RO115782B1 - Compozitie farmaceutica - Google Patents
Compozitie farmaceutica Download PDFInfo
- Publication number
- RO115782B1 RO115782B1 RO97-00266A RO9700266A RO115782B1 RO 115782 B1 RO115782 B1 RO 115782B1 RO 9700266 A RO9700266 A RO 9700266A RO 115782 B1 RO115782 B1 RO 115782B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- phospholipid
- weight
- neutral lipid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 49
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical group C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 30
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 19
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims description 2
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 claims 1
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001830 cholanoic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 56
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 23
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 11
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- -1 sphingolipids Chemical class 0.000 description 8
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 5
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 5
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 5
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 5
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 3
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 3
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- WVQBLGZPHOPPFO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(2-ethyl-6-methylphenyl)-N-(1-methoxypropan-2-yl)acetamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1N(C(C)COC)C(=O)CCl WVQBLGZPHOPPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005588 Kraus reaction Methods 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241001465805 Nymphalidae Species 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-WFTUMUMQSA-N allodeoxycholic acid Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-WFTUMUMQSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1275—Lipoproteins or protein-free species thereof, e.g. chylomicrons; Artificial high-density lipoproteins [HDL], low-density lipoproteins [LDL] or very-low-density lipoproteins [VLDL]; Precursors thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/775—Apolipopeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Compozitia farmaceutica, conform inventiei, contine 3...70% lipida neutra, 10...95% fosfolipida, cu sau fara 5...30% acid colanoic sau o sare de acid colanoic si optional ingredienti acceptabili din punct de vedere farmaceutic, rapoartele fiind exprimate in greutate.
Description
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică pentru tratamentul endotoxemiei legate de endotoxină, mai precis tratamentul condițiilor produse de substanțe toxice prin intermediul a diverse compoziții care acționează pentru neutralizarea și/sau îndepărtarea endotoxinelor din organism, precum și profilaxia care folosește aceste compoziții.
Șocul endotoxic este o condiție, adesea fetală, provocată prin eliberarea de lipopolizaharide (LPS] din membrana exterioară a majorității bacteriilor gram negative (de exemplu, Escherichia coli; Salmonella typhimurium]. S-a elucidat complet structura LPS bacteriene și s-a constatat că este o moleculă unică, denumită lipidă A, care este legată prin intermediul catenelor acil ale ei la structura principală a moleculei glucozamină. Vezi, în legătură cu aceasta, Raetz, Ann.Rev.Biochem.59: 129-170 (1990).
Molecula de lipidă A servește ca ancoră membranară a unei structuri lipopolizaharidice (“LPS”] și ea este LPS implicată în dezvoltarea șocului endotoxic. Ar fi de subliniat că moleculele LPS sunt caracterizate printr-o structură de tip lipidă A și o porțiune polizaharidică. Această ultimă porțiune poate varia în detalii moleculare între diferite molecule LPS, dar ea va păstra motivele structurale generale caracteristice endotoxinelor. Ar fi incorect să se spună că molecula LPS este aceeași de la bacterie la bacterie (vezi, Raetz, supra], în domeniul de specialitate se obișnuiește să se denumească diverse molecule LPS ca “endotoxine”, și acest termen se va folosi în continuare pentru a denumi colectiv moleculele LPS.
în brevetul US 5129318, a cărui descriere este încorporată aici ca referință, s-a expus că particule reconstituite care conțin o apolipoproteină asociată HDL și o lipidă capabilă să lege o endotoxină în vederea inactivării ei, s-ar putea folosi ca materiale eficiente pentru ameliorarea toxicității produse de endotoxină.
în cererile citate în secțiunea cererii înrudite și încorporate aici ca referințe, s-a descris că diverse alte materiale se pot folosi pentru tratarea toxicității cauzate de endotoxină. Mai precis, s-a dovedit că apolipoproteinele nu sunt necesare în particule reconstituite și că particula reconstituită poate să conțină o peptidă și o lipidă, în care peptida nu este o apolipoproteină.
