RS51252B - Upotreba alopurinola za lečenje palmarno-plantarne eritrodizestezije - Google Patents

Abstract

Upotreba alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje palmarno-plantarne eritrodizestezije izazvane hemioterapijom fluoropirimidinom.Prijava sadrži još 12 zavisnih patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na oblast terapije, posebno u onkologiji. Odnosi se na upotrebu alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje hemoterapijom izazvane palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE). Takođe se odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže alopurinol.

STANJE TEHNIKE

[0002] Rak ili kancer je grupa oboljenja kod kojih se abnormalne ćelije dele bez kontrole. Kancerogene ćelije mogu da napadnu obližnja tkiva i da se rašire kroz krvotok i limfni sistem na druge delove tela. Ima nekoliko glavnih tipova raka. Karcinom je rak koji počinje u koži ili u tkivima koja se graniče sa unutrašnjim organima ili prekrivaju unutrašnje organe. Sarkom je kancer koji počinje u kosti, hrskavici, masnom tkivu, mišiću, krvnim sudovima kao što su koštana srž, ili drugo vezivno ili pomoćno tkivo. Leukemija je rak koji počinje u tkivu koje proizvodi krv kao što je koštana srž, i izaziva veliki broj abnormalnih krvnih ćelija koje treba proizvesti i u uneti u krvotok. Limfom i višestruki mijelom su kanceri koji počnu u ćelijama imunog sistema.

[0003] Nekoliko terapija postoji za rak, uključujući hirurgiju i zračenje za lokalizovana oboljenja, i lekove koji uništavaju kancerogene ćelije (hemioterapija). Hemioterapija igra značajni udeo u lečenju raka, jer zahteva lečenje poodmaklih kancera sa metastazom na udaljenim organima i često je korisna za smanjenje tumora pre hirurške operacije (neoađuvantna terapija kao primarna hemioterapija). Takođe se koristi nakon operacije ili zračenja (radijacije) (ađuvantno sredstvo) da uništi sve preostale ćelije raka ili da spreči ponovo oboljevanje (reemisiju kancera).

[0004] Veliki broj lekova za lečenje ili sprečavanje raka (anti-kancerogenih lekova) je napravljen na bazi različitih oblika delovanja: alkilizujući agensi koji deluju direktno na DNK (kao cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, bisulfan, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, dakarbazin; antimetaboliti koji se mešaju sa DNK i RNK sintezom (kao 5-fluorouracil, kapecitabin, 6-merkaptopurin, metotreksat, gemcitabin, citarabin (ara-C), fluđarabin); antraciklini koji se mešaju sa enzimima koji učestvuju u replikaciji (dupliranju) DNK (kao što je daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoksantron); mikrotubularni disruptori (taksani kao paklitaksel i docetaksel ili vinka alkaloidi kao što je vinblastin, vinkristin, i vinorelbin); inhibitori topizomeraze (kao etopozid, doksorubicin, topotekan i irinotekan); hormonska terapija (kao tamoksifen, flutamid) i nedavno uvedena ciljna terapija (kao inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta EGFR cetuksimab, gefitinib ili inhibitor protein tirozin kinaze imatinib) se najčešće koriste.

[0005] Hemioterapija za lečenje raka može da se sastoji od jednog leka ili kombinacije lekova koji se daju u ciklusima. Ciklus se sastoji od tečenja jednim ili više lekova nakon perioda odmora.

[0006] Razvojem hemioterapije poslednjih decenija znatno je unapređeno lečenje raka, što je kao rezultat dalo efikasne terapije kod nekih oblika raka, i poboljšalo opstanak pacijenta ili vreme progresije kod drugih. U ovom trenutku, hemioterapija se uglavnom administrira intravenozno; međutim, lekovi za oralnu hemioterapoiju stiču širu primenu.

[0007] Nažalost, većina lekova za hemioterapiju ne može da napravi razliku između rakom zahvaćene ćelije i zdrave ćelije. Usled toga, hemioterapija često utiče na normalna tkiva i organe u telu što kao rezultat daje komplikaciju terapije ili neželjene efekte. Pored problema koje izazivaju, neželjeni efekti mogu da spreče doktore da sprovedu propisanu dozu hemioterapije, čime smanjuju verovatnoću ispravnog lečenja raka. Najzastupljenije neželjene pojave hemioterapije su anemija, neutropenija, trombocitopenija, umor, alopecija, mučnina i povraćanje, mikozitis i bol.

[0008] Palmarno-plantalnu eritrodizesteziju (PPE) je prvi opisaoCulke(Zuehlke) 1974. godine, kao eritematoznu erupciju dlanova i tabana povezanu sa mitotanskom terapijom(' Zuehlke, R. K. Dermatologica'engl., 1974, 148(2), -92). Palmarno-plantarna eritrodizestezija je distinktivna i relativno česta toksična reakcija koja se odnosi na neka hemioterapijska sredstva. Radi se o bolnoj nadutosti i eritematoznom osipu, lociranim na dlanovima i tabanima, često im prethodi dizestezija, obično kao iritacija u vidu trnaca (osećaj štipanja ili bockanja), i često povezana sa edemom. Osip može postati i plih a zatim je moguće i stvaranje ljuski (Ijuštenja) bez ožiljka, i bol se postepeno pojačava. Eritema može takođe da nastane u oblastima oko noktiju. Generalno se ograničava na šake i stopala, šake su obično ozbiljnije ugrožene od stopala.

[0009] Sa stanovišta tkiva palmarno-plantarna eritrodizestezija pokazuje blag spongiozis (otok u epidermisu i ekcemima) rasute nekrotične i diskeratotične keratinocite i vakuolnu degeneraciju u osnovnom sloju. Promene na koži u većini slučajeva obuhvataju raširene krvne sudove, papilarne edeme, i mestimičan površinski perivaskularni limfohistiocitični infiltrat koji se može naći u različitim stepenima u epidermisu.

[0010] Palmarno-plantarna eritrodizestezija se jasno razlikuje od drugih neželjenih kožnih reakcija i prikazana je kodNagore E. et al, Am J Clin Dermatol,.2000, 1(4), 225-234 što je i ovde kao referenca u celini uneto.

