RS51178B - Anjonski hidrogelni matriksi sa ph zavisnim modifikovanim oslobađanjem kao nosači lekova - Google Patents

Anjonski hidrogelni matriksi sa ph zavisnim modifikovanim oslobađanjem kao nosači lekova

Info

Publication number
RS51178B
RS51178B RSP-2009/0315A RSP20090315A RS51178B RS 51178 B RS51178 B RS 51178B RS P20090315 A RSP20090315 A RS P20090315A RS 51178 B RS51178 B RS 51178B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acid
agents
mixture
matrix
carnitine
Prior art date
Application number
RSP-2009/0315A
Other languages
English (en)
Inventor
Gaetano Giammona
Delia Mandracchia
Original Assignee
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. filed Critical Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Publication of RS51178B publication Critical patent/RS51178B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Anjonski hidrogel matriks, dobijen hemijskom retikulacijom, pomoću ozračivanja polimera, derivatizovanog sa fotoretikulativnim grupama, koje se dobijaju umetanjem glicidil metakrilata (GMA) ili metakrilnog anhidrida (MA) u bočni lanac, u prisustvu kiselih komonomera.Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

ANJONSKIHIDROGELNI
MATRIKSI SA PH ZAVISNIM
MODIFIKOVANIM OSLOBAĐANJEM
KAO NOSAČI LEKOVA
Ovaj pronalazak se odnosi na smeše sa pH-zavisnim modifikovanim oslobađanjem, koje su sastavljene od hidrogelnih matriksa, koji sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka, ugrađenih u njih.
Matriksi koji su u skladu sa ovim pronalaskom, pogodni su za oslobađanje navedenih aktivnih sastojaka na prolongirani, pH-zavisni način, na datim mestima u organizmu.
U sektoru farmaceutske tehnologije, poznato je da su brojni lekovi uključeni u formulacije, koje su modifikovane na takav način da se navedeni lekovi oslobađaju u specifičnim područjima organizma.
Zahvaljujući ovoj proceduri, moguće je: (a) da se postigne prolongirani period dejstva leka na mestu gde je to korisno; (b) da se izbegnu slučajevi naglog oslobađanja leka sa sporednim efektima na lokalnom nivou, npr., želučanom; (c) da se izbegnu visoki pikovi koncentracije leka u krvi. koji su uzrok neželjenih toksičnih i sporednih efekata na nivou drugih područja organizma.
U oblasti medicine, poznati su već matriksi, koji su korisni za oslobađanje aktivnih sastojaka.
Na primer, Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (6), 1001-1022, (1987) opisuje proceduru za proizvodnju i korišćenje koloidnih silikatnih matriksa, koji nose aktivne sastojke.
US 4,608,248 opisuje inertni matriks na bazi metilceluloze i hidroksi-metilceluloze.
EP 0453001 opisuje pH-zavisni multi-partikularni matriks za kontrolisano oslobađanje aktivnih sastojaka u nižim delovima creva.
Takođe su poznati dodatni matriksi kontrolisanog ili modifikovanog oslobađanja. U stvari, priprema matriksa modifikovanog ili kontrolisanog oslobađanja može biti izvedena korišćenjem raznih poznatih tehnika, primera radi, pomoću upotrebe inertnih matriksa, u kojima glavna komponenta strukture matriksa vrši otpor penetraciji rastvarača, zbog slabog afiniteta za vodenenaste tečnosti (lipofilija); ili pomoću upotrebe bioerodirajućih matriksa, koji se razgrađuju enzimima, u datim biološkim područjima.
Gore-pomenuti matriksi nisu bez nedostataka; u stvari, inertni matriksi uopšteno pokazuju dejstvo nekontrolisanog oslobađanja eksponencijalnog tipa, kada dođu u kontakt sa telesnim tečnostima.
Dok bioerodirajući matriksi mogu biti idealni u obliku svojih takozvanih "mesta kontrolisanog oslobađanja", oni pokazuju nedostatak zbog potrebe za pogodnim enzimom ili degradacionim reagensom, a, pored toga, ovi matriksiin situoslobađaju metabolite, koji, sa toksikološke tačke gledišta, nisu potpuno inertni.
U oblasti medicine još postoji jako primetna potreba za novim matriksima modifikovanog ili usporenog oslobađanja, koji su biokompatibilni i pripadaju tipu "kontrolisanog oslobađanja ka mestu".
Sada je utvrđeno da je nova klasa hidrogel matriksa pH-zavisnog kontrolisanog oslobađanja prema mestu, pogodna za oslobađanja aktivnih sastojaka u ileum i kolon, daleko od kisele sredine želuca i za oslobađanje navedenih aktivnih sastojaka na produženi način.
Hidrogelni matriksi, u skladu sa ovim pronalaskom, dobijaju se u različitim formama i veličinama, putem hemijske retikulacije, pomoću ozračivanja kopolimera, koji sadrže fotoretikulativne grupe, u prisustvu kiselih komonomera.
Detaljnije, anjonski hidrogelovi u skladu sa ovim pronalaskom, dobijaju se polazeći od derivatizovanih poliaspartamida (PHG i PHM).
Kopolimer PHG je dobijen pogodnom derivatizacijom a,p poli(N-2~hidroksietil) D,L aspartamida (PHEA) sa glicidil metakrilatom (GMA).
Kopolimer PHM je dobijen pogodnom derivatizacijom a,(3 poli(N-2-hidroksietil) D,L aspartamida (PHEA) sa metakrilnim anhidridom (MA).
