2-hlorometil-oksiran (0.94 ml, 12 mmol) i smeša se meša 60 časova. Reakciona smeša se nakon toga obradjuje sa 10 ml 2N NaOH i ekstrahuje sa dietil etrom. Etarski sloj se ispire sa lN-NaOH, vodom I koncentrovanim rastvorom soh, suši preko natrijum sulfata i uparava. Sirovo ulje se koristi bez daljef prečišćavanja u sledećoj fazi reakcije.
MS (ESI): 306.8 [M+H]+, 1H-NMR (CDCI3): □ (ppm) 7.56 (d, IH), 6.4 (d, IH), 6.28 (dd, IH), 4.2 (dd, IH), 3.97 (dd, IH), 3.72 (s, 3H), 3.33 (m, IH), 2.85 (m, 2H).
C2) PazaB: (R)-l-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-metanol (20)
Sirovi oksiran19iz gore navedenog primera (2.4 g, 7.84 mmol) se rastvara u 50 ml THF-a i ohladi do -78°C na kombinaciji suvog-ledenog kupatila. Na ovoj temperaturi, n-BuLi (1.6M u heksanu, 4.9 ml, 7.84 mmol) se dodaje u kapima. Smeša se nakon toga meša jedan sat i ostavlja da se zagreje do 0°C. Nakon pažljivo izvedene hidrolize i ekstrakcije sa EtOAc, sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom (etil acetat / heksane (od 5:95 do 25:75), sihkagel).
MS (ESI): 180.9 [M+H]% 1H-NMR (CDCls): □ (ppm) 7.1 (d, IH), 6.46 (d, IH), 6.42 (s, IH), 4.67 (dd, IH), 4.52 (dd, IH), 3.79 (s, 3H), 3.6 (m, IH), 1.65 (br s, IH).
Sinteza 4- C2- C2- metoksi- fenil)- etoksi1- lH- indol- 2- karboksilne kiseline Cl6. 1) :
4-[2-(2-Metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilna kiselina(16j)se sintetizuje na analogan način kao i u primeru16aiz 2-(2-metoksi-fenil)-etanola i etil estar 4-hidroksi-1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI): 312 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 10.75 (br, IH), 7.28 (dd, IH), 7.20 (ddd, IH), 6.97 (d, IH), 6.83 - 6.92 (m, 3H), 6.47 (s, IH), 6.38 (dd, IH), 4.17 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.07 (t, 2H).
Sinteza 4- C2- C3- metoksi- fenil) - etoksil - lH- indol- 2- karboksilne kiseline C 16k) :
4-[2-(3-Metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilna kiselina16k)se sintetizuje na analogan ančin kao i u primeru16aiz 2-(3-metoksi-fenil)-etanola i etil estra 4-hidroksi-1 H-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI): 312 [M+H]% 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 12.8 (br, IH), 11.69 (s, IH), 7.22 (dd, IH), 7.11 (dd, IH), 6.91 - 6.99 (m, 2H), 6.79 (m, IH), 6.50 (d, IH), 4.27 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.06 (t, 2H).
Sinteza 4- T3- ( 4- metoksi- fenil) - etoksil - lH- indol- 2- karboksilne kiseline ( 161) ;
4-[2-(4-Metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilna kiselina(161)se sintetizuje na analogan način kao stoje to opisano u primeru16aiz 2-(4-metoksi-fenil)-etanola i etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI): 312 [M+H]% 1H-NMR (DMSO-de): 8 (ppm) 12.85 (br, IH), 11.69 (s, IH), 7.28 (d, 2H), 7.1 (dd, IH), 6.96 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.50 (d, IH), 4.23 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (t, 2H).
Sinteza 4- C2- ( 2- metoksi- piridin- g- il) - etoksi] - lH- indol- 2- karboksilne kiseline
( 16m) :
4-[2<2-Metoksi-piridin-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilna kiselina(16m)se sintetizuje na analogan način kao što je opisano u primeru16aiz 4-[2-(2-metoksi-piridin-3-il)-etanola i etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
MS (ESI): 313.2 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 11.74 (S, IH), 8.06 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.13 (t, IH), 6.97 (m, 2H), 6.55 (d, IH), 4.26 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.07 (t, 2H).
Sinteza 4- C3- C6- metokai- piridin- g- U)- etoksi]- lH- indol- a- karbokailne kiseline
C16<n>):
4-[2-(6-Metoksi-piridin-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilna kiselina(16n)se sintetizuje na analogan način kao što je opisano u primeru16aiz 4-[2-(6-metoksi-piridin-3-il)-etanola i etil estar 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline. MS (ESI): 313.0 [M+H]\
Sinteza 4-[2-(6-metoksi-benzofuran-3-il)-etoksi]- lH-indol-2-karboksilne kiseline (16o):
4-[2-(6-metoksi-benzofuran-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilna kiselina(16o)se sintetizuje na analogan način kao što je opisano u primeru16aiz 4-[2-(6-metoksi-benzofuran-3-il)-etanola81(postupak sintee videti niže) I etil estra 4-hidroksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline.
1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.7 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.65 (d, IH), 7.17 (d, IH), 7.12 (t, IH), 7.0 (m, 2H), 6.89 (dd, IH), 6.55 (dd, IH), 4.34 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.16 (m, 2H).
Sinteza 4- r2- C6- metoksi- benzofuran- 3- il') - etanola C21) :
Rastvor (6-metoksi-benzofuran-3-il)-sirćetne kiseline (10.16 g, 49.3 mmol) u 500 ml THF-a se ohladi na ledenom-kupatilu. U ovaj rastvor se dodaje LAH (IM u THF-u, 49.3 ml, 49.3 mmol) I mešanje se nastavlja u vremenu od 1 h. Reakciona smeša se onda sipa u ledom hladjenu 1N HC1 i ekstrahuje 3-puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše i nakon toga uparavaju.
1H-NMR (GDCls): 5 (ppm) 7.43 (s, IH), 7.42 (d, IH), 7.01 (d, IH), 6.88 (dd, IH), 3.91 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 1.6 (v br s, IH).
Sinteza benzofiiranskib. gradivnih blokova za kondenzaciju
Benzofuran- gradivni blok26se dobija prema reakcionoj šemi koja je predstavljena niže.
Reakciona šema 8:
Sinteza etil estra 6- Mdroksi- benzofuran- 3- karboksilne kiseline ( 26) :
(1) Faza A: Etil estar (3-Metoksi-fenoksi) -sirćetne kiseline (22)
3-Metoksi-fenol (43.4 ml, 400 mmol) se rastvara u acetonu (800 ml) I nakon dodatka etil estra hloro-sirćetne kiseline (42.6 ml, 400 mmol) i K2CO3(111 g, 800 mmol) smeša se refluktuje 22h. Nakon hladjenja do 0°G, smeša se filtrrira i filtrat se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ohladi do 0°C i ispire sa vodenim rastvorom NaOH. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i uparava pod sniženim pritiskom.
MS (ESI): 211.54 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 7.20 (dd, IH), 6.56 (dd, 1H),6.50 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
(2) Faza B: dietil estar 2- (3-Metoksi-fenoksi) -3-okso-ćilibarne kiseline(23)
Natijum etoksid (32.5 g, 454 mmol) se prelije sa 1 1 suvog dietil etra. Dietil estar oksalne kiseline (55.2 ml, 416 mmol) se dodaje u kapima tokom 20 min. Nakon 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se zagreje na refluksu. Rastvor etil estra (3-metoksi-fenoksi)-sirćetne kiseline(82)(79.5 g, 378 mmol) u 80 ml suvog dietil etra se dodaje u kapima tokom 30 min i smeša se ostavlja na refluksu tokom 1 hour. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša se sipa u 2M HC1 (400 ml) / na ledu (400 g) i ekstrahuje na dietil etru. Organski slojevi se suše preko natrjjum sulfata, filtriraju i uparavaju.
MS (ESI): 310 [M]% 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 7.15 - 7.2 (m, IH), 6.5 - 6.6 (m, IH), 6.4 - 6.5 (m, IH), 4.25 (m, 4H), 4.0 - 4.2 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.05 - 1.3 (m, 6H).(3) Faza C: dietil estar 6-Metoksi-benzofuran-8,3-dikarboksilne kiseline (84)
dietil estar 2-(3-Metoksi-fenoksi)-3-okso-ćilibarne kiseline(83)(60 g, 193.4 mmol) se rastvara u 32 ml ohladjene (-15°C) konc. sumporne kiseline i meša se 3 h a reakciona smeša se lagano zagreva do sobne temperature. Nakon toga se reakcoina smeša stavlja preko 1 kg leda i ekstrahuje sa dietil etrom. Organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše preko natrijum sulfata, filtriraju i nakon toga
uparavaju. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom (silika gel, etil acetat / heksan 1:9).
MS (ESI): 293.67 [M+H]\ 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 7.7 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.06 (dd, IH), 4.38 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.64 (S, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.32 (t, 3H).
(4) Faza D: Etil estar 6-Metoksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline (88)
dietil estar 6-Metoksi-benzofuran-2,3-dikarboksilne kiseline(84)(27 g, 92 mmol) se rastvara u 200 ml DMSO i smeša se zagreje do 170°C. Nakon toga se dodaju natrijum hlorid (10.7 g, 184 mmol) i voda (3.3 ml) i smeša se 2h na temperaturi od 160°C (temperatura reakcione smeše). Zatim se smeša ostavlja da se ohladi i nakon toga se uparava na povišenom vakuumu. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli i suši preko natrn'um sulfata. Uparavanjem se dobija čvrsti proizvod braon boje koji se dalje prečišćava fleš-hromatografijom (silika gel, etil acetat / heksan 3:7).