[0011] Ozbiljnost palmarno plantarne eritrodizestezije može se klasifikovati prema sledećim nivoima klasifikacije Svetske zdravstvene organizacije:

1. Dizestezija/parestezija, (iritacija) trnci u šakama i stopalima.

2. Neudobnost prilikom držanja predmeta i nakon šetnje, otok bez bola ili eritema.

3. Bolna eritema i otok dlanova i tabana, eritema u okolini nokta i otok.

4. Ljuštenje u obliku ljuski, stvaranje čireva, plihova, ozbiljan bol.

[0012] Sledeća klasifikacija se zasniva na kriterijumima Nacionalnog instituta za rak SAD:

1. Promene na koži ili dermatitis bez bola (npr. eritema, ljuštenje)

2. Promene na koži sa bolom, koje nemaju veze sa funkcijom

3. Promene na koži sa bolom i sa funkcijom

[0013] Među sredstvima kod kojih je utvrđeno da izazivaju palmarno-plantarnu eritrodizesteziju, fluorouracil (5-FU), kapecitabin (Xeloda®), pegilisani lipozomalni doksorubicin (Caelyx®/Doxil<®>), citarabin (Cytosar-U<®>), floksuridin (FUDR<®>), tegafur i idarubicin (Idamvcin®) su najčešći uzročnici.

[0014] Fluorouracil je fluorisani pirimidin koji se metaboliše intracelularno u svoj aktivni oblik, fluorouridin monofosfat, koji sprečava ili onemogućava sintezu DNK. Indikativan je kod nekoliko vrsta raka između ostalog kao adjuvantna ili paliativna terapija kod raka dojke, kolorektalnog (rak debelog creva), želudačnog raka i raka pankreasa. Prednosti adjuvantne hemioterapije zasnovane na fluorouracilu za smanjenje rizika od pogoršanja zdravstvenog stanja i produžavanja opstanka kod pacijenata obolelih od raka resekciranog debelog creva su osnovani, posebno u III fazi oboljenja. Poboljšanja u preživljavanju su demonstrirana kod administriranja fluoracila bolusno intravenozno (425 rng/m2) a uz to i leukovorin (biomodulator) prema režimu Majo klinike (Mayo Clinic) (pet dana, mesečno, tokom šest meseci), ili prema režimu Rozvel( Rosvvell par regimen)(nedeljno bolusno, tokom šest od ukupno osam nedelja (sa dvonedeljnom pauzom) na period od osam meseci) Sun V. i dr. Aktuelni izveštaji iz onkologije( Sun W. et al Curr. Oncol. Rep.)2005. maj;7(3): 181-5). Za metastazirani rak debelog creva kontinuirana infuzija tokom 24 sata visoke doze od 5-FU (2600 mg/m<2>) i leukovorin nedeljno tokom 6 nedelja iza čega sledi period odmora od 1 ili 2 nedelje (AIO protokol) pokazao je bolji opstanak bez dalje progresije bolesti u poređenju sa protokolom klinike Majo (Kone i dr., u časopisu o kliničkoj onkologiji ((Mavo protocol) Kčhne et al. J Clin Oncol,), 2003. tom 21, br. 20, 3721-3728).

[0015] Javljaju se nove kombinacije fluorouracila, kao što je oksaliplatin (FOLFOX) ili irinotekan (FOLFIRI) utvrđeni su bolji rezultati preživljavanja pri lečenju kolorektalnog raka (rak debelog creva) (Goldberg, članak u časopisu Onkolog( Goldberg, Oncofogist 2005, 10 P Suppl. 3:40- 8. Review).Većina ovih kombinacija koristi fluorouracil.

[0016] Uprkos očiglednim prednostima Fluorouracila kao hemioterapijskog sredstva, učestalost palmarno-plantarne eritrodizestezije je visoka kod režima bolusnog administriranja i visokih doza kontinualne infuzije. Ovo je razlog za smanjenje doze i prekid lečenja. U slučaju metastaze debelog creva, prolongirani raspored 5-FU24h/LV raspored je kao rezultat dao češću pojavu palmarno-plantarne eritrodizestezije (34%) u poređenju sa Majo protokolom (13%) (objavljeno u časopisu i kliničkoj onkologiji( J Clin Oncol, 1998, vol 16, 3537- 3541)).Infuzionirani fluorouracil je takođe odgovoran za palmarno-plantarnu eritrodizesteziju kod lečenja karcinoma dojke, videti kao primerSmith IE et al. Ann. Oncol.,2004. 15(5) 751-758.

[0017] Kapecitabin (Xeloda®) je neaktivni prethodnik leka koji se kao farmakološka supstanca koji se administrira u neakivnom obliku i koji se normalnim metaboličkim procesom pretvori u aktivni oblik (tzv.prodrug, engl.),oralni fluoropirimidin karbonat koji se aktivira u fluorouracil u tumorom zahvaćenom tkivu putem timidin fosforilaze. Koristi se kao adjuvantno sredstvo (pomoćno sredstvo) za lečenje raka debelog creva, u prvom redu terapija za metastazirani rak debelog creva, i za lečenje poodmaklog i metastaziranog raka dojke. U nedavno pripremljenoj studiji o III fazi, kapecitabin je poređen sa fluorouracil+leukovorin (Majo protokol) kao terapija pomoćnim sredstvom za fazu III raka debelog creva Twelves C. et al.,N Engl J Med,2005. 352, 2696-2704. Kada je reč o efikasnosti, kapecitabin se pokazao kao ekvivalent fluorouracilu+leukovorinu. Kao udarna terapija metastaziranog raka debelog creva, kapecitabin je pokazao brzine odgovora koje su bolje od onih postignutih prema režimu Majo klinike (Mavo Clinic) sa ekvivalentnim preživljavanjem bez napretka bolesti i celokupnim preživljavanjem Van Cutsem E. et. al. Br J Cancer 2004, 90:1190-1197. Što se tiče toksičnosti, u oba slučaja je kapecitabin pokazao manju učestalost teškog stepena 3 ili 4 stomatitisa ili neutropenije. Međutim, učestalost sindroma šaka-stopalo (PPE) je bila znatno prisutnija kod kapecitabina nego kod fluorouracil+leukovorin, sa vrednošču od 49-60% za sve stepene i 17% kod teških stepena. Ovo je kao rezultat izazvalo smanjivanje doze, odlaganje ili prekid lečenja. U metastaziranoj fazi karcinoma dojke nastaje ista situacija, kapecitabin sam ili u kombinaciji sa docatakselom je pokazao bolju efikasnost u odnosu na docetaksel, ali jedan od najčešćih neželjenih efekata za ograničenje doze jeste palmarno-plantarna eritrodizestezija.

[0018] Imajući u vidu gore navedeno, iako kapecitabin ima važnu prednost kao oralni lek i pogodniji je za pacijenta, posebno u kombinovanim terapijama palmarno-plantarna eritrodizestezija ostaje jedan od najvažnijih uzroka za zabrinutost pri korišćenju ovog leka.