PHEA je polimer sa strukturom sličnom proteinu, koji se dobij a reakcijom polisukcinimida (PSI) sa etanolaminom. Ovaj polimer poseduje takve biološke i fiziko-hemijske karakteristike, koje ga čine izvrsnim kandidatom za biomedicinske farmaceutske primene (Pitarresi et al., J. Bioact. Compat. Polym. 11; 1996, 328-340; Giammona et al., J. Pharm. Pharmacol. 49; 1997, 1051-1056).
Matriksi u skladu sa ovim pronalaskom nisu toksični, zbog toga što su dobijeni iz potpuno biokompatibilnih supstrata.
Navedeni matriksi su dobijeni, primera radi, hemijskom retikulacijom, uz pomoć ozračivanja poliaspartamida, koji je derivatizovan sa glicidil metakrilatom ili sa metakrilnim anhidridom, u prisustvu metakrilne kiseline. Retikulacija dovodi do obrazovanja hidrofilnih tro-dimenzionalnih struktura, nerastvorljivih u vodi, koje se definišu kao hidrogelovi. Određenije, zbog hiđrofilnosti, ovi sistemi apsorbuju vodu i bubre u vodenim medijumima, a prisustvo kiselih grupa unutar mreže, obezbeđuje im pH-senzitivno ponašanje.
Tako su dobijeni matriksi, korisni za oslobađanje i pH-zavisno kontrolisano otpuštanje aktivnih sastojaka, koji su od koristi u medicinskim i veterinarskim oblastima.
Matriksi, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu biti različitih oblika i veličina, kao što su, primera radi, nanočestice, mikročestice, gelovi, filmovi, cilindri ili sunđeri. Poželjna forma sadržana je u mikročesticama.
Lek je ugrađen u matrikse pre ili posle faze zračenja, i kasnijeg sušenja.
Cilj ovog pronalaska, prema tome, čine anjonski hidrogel matriksi, koji su dobijeni hemijskom retikulacijom, pomoću ozračivanja polimera, pogodno derivatizovanog sa fotoretikulativnim grupama, u prisustvu kiselih komonomera;
u kojima je polimer odabran iz grupe, koja je sastavljena od: polimera poliaminokiselina, polimera poliaspartamida, polimera akrilne ili metakrilne kiseline, alkilvinil polimera, hidroksialkil celuloze, karboksialkil celuloze, polisaharida, dekstrina, pektina, amida i derivata, sintetskih ili prirodnih guma ili alginske kiseline; poželjni polimer je a,(3 poli(N-2-hidroksietil)D,L aspartamid (PHEA);
u kojima su navedene fotoretikulativne grupe dobijene umetanjem glicidil metakrilata (GMA) ili metakrilnog anhidrida (MA) u bočni lanac PHEA: u kojima je navedeni kiseli komonomer odabran od metakrilne kiseline ili akrilne kiseline;
u kojima su navedeni radijacioni agensi odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: gama zraci, beta zraci i ultraljubičasti zraci.
Sledeći cilj ovog pronalaska čine anjonski hidrogel matriksi, koji su dobijeni hemijskom retikulacijom, pomoću ozračivanja poliaspartamida, derivatizovanog sa glicidil metakrilatom i sa metakrilnim anhidridom, u prisustvu metakrilne ili akrilne kiseline, u kojima je poliaspartamid a,P poli(N-2-hidroksietil) D,L aspartamid.
Dalje, cilj ovog pronalaska čine farmaceutske smeše za prolongirano, pH-kontrolisano oslobađanje u završnom delu creva, u ileumu i kolonu, jednog ili više aktivnih sastojaka, odabranih iz grupe, koju sačinjavaju: - analgetski agensi, kao što su: acetaminofen, fenacetin i natrijum salicilat; - antitusivni agensi, kao što su dekstrometorfan i kodein fosfat; - bronhodilatatori, kao što su albuterol i prokaterol; - antipsihotici, kao što su haloperidol i hlorpromazin; - antihipertenzivni agensi i koronarni diktatori, kao što su mono- i dinitrat izosorbid i kaptopril; - selektivni 6-2 antagonisti, kao što su: salbutamol, terbutalin, efedrin i orciprenalin sulfat; - antagonisti kalcijuma, kao što su: nifedipin, nikardipin, diltiazem i verapamil; - lekovi protiv Parkinsonove bolesti, kao što su: pergolid, karpidopa i levodopa;
- hormoni:
- ne-steroidni i steroidni anti-inflamatorni lekovi, kao što su: ketoprofen, ibuprofen, diklofenak, diflunizal, piroksikam, naproksen, ketorolak, nimesulid, budesonid, tiaprofenska kiselina, mesalazin (5-aminosalicilna kiselina), kortizon, hidrokortizon, betametazon i prednizon; - antihistaminici, kao što su terfenadin i loratadin; - agensi protiv dijareje i intestinalni anti-inlfamatorni agensi, kao što su: loperamid, 5-aminosalicilna kiselina, olsalazin, sulfasalazin i budenosid; - spazmolitici, kao stoje oktilonijum bromid; - anksiolitici, kao što su: hlordiazepoksidi, oksazepam, medazepam, alprazolam, đonazepam i lorazepan; - oralni antidijabetski agensi, kao što su: glipizid, metformin, fenformin, gliklazid i glibenklamid; - katartici, kao što su bisakodil i natrijum pikosulfat; - antiepileptični agensi, kao što je: valproat, karbamazepin, fenitoin i gabapentin; - antikancerski agensi; - dezinficijensi oralne duplje ili antimikrobni agensi, kao što su: benzalkonijum hlorid, cetilpiridinijum hlorid ili tibezonijum jodid, i brojni aminoderivati, kao što su benzidamin i hlorheksidin, kao i njihove soli i derivati; - natrijum fluorid;
- kardioaktivni agensi:
- L-karnitin i/ili jedan ili više alkanoil L-karnitina, u kojima ravni ili razgranati alkanoil ima 2-6 atoma ugljenika, kao što su, na primer, acetil, propionil, valeril, izovaleril, butiril L-karnitin ili jedna od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli;
i moguće jedan ili više konvencionalnih ekscipijenata, kao što su, primera radi, bioadhezivi, citozani, poliakrilamidi, prirodne ili sintetske gume i polimeri akrilne kiseline.
