ES2341379T3 - Uso de alopurinol para el tratamiento de eritrodisestesia palmoplantar. - Google Patents
Uso de alopurinol para el tratamiento de eritrodisestesia palmoplantar. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2341379T3 ES2341379T3 ES07729768T ES07729768T ES2341379T3 ES 2341379 T3 ES2341379 T3 ES 2341379T3 ES 07729768 T ES07729768 T ES 07729768T ES 07729768 T ES07729768 T ES 07729768T ES 2341379 T3 ES2341379 T3 ES 2341379T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- treatment
- allopurinol
- ppe
- chemotherapy
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Uso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por quimioterapia con fluoropirimidina.
Description
Uso de alopurinol para el tratamiento de
eritrodisestesia palmoplantar.
La presente invención se refiere al campo de la
terapia, especialmente en oncología. Se refiere al uso de
alopurinol o sus sales farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por
quimioterapia. También se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden alopurinol.
El cáncer es un grupo de enfermedades en las que
las células anómalas se dividen sin control. Las células cancerosas
pueden invadir tejidos cercanos y pueden diseminarse a través del
torrente sanguíneo y el sistema linfático hasta otras partes del
cuerpo. Existen varios tipos principales de cáncer. El carcinoma es
un cáncer que se inicia en la piel o en los tejidos que revisten o
cubren órganos internos. El sarcoma es un cáncer que se inicia en
el hueso, cartílago, grasa, músculo, vasos sanguíneos u otros
tejidos conjuntivos o de sostén. La leucemia es un cáncer que
comienza en un tejido hematopoyético tal como la médula ósea, y hace
que se produzca un gran número de células sanguíneas anómalas y que
entren en el torrente sanguíneo. El linfoma y el mieloma múltiple
son cánceres que se inician en las células del sistema
inmunitario.
Están disponibles varios tratamientos para el
cáncer, incluyendo cirugía y radiación para la enfermedad
localizada, y fármacos que destruyen las células cancerosas
(quimioterapia). La quimioterapia desempeña un papel significativo
en el tratamiento del cáncer, ya que se requiere para el tratamiento
de cánceres avanzados con metástasis distantes y a menudo es útil
para la reducción del tumor antes de la cirugía (terapia
neoadyuvante). También se utiliza tras la cirugía o radiación
(terapia adyuvante) para destruir cualquier célula cancerosa que
quede o prevenir la recaída del cáncer.
Se han desarrollado muchos fármacos
anticancerígenos basados en diversos modos de acción: agentes
alquilantes que actúan directamente sobre el ADN (tales como
cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, busulfano, clorambucilo,
ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina); antimetabolitos que
interfieren en la síntesis de ADN y ARN (tales como
5-fluorouracilo, capecitabina,
6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina,
citarabina (ara-C), fludarabina); antraciclinas que
interfieren en las enzimas que participan en la replicación del ADN
(tales como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina,
mitoxantrona); disruptores de microtúbulos (taxanos tales como
paclitaxel y docetaxel o alcaloides de la vinca tales como
vinblastina, vincristina y vinorelbina); inhibidores de la
topoisomerasa (tales como etopósido, doxorubicina, topotecán y
irinotecán); terapia hormonal (tal como tamoxifeno, flutamida) y la
terapia dirigida introducida recientemente (tal como los inhibidores
de EGFR, cetuximab, gefitinib o el inhibidor de la proteína
tirosina quinasa, imatinib), son los utilizados con mayor
frecuencia.
La quimioterapia contra el cáncer puede
consistir en un único fármaco o en combinaciones de fármacos que se
administran en ciclos. Un ciclo consiste en el tratamiento con uno o
más fármacos seguido por un periodo de descanso.
El desarrollo de la quimioterapia en las últimas
décadas ha mejorado significativamente el tratamiento del cáncer,
dando como resultado tratamientos eficaces en algunos tipos de
cánceres, y en otros una mejora de la supervivencia o el tiempo
hasta la progresión. Actualmente, la mayoría de la quimioterapia se
administra por vía intravenosa; sin embargo, los fármacos
quimioterápicos orales están adquiriendo un uso más amplio.
Desafortunadamente, la mayoría de los fármacos
quimioterápicos no pueden diferenciar entre una célula cancerosa y
una célula sana. Por tanto, la quimioterapia afecta a menudo a los
tejidos y órganos normales del organismo, lo que da como resultado
una complicación de los tratamientos, o efectos secundarios. Además
de los problemas que provocan, los efectos secundarios pueden
impedir que los médicos administren la dosis de quimioterapia
prescrita, reduciendo la posibilidad de un tratamiento correcto del
cáncer. Los efectos secundarios más frecuentes de la quimioterapia
son anemia, neutropenia, trombocitopenia, fatiga, alopecia, náuseas
y vómitos, mucositis y dolor.
La eritrodisestesia palmoplantar (EPP) fue
descrita por vez primera por Zuehlke en 1974 como una erupción
eritematosa de las palmas de las manos y las plantas de los pies
asociada a la terapia con mitotano (Zuehlke, R.K.
Dermatologica, 1974, 148(2), 90-92).
La EPP es una reacción tóxica distintiva y relativamente frecuente
relacionada con algunos agentes quimioterápicos. Es un exantema
eritematoso y con inflamación dolorosa, ubicado en las palmas de
las manos y las plantas de los pies, a menudo precedido por
disestesia, normalmente en forma de una sensación de hormigueo, y a
menudo asociado con edema. El exantema puede volverse bulloso y
luego descamarse sin cicatrización patológica, y el dolor aumenta
gradualmente. También puede producirse eritema en zonas
periungueales. Generalmente, está limitado a las manos y los pies,
las manos se ven normalmente afectadas más gravemente que los
pies.
Histológicamente, la EPP muestra espongiosis
leve, queratinocitos disqueratóticos y necróticos aislados y
degeneración vacuolar de la capa basal. En la mayoría de los casos,
los cambios dérmicos incluyen vasos sanguíneos dilatados, edema
papilar y un infiltrado superficial linfohistiocítico perivascular
escaso que puede hallarse en grados variables en la epidermis.
La EPP es claramente distinta de otras
reacciones cutáneas adversas y se revisa en Nagore E. et al,
Am J Clin Dermatol. 2000, 1(4),
225-234 que se incorpora al presente documento como
referencia en su totalidad.
La gravedad de la EPP puede clasificarse según
los siguientes grados de la OMS:
- 1.
- Disestesia/parestesia, hormigueo en las manos y los pies.
- 2.
- Molestias al sujetar objetos y al andar, inflamación sin dolor o eritema.
- 3.
- Inflamación y eritema dolorosos de las palmas de las manos y las plantas de los pies, inflamación y eritema periungueal.
- 4.
- Descamación, úlcera, formación de ampollas, dolor intenso.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra clasificación se basa en los criterios del
Instituto Nacional del Cáncer de los EE.UU.:
- 1.
- Cambios cutáneos o dermatitis sin dolor (por ejemplo, eritema, exfoliación)
- 2.
- Cambios cutáneos con dolor, sin interferir en la función
- 3.
- Cambios cutáneos con dolor que interfieren en la función.