De asemenea, s-a dovedit de către inventatori, că toxicitatea provocată de endotoxină se poate trata prin intermediul administrării secvențiale, fie a unei apolipoproteine, fie a unei peptide urmate de o lipidă. După administrarea secvențială, componentele se asamblează ca o particulă reconstituită și apoi acționează pentru îndepărtarea endotoxinei.
S-a dovedit de asemenea, că cel puțin unii indivizi posedă niveluri native de apolipoproteină, care sunt mai ridicate decât nivelurile normale astfel că, terapia endotoxemică se poate efectua prin administrarea particulelor reconstituite care nu conțin apolipoproteină sau peptidă, dar conțin lipida din descriere.
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică care în absență de proteine și peptide, respectiva compoziție conține 3-70% lipidă neutră, 10-95% fosfolipidă, cu sau fără 5-30% acid colanoic sau o sare de acid colanoic și opțional ingredienți acceptabili din punct de vedere farmaceutic, conținuturile fiind exprimate în greutate; acidul colanoic sau sarea de acid colanoic este un acid biliar sau o sare de acid biliar; acidul biliar este ales dintre colatul de sodiu, deoxicolatul de sodiu și chenodeoxicolatul de sodiu; sarea acidului biliar este colatul de sodiu; fosfolipidă este fosfatidilcolina; fosfolipidă este o sfingolipidă; lipida neutră este o trigliceridă; lipida neutră este un colesterol ester; conține până la 70% în greutate lipidă neutră; cuprinde până la 5Q%în greutate lipidă neutră;
RO 115782 Bl conține 5 până la 10% în greutate lipidă neutră: conține fosfolipidă față de lipidă neutră la un raport în greutate de aproximativ 93:7: conține până la 30% în greutate acid colanoic sau sare de acid colanoic; cuprinde de la 10% la 15% în greutate acid colanoic sau sare de acid colanoic; conține acid colanoic sau o sare a acestuia, o fosfolipidă și o lipidă neutră, la un raport în greutate de aproximativ 13:81:6; fosfolipida este o fosfatidilcolină, lipidă neutră este o trigliceridă și sarea de acid colanoic este colatul de sodiu; compoziția mai conține sfingosină; este administrată la un om sau animal într-o cantitate suficientă pentru a asigura aproximativ 400 mg, în mod adecvat 200 mg, de preferință 100 mg fosfolipidă per kilogram greutate corporală, pentru profilaxia sau terapia endotoxemiei.
Invenția descrisă în aceste cereri implică folosirea particulelor reconstituite și componentelor discutate aici pentru profilaxia împotriva toxicității cauzate de endotoxină, prin administrarea de cantități eficiente profilactic la subiecți care au nevoie de profilaxie. Astfel de subiecți includ pacienți care suferă de infecții, sau sunt recuperați după intervenții chirurgicale. Astfel de pacienți au uneori niveluri plasmatice foarte reduse ale HDL, uneori mai mici decât 20% din nivelurile normale. în aceste cazuri, este de dorit o profilaxie timpurie cu HDL, astfel încât să se compenseze aceste scăderi.
Acum, în mod surprinzător, s-a dovedit că fosfolipidele se pot folosi singure, sau în combinație cu materiale suplimentare, ca lipide neutre, colați, etc., ca agenți eficienți pentru ameliorarea și/sau prevenirea endotoxemiei. în mod special, este de preferat să se folosească fosfatidilcoline (în continuare “PC”), fie singure, fie în combinație cu alte fosfolipide, cum ar fi sfingolipidele, în compoziții care în esență sunt lipsite de peptide și proteine cum sunt apolipoproteinele sau peptidele derivate de la acestea. Lipide neutre ca mono-, di- și trigliceride se pot combina cu fosfolipide, atâta timp cât cantitatea totală a lipidelor neutre este sub anumite greutăți procentuale, când compozițiile se folosesc sub forma unui bol intravenos. Când se folosesc în alte forme de administrare, ca intravenos, de exemplu, prin infuzare continuă, greutățile procentuale nu sunt atât de critice, dar sunt de dorit.
Realizările invenției, preferate în mod deosebit, includ emulsii în care se folosește un acid biliar sau o sare biliară împreună cu o fosfolipidă și o lipidă neutră.