Pod farmaceutski prihvatljivom soli L-karnitina ili alkanoil L-karnitina podrazumeva se bilo koja njihova so, koja ne dovodi do porasta toksičnih ili sporednih efekata.
Ove kiseline su dobro poznate farmakolozima i stručnjacima u oblasti farmacije: Ne-ograničavajući primeri ovih soli su: hlorid, bromid, orotat, aspartat, kiseli aspartat, kiseli citrat, magnezijum citrat, fosfat, kiseli fosfat, fumarat i kiseli fumarat, magnezijum fumarat, laktat, maleat i kiseli maleat, oksalat, kiseli oksalat, pamoat, kiseli pamoat, sulfat, kiseli sulfat, glukoza fosfat, tartarat i kiseli tartarat, glicerofosfat, mučat, magnezijum tartarat, 2-amino-etan sulfonat, magnezijum 2-amino-etan sulfonat, metan sulfonat, holin tartarat, trihloroacetat i trifluoroacetat.
Pod farmaceutski prihvatljivom soli L-karnitina dodatno se podrazumeva bilo koja so, odobrena od strane FDA i prikazana u publikaciji Int. J Pharm. 33 (1986), 201-217, kojaje ovde uključena kao referenca.
Poželjni su lekovi, koji su korisni za lečenje hroničnih intestinalnih inflamatornih bolesti, a posebno je poželjan propionil L-karnitin. Sledcći cilj ovog pronalaska jeste upotreba matriksa za oslobađanje i otpuštanje jednog ili više aktivnih sastojka, na prolongirani, pH-zavisni način, za izradu leka za lečenje kardiovaskularnih bolesti, tumora, bolesti centralnog i perifernog nervnog sistema i intestinalnih bolesti. Posebno su poželjne hronične inflamatorne bolesti creva, kao što je, primera radi, hronični ulcerozni kolitis i Kronova bolest.
Matriksi, u skladu sa ovim pronalaskom, u formi cilindara ili sunđera, pružaju im mogućnost da se koriste za primenu lekova parenteralnim ili vaginalnim putevima, primer radi, za primenu hormona, koji su sposobni za sinhronizovana rađanja u veterinarskoj medicini.
Procedura izrade anjonskih hidrogelova, u skladu sa ovim pronalaskom, izvedena je korišćenjem postupaka, koji su ekonomični i zbog cena izrade i zbog vremena pripreme.
S obzirom na to, odluka o upotrebi zračenja, kao. na primer, u formi gama zraka, beta zraka i ultraljubičastih zraka, pokazala je izrazitu prednost u poređenju sa drugim retikulacionim postupcima, koji uključuju upotrebu retikulacijskih agenasa i radikalskih inicijatora.
U stvari, hidrogelovi, u skladu sa ovim pronalaskom, dobijaju se polazeći od vodenog rastvora derivata poliaminokiselina PHG i PHM, u prisustvu kiselog komonomera (akrilna kiselina ili metakrilna kiselina), koristeći ultraljubičaste zrake, bez dodatka bilo kakvog reagensa, dok se slični matriksi pripremaju pomoću reverzno-faznog suspenzionog polimerizacionog procesa, u kome se retikulacija PHG, u prisustvu kiselih komonomera (akrilna kiselina ili metakrilna kiselina) odvija dodavanjem reakcionih inicijatora i regulatora, kao što je amonijum persulfat i TEMED [Muzzalupo R. et al., Colloid Polym. Sci (2001) 279: 688-695].
Svakom stručnjaku u ovoj oblasti jasno je da se upotreba zračenja pokazuje izrazito povoljnom zbog sterilnosti i narednog prečišćavanja proizvoda, koje ne zahteva bilo kakve posebne procedure.
Primeri, koji slede, ilustruju pronalazak.
Sinteza anjonskih hidrogelova izvedena je polazeći od kopolimera PHG, koji je dobijen derivatizacijom a,P poli(N-2-hidroksietil) D,L aspartamida (PHEA) sa glicidil metakrilatom (Giammona et al., Polvmer 38 (1997) 3315-3323) i od kopolimera PHM, dobijenog derivatizacijom a,P poli(N-2-hidroksietil) D,L aspartamida (PHEA) sa metakrilnim anhidridom [Mandracchiaet al,Biomacromolecules 5 (2004)].
PHEA je, zauzvrat, dobijen iz reakcije polisukcinimida (PSI), koji je pripremljen termičkom polikondenzacijom D,L asparaginske kiseline, sa etanolaminom u rastvoru DMF [Neri et al, J. Med. Chera. 16 (1973) 893; Giammona et al., J. Polym. Sci. Polym. Chem. 25 (1987) 2813].