[0019] Drugi lek koji se često povezuje sa palmarno-plantarnom eritrodizestezijom je lipozomski doksorubicin sa produženim delovanjem proteina zbog obrade polietlinskim glikolom (tzv. pegilacija), t.j. doksorubicin vodonik hlorid u kapsulama u dugocirkulišućim skrivenim lipozomima sa površinski vezanim metoksipolietilen glikolom. Pegilacija štiti lipozome od imunog sistema omogućavajući ima da dođu do tkiva ili organa karakteriše ih visoka propustljivost endotelijuma, kao što je tumor. Lipozomski doksorubicin se koristi za lečenje poodmakliog raka jajnika i metastaziranog raka dojke. Palmarno plantarna eritrodizestezija se povezuje sa rasporedom, i učestalost je relativno visoka: 37,4% za sve stepene, sa 16,4% za teške stepene prema izveštajima o slučajevima raka jajnika. Toksičnost može da se smanji smanjenjem intenziteta doze (na primer od 50 mg/m<2>svake 4 nedelje na 40 mg/m<2>,(Rose PG, The Oncologist,2005,10 : 205-214).

[0020] Palmarno-plantarna eritrodizestezija je tako važan neželjeni efekat za pomenuta hemioterapijska sredstva. Međutim, malo je poznato šta ona izaziva i za sada nema terapije ili profilakse koja se pokazala u slučaju palmarno-plantarne eritrodizestezije. Smanjenje hemioterapije, odlaganje ili prestanak mogu dati efekta u smanjenju ili eliminisanju palmarno-plantarne eritrodizestezije, ali po cenu ozbiljnog ugrožavanja lečenja raka hemioterapijom.

[0021] Mali broj terapija je predložen i to su: hladne komprese ili obloge sa ledom, posebno tokom hemioterapije; podizanje ruku ili stopala; hidratacija kože; kreme za omekšavanje kože sa lanolinom, mlečna kiselina, vazelin (na primer Bag Balm® pomada na bazi lanolina i nafte sa hidroksihinolin sulfatom kao antiseptičkim sastojkom ili Aquaphor<®>), i topikalni ili oralni kortikosteroidi kao što je deksametazon. Piridoksin (vitamin B6) se koristi za smanjenje bola izazvanog palmarno-plantarnom eritrodizestezijom (Fabian et al. Invest. New Drugs 1990, 8:57-63; Lauman MK et al. ASCO Proceedings, 2001, abstract 1565) i čini se da doprinosi automatskom poboljšanju kod pacijenata koji se leče kapecitabinom. Amifostin, sredstvo za zaštitu ćelija od otrovnih hemikalija ili drugih stimulatva (citoprotektivni agens), koristi se da pokuša da spreči palmarno-plantarnu eritrodizesteziju kod pacijenata koji se leče lipozomskim doksorubicinom (Lyass O. et al., ASCO Proceedings, 2001, apstrakt 2148). Američki patent US 6,060,083 opisuje upotrebu topikalnog dimetil sulfoksida (DMSO) za lečenje palmarno-plantarne eritrodizestezije, posebno kada je izazvana pegilisanim lipozomski doksorubicinom. Američki patent 6,979,688 opisuje topikalnu upotrebu uracil ointment za lečenje palmarno-plantarne eritrodizestezije izazvane fluorouracilom ili njegovim prethodnikom.

[0022] Nijedna od predloženih terapija ne može efektivno da leči ili spreči palmarno-plantarnu eritrodizesteziju. Jasno je da je efikasno lečenje palmarno-plantarne eritrodizestezije još uvek potrebno, kako bi se oslobodio puni potencijal hemioterapijskog sredstva kao što je fluorouracil, kapecitabin ili pegilisani lipozomski doksorubicin i različiti režimi i kombinacije u kojima se oni koriste.

[0023] Alopurinol je strukturni izomer hipoksantina, koji sprečava oksidaciju ksantina, enzim koji pretvara oksipurin u mokraćnu kiselinu (urinsku kiselinu). Blokiranjem proizvodnje mokraćne kiseline, obezbeđuje se zaštita od mokraćnom kiselinom izazvanog oštećenja krajnjeg organa kao posledica preterane proizvodnje mokraćne kiseline. Koristi se dosta dugo u lečenju ili sprečavanju kostobolje (gihta), hiperuricemije i kamena u bubregu, davanjem leka oralnim ili putem parenteralnog sistema.

[0024] Alopurinol se prema izveštajima koristi i u terapiji mukozitisa (sluznice), čestog hemioterapijom ili zračenjem izazvanog oboljenja brzom deobom ćelija u ustima, grlu i gastrointestinalnom (Gl) traktu. Alopurinol se koristi u obliku (u vodi rastvorljivih) sredstava za ispiranje usta (porta C. et al., Am J clin Oncol. 1994, Vol 17, br.3, 246-247). Poboljšana formulacija za ispiranje usta sadrži alopurinol, karboksimetilcelulozu i vodu opisana je u JP-3106817. Hanawa et al., u Drug Dev Ind Pharm 2004, 30(2) 151-161 opisan je drugi rastvor koji sadrži alopurinol, polietilen oksid i karagenan.

[0025] Dager et al. u kanadskom glasnikuHospital pharmacy, tom 40,br. 5 1987. strana 189, (Dagheret al., canadian journal of Hospital pharmacy, vol. 40, no. 5 1987, page 189 )otkriva upotrebu alopurinola za ispiranje usta i vaginalne kreme 0.1 % za lečenje 5-fluorouracilom izazvanog mukozitisa.

[0026] Alopurinol se takođe sistematično administrira da bi podesio neželjene pojave izazvane terapijom koja sadrži 5-fluorouracil, posebno granulocitopenija (smanjenje broja ganulocitinih leukocita)( Woolley at al. J. ofClinical Oncology, 1985 vol. 3, no. 1, 103- 109 ).Međutim, prekliničke studije su pokazale uzajamno isključivanje ova dva leka.

[0027] EP278040 opisuje upotrebu inhibiotora pteridin ili ksantin oksidaze, između ostalog alopurinol, za lečenje genetski izazvanih degenerativnih oboljenja kao što je retinopatija pigmentoza, u obliku kapi za topikalno administriranje ili krema za oči. Ne postoji neko posebno otkrivanje u ovom dokumentu topikalne smeše koja sadrži alopurinol.

[0028] VVO94/05293 i VVO94/05291 opisuju sinergistične smeše koje sadrže metilsufonilmetan (MSM) i bar jedan oksipurinol ili alopurinol i njihovu upotrebu za lečenje promena na koži, oboljenja i povreda kao što su opekotine, dermatitis, hiperkarotitis, duga izloženost jakom suncu, starenje kože itd. Oksipurinol ili alopurinol se opisuju kao sredstva koja poboljšavaju lečenje kože ili poboljšavaju osobine MSM.