Entre los agentes que se ha notificado que
provocan EPP, fluorouracilo (5-FU), capecitabina
(Xeloda®), doxorubicina liposomal pegilada (Caelyx®/Doxil®),
citarabina (Citosar-U®), floxuridina (FUDR®),
tegafur e idarubicina (Idamycin®) son los inductores más
frecuentes.
El fluorouracilo es una pirimidina fluorada que
se metaboliza de manera intracelular para dar su forma activa,
monofosfato de fluorouridina, que inhibe la síntesis de ADN. Está
indicado para varios tipos de cáncer, entre otros, como terapia
adyuvante o paliativa en el cáncer de mama, colorrectal, gástrico y
pancreático. Están bien establecidos los beneficios de la
quimioterapia adyuvante basada en fluorouracilo en la reducción del
riesgo de recidiva y la prolongación de la supervivencia en
pacientes con cáncer de colon extirpado, particularmente en la
enfermedad en estadio III. Se demostraron las ventajas para la
supervivencia con fluorouracilo en bolus intravenoso (425
mg/m^{2}) más leucovorina (un biomodulador) según el régimen de la
Clínica Mayo (cinco días, mensualmente, durante seis meses), o el
régimen Roswell Park (bolo semanal, seis de cada ocho semanas,
durante ocho meses) (Sun W. et al Curr Oncol Rep. mayo
de 2005; 7(3):181-5). Para el cáncer de colon
metastásico, una infusión continua durante 24 horas de
5-FU a alta dosis (2.600 mg/m^{2}) y leucovorina
semanalmente durante 6 semanas seguido por un periodo de descanso de
1 ó 2 semanas (protocolo AIO) mostró una supervivencia en ausencia
de progresión mejorada en comparación con el protocolo Mayo (Köhne
et al J Clin Oncol, 2003, vol. 21, nº 20,
3721-3728).
Están surgiendo nuevas combinaciones de
fluorouracilo, tales como con oxaliplatino (FOLFOX) o irinotecán
(FOLFIRI) que muestran beneficios para la supervivencia en el
tratamiento del cáncer colorrectal (Goldberg, Oncologist
2005; 10 Supl. 3:40-8. Review). La mayoría de estas
combinaciones usan fluorouracilo en infusión.
A pesar de los beneficios obvios del
fluorouracilo como quimioterapia, la incidencia de EPP es frecuente
con los regímenes de infusión continua a alta dosis y en bolus.
Éste es una causa de la reducción de la dosis o la interrupción del
tratamiento. En el cáncer de colon metastásico, el régimen
prolongado con 5-FU_{24H}/LV dio como resultado
una mayor incidencia de EPP (34%) en comparación con el protocolo
Mayo (13%) (J Clin Oncol, 1998, vol. 16,
3537-3541). El fluorouracilo en infusión también es
responsable de EPP en el tratamiento de cáncer de mama, véase por
ejemplo Smith IE et al. Ann. Oncol. 2004, 15(5)
751-758.
La capecitabina (Xeloda®) es un profármaco, un
carbonato de fluoropirimidina oral que se activa mediante la
timidina fosforilasa para dar fluorouracilo en el tejido tumoral. Se
usa como terapia adyuvante para el tratamiento del cáncer de colon,
como terapia de primera línea para el cáncer colorrectal
metastásico, y para el tratamiento de cáncer de mama avanzado o
metastásico. En un estudio de fase III notificado recientemente, se
comparó la capecitabina con fluorouracilo+leucovorina (protocolo
Mayo) como tratamiento adyuvante para el cáncer de colon en estadio
III (Twelves C. et al., N Engl J Med 2005, 352,
2696-2704). Con respecto a la eficacia, la
capecitabina mostró que era equivalente a fluorouracilo+leucovorina.
Como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal
metastásico, la capecitabina logró tasas de respuesta superiores a
las logradas con el régimen de la Clínica Mayo con supervivencia
sin progresión y supervivencia global equivalentes (Van Cutsem E.
et al. Br J Cancer 2004,
90:1190-1197). Con respecto a la toxicidad, en ambos
casos la capecitabina mostró menos incidencia de neutropenia y
estomatitis grave de grado 3 ó 4. Sin embargo, la incidencia del
síndrome palmoplantar (EPP) fue significativamente mayor con
capecitabina que con fluorouracilo+leucovorina, siendo de hasta el
49-60% para todos los grados y del 17% para los
grados graves. Esto dio como resultado una reducción de la dosis,
retrasos o interrupciones del tratamiento. En el cáncer de mama
metastásico, se plantea la misma situación, la capecitabina sola o
en combinación con docetaxel mostró una eficacia mejorada frente al
docetaxel, pero uno de los efectos adversos limitantes de la dosis
más comunes es la EPP.
A la vista de lo anterior, aunque la
capecitabina tiene la importante ventaja de ser un fármaco oral y
más conveniente para el paciente, en particular en tratamientos de
combinación, la eritrodisestesia palmar plantar sigue siendo una de
las principales causas de preocupación cuando se usa este
fármaco.
Otro fármaco que se asocia frecuentemente con
EPP es la doxorubicina liposomal pegilada, es decir, clorhidrato de
doxorubicina encapsulado en liposomas Stealth de circulación
prolongada con metoxipolietilenglicol unido a la superficie. La
pegilación protege los liposomas frente a la detección por el
sistema inmunitario permitiéndoles alcanzar un tejido u órgano
caracterizado por una mayor permeabilidad del endotelio, tal como un
tumor. La doxorubicina liposomal se usa para el tratamiento de
cáncer de ovario avanzado y de cáncer de mama metastásico. La EPP
con este fármaco se relaciona con el régimen de administración, y la
incidencia es relativamente alta: se notificaron el 37,4% para
todos los grados, con el 16,4% para los grados graves reportado en
cáncer de ovario. Puede reducirse la toxicidad mediante una
reducción en la intensidad de la dosis (por ejemplo, desde 50
mg/m^{2} cada 4 semanas hasta 40 mg/m^{2}, Rose PG, The
Oncologist, 2005, 10: 205-214).
Por tanto, la eritrodisestesia palmoplantar es
un efecto secundario importante para los agentes quimioterápicos
mencionados. Sin embargo, se sabe poco sobre sus causas y en la
actualidad no existe una terapia o profilaxis para la EPP que haya
demostrado ser eficaz. La reducción, retraso o retirada de la
quimioterapia puede ser eficaz en la reducción o eliminación de la
EPP, pero a costa de comprometer gravemente el tratamiento
quimioterapéutico del cáncer.
Algunos de los pocos tratamientos que se han
propuesto son: compresas frías o bolsas de hielo, especialmente
durante la quimioterapia; levantar las manos o los pies; hidratación
de la piel; cremas emolientes para la piel que contienen lanolina,
ácido láctico, gelatina de petróleo (por ejemplo Bag Balm®, una
pomada a base de lanolina de petróleo con sulfato de
hidroxiquinolina como componente antiséptico, o Aquaphor®), y
corticosteroides orales o tópicos tales como dexametasona.
La piridoxina (vitamina B6) se ha usado para
disminuir el dolor producido por la EPP (Fabian et al.
Invest. New Drugs 1990, 8:57-63; Lauman MK
et al. ASCO Proceedings, 2001, resumen 1565) y
parece proporcionar cierto beneficio sintomático en pacientes que
se están tratando con capecitabina.