Za sintezu anjonskih hidrogelova, u skladu sa ovim pronalaskom, korišćen je PHEA sa izmerenom prosečnom molekulskom masom od 1,000-100,000. koja je utvrđena SEC merenjima [Mendichi R. et. al., Polvmer (2000) 41: 8649-8657].
Da bi se dobio PHG, PHEA je derivatizovan reakcijom sa glicidil metakrilatom u rastvoru anhidrovanog DMA (dimetilacetamid), koristeći 4-DMAP (4-dimetilaminopiridin), kao katalizator. Reakcija je pokrenuta korišćenjem različitih koncentracija katalizatora i GMA (glicidil metakrilat), tako da se dobiju fotoretikulativni kopolimeri sa različitim stepenima derivatizacije. Određenije, prihvaćeni su sledeći uslovi: a) Bio je korišćen molarni odnos agensa za derivatizaciju (GMA) prema PHEA (ponovljene jedinice) u rasponu od 0.01:1 do 10:1; poželjni odnos se kreće od 0.1:1 do 3:1; a posebno je poželjan odnos od 1:1; b) Molarni odnos katalizatora (DMAP) prema agensu za derivatizaciju (GMA) je u rasponu 0.01:1 do 10:1; poželjni odnos je u rasponu od 0.1:1 do 3:1; a posebno je poželjan odnos od 1.5:1; c) Temperatura: reakcija je izvedena pri konstantnoj vrednosti temperature u rasponu od 0 do 60°C; poželjna temperatura je 10 do 30°C; a posebno je poželjno 25°C; d) Vreme reakcije: reakcija je izvedena tokom vremenskog perioda u rasponu od 1 sata do 10 dana; poželjni period je 4 sata do 5 dana, a posebno je poželjno 48 sati;
Na kraju reakcije, dobijeni proizvod je povraćen precipitacijom u 1-butanolu i centrifugiran je. Izvedena su brojna ispiranja sa acetonom, a proizvod je osušen in vacuo.
Prinos PHG je bio približno 100% tež/tež u odnosu na polazni PHEA.
Svaki proizvod, koji je dobijen korišćenjem opisanog postupka, karakterisan je pomoću spektrofotometrijskih tehnika.
Tako dobijeni rastvori kopolimera PHG (1-1000 mg/mL, u zapremini od 0.02-25 mL u bidestilovanoj vodi stavljeni su u pireks test epruvete. Ovim rastvorima je dodata metakrilna ili akrilna kiselina (MAAc ili AAc) u, težina prema težini, odnosu prema PHG, u rasponu od 1 do 80%, pri čemu je poželjni odnos 10 do 60%, a posebno poželjan 40%.
Korišćene test epruvete su opremljene malim unutrašnjim klipom, takođe izrađenim od pireksa, kako bi se dobio rastvor debljine približno 2 mm, koji se ozračuje.
Nakon uklanjanja gasova i insuflacije argonom, rastvori su izloženi UV zračenju (talasna dužina od 254 do 366 nm), tokom vremenskog perioda u rasponu od 0.1 do 24 sata.
Tako dobijeni gel se prečišćava izvodeći brojna ispiranja destilovanom vodom, uz centrifugiranje nakon svakog ispiranja.
Da bi se dobio PHM, PHEA je derivatizovan reakcijom sa metakrilnim anhidridom (MA), u rastvoru anhidrovanog DMA (dimetilacetamid), koristeći TEA (trietilamin) kao katalizator. Reakcija je izvedena korišćenjem različitih koncentracija katalizatora i metakrilnog anhidrida, tako da se dobiju fotoretikulativni kopolimeri sa različitim stepenima derivatizacije. Određenije, prihvaćeni su sledeći uslovi: e) Bio je korišćen molarni odnos agensa za derivatizaciju (MA) prema PHEA (ponovljene jedinice) u rasponu od 0.01:1 do 10:1; poželjni odnos se kreće od 0.1: do 1:1; a posebno je poželjan odnos od 0.5:1; f) Molarni odnos katalizatora (TEA) prema agensu za derivatizaciju (MA) je u rasponu 0.01:1 do 10:1; poželjni odnos je u rasponu od 0.1:1 do 1:1; a posebno je poželjan odnos od 0.5:1; g) Temperatura: reakcija je izvedena pri konstantnoj vrednosti temperature u rasponu od 0 do 80°C; poželjna temperatura je 10 do 60°C; a posebno je poželjno 40°C; h) Vreme reakcije: reakcija je izvedena tokom perioda u rasponu trajanja od 1 sata do 10 dana; poželjni period je 4 sata do 5 dana, a posebno je poželjno 48 sati;
Na kraju reakcije, dobijeni proizvod je povraćen precipitacijom u 2-propanolu i centrifugiran je. Izvedena su brojna ispiranja sa 2-propanolom i acetonom, a proizvod je osušen in vacuo.
Prinos PHM je bio približno 100% tež/tež u odnosu na polazni PHEA.
Svaki proizvod, koji je dobijen korišćenjem opisanog postupka, opisan je pomoću spektrofotometrijskih tehnika.
Tako dobijeni rastvori kopolimera PHM (1-1000 mg/mL, u zapremini od 0.02-25 mL u bidestilovanoj vodi, stavljeni su u pireks test epruvete. Ovim rastvorima je dodata metakrilna ili akrilna kiselina (MAAc ili AAc) u, težina prema težini, odnosu prema PHM, u rasponu od 1 do 80%, pri čemu je poželjni odnos 10 do 60%, a posebno poželjno 20%.
Korišćene test epruvete su opremljene malim unutrašnjim klipom, takođe izrađenim od pireksa, kako bi se dobila približno 2 mm debljina rastvora, koja se ozračuje.