[0029] Nijedan od citiranih dokumenata ne pominje niti predlaže da bi alopurinol bio koristan za lečenje ili sprečavanje palmarno-plantarne eritrodizestezije.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0030] Pronalazač je neočekivano otkrio da alopurinol, kada se primeni topikalno na dlanove i tabane pacijenta, pokazuje efikasnost u lečenju i sprečavanju palmarno-plantarne eritrodizestezije izazvane fluoropirimidinskom hemioterapijom. Kao što je prikazano na primerima, topikalna primena alopurinola na pacijente obolele od raka čija terapija obuhvata hemioterapiju dovela je do potpunog suzbijanja nastanka palmarno-plantarne eritrodizestezije.

[0031] U jednom aspektu pronalazak je usmeren na upotrebu alopurinola ili farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje palmarno-plantarne eritrodizesterzije izazvane fluoropiriimidinskom hemioterapijom.

[0032] U drugom aspektu, pronalazak je usmeren na farmaceutske smeše za topikalno administriranje na šake i stopala, što čini od 1-10% težine alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pod uslovom da ne sadrži metilsulfonilmetan ili cetomakrogol.

[0033] U trećem aspektu, pronalazak je usmeren na lečenje ili sprečavanje palmarno-plantarne eritrodizestezije izazvane fluoropirimidinskom hemioterapijom kod pacijenta ugroženog ili kod koga je verovatno da će doći do pojave ovog sindroma, obuhvata topikalnu primenu na šake i stopala terapeutski delotvorne količine alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0034] Palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE) je takođe poznata kao akralni eritem, sindrom šaka-stopala, palmarno-plantarni eritem, Burgofsov sindrom, i toksična eritema dlanova ili tabana. U kontekstu ovog pronalaska, termin palmarno-plantarna eritrodizestezija obuhvata sve ove sinonime kada oni opisuju uslove koji se odnose na hemioterapiju onako kako je gore opisana.

U kontekstu ovog pronalaska termin alopurinol se odnosi takođe na različite tautomere jedinjenja, jer se radi o tautomerskoj mešavini 1 W-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ola i 1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ona:

kao što je gore pomenuto, topikalna primena alopurinola ili jedne od farmaceutski prihvatljive soli je neočekivano otkrivena kao korisna za lečenje i sprečavanje palmarno-plantarne eritrodizestezije.

[0035] Tako, u jednom aspektu pronalazak je usmeren na upotrebu alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje palmarno-plantarne eritrodizestezije izazvane fluoropirimidinskom hemioterapijom.

[0036] U jednom izvođenju lek je u obliku kreme. Poželjno je daje krema hidrofilna krema.

[0037] U drugom izvođenju lek je za lečenje palmarno-plantarne eritrodizestezije izazvane fluorouracilom, kapecitabinom, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim sredstvima.

[0038] Lek je dakle koristan za lečenje pacijenata obolelih od raka, najbolje od raka debelog creva, raka jajnika, raka dojke, želudačnog i pakreasnog raka koji primaju hemioterapiju, bilo kao adjuvant (pomoćno sredstvo), neoadjuvant ili palijacijsko sredstvo. Primer pacijenata i hemioterapija izazvanih palmarno-plantarnom eritrodizestezijom je razmatran i sastavni je deo odeljka u kom se opisuje stanje tehnike. Lek za lečenje palmarno-plantarne eritrodizestezije je posebno koristan kod pacijenata koji primaju ili treba da prime infuzioni 5-FU, kapecitabin, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim sredstvima.

[0039] Bez želje da se ograničimo za teoriju, veruje se da kada se topikalno primenjuje na dlanove i tabane, alopurinol deluje lokalno na nivou epidermisa, i time sprečava metabolizam citotoksičnih lekova.

[0040] Toksičnost u odnosu na dlanove i tabane, karakteristika palmarno-plantarne eritrodizestezije, može biti izazvana specifičnom lokalnom enzimskom aktivnošću ovog dela kože, enzimi verovatno učestvuju u metabolizmu citotoksičnih lekova. Keratinociti čine 90 % epidermalnih ćelija. Važno je napomenuti da keratinociti dlanova i tabana imaju specifičan fenotip, kao što je proizvodnja keratina 9, hipopigmentacija i debeli suprabazalni slojevi po čemu se razlikuju od keratinocita u drugim delovima kože.

[0041] Švarc i dr. u Biohemijskoj farmakologiji,{ Schwartz et al, in Biochem Pharmacol)1988. godine, 37, 353-355 su pokazali da ljudski keratinociti imaju veću aktivnost timidin fosforilaze (TP), koja nije prisutna kod životinja. Ova aktivnost je zaslužna za preradu timidina u DNK sintezi. Druge studije su pokazale jako izraženu timidin fosforilazu u osnovnom (bazalnom) sloju epidermisa.

[0042] Timidin fosforilaza je enzim uključen u aktivaciju 5'DFUR (metabolit kabecitabina) u 5-FU. Takođe može biti uključen u aktivaciju 5-FU. Timidin fosforilaza (TP) sa izrazitim povećanjem ćelijske komponente kod velikog broja tvrdih tumora kao što je rak debelog creva, rak dojke, i rak bubrega, lokalnim aktiviranjem leka prethodnika fluoropirimidina koji 'pogađaju' tumore. Ovaj enzim je takođe poznat kao faktor angiogenskog trombocitom izazvanog rasta endotelijalne ćelije( PD- ECGF)koji podstiče in vitro migraciju endotelijalne stanice i angiogenezu in vivio i igra važnu ulogu u napredovanju i metastazi tumora.

[0043] Fišer i dr. u radu o lekovima protiv raka( Fischel et al. Anti Cancer Drugs, engl.)2004, 15 969-974 predlažu da toksičnost kapecitabina u dlanovima i tabanima može biti izazvana zbog povećane aktivnosti timidin fosforilaze u koži, posebno u oblastima kod kojih je poznato da je obnavaljanje epiderma posebno aktivno. Prema ovoj hipotezi visoki nivoi rasta (proliferacije) ćelije i timidin ffosforilaze mogu biti prisutni u ovoj oblasti kože, čime izazivaju angiogenezu i metabolizam leka. Tako, ako tkivo dlanova i tabana pokazuje sličnosti sa tumoroznim tkivom, moguće je da jepovećanaspecifična toksična aktivnost hemioterapijskih agensa u odnosu na keratinocite dlanova i tabana na isti način na koji oni pogađaju proliferišuće tkivo tumora.