La amifostina, un agente citoprotector, se ha
usado para tratar de prevenir la EPP en pacientes que se están
tratando con doxorubicina liposomal (Lyass O. et al,
ASCO Proceedings, 2001, resumen 2148).
El documento US 6,060,083 describe el uso de
DMSO tópico para el tratamiento de la EPP, en particular cuando
está provocada por doxorubicina liposomal pegilada.
El documento US 6,979,688 describe el uso tópico
de una pomada de uracilo para el tratamiento de la EPP inducida por
fluorouracilo o un precursor del mismo.
Ninguno de los tratamientos propuestos ha podido
aún tratar o prevenir eficazmente la EPP. Queda claro que todavía
se necesita un tratamiento eficaz de la EPP, con el fin de liberar
el potencial completo de agentes quimioterápicos tales como
fluorouracilo, capecitabina o doxorubicina liposomal pegilada y los
diferentes regímenes y combinaciones en los que se usan.
El alopurinol es un isómero estructural de la
hipoxantina, que inhibe la xantina oxidasa, una enzima que convierte
las oxipurinas en ácido úrico. Al bloquear la producción de ácido
úrico, este agente reduce las concentraciones en suero y orina de
ácido úrico, proporcionando así protección frente al daño de órganos
periféricos mediado por ácido úrico en estados asociados con una
producción excesiva de ácido úrico. Se ha usado durante muchos años
para el tratamiento o la prevención de gota, hiperuricemia y
cálculos renales, mediante administración sistémica oral o
parenteral.
También se ha reportado el uso del alopurinol
para el tratamiento de mucositis, un daño frecuente inducido por
radiación o quimioterapia a las células de división rápida que
revisten la boca, la garganta y el tubo gastrointestinal (GI). El
alopurinol se usa en forma de colutorios (dispersión en agua) (Porta
C. et al, Am J Clin Oncol. 1994, Vol. 17, nº 3,
246-247). Una formulación mejorada para colutorios
que comprende alopurinol, carboximetilcelulosa y agua se describe
en el documento JP-3106817. Hanawa et al. en
Drug Dev Ind Pharm 2004, 30(2)
151-161 describen otro colutorio que comprende
alopurinol, polióxido de etileno y carragenanos.
Dagher et al., Canadian Journal of
Hospital Pharmacy, vol. 40, nº 5 1987, página 189 describe el uso de
un colutorio de alopurinol y una crema vaginal al 0,1% para el
tratamiento de mucositis inducida por 5-FU.
El alopurinol también se ha administrado
sistémicamente para modular la mielosupresión por
5-fluorouracilo, en particular la granulocitopenia
(Woolley et al. J. of Clinical Oncology, 1985 vol. 3,
nº 1, 103-109). Sin embargo, estudios preclínicos
mostraron antagonismo entre los dos fármacos.
El documento EP278040 describe el uso de
pteridinas o inhibidores de la xantina oxidasa, entre otros
alopurinol, para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la
retina con causa genética, tales como retinopatía pigmentosa, en
forma de colirios o cremas oftálmicas administrables de manera
tópica. No hay ninguna divulgación específica en este documento de
una composición tópica que contenga alopurinol.
Los documentos WO94/05293 y WO94/05291 describen
composiciones sinérgicas que comprenden metilsufonilmetano (MSM) y
al menos uno de oxipurinol o alopurinol y su uso para el tratamiento
de estados, enfermedades y lesiones de la piel, tales como
quemaduras, dermatitis, hiperqueratosis, exposición al sol,
envejecimiento de la piel, etc. Se describe que el oxipurinol o el
alopurinol potencian la cicatrización de la piel o las propiedades
reparadoras de MSM.
Ninguno de los documentos citados menciona ni
sugiere que el alopurinol sería útil para el tratamiento o la
prevención de la eritrodisestesia palmoplantar.
La inventora ha descubierto sorprendentemente
que el alopurinol, cuando se aplica de manera tópica a las palmas
de las manos y las plantas de los pies del paciente, es muy eficaz
en el tratamiento y la prevención de eritrodisestesia palmoplantar
inducida por quimioterapia con fluoropirimidina. Tal como se muestra
en los ejemplos, la aplicación tópica de alopurinol a pacientes con
cáncer que se están tratando con quimioterapia evitó completamente
la aparición de EPP.
En un aspecto, la invención se refiere al uso de
alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de
eritrodisestesia palmoplantar inducida por quimioterapia con
fluoropirimidina.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a
una composición farmacéutica para la administración tópica a las
manos y los pies, que comprende desde el 1 al 10% en peso de
alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la
condición de que no comprenda metilsulfonilmetano o
cetomacrogol.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a
un método para tratar o prevenir la eritrodisestesia palmoplantar
inducida por quimioterapia con fluoropirimidina en un paciente
afectado o que es probable que se vea afectado por este síndrome,
que comprende aplicar de manera tópica a las manos y los pies una
cantidad terapéuticamente eficaz de alopurinol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La eritrodisestesia palmoplantar (EPP) también
se conoce como eritema acral, síndrome mano-pie,
eritema palmoplantar, síndrome de Burgorf y eritema tóxico de las
palmas de las manos y las plantas de los pies. En el contexto de la
presente invención, la expresión eritrodisestesia palmoplantar
incluye todos estos sinónimos cuando describen estados relacionados
con la quimioterapia tal como se describió anteriormente.
En el contexto de la presente invención, el
término alopurinol también se refiere a los diferentes tautómeros
del compuesto, ya que es una mezcla tautomérica de
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ol
y
1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona:
Tal como se mencionó anteriormente, se ha
descubierto sorprendentemente que la aplicación tópica de alopurinol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es útil para el
tratamiento y la prevención de la EPP.
Por tanto, en un aspecto, la invención se
refiere al uso de alopurinol o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar inducida por
quimioterapia con fluoropirimidina.
En una realización, el medicamento está en forma
de una crema. Preferiblemente, la crema es una crema hidrófila.
En otra realización, el medicamento es para el
tratamiento de la EPP inducida por fluorouracilo, capecitabina, ya
sean solos o en combinación con otros agentes.
Por tanto, el medicamento es útil para el
tratamiento de pacientes que padecen cáncer, preferiblemente cáncer
colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico y
cáncer pancreático y que reciben quimioterapia, ya sea adyuvante,
neoadyuvante o paliativa. En la sección "antecedentes de la
invención" se han dado ejemplos de pacientes tratados con
quimioterapias que inducen EPP y se incorporan en el presente
documento. El medicamento para el tratamiento de la EPP es
particularmente útil en pacientes que reciben o están a punto de
recibir infusión de 5-FU, capecitabina, ya sean
solos o en combinación con otros agentes.
Sin desear limitarse por ninguna teoría, se cree
que cuando se aplica de manera tópica a las palmas de las manos y
las plantas de los pies, el alopurinol actúa localmente a nivel de
la epidermis, inhibiendo el metabolismo de los fármacos
citotóxicos.
La toxicidad en las palmas de las manos y las
plantas de los pies, característica de la EPP, puede deberse a una
actividad enzimática local específica de esta zona de la piel,
estando probablemente implicadas las enzimas en el metabolismo de
los fármacos citotóxicos. Los queratinocitos constituyen el 90% de
las células epidérmicas. Es importante observar que los
queratinocitos de las palmas de las manos y las plantas de los pies
tienen un fenotipo específico, tal como la producción de queratina
9, hipopigmentación y capas suprabasales gruesas que los
diferencian de los queratinocitos de otras partes de la piel.