Aici este prezentată eficacitatea acizilor biliari și sărurilor acizilor biliari, care sunt colații, în tratamentul endotoxemiei. Acești acizi biliari se pot folosi singuri sau în combinație cu una sau mai multe fosfolipide și/sau lipide neutre ca fosfatidilcolină și/sau o trigliceridă.
Se dau mai jos exemple de realizare ale compoziției.
Exemplu de realizare
Au fost preparate următoarele compoziții farmaceutice (emulsii):
| Emulsie | Compoziție |
| PC cu 45% TG | 55:45 |
| PC + TG + C | 54,5:45,3:0,3 |
| PC + TG + SP | 51,6:43,0:5,4 |
| PC + TG + C + SP | 51,4:42,9:0,3:5,4 |
| PC + CE | 54,5:45,5 |
RO 115782 Bl
| Emulsie | Compoziție |
| PC + CE + C | 54,4:45,3:0,3 |
| PC + CE + SP | 51,6:43,0:5,4 |
| PC + CE + C + SP | 51,5,-42,9:0,3:5,4 |
PC = fosfatidilcolină,
TG = trigliceridă,
C = colesterol neesterificat, CE = colesterol esterificat, SP = sfingomielină
Toate compozițiile de mai sus au fost preparate folosind același mod de lucru, care presupune amestecarea fosfatidilcolinei cu una sau mai multe dintre sfingomielină, trigliceridă și colesterol ester, neesterificat satr esterificat și dizolvarea în cloroform și cântărirea amestecului într-un vas. Ca antioxidant s-a adăugat vitamina E (0,02 % g/v). S-a preparat un film uscat de lipidă, prin trecerea peste probă a unui curent uscat de azot sau argon. în continuare, s-a adăugat în vas o cantitate de soluție salină fără sulf, după care s-a amestecat totul într-un amestecător vortex până când toată lipida trece în suspensie. în continuare, soluția a fost omogenizată într-un omogenizator de presiune ridicată. Probele care conțin fosfatidilcolină (PC), cu sau fără trioleină, au fost recirculate prin omogenizator de 10 ori la 20.000 psi. Probele conținând colesterol ester, cu una sau mai multe alte lipide, au fost recirculate de 15-20 ori la 30.000 psi. Soluțiile omogenizate s-au filtrat prin filtru cu piston de 0,45 μητι și filtratul s-a ținut la temperatura camerei până la folosire.
Forma în care compozițiile pot fi administrate poate varia, fiind preferate în mod deosebit un bol sau alte forme intravenoase. Când se folosește o formă de bol, și compoziția conține trigliceride, este necesară dozarea atentă, deoarece se cunoaște că trigliceridele sunt toxice dacă se administrează într-o cantitate prea mare. Totuși, specialistul cu pregătire obișnuită în domeniu, poate să formuleze cu ușurință compoziții, astfel încât riscul otrăvirii cu trigliceride să fie redus sau eliminat. în general, când se folosește o formă de bol, compozițiile nu trebuie să conțină mai mult de circa 80 procente în greutate trigliceridă sau altă lipidă neutră, de preferință nu mai mult decât 70 procente în greutate. Cel mai preferat, când se administrează un bol, compozițiile nu vor conține mai mult decât 50 procente în greutate lipidă neutră.
Când sunt folosite alte forme, cum ar fi cele intravenoase diferite de cele bol, riscul otrăvirii este scăzut. Cu toate acestea, domeniile delimitate mai sus, sunt preferate pentru administrare intravenoasă sau alte forme de administrare, deși trebuie să se înțeleagă că ele nu sunt necesare. Pentru acizi biliari și săruri de acizi biliari, dozele sunt de preferință, de la circa 25 mg/kg greutate corporală până la circa 500 mg/kg greutate corporală, doze preferate în mod special, fiind de la circa 50 mg/kg până la circa 100 mg/kg greutate corporală. Pentru fosfolipide sunt preferate doze de la circa 100 mg/kg greutate corporală până la circa 1000 mg/kg greutate corporală. Dozele sunt generale și vor varia în funcție de subiect și modul de administrare.