MS (ESI): 221 [M+H]*, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 8.6 (s, IH), 7.79 (d, IH), 7.3 (d, IH), 7.01 (dd, IH), 4.32 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
(8) Faza E: Etil estar 6-Hidroksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline (86)
Etil estar 6-metoksi-benzofuTan-3-karboksilne kiseline(88)(9.3 g, 42 mmol) se rastvara u 80 ml dihlorometana i hladi do 0°C. Dodaje se IM rastvor BBr3u dihlorometanu (84.5 ml, 84.5 mmoh smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2h. Smeša se sipa u ledenu vodu i neutralizuje sa natrijum hidrogen karbonatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira i uparava pod sniženim pritiskom. MS (ESI): 205 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 9.74 (br, IH), 8.50 (s, IH), 7.69 (d, IH), 6.98 (d, IH), 6.86 (dd, IH), 4.31 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
Sinteza benzofuranil- metoksi indol<g>radivnih blokova za kondenzaciju
Alkoksi indol gradivni blokovi se dobyaju prema reakcionoj šemi koja je predstavljena niže.
Reakciona šema 6:
Sinteza4- (6-Etoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilnekiseline
( 30a-) ( postupak A) :
(1) Faza A: Etil estar 6-Etoksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline (27a)
Etil estar 6-Hiđroksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline(26)(8 g, 39 mmol) se rastvara u 80 ml DMF-a, i nakon dodatka bromoetana (5.8 ml, 78 mmol) i CS3CO3(15.2 g, 46.6 mmol) smeša se meša 2h na 100°G. Nakon uparavanja smeše na povišenom vakuumu, ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa vodomi koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natryum sulfata i uparava na sniženom pritisku. Čvrsti proizvod žute boje se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI): 235 [M+H]+, 1H-NMR (DMS0-d65 (ppm) 8.58 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.27 (s, IH), 6.99 (d, IH), 4.31 (q, 2H), 4.07 (q, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.33 (t, 3H).
(2) FazaB: (6-Etoksi-benzofuran-3-il)-metanol (28a)
IM rastvor LiAlEUu THF-u (47.6 ml, 47.6 mmol) se rastvara u 200 ml THF-a i ohladi se do 0°C. Etil estar 6-Etoksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline(27a)(5.6 g, 23.8 mmol) se rastvara u 100 ml THF-a i dodaje u kapima tokom 30 min. Nakon što je završeno dodavanje, smeša se ostavlja da se meša na 0°C u vremenu od 2h. Onda se reakciona smeša ohladi do -15°C i dodaje se veoma polako 10 ml IM rastvora NaOH. Nakon toga se smeša filtrira kroz sloj celita, ispire sa THF i uparava pod sniženim pritiskom.
MS (ESI): 193 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 5(ppm) 7.7 (s, IH), 7.5 (đ, IH), 7.12 (d, IH), 7.85 (dd, IH), 5.1 (br s, IH), 4.58 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
(3) Faza C: 1-terc-butil estar 2-etil estra 4-(6-Etoksi-benzofuran-3-
ilmetoksi)-indol-1,2-dikarboksllne kiseline (29a)
1-terc-butil estar 2-etil estra 4-Hidroksi-indol-l,2-dikarboksilne kiseline(2)(5.2 g, 17.2 mmol), (6-etoksi-benzofuran-3-il)-metanol(28a)(3.3 g, 17.2 mmol) i trifenilfosfin (5.4 g, 20.6 mmol) se rastvaraju u 30 ml THF-a i nakon toga se ohlade na 0°C. Zatim se dodaje u kapima 40%-tni rastvor etil azodikarboksilata u THF-u (9 ml, 20.6 mmol). Nakn što je završeno dodavanje pomenutog rastvora, smeša se meša 16h (kontrola se vrši TLO) na sobnoj temperaturi. Onda se smeša upari pod sniženim pritiskom pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u etil acetatu, ispire sa zasićenim rastvorom NaHC03- i NaCl-, i suši preko NasSO-i. Sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografyom (etil acetat/ heksan (1:9), silikagel).
MS (ESI): 480 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 8.04 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.39 (dd, IH), 7.17 (s, IH), 7.17 (s, IH), 7.03 (d, IH), 6.88 (d, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 4.28 (q, 2 H), 4.0 - 4.1 (m, 2H), 1.55 (s, 9 H), 1.34 (t, 3H), 1.29 (t, 3H).
(4) Faza D: 4-(6-Etoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna
kiselina (30a)
1-terc-butil estar 2-etil estra 4-(6-Etoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-indol-l,2-dikarboksilne kiseline(29a)(7.5 g, 15.6 mmol) se rastvara u 150 ml smeše koju čine THF, etanol i voda u odnosu 1:1:1, i nakon dodatka granula KOH (4.4 g, 78.2 mmol) smeša se meša 2h (kontrola se vrši TLC-om) na 85°C. Nakon toga se organski
rastvaraš -uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se ohladi do 0°C i obradjuje sa 2M HC1. Sirovi proizvod se filtrira i suši na povišenom vakuumu. Sirovi proizvod se rekristahzuje iz etil acetata.
MS (ESI): 352 [M+H]% 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 12.81 (br s, IH), 11.72 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.56 (d, IH), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (dd, IH), 7.02 (m, 2H), 6.89 (d, IH), 6.71 (d, IH), 5.33 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.34 (t, 3H).
Sinteza 4-( 6- ciklopropilmetoksi- benzofuran- 3- ilmetoksi) - lH- indol- 2- karboksilne
kiseline ( 30b) ( postupak A) :
4-(6-ciklopropilmetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilna kiselina(30b)se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru30aiz etil estra 6-Hidroksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline(26)i bromometil ciklopropana.
MS (ESI): 376 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-d6): S(ppm) 12.82 (br s, IH), 11.72 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.57 (d, IH), 7.16 (d, 1 H), 7.14 (d, IH), 7.02 (m, 2H), 6.91 (dd, IH), 6.71 (d, IH), 5.34 (s, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.24 (m, IH), 0.58 (m, 2H), 0.34 (m, 2H).
Sinteza 4- C6- ( 2- Etoksi- etoksi) - benzofuran- 3- ilmetoksi] - lH- indol- 2- karboksilne
kiseline ( 30c) ( postupak A) :
4-[6-(2-Etoksi-etoksi)-benzofuraii-3-nmetoksi]-^ kiselina(30c)se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru30aiz etil estra 6-hidroksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline(26)i 2-bromoetil etil etra.
MS (ESI): 394 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 12.82 (br s, IH), 11.73 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.57 (d, IH), 7.21 (d, 1 H), 7.15 (dd, IH), 7.02 (s, IH), 7.01 (d, IH), 6.92 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.12 (dd, 2H), 3.71 (dd, 2H), 3.50 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
Sinteza 4- C6- ( 2- Metoksi- 1- metil- etoksi) - benzofuran- S- ilmetoksi] - lH- indol- 2-
karboksilne kiseline ( 50d) ( postupak B) :
(1) Faza A: Etil estar 6-(2-Metoksi- 1-metil-etoksi) -benzofuran-3-
karboksilne kiseline (27d)
Etil estar 6-Hidroksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline(26)(0.5 g, 2.4 mmol) se rastvara u 24 ml suvog THF-a i nakon dodatka l-metoksi-2-propanola (262 mg, 2.9 mmol) i trifeiulfosfina (763 mg, 2.9 mmol) smeša se ohladi do 0°C. Onda se dodaje u kapima 40%-tni rastvor etil azodikarboksilata u toluenu (1.3 ml, 2.9 mmol) i reakciona smeša se meša 16h na sobnoj temperaturi. Nakon toga, smeša se uparava pod sniženim pritiskom, i sirovi proizvod se prečišćava fleš-hromatografijom (silika gel, etil acetat / heksan 1:9) što za rezultat ima dobijanje bezbojnog ulja.
MS (ESI): 279 [M+H]+, 1H-NMR, (DMSO-de): 5 (ppm) 8.58 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.33 (d, IH), 6.99 (dd, IH), 4.67 (m, 1 H), 4.31 (q, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.23 (d, 3H).
Faza reakcije od B do D vrše se prema sintezi jedinjenja30a.
4- [6-(2-Metoksi-1-metil-etoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi] -lH-indol-2-
karboksilna kiselina (30d)MS (ESI): 396.64 [M+H]+.
Si nteza4- C6- ( 2- Izopropoksi- etoksi) - benzofuran- 3- ilmetoksi] - lH- indol- 2-
karboksilne kiseline ( 30e) ( postupak B) :
4-[6-(2-Izopropoksi-etoksi)-benzofur^ kiselina(30e)se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru30diz etil estra 6-hidroksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline(26)i 2-izopropoksietanola.
MS (ESI): 408 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-de): 8(ppm) 12.8 (br s, IH), 11.73 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.56 (d, IH), 7.21 (s, 1 H), 7.15 (dd, IH), 7.03 (s, IH), 7.0 (m, IH), 6.93 (dd, IH), 6.73 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.63 (m, IH), 1.11 (s, 6H).
Sinteza 4- r6-( 3- Metoksi- propoksi)- benzofuran- S- ilmetoksi] - lH- indol- 2-
karboksilne kiseline ( 30f) ( postupak B) :
4-[6-(3-Metoksi-propoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilna kiselina(30f)se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru30diz etil estra 6-hidroksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline(26)i 3-metoksi-l-propanola.
Sinteza 4- [ 6- ( 3- etoksi- propoksi) - benzoftiran- S- ilmetoksi] - lH- indol- 2-
karboksilne kiseline ( 30g) ( postupak B) :
4-[6-(3-etoksi-propoksi)-benzofuran-3-ilmetoks^^ kiselina(30g)se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru30diz etil estra 6-mđroksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline(86)i 3-etoksi-l-propanola.
Sinteza 4- f 6- C ( S) ■ ( tetrahidro- furan- 3- il) oksi] - benzoforan- 3- ilmetoksi)- 1H-indol- 8- karboksilne kiseline ( 30h) ( postupak B) :
4-{6-[(S)-(TetraMdro-furan-3-il)oksi]-benzofUran-3-ilmetoksi}-lH-indol-2-karboksilna kiselina(30h)se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru30diz etil estra 6-hidroksi-benzofuran-3-karboksilne kiseline(86)i (S)-(-)-3-nidroksitetrahidrofurana.