Schwartz et al, en Biochem
Pharmacol, 1988, 37,353-355 han mostrado que los
queratinocitos humanos tienen una mayor actividad de la timidina
fosforilasa (TP), que no está presente en otros animales. Esta
actividad es responsable de la recuperación de timidina para la
síntesis de ADN. Otros estudios muestran una fuerte expresión de TP
en la capa basal de la epidermis.
La timidina fosforilasa es una enzima implicada
en la activación de 5'DFUR (un metabolito de la capecitabina) para
dar 5-FU. También puede participar en la activación
de 5-FU. La timidina fosforilasa (TP) está
notablemente sobreregulada en muchos tumores sólidos tales como
cánceres colorrectal, de mama y de riñón, activando localmente
profármacos de fluoropirimidinas que "seleccionan como diana"
los tumores. Esta enzima también se conoce como el factor de
crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas
angiogénico (PD-ECGF), que estimula la migración de
células endoteliales in vitro y la angiogénesis in
vivo y desempeña un papel importante en la evolución del tumor
y la metástasis.
Fischel et al. Anti Cancer Drugs
2004, 15 969-974 proponen que la toxicidad de la
capecitabina en las palmas de las manos y las plantas de los pies
puede deberse a la actividad de TP elevada en la piel, en
particular en esas zonas en las que se sabe que la renovación
epidérmica es particularmente activa. Según esta hipótesis puede
haber altos niveles de proliferación celular y actividad de TP
presentes en esta zona cutánea, induciendo la angiogénesis, y el
metabolismo de fármacos. Por tanto, si el tejido de las palmas de
las manos y las plantas de los pies muestra similitudes con el
tejido tumoral, es verosímil que los agentes quimioterápicos tengan
una actividad tóxica específica aumentada frente a los
queratinocitos de las palmas de las manos y las plantas de los pies
de la misma manera que seleccionan como diana tejido tumoral
proliferativo.
Nuestra hipótesis es que cuando se administra de
manera tópica el alopurinol actúa directa o indirectamente
inhibiendo la enzima timidina fosforilasa. De manera interesante, en
Gallo et al. J Biological Chemistry 1968, vol. 243,
4943-4951, se ha descrito que el alopurinol es un
inhibidor selectivo de la desoxitimidina fosforilasa, otro nombre
para la enzima timidina fosforilasa. Inhibe la TP pero no la uridina
fosforilasa.
El alopurinol podría estar actuando mediante una
reducción de la producción local de metabolitos tóxicos activos que
pueden ser responsables de los síntomas de la EPP. La aplicación
local permite una selección eficaz como diana de las zonas
afectadas, y evita las toxicidades y las complicaciones que puede
provocar el alopurinol sistémico en pacientes con cáncer, en
particular evita interferir en la quimioterapia.
En una realización, el tratamiento es para
reducir o para prevenir la EPP en pacientes que se están tratando
sistémicamente con quimioterapia que comprende un agente
seleccionado de fluorouracilo (5-FU) o
capecitabina
(Xeloda®).
(Xeloda®).
La invención se refiere además a una composición
farmacéutica tópica para el tratamiento de las manos y los pies,
que comprende desde el 1% al 10% en peso de alopurinol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un
vehículo tópicamente aceptable, con la condición de que no comprenda
metilsulfonilmetano o cetomacrogol.
El alopurinol es un compuesto muy poco soluble
en agua y alcohol; prácticamente insoluble en cloroformo y en éter;
se disuelve en disoluciones diluidas de hidróxidos alcalinos. Puede
usarse como tal, o, para mejorar la solubilidad en agua, puede
usarse una sal tal como la sal de sodio en vez de la base.
En las composiciones tópicas de la invención, el
alopurinol o su sal está presente normalmente en una cantidad de
desde aproximadamente el 1 hasta el 10%, en particular desde el
1-8%, más particularmente desde el
1-6%, especialmente desde el 1 hasta el 5%. Por
debajo del 1%, la concentración de alopurinol no es suficiente para
tratar o prevenir eficazmente la EPP. En concentraciones por encima
del 10%, el alopurinol puede tener efectos secundarios no deseados
para la piel del paciente.
Un intervalo preferido es desde el 2 hasta el
5%, más preferiblemente desde el 2-4% de la
composición total basándose en el peso. Una cantidad de
aproximadamente el 3% ha dado buenos resultados y se prefiere
especialmente. Todos los porcentajes dados son % en peso (p/p), si
no se indica lo contrario.
Las composiciones farmacéuticas de la invención,
adecuadas para la administración tópica a las manos y los pies,
preferiblemente a las palmas de las manos y las plantas de los pies,
son por ejemplo cremas, lociones, pomadas, microemulsiones, pomadas
grasas, geles, emulsiones-geles, pastas, espumas,
tinturas, disoluciones, parches, vendas y sistemas terapéuticos
transdérmicos. Lo más preferido son las cremas o las
emulsiones-geles.
Las cremas o lociones son emulsiones de aceite
en agua. Bases aceitosas que pueden usarse son alcoholes grasos,
especialmente los que contienen desde 12 hasta 18 átomos de carbono,
por ejemplo alcohol laurílico, cetílico o estearílico, ácidos
grasos, especialmente los que contienen desde 10 hasta 18 átomos de
carbono, por ejemplo ácido palmítico o esteárico, ésteres de ácido
graso, por ejemplo tricaprilocaprato de glicerilo (aceite neutro) o
palmitato de cetilo, ceras de líquidas a sólidas, por ejemplo
miristato de isopropilo, cera de lana o cera de abejas, y/o
hidrocarburos, especialmente sustancias líquidas, semisólidas o
sólidas o mezclas de las mismas, por ejemplo gelatina de petróleo
(petrolato, vaselina) o aceite de parafina. Emulsionantes adecuados
son sustancias tensioactivas que tienen propiedades
predominantemente hidrófilas, tales como emulsionantes no iónicos
correspondientes, por ejemplo ésteres de ácidos grasos de
polialcoholes y/o aductos de óxido de etileno de los mismos,
especialmente ésteres de ácidos grasos correspondientes con
(poli)etilenglicol, (poli)propilenglicol o sorbitol,
conteniendo el resto de ácido graso especialmente desde 10 hasta 18
átomos de carbono, especialmente ésteres parciales de ácidos grasos
de glicerol o ésteres parciales de ácidos grasos de
polihidroxietilensorbitano, tales como ésteres de ácidos grasos de
poliglicerol o ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano
(Tweens), y también éteres de alcoholes grasos de polioxietileno o
ésteres de ácidos grasos, conteniendo el resto de alcohol graso
especialmente desde 12 hasta 18 átomos de carbono y el resto de
ácido graso especialmente desde 10 hasta 18 átomos de carbono,
tales como éster de ácido graso de polihidroxietilenglicerol (por
ejemplo Tagat S), o emulsionantes iónicos correspondientes, tales
como sales de metal alcalino de sulfatos de alcoholes grasos,
especialmente que tienen desde 12 hasta 18 átomos de carbono en el
resto de alcohol graso, por ejemplo laurilsulfato de sodio,
cetilsulfato de sodio o estearilsulfato de sodio, que se usan
habitualmente en presencia de alcoholes grasos, por ejemplo alcohol
cetílico o alcohol estearílico.