Așa cu s-a indicat mai sus, formulările fără proteină și peptidă necesită prezența cel puțin a unei fosfolipide sau acid biliar/sare de acid biliar. Pentru fosfolipide, este preferată prezența cel puțin a unei lipide neutre, cum ar fi o trigliceridă, digliceridă sau
RO 115782 Bl
135 monogliceridă. Compozițiile pot să includă materiale suplimentare ca steroli (de exemplu, colesterol, β-sitosterol), lipide esterificate sau neesterificate (de exemplu, ester colesterol sau colesterol neesterificat), uleiuri hidrocarbonate cu squalen, antioxidanți ca vitamină E, dar aceștia nu sunt necesari. Desigur, în oricare astfel de formulare se pot folosi mai mult decât o fosfolipidă, și/sau mai mult decât o lipidă neutră. Când se folosesc combinații de lipidă neutră și fosfolipidă, lipida neutră va fi prezentă de la circa 3% până la circa 50% în greutate relativă față de cantitatea totală de lipidă din compoziție.
în cazul acidului biliar/săruri de acid biliar, acestea se pot folosi separat sau în combinație cu o fosfolipidă, o lipidă neutră sau ambele. în funcție de aceste materiale suplimentare (de exemplu, fosfolipide și lipide neutre], sunt preferate speciile discutate și menționate mai sus. Ingrediente suplimentare le includ pe cele listate mai sus.
O compoziție conform invenției conține cel puțin una dintre un acid biliar/sare de acid biliar, o fosfolipidă și o lipidă neutră, în care compoziția ca un întreg, conține o cantitate de ingredient activ care ameliorează o endotoxemie. Această compoziție conține de preferință, în greutate procentuală, de la circa 5% până la circa 30% în greutate acid biliar/sare de acid biliar, de la circa 3% până la circa 50% în greutate lipidă neutră și de la circa 10% până la circa 95% în greutate fosfolipidă. Sunt preferate în special, compoziții care conțin de la circa 10-15% în greutate acid biliar/sare de acid biliar, de la circa 5% până la circa 10% în greutate lipidă neutră, echilibrarea compoziției fiind fosfolipidă.
Se va remarca, că aceste greutăți procentuale sunt relative la compoziții care constau din trei componente. Când sistemul de trei componente este combinat cu, de exemplu, un purtător, adjuvant, ingrediente opționale de felul celor discutate mai sus, procentul în greutate relativă față de întreaga compoziție va scădea. întotdeauna astfel de compoziții sunt lipsite de proteine și peptide.
în cazul compozițiilor care nu conțin un acid biliar sau o sare de acid biliar, astfel de compoziții fără proteine și fără peptide conțin de preferință, cel puțincirca 3% în greutate o lipidă neutră până la circa 50% în greutate lipidă neutră, echilibrarea fiind cel, puțin, o fosfolipidă. De preferință, lipida neutră este o trigliceridă, dar poate fi oricare dintre lipidele neutre suplimentare discutate mai sus. De asemenea, fosfolipidă este de preferință o fosfatidilcolină.
Se prezintă o descriere pe scurt a figurilor care însoțesc invenția.
- fig. 1A și 1B, arată rezultatele obținute când s-au testat diverse compoziții întrun model în care s-a determinat neutralizarea endotoxinei prin determinarea eliberării TNF, într-un model sânge uman integral. Figura 1A, arată rolul proteinei și 1B pe cel al fosfolipidei. Compozițiile testate au inclus lipoproteine naturale (VLDL, LDL, HDL), HDL reconstituit (R-HDL”) și compoziții INTRALIPIDtF precum și, emulsii care conțin fosfolipidă și proteină.
- figurile 2A și 2B, compară rolul trigliceridei (o lipidă neutră], și al fosfatidilcolinei, o fosfolipidă, în același model.
-fig. 3, prezintă informație asupra toxicității asociate cu administrarea a diverse compoziții PC și PC/TG într-un model șoarece, folosind un model de letalitate 55%, unde se administrează LPS E.coli.