MS (ESI): 392 [M-H]-, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 12.79 (br s, IH), 11.72 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.58 (d, IH), 7.19 (d, 1 H), 7.14 (dd, IH), 7.01 (s, IH), 7.0 (m, IH), 6.89 (dd, IH), 6.71 (d, IH), 5.34 (s, 2H), 5.07 (m, IH), 3.7 - 3.95 (m, 4H), 2.22 (m, IH), 1.99 (m, IH).
Sinteza indol- 8- karboksamida
Indol - 2 - karboxamidi se generalno dobjfa , iu pomoću TBTU - koji posreduje kod sprezanja
pogodno supstituisane indol - 2 - karboksilne kiseline sa odgovarajućim ajninima u
prisustvu Hiinig ' s baze ( Reakciona šema 7 ).
Ilustrativni primer je prikazan dalje u tekstu.
Primer 1
{4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-Ciklobutilmetoksi- lH-indol-2-karboksilne kiseline
Rastvor 4-ciklobutilmetoksi-lH-indol-2-karboksilne kiseline(16a)(140 mg, 0.383 mmol), (3S,4S)-l-[2<4-ajnino-l-hidroksi-cikloheksil)-etil]-3-metil-piperidin-4-ol(14)(103 mg, 0.421 mmol) i DIEA (0.263 ml, 1.532 mmol) u 5 ml DMF-a, obradjuju se sa čvrstim TBTU (139 mg, 0.421 mmol). Smeša se meša tokom 2h na sobnoj temperaturi i nakon toga uparava. Sirovi ostatak se rastvara u EtOAc i ekstrahuje sa 1M-HC1. Vodeni sloj se razdvaja, njegov pH se podešava do 14 i ekstrahuje 3-puta sa DCM-om. Organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i uparavaju. Sirovi proizvod se onda prečišćava hromatografijom na silikagelu korišćenjem metanola i DCM-a (zasićenog sa amonijakom) u odnosu od 1:99 do 5:95.
Formiranje hidrohlorida postiže se tretmanom sa rastvorom slobodne baze u DOM-u ili acetonu sa 2M HC1 u metanolu na 0°C.
MS (ESI): 484 [M+H]\ 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.46 (s, IH), 8.26 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.04 (t, IH), 6.98 (d, IH), 6.48 (d, IH), 4.89 (br s, IH), 4.56 (d, IH), 4.04 (d, 2H), 3.73 (m, IH), 2.71-2.97 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.82-2.02 (m, 5H), 1.44-1.81 (m, 10H), 1.2-1.43 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
Primer2
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-ciMoheksil}-amid 4-(Tetrahidro-furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(tetraMdro-furaji-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline16bi amina14.
MS (ESI): 500 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 11.42 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.02 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.47 (d, IH), 4.82 (s, IH), 4.51 (d, IH), 3.93-4.08 (m, 2H), 3.57-3.88 (m, 5H), 2.64-2.96 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.05 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.67-1.8 (m, 4H), 1.45-1.66 (m, 7H), 1.24-1.42 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
Primer 5
(4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksllne kiseline16ci amina14.
MS (ESI): 496 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.42 (s, IH), 8.15 (d, IH), 7.81 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.04 (t, IH), 6.98 (d, IH), 6.61 (s, IH), 6.58 (d, IH), 5.02 (s, 2H), 4.8 (s, IH), 4.51 (d, IH), 3.71 (m, IH), 2.72-2.94 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.86 (m, IH), 1.44-1.8 (m, 10H), 1.22-1.43 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
Primer 4
{4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hić^oksi-3-metil-pi<p>eridin-l-il)-etil]-Gikloheksil}-amid 4-(2-hloro-tiazol-4-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(2-hloro-tiazol-4-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline16diamina 14.
MS (ESI): 547 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.5 (s, IH), 9.45 (br, IH), 8.20 (d, IH), 7.8 (s, IH), 7.28 (s, IH), 7.05 (dd, IH), 7.03 (dd, IH), 6.63 (d, IH), 5.2 (s, IH), 5.05 (br, IH), 4.37 (br, IH), 3.75 (m, IH), 2.72-3.5 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 1.95 (m, IH), 1.55-1.8 (m, 10H), 1.3-1.45 (m, 4H), 0.95 (d, 3H).
Primer 5
{4-Wdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-tađroksi-3-mettt-pipe 4-(6-Metoksi-pmđm-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(6-metoksi-piridin-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline16ei amina 14.
MS (ESI): 537 [M+H]% 1H-NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) 11.44 (s, IH), 8.32 (d, IH), 8.16 (d, IH), 7.85 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.07 (t, IH), 7.0 (d, IH), 6.87 (d, IH), 6.62 (d, IH), 5.13 (s, 2H), 4.81 (s, IH), 4.52 (đ, IH), 3.87 (s, 3H), 3.71 (m, IH), 2.75-2.94 (m, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.87 (m, IH), 1.47-1.79 (m, 10H), 1.24-1.42 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
Primer 6
{4-hidroksi-4- [2-((3S ,4S)-4-hdroksi-3-metil-piperidin-1 -il)-etil]-cikloheksil} -amid 4-(4-Okso-4,5,6,7-tetraJiidro-benzomran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-kai,boksito kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(4-okso-4,5,6,7-tetraMdro-benzofuran-3-umetoksi)-lH-mdol-2-kaj>boksilne kiseline16f i amina14.
MS (ESI): 564 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): □ (ppm) 11.43 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.79 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.06 (t, IH), 7.0 (d, IH), 6.56 (d, IH), 5.18 (s, 2H), 4.82 (s, IH), 4.52 (d, IH), 3.71 (m, IH), 2.92 (m, 2H), 2.73-2.88 (m, 3H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.88 (m, IH), 1.45-1.78 (m, 10H), 1.21-1.43 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
Primer 7
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil]-amid 4-(6,6-Dmietil-4-okso-4,5,6,7-tetraJhidro karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(6,6-dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetraMdro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline16gi amina 14.
MS (ESI): 592 [M+H]% 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 11.46 (s, IH), 9.9 (brS, IH), 8.17 (d, IH), 7.79 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.03 (dd, IH), 7.0 (dd, IH), 6.56 (d, IH), 5.2 (br, IH), 5.18 (s, 2H), 4.37 (br, IH), 3.74 (m, IH), 3.3 - 3.5 (m, 4H), 3.0 - 3.2 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.5 - 1.85 (m, 8H), 1.25 - 1.4 (m, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.92 (d, 3H).
Primer 8
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-cikloheksil]-ajnid 4-[(S)-l-(2,3 -Dihidro-benzofuran-3 -il)metoksi] -1 H-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[(S)-l<2,3-dim^ro-benzomran-3-u)metoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline16b.i amina 14.
MS (ESI): 548 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.46 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.45 (d, IH), 7.27 (s, IH), 7.15 (t, IH), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.87 (t, IH), 6.81 (d, IH), 6.52 (d, IH), 4.85 (br s, IH), 4.73 (t, IH), 4.53 (d, IH), 4.48 (dd, IH), 4.31 (m, IH), 4.28 (m, IH), 4.02 (m, IH), 3.74 (m, IH), 2.77-2.95 (m, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.89 (m, IH), 1.47-1.81 (m, 10H), 1.27-1.42 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
Primer 9
{4-mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-((R,S)-6-Metoksi-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-((R,S)-6-metoksi-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline16ii amina 14.
MS (ESI): 578 [M+H]% 1H-NMR (DMSO-de): 8 (ppm) 11.46 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.32 (d, IH), 7.27 (s, IH), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.52 (d, IH), 6.43 (m, 2H), 4.85 (br s, IH), 4.74 (t, IH), 4.54 (br s, IH), 4.49 (dd, IH), 4.24 (m, IH), 4.14 (m, IH), 3.93 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.71 (s, 3H), 2.76-2.98 (m, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.9 (m, IH), 1.46-1.83 (m, 10H), 1.26-1.45 (m, 4H), 0.89 (d, 3H).
Primer 10
{4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-mdroksi-3-metil-p^ 4-(4-Metoksi-benzomran-3-ilmetoksi> lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(4-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (sinteza je opisana u W02005077932A2, jedinjenje128)i amina14.
MS (ESI): 576 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.43 (s, IH), 8.11 (d, IH), 8.01 (s, IH), 7.27 (m, 2H), 7.2 (d, IH), 7.08 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.81 (d, IH), 6.65 (d, IH), 5.34 (s, 2H), 4.81 (m, IH), 4.52 (d, IH), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, IH), 2.73-2.95 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.87 (m, IH), 1.46-1.78 (m, 10H), 1.22-1.42 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
Primer 11
{4-m^roksi-4-[2-((3S,4S)-4-mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(4,6-dinuoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (sinteza je opisana u W02005077932A2, jedinjenje 115) i amina14.
MS (ESI): 582 [M+H]% 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 11.45 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.54 (dd, IH), 7.22 (m, 2H), 7.08 (t, IH), 7.02 (d, IH), 6.68 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 4.8 (m, IH), 4.51 (d, IH), 3.7 (m, IH), 2.72-2.95 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.87 (m, IH), 1.45-1.79 (m, 10H), 1.22-1.43 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
Primer 12
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil)-amid 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indoli-2- karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(5-hloro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (sinteza je opisana u W02005077932A2, jedinjenje 113) i amina14.
MS (ESI): 581 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 11.49 (s, IH), 8.27 (s, IH), 8.16 (d, IH), 7.81 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.41 (d, IH), 7.39 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.11 (t, IH), 7.05 (d, IH), 6.72 (d, IH), 5.37 (s, 2H), 4.53 (d, IH), 3.72 (m, IH), 2.91 (m, IH), 2.82 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.89 (m, IH), 1.46-1.8 (m, 10H), 1.23-1.43 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
Primer 15
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-oikloheksil]-amid 4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi> 1 H-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(6-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (sinteza je opisana u W02005077932A2, jedinjenje 120) i amina14.