Aditivos para la fase acuosa son, entre otros,
agentes que evitan que las cremas se sequen, por ejemplo
humectantes, tales como polialcoholes, tales como glicerol,
sorbitol, propilenglicol y/o polietilenglicoles, y también
conservantes, perfumes, agentes gelificantes, etc.
Las pomadas son emulsiones de agua en aceite que
contienen hasta el 70%, pero preferiblemente desde aproximadamente
el 20% hasta aproximadamente el 50%, de agua o de fase acuosa. Son
adecuados como fase grasa especialmente los hidrocarburos, por
ejemplo gelatina de petróleo, aceite de parafina y/o parafinas
duras, que, con el fin de mejorar la capacidad de unión de agua,
contienen preferiblemente hidroxicompuestos adecuados, tales como
alcoholes grasos o ésteres de los mismos, por ejemplo alcohol
cetílico o alcoholes de cera de lana, o cera de lana o cera de
abejas. Los emulsionantes son sustancias lipófilas correspondientes,
por ejemplo del tipo indicado anteriormente, tales como ésteres de
ácidos grasos de sorbitano (Spans), por ejemplo oleato de sorbitano
y/o isoestearato de sorbitano. Aditivos para la fase acuosa son,
entre otros, humectantes, tales como polialcoholes, por ejemplo
glicerol, propilenglicol, sorbitol y/o polietilenglicol, y también
conservantes, perfumes, etc.
Las microemulsiones son sistemas isotrópicos
basados en los cuatro componentes siguientes: agua, un surfactante,
por ejemplo un tensioactivo, un lípido, tal como un aceite polar o
no polar, por ejemplo aceite de parafina, aceites naturales tales
como aceite de oliva o de maíz, y un alcohol o polialcohol que
contiene grupos lipófilos, por ejemplo
2-octildodecanol o glicerol etoxilado o ésteres de
poliglicerol. Si se desea, pueden añadirse otros aditivos a las
microemulsiones. La microemulsión tiene micelas o partículas con
tamaños inferiores a 200 nm y son sistemas transparentes o
translúcidos, se forman de manera espontánea y son estables.
Las pomadas grasas están libres de agua y
contienen como base especialmente hidrocarburos, por ejemplo
parafina, gelatina de petróleo y/o parafinas líquidas, también
grasa natural o parcialmente sintética, tal como ésteres de ácidos
grasos de glicerol, por ejemplo triglicérido de ácido graso de coco,
o preferiblemente aceites hidrogenados, por ejemplo aceite de
cacahuete hidrogenado, ceras o aceite de ricino, también ésteres
parciales de ácidos grasos de glicerol, por ejemplo mono y
diestearato de glicerol, y también, por ejemplo, los alcoholes
grasos que aumentan la capacidad de absorción de agua,
emulsionantes y/o aditivos mencionados en relación con las
pomadas.
Con los geles, se hace una distinción entre
geles acuosos, geles libres de agua y geles que tienen un bajo
contenido en agua, geles que consisten en materiales hinchables de
formación de gel. Se usan especialmente hidrogeles transparentes
basados en macromoléculas orgánicas o inorgánicas. Componentes
inorgánicos de alto peso molecular que tienen propiedades de
formación de gel son predominantemente silicatos que contienen agua,
tales como silicatos de aluminio, por ejemplo bentonita, silicatos
de magnesio y aluminio, por ejemplo Veegum, o ácido silícico
coloidal, por ejemplo Aerosil. Como sustancias orgánicas de alto
peso molecular se usan, por ejemplo, macromoléculas naturales,
semisintéticas o sintéticas. Los polímeros naturales y
semisintéticos se derivan, por ejemplo, de polisacáridos que
contienen una gran variedad de componentes de hidratos de carbono,
tales como celulosas, almidones, goma tragacanto, goma arábiga y
agar-agar, y gelatina, ácido algínico y sales del
mismo, por ejemplo alginato de sodio, y derivados de los mismos,
tales como (alquil inferior)celulosas, por ejemplo metil o
etilcelulosa, carboxi o hidroxi(alquil
inferior)celulosas, por ejemplo carboximetil o
hidroxietilcelulosa. Los componentes de macromoléculas sintéticas de
formación de gel son, por ejemplo, compuestos alifáticos
insaturados adecuadamente sustituidos tales como alcohol vinílico,
vinilpirrolidina, ácido acrílico o metacrílico.
Las emulsiones-geles (también
denominadas "emulgeles") representan composiciones tópicas que
combinan las propiedades de un gel con las de una emulsión de
aceite en agua. Al contrario que los geles, contienen una fase
lipídica que debido a sus propiedades de restitución de grasa
permite masajear la formulación mientras que, al mismo tiempo, se
experimenta la absorción directa en la piel como una propiedad
agradable. Además, puede observarse un aumento de la solubilidad
para principios activos lipófilos. Una ventaja de las
emulsiones-geles sobre las emulsiones de aceite en
agua reside en el efecto de enfriamiento potenciado que se provoca
por el frío debido a la evaporación del componente de alcohol
adicional, si está presente.
Las espumas se administran, por ejemplo, a
partir de envases a presión y son emulsiones líquidas de aceite en
agua en forma de aerosol; se usan hidrocarburos no sustituidos,
tales como alcanos, por ejemplo propano y/o butano, como
propelentes. Como fase aceitosa se usan, entre otros, hidrocarburos,
por ejemplo aceite de parafina, alcoholes grasos, por ejemplo
alcohol cetílico, ésteres de ácidos grasos, por ejemplo miristato
de isopropilo, y/u otras ceras. Como emulsionantes se usan, entre
otros, mezclas de emulsionantes que tienen propiedades
predominantemente hidrófilas, tales como ésteres de ácidos grasos de
polioxietilensorbitano (Tweens), y emulsionantes que tienen
propiedades predominantemente lipófilas, tales como ésteres de
ácidos grasos de sorbitano (Spans). También se añaden los aditivos
habituales, tales como conservantes, etc.
Las tinturas y las disoluciones tienen
generalmente una base etanólica, a la que puede añadirse agua y a la
que se añaden, entre otros, polialcoholes, por ejemplo glicerol,
glicoles y/o polietilenglicol, como humectantes para reducir la
evaporación, y sustancias de restitución de grasa, tales como
ésteres de ácidos grasos con polietilenglicoles de bajo peso
molecular, propilenglicol o glicerol, es decir sustancias lipófilas
que son solubles en la mezcla acuosa, como sustitución para las
sustancias grasas eliminadas de la piel por el etanol, y, si es
necesario, otros coadyuvantes y aditivos. Las tinturas y
disoluciones adecuadas también pueden aplicarse en forma de
pulverización por medio de dispositivos adecuados. En este caso,
debido a los problemas de solubilidad del alopurinol, una sal es
más apropiada para las tinturas o disoluciones.
Los sistemas terapéuticos transdérmicos con, en
particular, administración local de alopurinol contienen una
cantidad eficaz de alopurinol opcionalmente junto con un vehículo.