[0044] Naša hipoteza je da kada se topikalno administrira alopurinol deluje direktno ili indirektno na suzbijanje enzima 5 timidin fosforilaze. Interesantno, alopurinol je opisan u radu objavljenom u časopisu za biološku herniju Gallo et al. J Biological Chemistrv 1968, vol 243,4943-4951, kao selektivni inhibitor deoksitimidin fosforilaze, drugo ime za enzim timidin fosforilazu. On suzbija timidin fosforilazu (TP) ali ne i uridin fosforilazu.

[0045] Alopurinol bi mogao da deluje smanjenjem lokalne proizvodnje aktivnih toksičnih metabolita koji mogu biti zaslužni za simptome palmarno-plantarne eritrodizestezije. Lokalna primena omogućava efikasno ciljanje ugroženih oblasti, i izbegava toksičnosti i komplikacije koje sistemski alopurinol može da izazove kod pacijenata obolelih od raka, naročito se izbegava kombinovanje sa hemioterapijom.

[0046] U jednom izvođenju, terapija se odnosi na smanjenje ili sprečavanje palmarno-plantarne eritrodizestezije kod pacijenata koji se leče sistematično hemioterapijom koja sadrži agens izabran iz Fluorouracila (5-FU) ili Kapecitabina (Xeloda<®>).

[0047] Pronalazak se dalje odnosi na topikalnu farmaceutsku smešu za lečenje šaka i stopala, koja se sastoji od 1%-10% težine alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa bar jednim topikalno prihvatljivim materijalom kao nosačem, pod uslovom da ne sadrži metilsufonilmetan ili cetomakrogal.

[0048] Alopurinol je jedinjenje veoma blago rastvorljivo u vodi i alkoholu; praktično nerastvorljivo u hloroformu i u etru; rastvara se u razređenim rastvorima alkalnih hidroksida. Može se koristiti kao takvo, ili da poboljša rastvorljivost u vodi, a umesto baze može se koristiti so kao što je natrijumova so.

[0049] U topikalnim smešama iz ovog pronalaska, alopurinol ili njegova so su po pravilu predstavljeni količinom jednog atoma od oko 1 pa do 10%, uglavnom od 1-8%, naročito od 1-6%, a posebno od 1 do 5%. Ispod 1% koncentracije alopurinola nije dovoljno za lečenje ili efikasno sprečavanje palmarno-plantarne eritrodizestezije. U koncentracijama iznad 10% alopurinol može da ima neželjena dejstva na koži pacijenta.

[0050] Preporučeni opseg jeste od 2 pa do 5%, još preporučljivije od 2-4% celokupne smeše sa stanovišta težine. Količina od oko 3% daje dobre rezultate i posebno se preporučuje. Svi dati postoci su težina -% (po težini, tj. koncentraciji supstance u mešavini ili rastvoru), ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0051] Farmaceutske smeše iz ovog pronalaska, pogodne za topikalno administriranje na šakama i stopalima, poželjno na dlanove i tabana, su na primer kreme, losioni, pomade, mikroemulzije, masne pomade, gelovi, emulzioni gelovi, paste, pene, tinkture, rastvori, flasteri, obloge i transdermalni terapijski sistemi. Najpogodnije su kreme ili emulzioni gelovi.

[0052] Kreme ili losioni su emulzije ulja u vodi. Uljane baze koje se mogu koristiti su masni alkoholi, posebno oni koji sadrže od 12 do 18 atoma ugljenika, na primer lauril, cetil ili stearil alkohol, masne kiseline, posebno one koje sadrže od 10 do 18 atoma ugljenika, na primer palmitinska ili stearinska kiselina, estri masne kiseline, npr. gliceril trikaprilokaprat (neutralno ulje) ili cetil palmitat, voskovi čije stanje varira od tečnog do čvrstog, na primer izopropil miristat, vuneni vosak ili pčelinji vosak, i/ili ugljovodonici (hidrokarboni), posebno tečne, polučvrste ili čvrste supstance ili njihove mešavine, na primer meki parafin (petrolatum, Vazelin) ili parafinsko ulje. Pogodni emulzifikatori su površinski aktivne supstance koje imaju pretežno hidrofilne osobine, kao što su odgovarajući anjonski emulzifikatori, na primer estri masne kiseline sa (poli)etilenskim glikolom, (poli)propilenski glikol ili sorbitol, masna kiselina deo koji sadrži naročito 10 do 18 atoma ugljenika, posebno delimično glicerolni masni kiseli estri ili delimično masni kiseli estri polihidroksietilen sorbitana, kao poliglicerol masni kiseli estri ili polioksietilen sorbitan masni kiseli estri (Tvveens), a takođe polioksietilen masni alkoholni etri ili masni kiseli estri, masni alkoholni deo koji sadrži naročito 10 do 18 atoma ugljenika, kao što je poli hidroksi etilen glicerol masni kiseli estar (na primer 10 do 18 ugljenikovih atoma, kao što je poli hidroksi etilen glicerol masni estar (na primer Tagat S), ili odgovarajući jonski emulzifikatori, kao što su soli alkalnih metala masnih alkoholnih sulfata, posebno sa 12 do 18 ugljenikovih atoma u masnom alkoholnom delu, na primer natrijum lauril sulfat, natrijum cetil sulfat ili natrijum stearil sulfat koji se obično koriste u prisustvu masnih alkohola, na primer cetil alkohola ili stearil alkohola. Dodaci vodenoj fazi su, između ostalog sredstva koja sprečavaju isušivanje kreme, na primer humektanti (supstance koje održavaju vlagu), kao polialkoholi, kakve su glicerol, sorbitol, propilen glikoi i/ili polietlienski glikoli, i takođe prezervativi, parfemi, želirajući sredstva, itd.

[0053J Pomade su emulzije vode u ulju koje sadrže maksimalno 70%, ali poželjno od otprilike 20% do otprilike 50%, vode u vodenoj fazi. Pogodni za masnu fazu su naročito ugljovodonici (hidrokarboni), na primer meki parafin, parafinsko ulje i/ili tvrdi parafini, koji za poboljšanje vezivanja sa vodom, poželjno sadrže pogodna hidroksilna jedinjenja, kao što su masni alkoholi ili njihovi estri, na primer cetil alkohol ili alkoholi vunenog voska ili pčelinjeg voska. Emulzifikatori su odgovarajuće lipofilne supstance, koje na primer pripadaju gore navedenom tipu, kao što su estri sorbitanske masne kiseline (Spans), na primer sorbitan oleat i/ili sorbitan izostearat. Aditivi vodenoj fazi su, između ostalog sredstva za održavanje vlage, kao polialkoholi, na primer glicerol, propilen glikoi, sorbitol i/ili polietilen glikoi, i takođe prezervativi, parfemi, itd.