- fig.4, arată date comparabile celor dobândite pentru testul de sânge uman integral, supra, dar folosind, în Iodul trigliceridelor fosfolipidă cu colesterol neesterificat, sfingomielină sau amestecuri ale ambelor.
140
145
150
155
160
165
170
175
RO 115782 Bl
- fig.5A și 5B, arată rezultate comparabile celor arătate în figurile 5A și 5B, cu excepția că în aceste figuri noi, fosfolipida, colesterolul neesterificat și/sau sfingomielina sunt amestecate cu trigliceride sau colesterol esterificat ca lipidă neutră.
- fig.6, compară rezultate obținute de la emulsii care conțin colesterol ester și trigliceride, într-un model șoarece, in vivo.
- fig.7, prezintă grafic cantitățile teoretice de trigliceride eliberate în sânge după administrarea diverselor compoziții care conțin TG cu toxicități limitate.
Test 1
Factorii care afectează stimularea mediată LPS a TNF-α, conservând în același timp integritatea interacțiunii dintre proteinele plasmatice și elementele celulare ale sângelui, se pot studia corespunzător într-un sistem, in vitro, de sânge uman integral. Un astfel de sistem s-a folosit pentru a determina care componente ale lipoproteinelor sunt importante în neutralizarea LPS.
Materialele testate au reconstituit lipoproteina de înaltă densitate (R-HDL), lipoproteinele plasmatice naturale (VLDL.LDS, HDL), lipoproteina serică deficientă (LPDS) și emulsia îmbogățită 2D% cu trigliceride INTRALIPID(Rl (un amestec de trigliceride și fosfolipide).
S-a colectat sânge într-o eprubetă heparinizată, s-a diluat cu soluție salină echilibrată Hank (în continuare, “HBSS”), sau materialul de testat s-a dizolvat în HBSS. Materialul rezultat s-a transferat la eprubete Starstedt (25D μ/eprubetă). LPS s-a dizolvat în soluție salină apirogenă, care conține 10mM HEPES și s-a adăugat (2,5 pl) până la o concentrație finală de 10 ng/ml. După incubare timp de 4 ore la 37°C, eprubetele s-au răcit la 4°C și a urmat centrifugare la 1OOOD x g timp de 5 minute. S-a colectat supernatantul și s-a analizat pentru determinarea TNF-α, folosind ELISA, accesibilă comercial.
Tabelul 1, care urmează, compară compozițiile materialelor testate. Figurile 5A și 5B prezintă rezultatele. Datele sunt marcate prin cantitatea de TNF-α produsă, marcată față de concentrația proteinei adăugate (figura 5A) și fosfolipidă (figura 5B). Sau folosit scări logaritmice, în scopul prezentării mărimii gamei concentrațiilor folosite, cu 10° egal la 1 mg/ml. Toate incubatele de sânge integral au conținut 10 ng/ml LPS E.Coli, suplimentate cu una dintre compozițiile după cum arată codurile pentru figurile 5A și 5B.
Faptul că materialele diferă ca eficiență, când este marcat conținutul de proteină (figura 5A), fiind în același timp foarte asemănător când este marcat conținutul fosfolipidei (figura 5B), sugerează că fosfolipida este componenta importantă. Aceasta este confirmată prin descoperirea că o emulsie lipidică lipsită de proteină este mai eficientă decât este HDL naturală, dar mai puțin eficientă decât R-DHL. Proteina nu pare a fi importantă pentru neutralizare.
Compoziția lipoproteinelor naturale și HDL reconstituit:
| Lipoproteină | TC | TG | PG | Proteină | |
| Clasă | Densitate(g/ml) | Greutate % | |||
| VLDL | < 1,006 | 22 | 53 | 18 | 7 |
| LDL | 1,007-1,063 | 48 | 11 | 22 | 20,0 |
| HDL | 1,063-1,21 | 18 | 8 | 22 | 52 |
RO 115782 Bl
225
| Lipoproteină | TC | TG | PG | Proteină | |
| R-HDL | 1,063-1,21 | - | - | 79 | 21 |
| LPDS | > 1,21 | □ | □ | 2 | 98 |
| Intralipid | - | 1 | 93 | 6 | □ |
Test 2
Ca etapă următoare, s-au testat în sânge uman integral, emulsii lipidice lipsite de proteină, conținând diferite cantități de lipidă neutră. S-a folosit aceeași analiză in vitro pe sânge uman integral.