MS (ESI): 576 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-da): 6(ppm) 11.44 (s, IH), 8.14 (d, IH), 8.03 (s, IH), 7.57 (d, IH), 7.22 (m, 2H), 7.08 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.93 (dd, IH), 6.69 (d, IH), 5.31 (s, 2H), 4.8 (br s, IH), 4.51 (d, IH), 3.81 (s, 3H), 3.7 (m, IH), 2.73-2.96 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.86 (m, IH), 1.45-1.79 (m, 10H), 1.24-1.42 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
Primer 14
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-oikloheksil}-amid 4-(6-Etoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(6-etoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline30ai amina14.
MS (ESI): 590 [M+H]% 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 9.3 (br, IH), 8.15 (d, IH), 8.03 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.23 (s, IH), 7.19 (s, IH), 7.08 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 6.92 (m, IH), 6.7 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.7-3.9 (m, 3H), 3.0-3.25 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 12H), 1.35 (t, 3H), 0.94 (d, 3H).
Primer 15
{4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(6-Ciklopropilmetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(6-ciMopropilmetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline30bi amina 14.
MS (ESI): 616 [M+H]*, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.45 (s, IH), 9.7 (br, IH), 8.17 (d, IH), 8.02 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.08 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.9 (dd, IH), 6.68 (d, IH), 5.7 (s, 2H), 5.0 (br, IH), 4.38 (br, IH), 3.85 (d, 2H), 3.65-3.9 (m, 2H), 2.5-3.5 (m, 6H), 1.3-2.0 (m, 13H), 0.92 (d, 3H), 0.55-0.6 (m, 2H), 0.3-0.38 (m, 2H).
Primer 16
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil^ 4-[6-(2-Etoksi-etoksi)-benzomran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[6-(2-etoksi-etoksi)-benzofuran-3-Umetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline30ci amina 14.
MS (ESI): 634 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.44 (s, IH), 9.7 (br, IH), 8.15 (d, IH), 8.02 (s, IH), 7.56 (d, IH), 7.22 (d, IH), 7.2 (m, IH), 7.08 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.92 (dd, IH), 6.68 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 5.0 (br, IH), 4.38 (br, IH), 4.13 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.68-3.75 (m, IH), 3.5 (q, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.39 (m, 2H), 1.2-2.0 (m, 14H), 1.13 (t, 3H), 0.9 (d, 3H).
Primer 17
{4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[6-((RS)-2-Metoksi-l-metH-etoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[6-((RS)-2-Metoksi-1 -metil-etoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-1 H-indol-2-karboksilne kiseline30di amina14.
MS (ESI): 634.4 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 11.45 (s, IH), 9.53 (br, IH), 8.15 (d, IH), 8.03 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.22 (m, IH), 7.21 (m, IH), 7.08 (dd, IH), 7.0 (d, IH), 6.9 (dd, IH), 6.68 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 5.1 (br, IH), 4.65 (m, IH), 4.4 (br, IH), 4.08 (m, IH), 3.7 (m, 2H), 3.65-3.9 (m, IH), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 5H), 3.18 (m, 2H), 1.2-2.0 (m, 12H), 1.23 (d, 3H), 0.9 (d, 3H).
Primer 18
[4-mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etU]-ciMoheksil}-amid 4-[6-(2-Izopropoksi-etoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[6-(2-Izopropoksi-etoksi)-benzomraoi-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline30ei amina14.
MS (ESI): 648.4 [M+H]\ 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.46 (s, IH), 9.9 (br, IH), 8.15 (d, IH), 8.02 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.22 (s, IH), 7.07 (dd, IH), 7.01 (d, IH), 6.92 (dd, IH), 6.69 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 5.02 (br d, IH), 4.35 (s, IH), 4.1 (t, 2H), 3.7 (m, 3H), 3.62 (m, IH), 3.3-3.45 (m, 2H), 3.15 (m, IH), 3.05 (m, 2H), 2.9 (m, IH), 2.58 (m, IH), 1.25-2.0 (m, 12H), 1.11 (d, 6H), 0.92 (d, 3H).
Primer 19
{4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-ciklolieksil}-amid 4-[6-(3-Metoksi-propoksi)-benzofuran-3-inrietoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[6-(3-metoksi-propoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline301i amina 14.
MS (ESI): 634 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 11.46 (s, IH), 9.92 (br, IH), 8.15 (d, IH), 8.02 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.19 (s, IH), 7.05 (dd, IH), 7.01 (d, IH), 6.91 (d, IH), 6.68 (d, IH), 5.3 (s, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.72 (m, IH), 3.47 (t, 2H), 3.3-3.45 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.9 (m, IH), 2.6 (m, IH), 1.25-2.0 (m, 13H), 0.92 (d, 3H).
Primer 20
{4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[6-(3-Etoksi-propoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[6-(3-etoksi-propoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiselineSOgi amina 14.
MS (ESI): 648.5 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 8 (ppm) 11.47 (s, IH), 10.1 (br, IH), 8.15 (d, IH), 8.02 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.19 (s, IH), 7.07 (dd, IH), 7.01 (d, IH), 6.91 (d, IH), 6.68 (d, IH), 5.29 (s, 2H), 5.0-5.5 (br, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.72 (m, IH), 3.51 (t, 2H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.31 (m, IH), 3.15 (m, IH), 3.06 (m, 2H), 2.91 (m, IH), 2.57 (m, IH), 1.25-2.0 (m, 14H), 1.10 (t, 3H), 0.92 (d, 3H).
Primer SI
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metn-piperidm-l-il)-etil]-cikloheksil]-amid 4-{6-[(S)-(Tetrahidro-furaji-3-U)oksi]-benzofUran-3-ilmetoksi}-lH-mdol-2-kaxboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-{6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-n)oksi]-benzofuran-3-ilmetoksi}-lH-indol-2-karboksime kiselineSOhi amina14.
MS (ESI): 632 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 8(ppm) 11.45 (s, IH), 9.8 (br, IH), 8.15 (d, IH), 8.02 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.19 (s, IH), 7.07 (dd, IH), 7.01 (d, IH), 6.90 (d, IH), 6.69 (d, IH), 5.29 (s, 2H), 5.07 (m, IH), 5.0 (br, IH), 4.4 (br, IH), 3.6-3.95 (m, 5H), 2.6-2.9 (m, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.2-2.0 (m, 14H), 0.86 (d, 3H).
Primer 22
[4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidm^ 4-(6-Fluoro-benzofuraoi-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (sinteza je opisana kao u W02005077932A2, jedinjenje 106) i amina14.
MS (ESI): 564 [M+H]% 1H-NMR (DMSO-de): 8 (ppm) 11.44 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.72 (dd, IH), 7.58 (dd, IH), 7.23 (s, IH), 7.19 (m, IH), 7.08 (t, IH), 7.01 (d, IH), 6.7 (d, IH), 5.35 (s, 2H), 4.79 (br s, IH), 4.51 (d, IH), 3.7 (m, IH), 2.73-2.95 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.87 (m, IH), 1.45-1.79 (m, 10H), 1.2-1.44 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
Primer 23
(4-nidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il> etil]-cikloheksil} -amid 4-(7-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-(7-metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline (sinteza je opisana u W02005077932A2, jedinjenje 119) i amina 14.
MS (ESI): 576 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-da): 5 (ppm) 11.46 (s, IH), 8.16 (d, IH), 8.13 (s, IH), 7.27 (m, IH), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.05 - 7.1 (m, IH), 7.02 (m, IH), 6.97 (m, IH), 6.71 (m, IH), 5.33 (s, 2H), 4.99 (br, IH), 4.3 (br, IH), 3.94 (s, 3H), 3.71 (m, IH), 2.8 - 3.4 (m, 7H), 1.91 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 7H), 1.34 (m, 4H), 0.92 (d, 3H).
Primer 24
{4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-141)-etil]-ciMoheksil}-amid 4-[2-(2-Metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[2-(2-metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline16ji amina14.
MS (ESI): 550 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.44 (s, IH), 8.22 (d, IH), 7.79 (d, 0.5H), 7.54 (d, 0.5H), 7.2-7.32 (m, 4H), 6.96-7.05 (m, 3H), 6.9 (t, IH), 6.5 (d, IH), 4.73 (br s, IH), 4.23 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (m, IH), 3.1 (t, 2H), 2.93-3.06 (br m, 3H), 2.6-2.75 (brm, 2H), 1.41-1.87 (m, 11H), 1.14-1.4 (m, 3H), 0.91 (d, 3H).
Primer 25
{4-hidroksi-4-[2<(3S,4S>4-hito^ 4-[2-(3-Metoksi-ferđl)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[2-(3-metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline16ki amina 14.
MS (ESI): 550 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 5 (ppm) 11.41 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.24 (s, IH), 7.22 (t, IH), 6.93-7.05 (m, 4H), 6.79 (m, IH), 6.49 (d, IH), 4.83 (br s, IH), 4.52 (d, IH), 4.29 (t, 2H), 3.74 (s, 3H, and overlapping m, IH), 3.09 (t, 2H), 2.75-2.96 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.88 (m, IH), 1.47-1.81 (m, 10H), 1.21-1.45 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
Primer 26
{4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[2-(4-Metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[2-(4-metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline161i amina 14.
MS (ESI): 550 [M+H]\ 1H-NMR (DMSO-de): 8 (ppm) 11.42 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.28 (d, 2H), 7.24 (s, IH), 7.02 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.87 (d, 2H), 6.48 (d, IH), 4.84 (br s, IH), 4.52 Cd, IH), 4.23 (t, 2H), 3.72 (s, 3H, and overlapping m, IH), 3.05 (t, 2H), 2.76-2.96 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.89 (m, IH), 1.47-1.82 (m, 10H), 1.25-1.45 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
Primer 27
{4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-cikloheksil}-ar^ 4-[2-(2-Metoksi-piridin-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao stoje to opisano u primeru 1 iz 4-[2-(2-metoksi-piridin-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline16miamina 14.