Nakon uklanjanja gasova i insuflacije argonom, rastvori su izloženi UV zračenju (talasna dužina od 254 do 366 nm) tokom vremenskog perioda u rasponu od 0.1 do 24 sata.
Tako dobijeni gel je prečišćen izvođenjem brojnih ispiranja destilovanom vodom, uz centrifugiranje posle svakog ispiranja.
Ovi pH-senzitivni matriksi su napunjeni aktivnim sastojcima pomoću dve glavne procedure. Jedna procedura se sastoji od ugradnje leka tokom izrade hidrogela, a, zatim, tokom faze ozračivanja; za razliku od nje, druga procedura se sastoji od punjenja leka putem impregnacije prethodno pripremljenog matriksa.
Dobijeni hidrogelovi su opisani pomoću spektrofotometrijskih tehnika i studija bubrenja u destilovanoj vodi i u medijima, koji simuliraju brojne telesne tečnosti (želučani sok, intestinalna tečnost), s temperaturom u rasponu od 0° do 60°). Vrednosti bubrenja pokazuju jak afinitet hidrogela, pripremljenog u skladu sa ovim pronalaskom, za vodeni medijum, za čiji obim je dokazano da zavisi od stepena retikulacije proizvoda i od pH i smeše medijuma koji bubri (analizirani pH raspon: od 1 do 9).
Primer 1
Sinteza anjonskih hidrogelova na bazi kopolimera PHG, koji su retikulisani ozračivanjem
ultraljubičastim zracima
Rastvoru PHEA u anhidrovanom DMA (500 mg/10 mL) dodato je 579 mg 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP), kao katalizatora. Ovom rastvoru je dodato 420 mikrolitara glicidil metakrilata (GMA), da bi se dobio kopolimer PHG, koji sadrži vinil grupe.
Gore-pomenute količine su u skladu sa sledećim odnosima:
Molarni odnos agensa za derivatizaciju (GMA) prema PHEA (ponovljene jedinice) =1:1.
Molarni odnos katalizatora (DMAP) prema agensu za derivatizaciju (GMA) = 1.5:1.
Reakcija je izvedena pri konstantnoj vrednosti temperature od 25°C i tokom vremenskog perioda od 48 sati.
Pri završetku reakcionog vremena, proizvod je povraćen precipitacijom u 1-butanolu i centrifugiran je na 12000 rpm, tokom 10 minuta, na 4°C.
Izvršena su brojna ispiranja acetonom i proizvod je osušen in vacuo.
Prinos PHG je bio 98 ± 1% tež/tež u odnosu na polazni PHEA.
Vodenom rastvoru, tako dobijenog, kopolimera PHG (60 mg/mL) dodata je metakrilna kiselina (MAAc), u količini, koja je jednaka 40% tež/tež u odnosu na polazni PHG. Ovaj rastvor je, pošto mu je oduzet rastvoreni kiseonik, podvrgnut ultraljubičastom ozračivanju, na talasnoj dužini od 313 nm, tokom vremenskog perioda od 3.5 sati.
Hidrogel je povraćen, prečišćen brojnim ispiranjima destilovanom vodom i osušen putem liofilizacije. Dobijeni proizvod je izmeren (prinos: 97% tež/tež) i opisan uz pomoć spektrofotometrijskih tehnika.
U analizama bubrenja na različitim pH vrednostima, proizvod je pokazivao jak afinitet za vodene medijume i obrazac pH-senzitivnog ponašanja.
Primer 2
Sinteza anjonskih hidrogelova na bazi kopolimera PHM, koji su retikulisani
ozračivanjem ultraljubičastim zracima
Rastvoru PHEA u anhidrovanom DMA (500 mg/10 mL) dodata su 79.44 mg trietilamina (TEA), kao katalizatora. Ovom rastvoru su dodata 242 mg metakrilnog anhidrida (MA), kako bi se dobio kopolimer PHM, koji sadrži vinil grupe.
Gore-pomenute količine su u skladu sa sledećim odnosima:
Molarni odnos agensa za derivatizaciju (MA) prema PHEA (ponovljene jedinice) = 0.5:1.
Molarni odnos katalizatora (TEA) prema agensu za derivatizaciju (MA) = 0.5:1.
Reakcija je izvedena pri konstantnoj vrednosti temperature od 40°C i tokom vremenskog perioda od 48 sati.
Pri završetku reakcionog vremena, proizvod je povraćen precipitacijom u 2-propanolu i centrifugiran je na 12000 rpm, tokom 10 minuta, na 4°C.
Izvršena su brojna ispiranja 2-propanolom i acetonom i proizvod je osušen in vacuo.
Prinos PHM je bio 98 ± 1% tež/tež u odnosu na polazni PHEA.
Vodenom rastvoru, tako dobijenog, kopolimera PHM (60 mg/mL) dodata je metakrilna kiselina (MAAc), u količini, koja je jednaka 20% tež/tež u odnosu na polazni PHM. Pošto mu je oduzet rastvoreni kiseonik, ovaj rastvor je podvrgnut ultraljubičastom zračenju, na talasnoj dužini od 313 nm, tokom vremenskog perioda od 3.5 sati.
Hidrogel je povraćen, prečišćen brojnim ispiranjima destilovanom vodom i osušen uz pomoć liofilizacije. Dobijeni proizvod je izmeren (prinos: 97% tež/tež) i opisan uz pomoć spektrofotometrijskih tehnika.