Vehículos útiles comprenden disolventes adecuados farmacológicos
absorbibles para ayudar al paso del principio activo a través de la
piel. Los sistemas de administración transdérmicos están, por
ejemplo, en forma de un parche que comprende (a) un sustrato (=
película o capa de soporte), (b) una matriz que contiene el
principio activo, opcionalmente vehículos y opcionalmente (pero
preferiblemente) un adhesivo especial para adherir el sistema a la
piel, y normalmente (c) una lámina de protección (= papel
antiadherente). La matriz (b) normalmente está presente como una
mezcla de todos los componentes o puede consistir en capas
separadas.
El experto en la técnica conoce bien todos estos
sistemas. La fabricación de las preparaciones farmacéuticas
administrables de manera tópica se realiza de una manera conocida en
sí misma, por ejemplo disolviendo o suspendiendo alopurinol en la
base o, si es necesario, en una parte de la misma.
Las composiciones según la invención también
pueden comprender adyuvantes y aditivos convencionales para
aplicaciones dermatológicas, tales como conservantes, especialmente
ésteres de parabeno tales como metilparabeno, etilparabeno,
propilparabeno, butilparabeno, o compuestos de amonio cuaternario
tales como cloruro de benzalconio, o dadores de formaldehído tales
como imidazonidinilurea, o alcoholes tales como alcohol bencílico,
fenoxietanol o ácidos tales como ácido benzoico, ácido sórbico;
ácidos o bases usados como excipientes de tampón del pH;
antioxidantes, especialmente antioxidantes fenólicos tales como
hidroquinona, tocoferol y derivados de los mismos, así como
flavonoides, o diversos antioxidantes tales como ácido ascórbico,
palmitato de ascorbilo; perfumes; cargas tales como caolín o
almidón; pigmentos o colorantes; agentes de protección frente a UV;
hidratantes, especialmente glicerina, butilenglicol, hexilenglicol,
urea, ácido hialurónico o derivados de los mismos; agentes
anti-radicales libres tales como vitamina E o
derivados de la misma; potenciadores de la penetración especialmente
propilenglicol; etanol; isopropanol; dimetilsulfóxido;
N-metil-2-pirrolidona;
ácidos/alcoholes grasos tales como ácido oleico, alcohol oleílico;
terpenos tales como limoneno, mentol,
1-8-cineol; ésteres de alquilo tales
como acetato de etilo, acetato de butilo; agentes de apareamiento
de iones tales como ácido salicílico.
Pueden obtenerse detalles adicionales referentes
a formulaciones tópicas adecuadas mediante referencia a libros de
texto habituales tales como Banker y Rhodes (Ed) Modern
Pharmaceutics 4ª ed. (2002) publicado por Marcel Dekker Inc.;
Harry's Cosmeticology (2000), 8ª edición, Chemical Publishing
Co.; Remington's Pharmaceutical Sciences 20ª ed Mack
Publishing Co. (2000).
En una realización preferida se formula
alopurinol como una crema, preferiblemente en una base emoliente
siempre que la base emoliente sea adecuada para su aplicación
tópica sobre la piel, sea sustancialmente no tóxica y proporcione
un vehículo adecuado para alopurinol o sus sales farmacéuticamente
aceptables. Una base emoliente apropiadamente elegida también puede
proporcionar una cierta cantidad de alivio por sí misma. En un caso
particular, se prefiere una crema hidratante como base.
Los emolientes pueden ser, por ejemplo,
alcoholes grasos, hidrocarburos, triglicéridos, ceras, ésteres,
aceite de silicona y productos que contienen lanolina. Los
alcoholes grasos son, por ejemplo, alcohol cetílico, octildodecanol,
alcohol estearílico y alcohol oleílico. Los hidrocarburos incluyen
aceite mineral, petrolato, parafina, escualeno, polibuteno,
poliisobuteno, poliisobuteno hidrogenado, cerisina y polietileno.
Los triglicéridos son por ejemplo aceite de ricino, triglicérido
caprílico/cáprico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de almendra
dulce, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de
semilla de algodón hidrogenado, aceite de coco, glicéridos de
germen de trigo, aceite de aguacate, aceite de maíz, trilaurina,
aceite de ricino hidrogenado, manteca de karité, manteca de cacao,
aceite de semilla de soja, aceite de visón, aceite de girasol,
aceite de cártamo, aceite de nuez de macadamia, aceite de oliva,
aceite de hueso de albaricoque, aceite de avellana y aceite de
borraja. Las ceras incluyen, por ejemplo, cera de carnauba, cera de
abejas, parafina de cera de candelilla, cera de Japón, cera
microcristalina, aceite de jojoba, cera de ésteres de cetilo, y
aceite de jojoba sintético. Los ésteres incluyen, por ejemplo,
miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de
octilo, linoleato de isopropilo, benzoatos de alcohol
12-15, palmitato de cetilo, miristato de miristilo,
lactato de miristilo, acetato de cetilo, dicaprilato/caprato de
propilenglicol, oleato de decilo, heptanoato de estearilo, malato
de diisoestearilo, hidroxiestearato de octilo e isoestearato de
isopropilo. Los aceites de silicona son por ejemplo dimeticona
(dimetilpolisiloxano) y ciclometicona. Los productos que contienen
lanolina son, por ejemplo, lanolina, aceite de lanolina, lanolato
de isopropilo, alcohol lanolínico acetilado, lanolina acetilada,
lanolina hidroxilada, lanolina hidrogenada y cera de lanolina.
En una realización preferida se prepara
alopurinol mezclándolo con una crema básica comercial tal como Bag
Balm o Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex - código alemán
de medicamentos).
La dosificación diaria de la formulación tópica
que comprende alopurinol o sus sales farmacéuticamente aceptables
puede depender de diversos factores, tales como el sexo, la edad, el
peso y el estado individual del paciente, así como la quimioterapia
que está recibiendo o que va a recibir.
Las composiciones farmacéuticas tópicas, por
ejemplo en forma de cremas, emulsiones-geles o
geles, pueden aplicarse una, dos o tres veces al día, pero también
son posibles aplicaciones diarias más frecuentes tales como de 5 a
10 veces al día siempre que se eviten los síntomas de la EPP. La
dosificación puede ser variable, en función de la gravedad de los
síntomas de la EPP, o los ciclos o las dosificaciones del
tratamiento quimioterápico.
La composición farmacéutica de la invención se
administra a pacientes que ya padecen EPP en sus diferentes grados,
o como un tratamiento preventivo a pacientes susceptible de
desarrollar EPP como consecuencia de un tratamiento quimioterápico
que se administra o que está a punto de administrarse.
La administración puede intensificarse poco
antes, durante y después del tratamiento quimioterápico, cuando el
riesgo de desarrollar EPP es mayor, y puede reducirse durante
periodos de descanso entre ciclos.
La invención se ilustrará adicionalmente por
medio de ejemplos, que no deben interpretarse como limitativos del
alcance de la invención tal como se define en las
reivindicaciones.
Se preparó una formulación suspendiendo base de
alopurinol (el 3% en peso de formulación total) en el 5% de agua y
después añadiendo Basiscreme DAC (92%) y mezclando.