MS (ESI): 551 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 11.42 (s, IH), 8.18 (d, IH), 8.05 (m, IH), 7.68 (m, IH), 7.21 (s, IH), 7.03 (t, IH), 6.94-6.98 (m, 2H), 6.51 (d, IH), 4.84 (br s, IH), 4.53 (d, IH), 4.28 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.72 (m, IH), 3.08 (t, 2H), 2.75-2.95 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.88 (m, IH), 1.45-1.81 (m, 10H), 1.25-1.44 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
Primer 28
{4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-mdroksi-3-metU-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[2-(6-Metoksi-piridin-3-il)-etoksi]-1 H-indol-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[3<6-metoksi-pMdm-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline16ni amina14.
MS (ESI): 551 [M+H]*, 1H-NMR (DMSO-da): 6 (ppm) 11.43 (s, IH), 8.21 (d, IH), 8.15 (d, IH), 7.73 (dd, IH), 7.23 (s, IH), 7.02 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.77 (d, IH), 6.48 (d, IH), 4.84 (br s, IH), 4.53 (d, IH), 4.25 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (m, IH), 3.06 (t, 2H), 2.77-2.94 (m, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.88 (m, IH), 1.46-1.81 (m, 10H), 1.24-1.43 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
Primer 29
4- [2-(6-Metoksi-benzofuran-3-il)-etoksi]-1 H-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metn-piperidm-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid
Ovo jedinjenje se sintetizuje na analogan način kao što je to opisano u primeru 1 iz 4-[2-(6-metoksi-benzofuran-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline16oi amina 14.
MS (ESI): 590 [M+H]-, 1H-NMR (DMSO-de): 6 (ppm) 11.42 (S, IH), 8.19 (d, IH), 7.76 (s, IH), 7.61 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.14 (d, IH), 7.02 (t, IH), 6.97 (d, IH), 6.87 (dd, IH), 6.5 (d, IH), 4.82 (br s, IH), 4.52 (d, IH), 4.34 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, IH), 3.15 (t, 2H), 2.74-2.93 (m, 3H), 2.41 (t, 2H), 1.87 (m, IH), 1.46-1.8 (m, 10H), 1.25-1.42 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
Jedinjenja formule I u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli pokazuju dragocene farmakološke osobine, na primer antagonističko delovanje na CCR2 i CCR5 kako je naznačeno u in vLtro testovima koji su opisani u delu teksta koji sledi.
a) a) Test vezivanja membranskog CCR2
SPA (ispitivanje medjusobnog rastojanja scintilacijom - Scintillation Proximity Assay) tehnologija je korišćena kako bi pokazali da ispitivane supstance sprečavaju vezivanje MCP-1 za ćelijske membrane na kojima je ispoljen receptor CCR2. Transfektovane CHO-dukX ćelije, koje stabilno eksprimiraju hCCR2b gen, gajene su u MEM alfa podlozi do postizanja izmedju 70 i 80% konfluentnosti. Nakon odbacivanja podloge u kojoj su ćehje kultivisane, dodato je 30 ml hladnog puferovanog fiziološkog rastvora koji sadrži 1 mM EDTA i ćelije su mehanički uklonjene iz ploče grebanjem. Ćelijska suspenzija je istaložena centrifugiranjem na 800 g tokom 10' na 4 °G i ćelijski talog je resuspendovan u puferu. Ćehje su lizirane uz pomoć instrumenta Polvtron PTI3O0D na 28 000 RPM 2 puta po 30 sekundi na ledu. Membrane su prikupljene centrifugiranjem na 42 000 g 20 minuta na 4 °C i lizirane su još jednom (Polvtron, 28 000 RPM, 2x30 sekundi na ledu). Nakon obaranja centrigufiranjem na 42 000 g 20 minuta na 4 °C membrane su resuspendovane u puferu tako da koncentracija proteina bude 2 mg/ml i čuvane su na -80 °C. Deset mihmolarni štok rastvori ispitivanih supstanci su napravljeni u 100% DMSO. Ispitivane supstance su dalje razblaživane u puferu kako bi dobili četri puta koncentrovani rastvor za ispitivanja u kojima se testiraju koncntracije u opsegu od IO<10>do IO 5 M. Ispitivanje SPA testom se radi u finalnoj zapremini od 200 \ A po bazenu u pločama sa 96 mesta. Komponente se dodaju po bazenu, sledećim redosledom:
50 ul Pufer (+/- ispitivana supstanca)
50 [ AAglutinin iz pšeničnih klica-SPA kuglice (1,25 mg/bazenu) u puferu
50 (jl CCR2B membranska suspenzija razblažena u puferu do 0,04 mg/ml (2
Mg/bazenu), alternativno ćehja po bunariću
50 ul [13<B>I] MCP-1 u puferu (60 pM konačna koncentracija, 2,5 uCi/ploči)
Posle dodavanja svih komponenata, ploča se zatvori i inkubira 90 minuta na sobnoj temperturi uz konstantno horizontalno mućkanje. Nakon inkubacije ploča se centrifugira na 1000 RPM u Sorvall RC3B centrifugi 4 minuta na sobnoj temperaturi i radioaktivnost se očitava 3 munuta po bazenu u instrumentu TOP COTJNT (Packard). Za analizu radioaktivnog vezivanja se uzima broj otkucaja korigovan za prigušivanje aktiviteta.
Supstance sa formulom I imaju ICso izmedju 0,002 i 10 uM:
Na sličan način, je uspostavljen test vezivanja za CGR2 receptor za primenu kod pacova, miša i rezus majmuna. Zbog specifičnosti antagonista CCR2 receptora koje zavise od vrste, jedinjenja sa formulom I imaju IC50izmedju 0,015 i 10 uM za mišji C0R2 i izmedju 0,020 i 10 uM za pacovsM CCR2.
b) Funkcionalno ispitivanje CCR2- hemotaksa
Za profilifsanje CCR2 antagonista korišćeno je odredjivanje hemotakse u mikro-transbazenima sa humanim monocitima iz periferne krvi. Humani mononukleari iz periferne krvi (PBMC) su izolovani iz bafikouta (frakcija krvi) davalaca krvi centrifugiranjem na gustinskom gradijentu Ficoll-Paque. PBMC prikupljeni sa dodirne površine izmedju slojeva su isprani i zamrznuti na -80°C gde se i čuvaju do upotrebe. Ispitivanja hemotakse se vrše sa MultiScreen-MIC u pločama sa 96 mesta sa polikarbonatnim filtrima sa 5-mikrometerskim porama. Ćelijske suspenzije i MCP-1 (1 nM) su napravljene u RPMI1640 sa glutamaks suplementom sa 1% neesencijalnim aminokiselinama, natrijum-piruvatom, penicihn/streptomicinom, 50 uM (i-merkaptoetanolom i 1% humanim albuminom. Zamrznuti PBMC su odmrznuti, isprani i resuspendovani u koncentraciji od 2 x 10<6>/ml. Za odredjivanje inhibitornog efekta jedinjenja na hemotaksu poseredovanu CCR2, ćelije, MCP-1 i jedinjenja su napravljeni u dva puta koncentrovanim rastvorima, pomešani su i postavljeni su ploče sa filterima i prihvatne ploče. Važno je zapaziti da su jedinjenja bila prethodno razblažena u DMSO u koncentraciji koja 2000 puta prevazilazi opseg u kom se koristi, tako da je finalna koncentracija DMSO u testu hemotakse bila 0,05% (za ovu koncentraciju DMSO je pokazano da ne deluje na hemotaksu). Kako bi obezbedili ujednačenu koncentraciju, jedinjenja su dodata i u gornji odeljak (ćehje) i u donji odeljak (hemokini). Posle migracije od 3 sata na 37,o0 u inkubatoru, ploča sa filterom je pažljivo uklonjena sa prihvatne ploče i odbačena. Ćelije koje su migrirale u prihvatnoj ploči su resuspendovane i prebačene u ploče sa 96 mesta sa U-dnom, centrifugirane i resuspendovane u 100 ul PBS sa 2% FCS i 0,1% NaN3. Tzv. „input" ćelije su obradjene na sličan način. Za izračunavanje specifične migracije, dodat je fiksiran broj kughca (10000) u 20 ul pufera i suspenzija je analizirana na protočnom citometru FACScalibur koji je opremljen sa AutoSampler MAS-1 i softverom CellQuest sa uspostavljenim uslovima za PBMC i kuglice. Monociti su identifikovani na osnovu obrasca FSC i SSC (forward scatter - zračenje koje se rasipa ispred čestice koja prolazi kroz snop laserskog zraka i side scatter - zračenje koje se rasipa pod pravim uglom u odnosu na upadni laserski snop). Hemotaksa se izražava kao procenat input monocita prema formuli: ((% monocita/% kuglica)/(% input monocita/% input kuglica))* 100.