[0054] Mikroemulzije su izotropski sistemi koji se baziraju na sledeće četiri komponente: vodi, površinski aktivnoj materiji, na primer tenzioaktivna materija, lipid, kakvi su nepolarno ili polarno ulje, na primer parafinsko ulje, prirodna ulja kao što je maslinovo ili kukuruzno ulje, i alkohol ili polialkohol koji sadrži lipofilne grupe, na primer 2-oktildodekanol ili etoksilisani glicerol ili poliglicerolni estri. Po želji, mogu se dodati drugi aditivi mikroemulzijama. Mikroemulzija ima micele (čestice koloidne veliči ne) ili čestice veličina ispod 200 nm i transparentni su ili translucidni sistemi, spontano se formiraju i stabilni su.

[0055] Masne pomade nemaju vodu i sadrže kao bazu ugljovodonike, na primer parafin, meki parafin i/ili tečne parafine, takođe prirodnu ili delimično sintetičku masnoću, kao što su glicerol estri masne kiseline, na primer kokosov masno kiseli triglicerid, ili po mogućstvu zgusnuta ulja, na primer hidrogenisano ulje kikirikija, ricinusovo ulje ili voskovi, takođe masno kiseli delimični estri glicerola, na primer glicerol mono i di-stearat, i takođe, na primer masne alkohole koji povećavaju kapacitet apsorpcije vode, emulsifikatore i/ili aditive pomenute u vezi sa pomadama.

[0056] Kod gelova, razlika se pravi između vodenih gelova, gelova bez vode i gelova koji imaju nizak sadržaj vode, zavisno od toga koji gelovi sadrže materije za bubrenje i formiranje gela. Koriste se posebno transparentni hidrogelovi sa neorganskim ili organskim makromolekulima kao bazom. Neorganske komponente velike molekulske težine imaju svojstva karakteristična za formiranje gela i pretežno su silikati koji sadrže vodu, kao što su aluminijumski silikati, na primer bentonit, magnezijum aluminijum silikati, na primer Veegum, ili koloidna silicijumova kiselina, na primer Aerosil. Kao organske supstance velike molekularne težine koje se koriste, na primer, prirodni, polusintetički ili sintetički makromolekuli. Prirodni i polusintetički polimeri su izvedeni, na primer iz polisaharida koji sadrže veliku raznovrsnost karbohidratnih komponenti, kao što su celuloze, škrob, tragakant, arapska guma i agar-agar, i želatin, alginska kiselina i njene soli, na primer natrijum alginat, i derivati natrijuma, kao što su niže alkilceluloze, na primer karboksimetil ili hidroksimetil ili hidroksietil celuloza. Komponente sintetičkih makromolekula za obrazovanje gela su, na primer, odgovarajuće supstituisana nezasićena alifatična jedinjenja kao što je vinil alkohol, vinilpirolidin, akrilična ili metakriiična kiselina.

[0057] Emulzioni gelovi - koji se takođe zovu i "emulgelovi" - predstavljaju topikalne smeše koje kombinuju svojstva gela sa svojstvima emulzije ulja u vodi. Za razliku od gelova, oni sadrže lipidnu fazu koja je zbog svojih karakteristika zahvaljujući kojima može da obnovi masnoću omogućava da se formulacija može umasirati dok se, istovremeno, direktno upijanje u koži pokazalo kao prijatno svojstvo. Štaviše, može se zapaziti i pojačana rastvorljivot za lipofilne aktivne sastojke. Jedna od prednosti emulzionih gelova nad emulzijama ulja u vodi leži u efektu pojačanog hlađenja koji nastaje zbog hladnoće usled isparavanja dodatne alkoholne komponente, ako postoji.

[0058] Pene se administriraju, na primer, iz posuda pod pritiskom i u emulzijama ulja u vodi su u tečnom aerosolnom obliku; nesupstituisani ugljovodonici, kao što su alkani, na primer propan i/ili butan, se koriste kao mešači. Kao naftna faza koriste se, između ostalog ugljovodonici, na primer parafinsko ulje, naftni alkoholi, na primer cetil alkohol, estri masne kiseline, na primer izopropil miristat, i/ili drugi voskovi. Kao emulzifikatori koriste se između ostalog, mešavine emulzifikatora koje imaju pretežno hidrofilne osobine, kao što je polioksietilen estri sorbitanske masne kiseline (Tvveens), i emulzifikatori sa pretežno lipofilnim karakteristikama, kao sobitan masno kiseli estri ili masno kiseli estri sorbitana (Spans). Uobičajeni aditivi, kao što su konzervansi, itd., se takođe dodaju.

[0059] Tinkture i rastvori generalno imaju etanolsku bazu, kojoj se može dodati voda i kojoj se između ostalog dodaju polialkoholi, na primer glicerol, glikoli, i/ili polietilenski glikoi, kao humektanti radi smanjenja isparavanja, i supstance za povraćaj masnoće, kao što su estri masne kiseline polietilen glikoli male molekularne težine, propilen glikoi ili glicerol, tj. lipofilske supstance koje su rastvorljive u mešavini vode, kao zamena za masne supstance koje se sa kože uklanjaju etanolom, i, ako je neophodno, druga pomoćna sredstva ili dodatke (aditive). Pogodne tinkture ili rastvori mogu se takođe naneti u obliku spreja pomoću odgovarajućih uređaja. U ovom slučaju, zbog problema sa rastvorljivošću alopurinola, so je pogodnija za tinkture ili rastvore.

[0060] Transdermalni terapijski sistemi sa - posebno -lokalnim unosom alopurinola sadrže efektivnu količinu alopurinola po mogućstvu zajedno sa nosačem. Korisni nosači sadrže apsorptivne farmaceutski pogodne rastvarače koji treba da potpomognu prolaz aktivnog sastojka kroz kožu. Sistemi za transdermalni unos, na primer, su u obliku flastera koji sadrži (a) supstrat (= podlogu u obliku sloja ili filma), (b) matriks koji sadrži aktivni sastojak, opciono nosače i opciono (ali poželjno) specijalno prianjajuće sredstvo za postavljanje sistema na kožu, i normalno (c) zaštitnu foliju (= sporo oslobađajući sloj). Matriks (b) je uobičajeno prisutan kao mešavina svih komponenti ili može da sadrži odvojene slojeve.

[0061] Svi ovi sistemi su poznati stručnjaku u oblasti tehnike. Proizvodnja topikalno administrabilnih (za unos) farmaceutskih preparata se odvija na način poznat sam po sebi, na primer rastvaranjem ili zaustavljanjem alopurinola u bazi ili, ako je neophodno, u jednom njegovom delu.