U analizama bubrenja na različitim pH vrednostima, proizvod je pokazao jak afinitet za vodene medijume i obrazac pH-senzitivnog ponašanja.
Primer 3
U<g>rađivanje hidrohlorida propionil L- karnitina u PHG- MAAc matriks
Hidrohloridom propionil L-karnitina (PLC) je napunjen gel, tokom faze retikulacije.
Preciznije, hidrogel, koji sadrži PLC, bio je pripremljen pomoću UV ozračivanja rastvora kopolimera PHG (60 mg/mL), MAAc (40% po težini u odnosu na PHG) i PLC (50 mg/mL) u bidestilovanoj vodi.
Ozračivanje UV zracima je izvedeno tokom 3.5 sati, pod argonom, na 313 nm.
Posle ozračivanja, uzorak je ponovno dobijen i liofilizovan.
Testovi kontrolisanog oslobađanja povezanog sa pH, pokazali su da se alikvot PLC (približno 30%) oslobađa u rastvore pri pH 1, u vremenskom periodu od približno 2 sata (oslobođena PLC komponenta je ona koja je locirana na površini matriksa ili u njihovim površinskim slojevima). Modifikovanjem pH istog rastvora, dolazi do daljeg oslobađanja približno 40% PLC (ukupno oslobođeno: 70%), u okviru naredna 4 sata.
Uin- vivouslovima, preostalih 30% PLC oslobodiće se tokom potpune razgradnje matriksa u završnim delovima tankog creva, u toku sledećih sati, u kojima matriks ostaje u digestivnom traktu.
Primer 4
Ugrađivanje hidrohlorida propionil L- karnitina u PHM- MAAc matriks
Hidrohloridom propionil L-karnitina (PLC) je napunjen gel, tokom faze retikulacije.
Preciznije, hidrogel, koji sadrži PLC, bio je pripremljen pomoću UV ozračivanja rastvora kopolimera PHM (60 mg/mL), MAAc { 20% po težini u odnosu na PHM) i PLC (50 mg/mL) u bidestilovanoj vodi.
Ozračivanje UV zracima je izvedeno tokom 3.5 sati. pod argonom, na 313 nm.
Posle ozračivanja, uzorak je povraćen i liofilizovan.
Testovi kontrolisanog oslobađanja povezanog sa pH, pokazali su da sc alikvot PLC (približno 60%) oslobađa u rastvore pri pH 1, u vremenskom periodu od približno 2 sata (oslobođena PLC komponenta je ona, koja je locirana na površini matriksa ili u njihovim površinskim slojevima). Modifikovanjem pH istog rastvora, dolazi do daljeg oslobađanja približno 20% PLC (ukupno oslobođeno: 80%), u okviru naredna 4 sata.
U in-vivo uslovima, preostalih 20% PLC oslobodiće se tokom potpune razgradnje matriksa u završnim delovima tankog creva, u toku sledećih sati, u kojima matriks ostaje u digestivnom traktu.

Claims (19)

1. Anjonski hidrogel matriks, dobijen hemijskom retikulacijom, pomoću ozračivanja polimera, derivatizovanog sa fotoretikulativnim grupama, koje se dobijaju umetanjem glicidil metakrilata (GMA) ili metakrilnog anhidrida (MA) u bočni lanac, u prisustvu kiselih komonomera.
2. Matriks, u skladu sa patentnim zahtevom 1, u kome je polimer poliaminokiselinski ili poliaspartamidni polimer.
3. Matriks u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, u kome je polimer a.p poli(N-2-hidroksietil) D,L aspartamid (PHEA).
4. Matriks, u skladu sa patentnim zahtevom 1, u kome je kiseli komonomer odabran od metakrilne kiseline ili akrilne kiseline.
5. Matriks, u skladu sa patentnim zahtevom 1, u kome su iradijacioni agensi odabrani iz grupe, koju čine: gama zraci, beta zraci i ultraljubičasto zračenje.
6. Matriks, u skladu sa patentnim zahtevom 1, koji je u formi nanočestica, mikročestica, gelova; filmova, cilindara ili sunđera, pri čemu je poželjna forma mikročestica.
7. Smeša, koja je sastavljena od matriksa iz patentnog zahteva 1. i jednog ili više aktivnih sastojaka.
8. Smeša, u skladu sa patentnim zahtevom 7, koja dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
9. Smeša, u skladu sa patentnim zahtevom 8, u kojoj su ekscipijenti odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: bioadhezivi, citozani, poliakrilamidi, prirodne ili sintetske gume i polimeri akrilne kiseline.