c) Funkcionalno ispitivanje CCR5 - hemotaksa
Za profilisanje antagonista GCR5 koriščeno je ispitivanje hemotakse u mikro-transbazenima sa mišjim pre-B ćelijama LI.2 trajisfektovaiiim sa humanim CCR5. Ćelije su gajene u RPMI1640 sa glutamaks suplemntom sa 1% neesencijalnim aminokiselinama, natrijum-piruvatom, penicilin/streptomicinom, 50 uM p-merkaptoetanolom (u đah'em tekstu kompletni RPMI) i 10% toplotom inaktivisani FCS. Ćelije su održavane u kulturi pri koncentraciji 1,5 x IO<6>ćelija/ml. Na dan pre eksperimenta, ćelije su razblažene do koncentracije 0,2 x IO<6>ćelija/ml. Ispitivanja hemotakse su obavljena sa MultiScreen-MIC u pločama sa 96 mesta sa polikarbonatnim filtrima sa 5-um porama. Ćehjske suspenzije i rastvor MCP-la (1 nM) su napravljeni u kompletnom RPMI koji sadrži 1% humani albumin. 100 ul ćehjske suspenzije sa 2 x 106ćehja/ml je dodato u bazene ploče sa filterom, a zatim je filter-ploča pažljivo postavljena u prihvatnu ploču koja sadrži 150 ul kontrolne podloge ih odredjenog razblaženja MIP-1 a. Za odredjivanje inhibitornog efekta jedinjenja na hemotaksu poseredovanu CCR5, ćelije, MIP-1 a i jedinjenja su napravljeni u dva puta koncentrovanim rastvorima, pomešani su i postavljeni su ploče sa filterima i prihvatne ploče. Važno je zapaziti da su jedinjenja bila prethodno razblažena u DMSO u koncentraciji koja 2000 puta prevazilazi opseg u kom se koristi, tako da je finalna koncentracija DMSO u testu hemotakse bila 0,05%. Kako bi obezbedili ujednačenu koncentraciju, jedinjenja su dodata i u gornji odeljak (ćehje) i u donji odeljak (MIP-1 a). Posle migracije od 4 sata na 37°C u inkubatoru, ploča sa filterom je pažljivo uklonjena sa prihvatne ploče i odbačena. Ćelije koje su migrirale u prihvatnoj ploči su resuspendovane i prebačene u ploče sa 96 mesta sa U-dnom, centrifugirane i resuspendovane u 100 ul PBS sa 2% FCS i 0,1% NaN3. Tzv. „input" ćehje (100 ul) su obradjene na sličan način. Za izračunavanje specifične migracije, dodat je fiksiran broj kuglica (10000) u 20 ul FACS pufera i suspenzija je analizirana na protočnom citometru FACScalibur koji je opremljen sa AutoSampler MAS-1 i softverom CellQuest sa uslovima podešenim za ćehje tipa 300-19 i kuglice. Hemotaksa se izražava kao procenat input ćelija prema sledećoj formuli : ((% ćelija/% kuglica)/(% input ćeln'a/% input kuglica))<*>100.
d) Ispitivanje vezivanja za membranski CCR5
Humani CCR5 se koristi za produkciju stabilnih transfektanata u CHO Kl ćelijama.
Membrane koje se dobijaju od ovih GCR5 transfektanata se koriste u testu za odredjivanje vezivanja sa radioalstivnim ligandom korišćenjem liganda 125-I-MIP-l a i jedinjenja sa formulom I čije se inhibitorno delovanje ispituje. Podaci se izražavaju kao IC50, tj. ona koncentracija jedinjenja koja je potrebna za postizanje 50% inhibicije vezivanja [I-125]MIP-la. U ovom testu, jedinjenja sa formulom I imaju ICso izmedju 0,004 i 10 uM. U ovim ispitivanjima, jedinjenja sa formulom I imaju IG50izmedju 0,0002 i 10 uM. Konkretni podaci su prikazanim u priloženim tabelama:
Sredstva iz pronalaska su efikasna u svom dvostrukom delovanju, kao antagonisti CCR-2 i CCR-5. Stoga su sredstva iz pronalaska korisna za upotrebu u preventivi i terapiji bolesti i medicinskih stanja koja su povezana sa CCR-2 i CCR-5. CCR-2 i CCR-5 imaju značajnu ulogu leukocitnoj recirkulaciji, naročito u migraciji monocita na mesto inflamacije, te stoga sredstva iz pronalaska mogu da se koriste za zaustavljanje migracije monocita npr. u terapiji inflamatornih stanja, alergija i alergijskih stanja, autoimunskih bolesti, hroničnog bola, odbacivanja kalema, kancera koji ukh'učuju leukocitnu infiltraciju, stenozu ili restenozu, aterosklerozu, reumatoidni artritis, osteoartritis i hronični bol.
Boolesti ili stanja koja je moguće tretirati sa sredstvima iz pronalaska uključuju: inflamatorna ih alergijska stanja, uključujući respiratorne alergijske bolesti kao što je astma, alergijski rinitis, COPD, bolest preosetljivosti pluća, preosetljivost pneumonitis, intersticijalna bolest pluća (ILD), (npr. idiopatska pulmonarna fibroza, ili ILD povezana sa autoimunskim bolestima, kao što je RA, SLE, itd.) ; hronična opstruktivna bolest pluća, anafilaktička ili reakcija preoseljivosti, alergije na lekove (npr. na peniciline ili cefalosporine), i alergijske reakcije na ubod insekata; inflamatorna bolesti creva, kao što je Kronova bolest i ulcerativni kolitis; spondiloartropatije, skleroderma; psorijaza i inflamatorne dermatoze kao što je dermatitis, ekcem, atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, urtikarija; vaskulitis;
Autoimunske bolesti, naročito autoimunske bolesti sa etiologijom koja obuhvata inflamatornu komponentu kao što je artritis (na primer reumatoidni artritis, arthritis chronica progrediente, psorijathski artritis i arthritis deformans) i reumatske bolesti, uključujući inflamatorna stanja i reumatske bolesti uključujući bubitak kostiju, inflamatorni bol, preosetljivost (podrazumeva se kako preosetljivost disjnih puteva, tako i preosetljivost kože) i alergije. U specifične autoimunske bolesti za koje se antitela iz pronalska mogu upotrebiti ubrajaju se autoimunske hematološke poremećaje (to se odnosi na, na primer hemohtičku anemiju, aplastičnu anemiju, anemija isključivo crvenih krvnih zrnaca i idiopatska trombocitopemja), sistemski lupus eritematozus, polihondritis, sklerodoma, Vegenerova granulomatoza, dermatomiozit, hronični aktivni hepatit, myastenija gravis, psorijaza, Stiven-Džonson sindrom, celijačna bolest, autoimunska inflamatorna bolest creva (uključujući ulcerativni kohtis, Kronovu bolest i sindrom iritabilnih creva), autoimunski tiroiditis, Behčetova bolest, endokrina oftalmopatjja, Grejvsova bolest, sarkoidoza, multipla skleroza, primarna bilijarna ciroza, juvenilni dijabet (dijabetes melitus tip I), uveitis (anteriorni i posteriorni), suvi keratokonjuktivit i vernalni keratokonjuktivit, intersticijalna fibroza pluća, i glomerulonefrit (sa i bez nefrotskog sindroma, npr. uključujući idiopatski nefrotski sindrom ili nefropatiju minimalne izmene); odbacivanje kalema (npr. kod transplantacije uključujući srce, pluća, zajedno srce-pluća, jetra, bubreg, transplante pankreasa, kože, ili rožnjače) uključujući odbacivanje alo-kalema ili odbacivanje kseno-kalema ili bolest kalema prema domaćinu (graft-versus-host disease), i arterioskleroza vezana za transplantaciju organa;
kancer sa leukocitnim infiltratima, kože ili organa; kancer dojke; stenoza ili restenoza krvnih sudova, naročito arterija, npr. koronarne arterije, uključujući i stenozu ili restenozu koja je posledica intervencije na krvnom sudu, kao i hiperplazija neointime; i druge bolesti kao i stanja koja obuhvataju inflamatorni odgovor uključujući repermzionu povredu, hematološke malignitete, toksičnost indukovanu citoklnima (npr. septični šok ih endotoksični šok), polimiozit, dermatomiozit, i granulomatozne bolesti kao što je sarkoidoza; infektivne bolesti, uključujući HIV i AIDS.
Izraz „tretman, terapija" u ovom tekstu se odnosi kako na terapijske i moduse preventivne terapije npr. povezano sa tretmanom neoplazija, terapijom za sprečavanje pojave klinički ili preklinički evidentnih neoplazija ih za sprečavanje započinjanje rasta malignih ćelija ih da zaustavi ili vrati unazad progresiju premalignih u maligne ćehje, tako i na prevenciju ili inhibiciju rasta neoplazija ili metastaza. U ovom kontekstu, ovaj pronalazak, prihvata i naročito podržava korišćenje jedinjenja iz ovog pronalaska za zaustavljanje razvića kancera kože, npr. skvamoznog bazocelularnog karcinoma koji se javlja kao posledica izlaganja TJLJ zračenju, npr. usled hronične izloženosti suncu.
Sredstva iz pronalaska su naročito korisna za tretriranje metabolizma kostiju i hrskavice uključujući osteoartritis, osteoporozu i druge inflamatorne bolesti zglobova, npr. reumatoidni artritis, i gubitak koštane mase uopšte, uključujući gubitak koštane mase koji je posledica starosne dobi, i naročito periodontsku bolest.
Sredstva iz pronalska se takodje mogu koristiti za okularnu primenu koja podrazumeva lečenje bolesti oka, naročito inflamatornih oboljenja u oku, okularnog "bola uključujući bol koji je povezan sa hirurškom intervencijom na oku, kao što je PRK ili hirurški tretman katarakte, zatim alergije oka, fotofobije različite etiologjje, povećanog intraokularnog pritiska (kod glaukoma) inhibišući produkciju TIGR proteina (trabecular meshwork inducible glucocortikoid response), kao i bolesti suvog oka.
Za gore pomenute indikacije, adekvatna doza će varirati, naravno u skladu sa, na primer, konkretnim sredstvom iz pronalaska koje se primenjuje, jedinke koja će biti tretirana, puta primene i prirode i ozbiljnosti stanja koje se tretira. Medjutim, kod preventivne upotrebe, pokazalo se da zadovoljavajuće rezultate dobijamo sa dozama od oko 0,05 mg do oko 10 mg po kilogramu telesne mase, češće od okoO.l mg do oko 5 mg po kilogramu telesne mase. Što se tiče učestalosti kod preventivne primene normalno se nalazi u opsegu od oko jedanput nedeljno pa sve do jedanput na svaka 3 meseca, češće u opsegu od oko jedanput na svake 2 nedelje pa sve do jedanput na svakih 10 nedelja, npr. svakih 4 ih 8 nedelja. Sredstvo iz pronalaska pogodno je da se primenjuje parenteralno, intravenski, npr. u antekubitalnu ili drugu perifernu venu, intramuskularno ih subkutano. Na primer, preventivni tretman se najčešće sastoji od davanja sredstva iz pronalaska jedanput mesečno do jedanput svaka 2 do 3 meseca, ili redje.