La composición de la crema Basic DAC es tal como
sigue:
- Monoestearato de glicerol: 4,0
- Alcohol cetílico 6,0
- Triglicérido de cadena media 7,5
- Vaselina blanca 25,5
- Monoestearato de polioxietilenglicerol 7,0
- Propilenglicol 10,0
- Agua 40,0
Se distribuye la crema resultante en envases
adecuados y se almacena. La crema puede aplicarse fácilmente por
los pacientes.
A pacientes con carcinoma colorrectal se les
administró quimioterapia (adyuvante o paliativa) siguiendo los
protocolos habituales. En cuanto aparecieron los primeros síntomas
de eritrodisestesia palmoplantar tras comenzar la quimioterapia, se
administró a los pacientes la crema preparada en el ejemplo 1.
Las características de los pacientes tratados
con la crema y el régimen quimioterapéutico que se les administró
fueron los siguientes:
- Pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico: 8
- Pacientes con cáncer de colon en estadio III extirpado: 2
- Quimioterapia:
- 5FU + LV en bolus (protocolo Mayo): 1 paciente
- 5FU + LV en infusión (protocolo AIO): 7 pacientes
- Monoterapia con capecitabina: 2 pacientes
Se aplicó la crema 5 veces al día, a las palmas
de las manos y las plantas de los pies, durante el tiempo en que se
aplicó la quimioterapia. Se redujo la frecuencia entre ciclos y se
aumentó poco antes y durante la administración de
quimioterapia.
Resultados: tras el tratamiento tópico
con alopurinol, los síntomas de la EPP desaparecieron y pudo
completarse la quimioterapia sin ninguna reducción de la dosis o
retraso en el tratamiento debido a EPP. Este resultado es
especialmente llamativo en pacientes que se tratan con alta dosis
en infusión de 5FU_{24H} + leucovorina, en el que se ha informado
que la incidencia de la EPP es de hasta el 34%.
\vskip1.000000\baselineskip
Pacientes que padecían cáncer de colon o cáncer
de mama se trataron desde enero de 2005 hasta marzo de 2007 con la
siguiente quimioterapia convencional:
- protocolo AIO: alta dosis en infusión de
5FU_{24H} + leucovorina
- protocolo FOLFOX 4: día 1: oxaliplatino, 85
mg/m^{2}, y leucovorina, 200 mg/m^{2}, concurrentemente i.v.,
después 5-FU, 400 mg/m^{2} i.v. en bolus seguido
por 600 mg/m^{2} i.v. continuo; día 2: leucovorina, 200
mg/m^{2} i.v., después 5-FU, 400 mg/m^{2} i.v.
en bolus, seguido por 600 mg/m^{2} i.v. continuo; repetido cada 2
semanas.
- Capecitabina oral.
Las características de pacientes se resumen en
la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La eritrodisestesia palmoplantar (EPP) apareció
en el 30% de los pacientes tratados con 5-FU y en el
66% de los tratados con capecitabina. El momento de la aparición y
la gravedad de los síntomas fueron variables, se resume en la tabla
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos datos se correlacionan bien con la
incidencia publicada para la EPP.
La crema que comprende alopurinol según se
preparó en el ejemplo 1 se aplicó de manera tópica por los pacientes
4-5 veces al día a las manos y los pies. En caso de
falta de respuesta a este tratamiento y persistencia de los
síntomas de la EPP, se redujo la dosis de quimioterapia y en algunos
casos se interrumpió. La respuesta se resume en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
- RT: respuesta total RC: remisión completa
- RP: remisión parcial SR: sin respuesta.
\vskip1.000000\baselineskip
En el 86% de los pacientes hubo una respuesta al
tratamiento, con una reducción de los síntomas en el 20% y una
desaparición completa en el 66%.
No se observaron efectos tóxicos asociados con
el tratamiento con alopurinol tópico, y el cumplimiento de los
pacientes y las mejoras de los síntomas de la EPP fueron
sorprendentes. Como resultado, la calidad de vida mejoró
significativamente.
En el 86% de los pacientes que habían
desarrollado EPP, el tratamiento con alopurinol permitió la
finalización de la quimioterapia tal como se planeó.
Claims (13)
1. Uso de alopurinol o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de la eritrodisestesia palmoplantar
(EPP) inducida por quimioterapia con fluoropirimidina.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento es para la administración tópica a la piel,
preferiblemente para la administración tópica a las manos y los
pies.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que el
medicamento está en forma de una crema.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, en el que la eritrodisestesia palmoplantar está
inducida por quimioterapia con 5-fluorouracilo.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, en el que la eritrodisestesia palmoplantar está
inducida por quimioterapia con capecitabina.
6. Composición farmacéutica para la
administración tópica a la piel, que comprende desde el 1 al 10% en
peso de la composición total, de alopurinol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que no
comprenda metilsulfonilmetano o cetomacrogol.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, que comprende adicionalmente piridoxina.
8. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 6 o 7, en forma de una crema, preferiblemente en
forma de una crema hidrófila.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 6-8, que comprende desde
aproximadamente el 1 al 8% en peso de la composición de alopurinol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente
desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5%, más
preferiblemente desde aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el
4% en peso.
10. Alopurinol para uso en el tratamiento o
prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por
quimioterapia con fluoropirimidina.
11. Alopurinol para uso en el tratamiento o
prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por
fluorouracilo.
12. Alopurinol para uso en el tratamiento o
prevención de la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) inducida por
capecitabina.