[0062] Smeše prema pronalasku mogu takođe da sadrže uobičajene dodatke ili pomoćna sredstva (adjuvante) za primenu na koži, kao što su prezervativi, posebno paraben estri kao što je metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, ili kvaternizirana amonijačna jedinjenja kao što je benzalkonium hlorid, ili donatori formaldehida kao što je imidazonil urea, ili alkoholi kao benzil alkohol, fenoksietanol ili kiseline kao što je benzoična kiselina, sorbična kiselina; kiseline ili baze koje se koriste kao neaktivna pufer sredstva; antioksidansi, posebno fenolni antioksidansi kao hidrohinon tokoferol i njegovi derivati, a takođe i flavonoidi, ili manji antioksidansi kao askorbinska kiselina, askorbila palmitat; parfemi; punioci kao što su kaolin ili škrob; pigmenti ili sredstva za bojenje; sredstva za zaštitu od UV zračenja; humektante (sredstva za održavanje vlage), posebno glicerin, butilen glikoi, urea, hijaluronska kiselina ili njeni derivati, sredstva protiv oslobađanja radikala kao što je vitamin E ili njegovi derivati, sredstva koja poboljšavaju penetraciju posebno propilen glikoi; etanol; izopropanol; dimetilsulfoksid; N-metil-2- pirolidon, masne kiseline/alkoholi kao što je oleinska kiselina, oleil alkohol; terpeni kao što je limonen, mentol, 1-8 cineol; alkil estri kao etil acetat, butil acetat; jon vezivna sredstva kao salicinska kiselina.

[0063] Dalji detalji koji se odnose na odgovarajuće topikalne formulacije mogu da se dobiju u standardnim priručnicima kao što su priručnici izdavača Banker i Rodes (Ed) o modernoj farmakologiji( Banker and Rhodes ( Ed) Modem Pharmaceutics 4th ed.)(2002), izdanje kuće Marsel Deker pod nazivom Harijeva kozmetologija( Marcel Dekker Inc. ; Harry' s Cosmeticology,(2000), 8. ed., izdavača Korporacije za hemijske priručnike pod nazivom Remingtonove farmaceutske nauke,Chemical Publishing Co. ; Remington' s Pharmaceutical Sciences,20th ed Mack Publishing Co., (2000).

[0064] U preporučenom izvođenju alopurinol je formulacija u vidu kreme, poželjno sa emolientnom (omekšavajućom) bazom pod uslovom da je emolientna (omekšavajuća) baza pogodna za topikalnu primenu na koži, uglavnom nije škodljiva i obezbeđuje odgovarajući nosač za alopurinol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Propisno izabrana emolientna (omekšavajuća) baza može takođe da u izvesnoj meri olakša tegobe. U pojedinom slučaju je kao baza poželjna vlažna krema.

[0065] Sredstva za omekšavanje mogu biti npr. masni alkoholi, ugljovodonici (hidrokarbonati), trigliceridi, voskovi, estri, silikonska ulja i proizvodi koji sadrže lanolin. Masni alkoholi su npr. cetil alkohol, oktildodekanol, stearil alkohol i oleil alkohol. Ugljovodonici obuhvataju mineralno ulje, petrolat, parafin, skvalen, polibuten, poliizobuten, hidrogenisani poliizobuten, cerizin i polietilen. Trigliceridi su npr. ricinusovo ulje, kaprilni/kaprični triglicerid, hidrogenisano biljno ulje, slatko bademovo ulje, ulje pšeničnih klica, susamovo ulje, hidrogenisano ulje semena pamuka, kokosovo ulje, gliceridi pšeničnih klica, avokadovo ulje, kukuruzno ulje, trilaurin, hidrogenisano ricinusovo ulje, karite maslac (shea butter), kokosova biljna mast, sojino ulje (sojinog zrna), ulje zlatice (ulje kanadske kune), suncekrotovo ulje, ulje šafranike, makadamija ulje, maslinovo ulje, ulje iz kajsijine koštice, lešnikovo ulje i ulje boreča. Voskovi obuhvataju npr. karnauba vosak (karnauba palme), pčelinji vosak, parafinski kandelila vosak (vrsta mlečike), japanski vosak, mikrokristalni vosak, jojoba ulje, vosak cetil estara, i sintetičko jajobino ulje. Estri obuhvataju npr. izopropil mistrat, izopropil palmitat, izopropil linoleat, 12-15 alkohol benzoata, cetil palmitat, miristil miristat, miristil laktat, cetil acetat, propilen glikoldikaprilat/kaprat, decil oleat, stearil heptanoat, diizosteril malat, oktilhidroksistearat i izopropil izostearat. Silikonska ulja su npr. dimetikon (dimetil polisil oksan) i ciklometikon. Proizvodi koji sadrže lanolin su npr. lanolin, ulje lanolina, izopropil lanolat, acetilisani lanolin alkohol, acetilisani lanolin, hidroksilisani lanolin, hidrogenisani lanolin i lanolin vosak.

[0066] U poželjnom izvođenju alopurinol se priprema mešanjem sa komercijlnom kremom kao osnovom kao što je Bag Balm ili Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex).

[0067] Dnevna doza topikalne formulacije koja sadrži alopurinol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može da zavisi od različitih činilaca kao pol, starosno doba, težina i individualno stanje pacijenta, kao i hemioterapija koju prima ili koju će dobiti.

[0068] Topikalne farmaceutske smeše, npr. u obliku krema, emulzionih gelova ili gelova mogu da se nanesu jednom, dvaput ili tri puta dnevno, ali takođe mnogo češće dnevne primene kao 5 do 10 puta dnevno su moguće pod uslovom da se izbegnu simptomi palmarno-plantarne eritrodizestezije. Doziranje može biti različito, zavisno od ozbiljnosti simptoma palmarno-plantarne eritrodizestezije ili ciklusa ili doza hemioterapijskog lečenja.

[0069] Farmaceutska smeša koja je predmet ovog pronalaska se administira pacijentima koji već pate od palmarno-plantarne eritrodizestezije u različitim stepenima, ili kao preventivna terapija pacijentima podložnim za nastajanje palmarno-plantarne eritrodizestezije kao posledica hemioterapijskog tretmana koji se administrira ili treba da se administrira.

[0070] Administriranje može da se pojača neposredno pre, tokom ili nakon hemioterapijskog lečenja, kada su rizici od nastanka palmarno-plantarne eritrodizestezije viši, i mogu se smanjiti u periodima pauze između dva ciklusa.

[0071] Pronalazak će se dalje prikazati pomoću primera, koje ne treba uzimati kao oblike ograničenja obima pronalaska kako je definisan u patentnim zahtevima.

PRIMERI

Primer 1

Priprema topikalne formulacije koja sadrži alopurinol.