Sredstva iz pronalaska je moguće primeniti udruženo sa drugim aktivnim sredstvom. U pogodna aktivna sredstva ubrajaju se antimetaboliti (npr. metotreksat), anti-TNF sredstva (npr. Remicade<*>(infliksimab), Enbrel' (Etanercept), Humira<*>
(adalumimab)), anti-IL-1 sredstva (npr. pralnakazan, ACZ885), nukleozidni i nennukleozidni inhibitori reversne transkriptaze, inhibitori HIV-proteaze, inhibitori fuzije i druga antiretroviralna sredstva. Aktivno sredstvo ili sredstva mogu da se primene istovremeno, odvojeno ili uzastopno sa sredstvom iz pronalaska.
Farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu da se proizvode na standardan način. Kompozicija prema pronalasku poželjno je da se obezbedi u liofilizovanom obliku. Za neposrednu primenu rastvori se u odgovarajućem vodenom nosaču, na primer u sterilnoj vodi za injekcije ih u sterilnom fiziološkom rastvoru sa puferom. Ukoliko se smatra poželjnim da se pripremi rastvor veće zapremine za infuzionu primenu više kao bolus injekcija, povoljno je da se doda humani serumski albumin ih vlastita heparinizirana krv pacijenta u fiziološki rastvor dok se radi formulisanje. Prisustvo viška ovih fiziološki inertnih proteina sprečava gubitak antitela usled adsorpcije antitela za zid suda u kome se nalazi i creva koje se koristi za infuzioni rastvor. Ako se koristi albumin, odgovarajuća koncentracija bila bi od 0,5 do 4,5 težinskih procenata u fiziološkom rastvoru.
Sredstva iz pronalaska se mogu primenjivati bilo kojim konvencionalnim putem, npr oralno, na primer u obliku rastvora koji se popije, tableta ili kapsula ili parenteralno, na primer u obliku rastvora ili suspenzja za injekciju. Normalno za sistemsku primenu poželjni su oralni oblici za doziranje, iako za neke indikacije sredstva iz pronalaska se takodje mogu primenjivati topijski ili dermalno, npr. u obhku dermalne kreme ili gela ih tome shčnog preparata ih, za potrebe primene u oku, u obliku kreme za oči, gela ili kapi za oči; ih se može primenjivati inhalranjem, npr za lečenje astme. Odgovarajuća jedinična doza za oralnu administraciju sadrži npr. 25 do 250 mg sredstva iz pronalaska po jedinici doziranja.
Sredstva iz pronalaska često imaju pogodan farmakokinetički profil, tj. kao što je relativno brza eliminacija u toku vremena. Brža eliminacija najčešće ukazuje na povećanu tolerabilnost ili se uglavnom može povezati sa manjim nežeyenim efektima. Ovaj parametar se može odrediti preko zauzetosti receptora CCR2 receptora s vremenom.
Ispitivanje zauzetosti receptora se može uraditi u pločama sa 96 bazena. 45 mikrolitara sveže dobijenih uzoraka krvi se inkubiraju sa 5 mikrolitara rastvora MCP-1 (više koncentracija kako bi odredili krivu vezivanja). Koncentracija pomenutog rastvora MCP-1 je od 0,01 do 100 nanomolarne, gde se razblaženja prave sa RPMI1640 sa glutamaks suplemntom sa 1% neesencijalnim aminokiselinama, natrijum-piruvatom, penicilinom/strptomicinom, 50 mikrolitara beta-mekaptoetanolom i 1% humanim albuminom.
Pomenuta inkubacija traje 30 min na 37°C, a zatim se zaustavi dodavanjem 180 mikrolitara BD PACS rastvora za hziranje nakon čega sledi centrifugiranje. Pomenuto hziranje i centrifugiranje se ponovi jedanput i preostale ćehje se zatim isperu sa hladnim FACS puferom (FBS koji sadrži 2% FCS i ,1% NaN3). Nakon čega su ćehje obojene sa antitelima za anahzu na FACS-u.
Sada su ćelije trostruko obojene sa anti-CD14 konjugovan FITC-om, anti-HLA-DR konjugovan sa PE i anti-CCR2 konjugovan sa APC antitelima. Antitela su razblažena u FACS puferu, suplementovanom sa 3 mg/ml humanim IgG i bojenje se vrši u ukupnoj zapremini od 25 mikrolitara 30 minuta na ledu. Obeležene ćehje se ispiraju dva puta hladnim FACS puferom, a zatim se analiziraju na protočnom citometru koristeći FACScahbur i CellQuest softver. Ekspresija GCR2 na 0D14 i HLA-DR pozitivnim monocitima se odredjuje i izražava kao srednji intenzitet fluorescence (MFI). Relativna ekspresija CCR2 receptora se izražava kao procenat u odnosu na kontrolno bojenje.
Za jedinjenja iz ovog pronalaska navedeni podaci pokazuju značajno smanjenu blokadu receptora nakon 24 sata u poredjenju sa jedinjenima koja su poznata po svom blokirajućem delovanju.

Claims (12)

1. Jedinjenje formule (I), ili njena farmaceutski prihvatljiva so: naznačen time, što: X predstavlja CH2ili NH; nje 1 ili 2; gde je R odabran od C3-C18 cikloalkil, C3-C18 heterocikloalkil, C3-C18 heteroaril, G3-C18 aril; gde je R po slobodnom izboru spojen za grupu B koja je odabrana od G3-C8 cikloalkil, C3-C8 heterocikloalkil, C3-C8 aril i C3-G8 heteroaril; i gde su R i B svaki za sebe nezavisno nesupstituisani ili supstituisani sa Rl koji definiše jednu ili više grupa nezavisno odabranih od halo, C1-C7 alkoksi, okso, C1-C7 alkil, C1-C7 alkoksi-Cl-C7 alkoksi, C2-C7 alkenil, C2-C7 alkeniloksi, amino, aminokarbonil, karbamoil, mono- ih di-Cl-C7 alkilamino, hidroksil, cijano, merkapto, Gi-C?alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksi, sulfanil, sulfonil; gde Rl može da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ih više grupa koje su odabrane od halo, hidroksil, cijano, G1-G6 alkil, C1-C6 alkoksi, C2-C7 alkenil, C2-G7 alkeniloksi, amino, aminokarbonil, karbamoil, mono- ili di-Cl-C7 alkilamino, hidroksil, cijano, merkapto, Ci-Cr alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksi.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što X može da predstavlja NH.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što R predstavka C3-C18 heteroaril i gde su R i B svaki za sebe nesupstituisani ili supstituisani sa Rl kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
4. Jedinjenje prema bilo kojem od predođnih patentnih zahteva, nazačeno time, što je R benzofuranil.
5. Jedinjenje prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koju čine: (4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-141)-etil]-cikloheksil}-amid 4-Ciklobutilmetoksi-1 H-inđol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil]-amid 4-(Tetrahidro-furan-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(Furan-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilne kiseline (4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-ciMoheksil}-amid 4-(2-hloro-tiazol-4-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(6-Metoksi-piridin-3-ilmetoksi)-1 H-indol-2-karboksilne kisehne (4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-ciMoheksil}-amid 4-(4-Okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-hmetoksi)-lH4ndol-2-karboksilne kisehne {4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-l-il)-etil]-oikloheksil]-amid 4-(6,6-Dimetil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-benzomraoi-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kisehne {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mo^oksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[(S)-l-(2,3-Dmidro-benzofuran-3-il)metoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-hidroksi-3-meth-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-((R,S)-6-Metoksi-2,3-diMdro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(4-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2- karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil)-amid 4-(4,6-Difluoro-benzomran-3-ilmetoksi>1 H-indol-2- karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2<(3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidm-141)-etil]-cikloheksil}-am 4-(5-hloro-benzomran-3-ilmetoksi>1 H-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4- [2-((3S ,4S)-4-nidroksi-3-metil-piperidin-1 -il) -etil] -cikloheksil} -amid 4-(6-Metoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)- lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metU-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(6-Etoksi-benzofUraai-3-umetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4- [2-((3S ,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il) -etil] -cikloheksil} -amid 4-(6-ciklopropilmetoksi-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kisehne {4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-Mdroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[6-(2-etoksi-etoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-1 H-indol-2- karboksilne kiseline [4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[6-((RS)-2-Metoksi-1 -metil-etoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-1 H-indol-2-karboksilne kisehne {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[6-(2-Izopropoksi-etoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-nidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[6-(3-Metoksi-propoksi)-benzofuran-3-ihTietoksi]-lH-indol-2-karboksilne kisehne {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[6-(3-Etoksi-propoksi)-benzofuran-3-ilmetoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-mdroksi-3-meth-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-{6-[(S)-(Tetrahidro-furan-3-il)oksi]-benzofuran-3-ilmetoksi}-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-meti^ 4-(7-Metoksi-benzotfiran-3-ilmetoksi)-lH-indol-2-karboksiliie kiseline {4-hidroksi-4-[2<(3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-pi<p>eridin-l-n)-etil]-cikloheksil}-aj3iid 4-[2- (2-Metoksi-fenil)-etoksi] -1 H-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4- [2-((3S ,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-1 -il) -etil] -cikloheksil} -amid 4-[2-(3-Metoksi-fenil)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin- l-il)-etil]-cikloheksil) -amid 4-[2-(4-Metoksi-fenil)-etoksi]- lH-indol-2-karboksilne kiseline {4-Mdroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metU-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[2-(2-Metoksi-piridin-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kisehne {4-Mdroksi-4-[2-((3S4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-ciMoheksil}-ajnid 4-[2-(6-Metoksi-piridin-3-il)-etoksi]-lH-indol-2-karboksilne kisehne {4-hidroksi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroksi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-cikloheksil}-amid 4-[2-(6-Metoksi-benzofuran-3-il)-etoksi]-lH-indol-2- karboksilne kiseline.