10. Smeša, u skladu sa patentnim zahtevom 7, u kojoj su navedeni aktivni sastojci odabrani iz grupe, koju čine: - analgetski agensi, kao što su: acetaminofen, fenacetin i natrijum salicilat; - antitusivni agensi, kao što su dekstrometorfan i kodein fosfat; - bronhodiktatori, kao što su albuterol i prokaterol; - antipsihotici, kao što su haloperidol i hlorpromazin; - antihipertenzivni agensi i koronarni diktatori, kao što su mono- i dinitrat izosorbid i kaptopril; - selektivni 6-2 antagonisti, kao što su: salbutamol, terbutalin, efedrin i orciprenalin sulfat; - antagonisti kalcijuma, kao što su: nifedipin, nikardipin. iltiazem i verapamil; - lekovi protiv Parkinsonove bolesti, kao što su: pergolid, karpidopa i levodopa; - hormoni; - ne-steroidni i steroidni anti-inflamatorni lekovi, kao što su: ketoprofen, ibuprofen, diklofenak, diflunizal, piroksikam, naproksen, ketorolak, nimesulid, budesonid, tiaprofenska kiselina, mesalazin (5-aminosalicilna kiselina), kortizon, hidrokortizon, betametazon i prednizon; - antihistaminici, kao što su terfenadin i loratadin; - agensi protiv dijareje i intestinalni anti-inflamatorni agensi, kao što su: loperamid, 5-aminosalicilna kiselina, olsalazin, sulfasalazin i budenosid; - spazmolitici, kao što je oktilonijum bromid; - anksiolitici, kao što su: hlordiazepoksidi, oksazepam, medazepam, alprazolam, donazepam i lorazepan; - oralni antidijabetski agensi, kao što su: glipizid, metformin, fenformin, gliklazid i glibenkkmid; - katartici, kao što su bisakodil i natrijum pikosulfat; - antiepileptični agensi, kao što su: valproat, karbamazepin, fenitoin i gabapentin; - antikancerski agensi: - dezinficijensi oralne duplje ili antimikrobni agensi, kao što su: benzalkonijum hlorid, cetilpiridinijum hlorid ili tibezonijum jodid, i brojni aminoderivati, kao što su benzidamin i hlorheksidin, kao i njihove soli i derivati; - natrijum fluorid; - kardioaktivni agensi; - L-karnitin i/ili jedan ili više alkanoil L-karnitina, ili jedna od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
11. Smeša, u skladu sa patentnim zahtevom 10, u kojoj alkanoil, ravni ili razgranati, ima 2-6 atoma ugljenika, a odabran je iz grupe, koju čine: acetil, propionil, butiril, valeril ili izovaleril L-karnitin.
12. Smeša, u skladu sa patentnim zahtevom 10, u kojoj je navedena farmaceutski prihvatljiva so L-karnitina ili alkanoil L-karnitina odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: hlorid, bromid, orotat, aspartat, kiseli aspartat, kiseli citrat, magnezijum citrat, fosfat, kiseli fosfat, fumarat i kiseli fumarat, magnezijum fumarat, laktat, maleat i kiseli maleat, oksalat, kiseli oksalat, pamoat, kiseli pamoat, sulfat, kiseli sulfat, glukoza fosfat, tartarat i kiseli tartarat, glicerofosfat, mučat, magnezijum tartarat, 2-amino-etan sulfonat. magnezijum 2-amino-etan sulfonat, metan sulfonat, holin tartarat, trihloroacetat i trifluoroacetat.
13. Smeša, u skladu sa patentnim zahtevima 7-12, za oralnu ili parenteralnu upotrebu.
14. Smeša, kao u patentnom zahtevu 7, za korišćenje u humanoj i veterinarskoj medicini.
15. Smeša, kao u patentnom zahtevu 7, za upotrebu u lečenju kardiovaskularnih bolesti, tumora, bolesti centralnog i perifernog nervnog sistema ili intestinalnih bolesti.
16. Upotreba smeše, kao u patentnom zahtevu 7, za izradu leka za lečenje kardiovaskularnih bolesti, tumora, bolesti centralnog i perifernog nervnog sistema ili intestinalnih bolesti.
17. Upotreba, u skladu sa patentnim zahtevom 15 ili 16, u kojoj je intestinalna bolest hronični ulcerozni kolitis ili Kronova bolest.
18. Upotreba, u skladu sa patentnim zahtevom 17, u kojoj je lek, koji je koristan za lečenje hronične intestinalne bolesti propionil L-karnitin.
19. Upotreba, u skladu sa patentnim zahtevom 14, u kojoj navedena smeša može biti primenjena oralnim, parenteralnim ili vaginalnim putevima.
RSP-2009/0315A 2004-04-01 2005-02-16 Anjonski hidrogelni matriksi sa ph zavisnim modifikovanim oslobađanjem kao nosači lekova RS51178B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000168A ITRM20040168A1 (it) 2004-04-01 2004-04-01 Composizione a rilascio modificato ph dipendente.
PCT/IT2005/000081 WO2005094792A1 (en) 2004-04-01 2005-02-16 Anionic hydrogel matrices with ph dependent modified release as drug carriers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51178B true RS51178B (sr) 2010-10-31

Family

ID=34961555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0315A RS51178B (sr) 2004-04-01 2005-02-16 Anjonski hidrogelni matriksi sa ph zavisnim modifikovanim oslobađanjem kao nosači lekova

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20070166383A1 (sr)
EP (1) EP1729732B1 (sr)
JP (1) JP2007530666A (sr)
KR (1) KR20060133578A (sr)
CN (1) CN1913875B (sr)
AT (1) ATE428405T1 (sr)
AU (1) AU2005228716B2 (sr)
BR (1) BRPI0509475A (sr)
CA (1) CA2551797A1 (sr)
CY (1) CY1109209T1 (sr)
DE (1) DE602005013935D1 (sr)
DK (1) DK1729732T3 (sr)
ES (1) ES2325626T3 (sr)
HR (1) HRP20090329T1 (sr)
IT (1) ITRM20040168A1 (sr)
PL (1) PL1729732T3 (sr)
PT (1) PT1729732E (sr)
RS (1) RS51178B (sr)
SI (1) SI1729732T1 (sr)
WO (1) WO2005094792A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4746883B2 (ja) * 2005-01-28 2011-08-10 リンテック株式会社 ハイドロゲル基剤、パップ剤基剤、パップ剤及び水性ゲルシート
EP2379226B1 (en) 2008-12-31 2016-04-20 3M Innovative Properties Company Live bioload detection using microparticles
EP2379697A2 (en) 2008-12-31 2011-10-26 3M Innovative Properties Company Sampling devices and methods for concentrating microorganisms
US8845801B2 (en) 2009-12-30 2014-09-30 Regents Of The University Of Minnesota Bone cement and method
WO2011082309A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 3M Innovative Properties Company Live bioload detection using microparticles
KR101228106B1 (ko) * 2010-01-21 2013-02-01 광주과학기술원 피부투과도, 세포유입 및 종양전달성이 증가된 나노운반체
WO2011090349A2 (ko) * 2010-01-21 2011-07-28 광주과학기술원 피부투과도, 세포유입 및 종양전달성이 증가된 나노운반체
CN103330702B (zh) * 2013-07-02 2016-03-02 江苏长泰药业有限公司 含有拟交感神经胺盐和诱导凝胶体系的医药组合物
CN108452291A (zh) * 2018-07-04 2018-08-28 西南大学 用天然丝胶蛋白治疗溃疡性结肠炎的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4071508A (en) * 1975-02-11 1978-01-31 Plastomedical Sciences, Inc. Anionic hydrogels based on hydroxyalkyl acrylates and methacrylates
IT1284661B1 (it) * 1996-06-06 1998-05-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di alcanoil l-carnitine nel trattamento terapeutico di malattie infiammatorie croniche intestinali.