[0072] Formulacija je pripremljena suspendovanjem baze alopurinola (3% težine ukupne formulacije) u 5% vode a zatim dodavanjem Baziskreme (Osnovne kreme) prema Nemačkoj listi lekova (DAC) (92%) i mešanjem.

[0073] Smeša Osnovne kreme (Basic cream) DAC je sledeća:

Glicerolmonostearat: 4,0

Cetilalkohol 6,0

Srednji lanac triglicerida 7,5

Belivazelin 25,5

Polioksietilenglicerol monostearat 7,0

Propilenglikol 10,0

Voda 40,0

[0074] Dobijena krema se smesti u odgovarajuće posude i čuva. Pacijenti kremu lako nanose.

Primer 2

Lečenje palmarno-plantarne eritrodizestezije

[0075] Pacijenti oboleli od raka debelog creva kojima je prepisana i davana hemioterapija (adjuvantna ili paliativna) prema uobičajenim protokolima. Čim se prvi simptomi palmarno-plantarne eritrodizestezije uoče nakon otpočinjanja hemioterapije, pacijentima se da krema pripremljena prema primeru 1.

[0076] Karakteristike pacijenata tretiranih kremom i hemioterpijskim režimom koji su dobili su bile sledeće:

Pacijenti sa uznapredovalim ili metaziranim rakom debelog creva: 8

Pacijenti sa III fazom resekciranog raka debelog creva : 2

Hemioterapija:

[0077]

5FU +LV bolusno (Majo protokol): 1 pacijent

5FU +LV infuziono (AIO protokol): 7 pacijenta

Kapecitabin monoterapija: 2 pacijenta

[0078] Krema se nanosi 5 puta dnevno, na dlanove i tabane, dokle god se primenjuje hemioterapija. Učestalost je smanjena između ciklusa i pojačana neposredno pre i tokom administriranja hemioterapije.

[0079] Rezultati: nakon topikalne terapije alopurinolom, simptomi palmarno-plantarne eritrodizestezije su nestali i hemioterapija bi se mogla završiti bez bilo kakvog smanjenja doze ili odlaganja u lečenju zbog palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovo je najupadljiviji slučaj pacijenata koji se leče veliom dozom infuzioniranog 5FU24h+leukovorin, kod kojih je prema izveštajima pojava palmarno-plantarne eritrodizestezije bila prisutna u 34%.

Primer 3

Lečenje palmarno-plantarne eritrodizestezije

[0080] Pacijenti koji pate od raka debelog creva ili raka dojke su lečeni od januara 2005. do marta 2007. godine sledećom standardnom hemioterapijom:

AJO protokol infuziono davanje velike doze 5FU24H+ leukovorin

Režim ili protokol folfoks 4 (FOLFOX 4): dan 1: oksaliplatin, 85 mg/m2, i leukovorin,

200 mg/m2, istovremeno intravenski, zatim 5-FU, 400 mg/m2 intravenski bolusno nakon toga 600 mg/m2 neprekidno intravenski; dan 2: leukovorin, 200 mg/m2 intravenski, zatim 5-FU, 400 mg/m2 intrvenski bolusno, nakon toga 600 mg/m2 neprestano intravenski; uz ponavljanje svake 2 nedelje (sedmice).

Oralno kapecitabin.

[0081] Karakteristike pacijenata su sažeto prikazane u tabeli 1.

[0082] Palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE) se javila kod 30% pacijenata lečenih korišćenjem 5-FU i kod 66% pacijenata lečenih kapecitabinom. Vreme pojave i ozbiljnost simptoma su se razlikovali, i pregledno se prikazani u tabeli 2.

[0083] Ovi podaci se dobro uzajamno povezani sa prikazanim slučajevima palmarno-plantarne eritrodizestezije.

[0084] Krema koja sadrži alopurinol pripremljena prema primeru 1 je topikalno primenjena od strane pacijenata 4-5 puta dnevno na šake i stopala. U slučaju da lečenje ne daje odgovarajuće rezultate i simptomi palmarno-plantarne eritrodizestezije opstanu, doza hemioterapije je smanjena i u nekim slučajevima prekinuta. Odgovor je pregledno prikazan u Tabeli 3.

[0085] Kod 86% pacijenata lečenje je dalo nekakav odgovor, pacijenata kod kojih su simptomi smanjeni bilo je 20 % i potpuno su nestali simptomi kod 66%.

[0086] Nikakvih štetnih dejstava povezanih sa topikalnim lečenjem alopurinolom nije bilo, a iznenađujući su bili simptomi prihvatanja lečenja od strane pacijenata i poboljšanja simptoma palmarno-plantarne eritrodizestezije. Kao posledica kvalitet života je poboljšan u velikoj meri.

[0087] Kod 86% pacijenata kod kojih se pojavila palmarno-plantarna eritrodizestezija, lečenje alopurinolom je omogućilo završetak hemioterapije prema planiranom režimu.

Claims (13)

1. Upotreba alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje palmarno-plantarne eritrodizestezije izazvane hemioterapijom fluoropirimidinom.

2. Upotreba prema zahtevu 1, gde se lek topikalno administrira na kožu, poželjno je topikalno administrira nje na šake i stopala.

3. Upotreba prema zahtevu 2, gde je lek u obliku kreme.

4. Upotreba prema zahtevima 1-3, gde je palmarno-plantarna eritrodizestezija izazvana 5-fluorouracil hemioterapijom.

5. Upotreba prema zahtevima 1-3 gde je palmarno-plantarna eritrodizestezija izazvana hemioterapijom kapecitabinom.

6. Farmaceutska smeša za topikalno administriranje na koži, sadrži 1-10 % po težini ukupne smeše alopurinola ili farmaceutski prihvatljive soli, pod uslovom da ona ne sadrži metilsulfonilmetan ili cetomakrogol.

7. Farmaceutska smeša prema zahtevu 6, dodatno sadrži piridoksin.

8. Farmaceutska smeša prema zahtevima 6 ili 7, u obliku kreme, poželjno u obliku hidrofilne kreme.

9. Farmaceutska smeša prema zahtevima 6-8, koja sadrži od oko 1-8 % težine smeše alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno od oko 1% do oko 5 %, još poželjnije od oko 2 do oko 4% težine.

10. Alopurinol za upotrebu u lečenju ili sprečavanju palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE) izazvane terapijom fluoropirimidinom.

11. Alopurinol za upotrebu u lečenju ili sprečavanju palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE) izazvane 5-fluorouracilom.

12. Alopurinol za upotrebu u lečenju ili sprečavanju palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE) izazvane kapecitabinom.

13. Upotreba farmaceutske smeše kako je definisana u zahtevu 6 za lečenje palmarno-plantarne eritrodizestezije.