13. Uso de una composición farmacéutica según se
define en la reivindicación 6 para el tratamiento de
eritrodisestesia palmoplantar.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06011432 | 2006-06-01 | ||
EP06011432A EP1862166A1 (en) | 2006-06-01 | 2006-06-01 | Use of allopurinol for the treatment of palmar plantar erythrodysesthesia |
EP07107744 | 2007-05-08 | ||
EP07107744 | 2007-05-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2341379T3 true ES2341379T3 (es) | 2010-06-18 |
Family
ID=38512579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES07729768T Active ES2341379T3 (es) | 2006-06-01 | 2007-05-31 | Uso de alopurinol para el tratamiento de eritrodisestesia palmoplantar. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7973046B2 (es) |
EP (1) | EP2035006B1 (es) |
JP (3) | JP5028480B2 (es) |
KR (1) | KR101471022B1 (es) |
AT (1) | ATE457729T1 (es) |
AU (1) | AU2007267069B2 (es) |
CA (1) | CA2654270C (es) |
CY (1) | CY1110336T1 (es) |
DE (1) | DE602007004849D1 (es) |
DK (1) | DK2035006T3 (es) |
ES (1) | ES2341379T3 (es) |
HR (1) | HRP20100210T1 (es) |
IL (1) | IL195472A (es) |
MX (1) | MX2008015266A (es) |
NZ (1) | NZ573248A (es) |
PL (1) | PL2035006T3 (es) |
PT (1) | PT2035006E (es) |
RS (1) | RS51252B (es) |
RU (1) | RU2438673C2 (es) |
SI (1) | SI2035006T1 (es) |
WO (1) | WO2007138103A1 (es) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2246057A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-03 | Nobera Pharma, S.L. | Use of allopurinol for the treatment of hand foot skin reaction |
AU2010306671B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-12-17 | Duke University | Compositions and methods for the treatment of drug-induced hand-foot syndrome |
EP2368549A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | BioAlliance Pharma | Treating hand-foot syndrome and related pathologies using clonidine or its derivatives |
JP4761000B1 (ja) * | 2010-11-08 | 2011-08-31 | 小野薬品工業株式会社 | 手足症候群の予防および/または治療剤 |
WO2011125763A1 (ja) * | 2010-03-31 | 2011-10-13 | 小野薬品工業株式会社 | 手足症候群の予防および/または治療剤 |
JP4983989B2 (ja) * | 2010-03-31 | 2012-07-25 | 小野薬品工業株式会社 | 手足症候群の予防および治療剤 |
US9259343B2 (en) | 2012-07-06 | 2016-02-16 | Newman Technologies LLC | Device for mitigating plantar fasciitis |
EP2712613B1 (en) * | 2012-09-28 | 2017-02-08 | Pharmadab d.o.o. | Vitamin K1 and uses thereof |
BR112018070064A2 (pt) * | 2016-03-28 | 2019-02-12 | Vidac Pharma Ltd. | composições farmacêuticas estáveis para administração tópica e uso das mesmas |
JP2021506958A (ja) | 2017-12-13 | 2021-02-22 | オンクォリティ ファーマシューティカルズ チャイナ エルティーディーOnquality Pharmaceuticals China Ltd. | Egfr阻害に関連する疾患を予防又は治療する方法 |
CA3097067A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | Onquality Pharmaceuticals China Ltd. | Method for preventing or treating side effects of cancer therapy |
RU2722396C2 (ru) * | 2018-07-11 | 2020-05-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования "Центральная государственная медицинская академия" Управления делами Президента Российской Федерации (ФГБУ ДПО "ЦГМА") | Способ лечения пальмарно-плантарной эритродизестезии |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3011A (en) * | 1843-03-21 | Improvement in water-wheels | ||
DE3772193D1 (de) | 1987-02-13 | 1991-09-19 | Allergan Pharma | Verwendung von pteridinen und/oder purinen oder eines xanthinoxidase-hemmers zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von genetisch bedingten degenerativen netzhauterkrankungen. |
JPH03106817A (ja) | 1989-09-20 | 1991-05-07 | Nippon Kayaku Co Ltd | アロプリノール製剤 |
JPH066700A (ja) | 1992-06-22 | 1994-01-14 | Fujitsu General Ltd | ハイビジョン受像機 |
AU4974893A (en) | 1992-09-04 | 1994-03-29 | Aws Shakir Mustafa Salim | Skin treatment compositions containing dimethylsulphone and allopurinol or oxypurinol |
GB9218711D0 (en) | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Salim Aws S M | Skin cancer treatment |
JP3106817B2 (ja) | 1993-11-02 | 2000-11-06 | 富士電機株式会社 | 漏電遮断器 |
US6284234B1 (en) * | 1998-08-04 | 2001-09-04 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical delivery systems for active agents |
US6060083A (en) | 1999-04-01 | 2000-05-09 | Topical Technologies, Inc. | Topical DMSO treatment for palmar-plantar erythrodysethesia |
JP4981234B2 (ja) * | 2000-06-20 | 2012-07-18 | ヘンケル・アクチェンゲゼルシャフト・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト・アウフ・アクチェン | 組織改良毛髪ケア剤 |
ATE316786T1 (de) | 2000-11-22 | 2006-02-15 | Rxkinetix Inc | Behandlung von mukositis |
US7544348B2 (en) | 2001-02-15 | 2009-06-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
US20050054991A1 (en) * | 2001-08-29 | 2005-03-10 | Tobyn Michael John | Topical administration device |
EP1461033B1 (en) | 2001-11-29 | 2013-02-27 | Sound Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for ameliorating the undesirable effects of chemotherapy |
DE10200578A1 (de) * | 2002-01-09 | 2003-07-10 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme |
US6979688B2 (en) | 2002-02-12 | 2005-12-27 | Ford John P | Treatment method against side-effects of chemotherapy |
US20040214215A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-10-28 | Yu Ruey J. | Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs |
JP2007501865A (ja) | 2003-06-11 | 2007-02-01 | ノバセア インコーポレイティッド | 放射線治療薬および放射線治療と併用した、活性ビタミンd化合物による癌の治療法 |
EP1631297A4 (en) | 2003-06-11 | 2007-09-05 | Novacea Inc | TREATMENT OF IMMUNOSTIC DISEASES WITH ACTIVE VITAMIN D COMPOUNDS ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER THERAPEUTICS |
US20050148906A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Gregory Skover | Apparatus for treatment of the skin having a signaling marker |
EP1737482A4 (en) * | 2004-03-01 | 2010-09-15 | Lumen Therapeutics Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
JP4405326B2 (ja) | 2004-06-28 | 2010-01-27 | 株式会社東芝 | ランドリー機器 |
WO2006030439A2 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Biomas Ltd. | Compositions and methods for inducing hair growth |
-
2007
- 2007-05-31 MX MX2008015266A patent/MX2008015266A/es active IP Right Grant
- 2007-05-31 EP EP07729768A patent/EP2035006B1/en active Active
- 2007-05-31 JP JP2009512609A patent/JP5028480B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-31 DK DK07729768.7T patent/DK2035006T3/da active
- 2007-05-31 RU RU2008152341/15A patent/RU2438673C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-31 ES ES07729768T patent/ES2341379T3/es active Active
- 2007-05-31 SI SI200730172T patent/SI2035006T1/sl unknown
- 2007-05-31 DE DE602007004849T patent/DE602007004849D1/de active Active
- 2007-05-31 AU AU2007267069A patent/AU2007267069B2/en not_active Ceased
- 2007-05-31 PL PL07729768T patent/PL2035006T3/pl unknown
- 2007-05-31 AT AT07729768T patent/ATE457729T1/de active
- 2007-05-31 US US12/227,807 patent/US7973046B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-31 RS RSP-2010/0163A patent/RS51252B/sr unknown
- 2007-05-31 NZ NZ573248A patent/NZ573248A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-31 CA CA2654270A patent/CA2654270C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-31 PT PT07729768T patent/PT2035006E/pt unknown
- 2007-05-31 WO PCT/EP2007/055367 patent/WO2007138103A1/en active Application Filing
-
2008
- 2008-11-24 IL IL195472A patent/IL195472A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-12-31 KR KR1020087032168A patent/KR101471022B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-23 CY CY20101100279T patent/CY1110336T1/el unknown
- 2010-04-14 HR HR20100210T patent/HRP20100210T1/hr unknown
-
2011
- 2011-05-24 US US13/114,768 patent/US8557829B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-23 JP JP2012118062A patent/JP5389980B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-09 US US14/021,723 patent/US20140011820A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-09 JP JP2013211700A patent/JP2014028851A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2341379T3 (es) | Uso de alopurinol para el tratamiento de eritrodisestesia palmoplantar. | |
Haque et al. | Topical therapies for skin cancer and actinic keratosis | |
ES2312585T3 (es) | Terapia contra la migraña por via topica. | |
AU2016228193A1 (en) | Use of allopurinol for the treatment of hand foot skin reaction | |
BRPI0711847A2 (pt) | usos de alopurinol para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar, composição farmacêutica para a administração tópica na pele e método para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo plantar |