6. Jedinjenje prema bilo ojem od predhodnih patentnih zahteva za upotrebu kao farmaceutskog sredstva za prevenciju, poboljšanje ih lečenje autoimunog ih inflamatornog oboljenja ih stanja.
7. Jedinjenje prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva od 1-3 za upotrebu kao farmaceutskog sredstva za prevenciju, poboljšanje ih lečenje HIV infekcije ili AIDS-a.
8. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) kako je definisano u patentnom zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule (III): u kojoj R" predstavlja H ili C1-C7alkil grupu, sa jedinjenjem formule (IV) i ponovnog dobijanja (rekuperovanja) rezultujućeg jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku soli.
9. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim diluentom ih nosačem.
10. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju autoimunog ih inflamatornog oboljenja ili stanja.
11. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 za proizvodnju leka za upotrebu u lečenju HIV infekcije ih side.
12. Upotreba jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 u kombinaciji sa jednim ili više sredstava koja pripadaju sledećoj grupi: metotreksat, anti-TNF sredstvo, anti-IL-1 sredstvo, nukleozidni ili ne-nukleozidni inhibitor reversne transkriptaze, inhibitor HIV proteaze, inhibitor fuzionisanja ih antiretroviralno sredstvo za terapijski tretman inflamatornih ili autoimunskih bolesti ili stanja ili HlV-a ili side.
RS20110474A 2007-02-19 2008-02-18 Derivati cikloheksil amida aril karboksilne kiseline RS51986B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07102622 2007-02-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51986B true RS51986B (sr) 2012-02-29

Family

ID=38058317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20110474A RS51986B (sr) 2007-02-19 2008-02-18 Derivati cikloheksil amida aril karboksilne kiseline

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8354431B2 (sr)
EP (1) EP2125782B1 (sr)
JP (1) JP5180234B2 (sr)
KR (1) KR101070984B1 (sr)
CN (1) CN101605781B (sr)
AR (1) AR065369A1 (sr)
AT (1) ATE518854T1 (sr)
AU (1) AU2008219317B2 (sr)
BR (1) BRPI0807625A2 (sr)
CA (1) CA2677565C (sr)
CL (1) CL2008000497A1 (sr)
CR (1) CR10957A (sr)
CY (1) CY1111984T1 (sr)
DK (1) DK2125782T3 (sr)
EA (1) EA017000B1 (sr)
EC (1) ECSP099584A (sr)
ES (1) ES2371126T3 (sr)
GT (1) GT200900226A (sr)
HN (1) HN2009001607A (sr)
HR (1) HRP20110793T1 (sr)
IL (1) IL200191A (sr)
MA (1) MA31206B1 (sr)
MX (1) MX2009008145A (sr)
MY (1) MY147487A (sr)
NZ (1) NZ578663A (sr)
PE (1) PE20081785A1 (sr)
PL (1) PL2125782T3 (sr)
PT (1) PT2125782E (sr)
RS (1) RS51986B (sr)
SI (1) SI2125782T1 (sr)
TN (1) TN2009000345A1 (sr)
TW (1) TW200848038A (sr)
UA (1) UA97389C2 (sr)
WO (1) WO2008101905A1 (sr)
ZA (1) ZA200905160B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
MX2023006056A (es) 2020-11-25 2023-06-06 Akagera Medicines Inc Nanoparticulas lipidicas para suministro de acidos nucleicos y metodos de uso de las mismas.
EP4531819A2 (en) 2022-05-25 2025-04-09 Akagera Medicines, Inc. Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids and methods of use thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6132987A (en) 1994-01-13 2000-10-17 The Regents Of The University Of California Recombinant mammalian monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) receptors (MCP-1R, CCR-2)
DK1482042T3 (da) 1996-03-01 2009-06-15 Euroscreen Sa Aktive og inaktive CC-kemokinreceptorer og nukleinsyremolekyler der koder for receptoren
WO1997045543A2 (en) * 1996-05-28 1997-12-04 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services, National Institutes Of Health Cc chemokine receptor 5, antibodies thereto, transgenic animals
US6388055B1 (en) 1996-10-03 2002-05-14 Smithkline Beecham Corporation Mouse CC-CKR5 receptor polypeptide
AR008331A1 (es) 1997-01-23 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen
WO1999032100A2 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative
US6312689B1 (en) * 1998-07-23 2001-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
WO2000037455A1 (en) * 1998-12-21 2000-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5
WO2001051077A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 The Government Of The United States Of Americarep Resented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of regulating il-12 production by administering ccr5 agonists and antagonists
EP1317284A2 (en) 2000-09-08 2003-06-11 Micromet AG Antibody and/or chemokine constructs which bind to a chemokine receptor and their use in immunological disorders
WO2003030897A1 (en) 2001-10-03 2003-04-17 Ucb, S.A. Pyrrolidinone derivatives
JPWO2004054616A1 (ja) * 2002-12-13 2006-04-20 小野薬品工業株式会社 ケモカイン受容体の強結合部位に結合するアンタゴニストおよびアゴニスト
JPWO2004098638A1 (ja) * 2003-05-06 2006-07-13 小野薬品工業株式会社 エフェクター細胞機能阻害剤
US7943130B2 (en) * 2003-12-11 2011-05-17 Yale University Methods and compositions relating to CCR5 antagonist, IFN-γ and IL-13 induced inflammation
UA82917C2 (en) * 2003-12-18 2008-05-26 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptor
GB0403038D0 (en) * 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
KR100837019B1 (ko) * 2004-05-11 2008-06-10 인사이트 코포레이션 케모카인 수용체 조절제로서3-(4-헤테로아릴사이클로헥실아미노)사이클로펜탄카복스아마이드
GB0412468D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20070149557A1 (en) 2005-11-21 2007-06-28 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
GB0525957D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
RU2420284C2 (ru) 2006-06-12 2011-06-10 Пфайзер Продактс Инк. Антагонист ccr5 для усиления иммуновосстановительной терапии и лечения оппортунистической инфекции у пациентов с вич
US20080076120A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders
WO2008060783A2 (en) 2006-10-05 2008-05-22 Centocor Ortho Biotech Inc. Ccr2 antagonists for treatment of fibrosis
TW200831497A (en) 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
US8754107B2 (en) 2006-11-17 2014-06-17 Abbvie Inc. Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
WO2008099278A2 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Pfizer Limited Pharmaceutical compositions and methods for ccr5 antagonists
EP2150817A4 (en) 2007-04-30 2011-09-07 Progenics Pharm Inc PROCEDURE FOR REDUCING VIRUS LOAD IN HIV-1 INFECTED PATIENTS

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008101905A1 (en) 2008-08-28
NZ578663A (en) 2011-01-28
AR065369A1 (es) 2009-06-03
ECSP099584A (es) 2009-09-29
IL200191A0 (en) 2010-04-15
HRP20110793T1 (hr) 2011-11-30
CN101605781B (zh) 2014-08-13
HK1138836A1 (en) 2010-09-03
CL2008000497A1 (es) 2008-08-29
US8354431B2 (en) 2013-01-15
KR101070984B1 (ko) 2011-10-06
JP5180234B2 (ja) 2013-04-10
EA200901085A1 (ru) 2010-02-26
PL2125782T3 (pl) 2011-12-30
ZA200905160B (en) 2010-05-26
MY147487A (en) 2012-12-14
EP2125782B1 (en) 2011-08-03
AU2008219317A1 (en) 2008-08-28
TW200848038A (en) 2008-12-16
CR10957A (es) 2009-09-01
HN2009001607A (es) 2011-11-23
US20100016361A1 (en) 2010-01-21
UA97389C2 (en) 2012-02-10
CA2677565C (en) 2014-11-18
ES2371126T3 (es) 2011-12-27
MA31206B1 (fr) 2010-02-01
BRPI0807625A2 (pt) 2014-05-27
KR20090103943A (ko) 2009-10-01
JP2010519187A (ja) 2010-06-03
IL200191A (en) 2013-12-31
PE20081785A1 (es) 2009-01-12
CN101605781A (zh) 2009-12-16
ATE518854T1 (de) 2011-08-15
MX2009008145A (es) 2009-08-12
SI2125782T1 (sl) 2011-12-30
AU2008219317B2 (en) 2011-09-08
PT2125782E (pt) 2011-11-17
GT200900226A (es) 2010-07-02
CY1111984T1 (el) 2015-11-04
EP2125782A1 (en) 2009-12-02
TN2009000345A1 (en) 2010-12-31
DK2125782T3 (da) 2011-11-21
CA2677565A1 (en) 2008-08-28
EA017000B1 (ru) 2012-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4550072B2 (ja) ケモカイン受容体アンタゴニスト
JP5411927B2 (ja) Ｃｃｒ１アンタゴニストとしてのピラゾール化合物
CN106536489B (zh) 类视黄醇相关孤儿受体γ调节剂及其用途
KR20070107056A (ko) Ｃｘｃｒ３ 길항제 활성을 지닌 피리딜 및 페닐 치환된피페라진-피페리딘
JP6305510B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン
KR20120049940A (ko) 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
CN101460463A (zh) 可作为凝血酶受体拮抗剂的单环和双环喜巴辛衍生物
EA030116B1 (ru) Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов cb2
CN105189497A (zh) 作为janus激酶抑制剂的n-(2-氰基杂环基)吡唑并吡啶酮
RS51986B (sr) Derivati cikloheksil amida aril karboksilne kiseline
HK1138836B (en) Aryl carboxylic acid cyclohexyl amide derivatives
CN110066271B (zh) 吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
JP2010501570A (ja) ４−チオ置換キノリンおよびナフチリジン化合物
MXPA06009160A (en) Chemokine receptor antagonists