DE19653631A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Basf Coatings Ag Verfahren zum Herstellen von durch Strahlung vernetzbaren polymeren Acryl- oder Methacrylsäureestern
CA2290806A1 (en) * 1997-06-03 1998-12-10 Innogenetics N.V. New medicaments based on polymers composed of methacrylamide-modified gelatin
AU780397B2 (en) * 1999-02-03 2005-03-17 Powderject Research Limited Hydrogel particle formulations
US6547182B2 (en) * 2001-07-19 2003-04-15 Aerojet-General Corporation Solid rocket motor bolted thrust takeout structure
US7204997B2 (en) * 2002-01-29 2007-04-17 Supratek Pharma Inc. Responsive microgel and methods related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
PT1729732E (pt) 2009-07-02
BRPI0509475A (pt) 2007-09-11
ATE428405T1 (de) 2009-05-15
WO2005094792A1 (en) 2005-10-13
US20070166383A1 (en) 2007-07-19
CA2551797A1 (en) 2005-10-13
EP1729732B1 (en) 2009-04-15
KR20060133578A (ko) 2006-12-26
JP2007530666A (ja) 2007-11-01
ES2325626T3 (es) 2009-09-10
PL1729732T3 (pl) 2009-09-30
ITRM20040168A1 (it) 2004-07-01
EP1729732A1 (en) 2006-12-13
CN1913875A (zh) 2007-02-14
CN1913875B (zh) 2011-08-31
HRP20090329T1 (hr) 2009-09-30
SI1729732T1 (sl) 2009-08-31
DE602005013935D1 (de) 2009-05-28
AU2005228716A1 (en) 2005-10-13
DK1729732T3 (da) 2009-08-10
AU2005228716B2 (en) 2010-07-15
CY1109209T1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101052581B1 (ko) 음이온 결합성 중합체 및 그 용도
JP4974882B2 (ja) イオン結合ポリマーとその利用
DK1807057T3 (en) ALIFATIC AMINE POLYMER SALTS FOR TABLET PREPARATION
RU2194055C2 (ru) Сшитые сополимеры на основе поликарбоксильных полимеров, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие сшитые сополимеры
WO2019126214A1 (en) Pharmaceutical composition comprising ghb gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
BR112013025519B1 (pt) Composição farmacêutica e seu processo de preparação
BRPI0015061B1 (pt) comprimido revestido tendo alta dosagem de cloridrato de sevelamer
KR20110069150A (ko) 지속방출형 약물 전달시스템
RS51178B (sr) Anjonski hidrogelni matriksi sa ph zavisnim modifikovanim oslobađanjem kao nosači lekova
BRPI0715053A2 (pt) composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar doenÇas, e, polÍmero
JP2019509345A (ja) フェニル酪酸ナトリウムを含む口当たりの良い組成物及びその使用
Nho et al. Preparation, properties and biological application of pH-sensitive poly (ethylene oxide)(PEO) hydrogels grafted with acrylic acid (AAc) using gamma-ray irradiation
EP1831266B1 (en) Crosslinked amine polymers
CN102753146B (zh) 可经口施用的表皮生长因子药物小丸
Zhu et al. Dual-targeted halofuginone hydrobromide nanocomplexes for promotion of macrophage repolarization and apoptosis of rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes in adjuvant-induced arthritis in rats
FI65910C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska preparat med laongtidsverkan
Arhewoh et al. An overview of site-specific delivery of orally administered proteins/peptides and modelling considerations
JP5600658B2 (ja) イオン結合ポリマーとその利用
NO873184L (no) Polymer behandlede jone bytte harpiks.
Newton et al. Chronotherapeutic drug delivery of pectin Vs
MXPA06007718A (en) Anionic hydrogel matrices with ph dependent modified release as drug carriers
WO2021126099A1 (en) An enteric coated pellet comprising duloxetine hydrochloride with optimized degrees of neutralization
RU2372912C2 (ru) Композиция на основе гиндарина
BR102015018211B1 (pt) Conjugado polimérico de sulfato de condroitina e ácido 5- aminosalicílico, processo de obtenção e uso
EP3962465A1 (en) Pellet and multi-unit pellet system (mups)