Toate particulele descrise aici s-au obținut prin intermediul aceluiași protocol, care a implicat amestecarea unei fosfolipide, sfingomielină sau fosfatidilcolină, trioleină și/sau ester colesterol neesterificat, dizolvat în cloroform și cântărirea într-un balon. S-a adăugat vitamină E (0,02% g/v) ca antioxidant. Apoi, s-a preparat o peliculă lipidă uscată, prin suflare de azot sau argon gazos peste probă. Apoi, s-a adăugat la balon un volum de soluție salină apirogenă, urmat de amestecare pe un amestecător rotativ până când toată lipida s-a suspendat. Soluția a fost apoi omogenizată într-un omogenizator de presiune ridicată. Probele care conțin fosfatidilcolină (PC), cu sau fără trioleină, s-au trecut prin omogenizator de 10 ori la 20.000 psi. Probele conținând ester colesterol, cu una sau mai multe alte lipide, s-au trecut de 15-20 ori la 30000 psi. Soluțiile omogenizate s-au filtrat prin filtre seringă 0,45 pm și filtratul s-a păstrat la temperatura camerei până s-a folosit (în trei zile). Figurile 6A și 6B prezintă aceste rezultate. în aceste studii producerea TNF-α dependentă LPS, este marcată contra concentrației trigliceridei adăugate (figura BA). Compozițiile așa cum s-a indicat prin cod, au conținut (în greutate) 7% trigliceridă (“TG”), 45% TG, 89% TG, 94% TG, R-HDL sau fosfolipidă fără TG (prezentat numai în figura 6B). O compoziție 89% TG este într-o formulare INTRAUPID(Rl 10%, în timp ce TG 94% se referă la INTRALIPID 20%. în toate celelalte teste s-au folosit fosfatidilcolină de ou (PC) și trioleină.
Aceste rezultate arată că, compozițiile lipsite de proteină când s-au comparat prin intermediul conținutului de trigliceridă, sunt foarte diferite. Ele sunt foarte asemănătoare când s-au testat prin intermediul conținutului de fosfolipidă (PC). Aceasta confirmă rolul fosfolipidei întrucât, în special, fosfolipidă singură este eficientă, dar mai puțin decât emulsiile care conțin până la 45% TG.
Test 3
Apoi s-a trecut la experimente in vivo într-un model șoarece, care este acceptat ca un sistem sigur pentru prezicerea eficacității umane.
în aceste experimente șoarecii s-au injectat, sub formă de bol, cu cantități suficiente din formulările descrise în Testul 2 precum și cu altele (fosfatidilcolină pură, TG 7%, TG 25%, TG 45%, TG 71%, TG 81%, TG 89%, TG 94%) sau o soluție salină de control, pentru a asigura dozele fosfolipidei (200 mg/kg sau 400 mg/kg), împreună cu 25 mg/kg LPS E.Coli 0111:B4. Grupul de control a primit intravenos soluție fiziologică salină într-un volum eficient pentru a corespunde cu volumul emulsiei. Supraviețuirea după 72 ore este prezentată în figura 7. Din cele 344 animale din grupurile de control au supraviețuit 155.
230
235
240
245
250
255
260
265
RO 115782 Bl
PC singură a avut un efect de protecție modest, nesemnificativ statistic, la un nivel cert de 90%, în timp ce compozițiile TG 7%, 45% și 71% au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea. Compozițiile TG 80% și 89% au avut eficiență limitată, în timp ce TG 94% a scăzut supraviețuirea.
Când s-a crescut doza pentru a asigura 400 mg/kg de PC, ambele emulsii TG de 89% și 94% au scăzut semnificativ timpul de supraviețuire, probabil datorită otrăvirii cu TG, așa cum s-a explicat mai sus.
Test 4
Lucrarea descrisă în testele 1-3, a stabilit că fosfolipidele sunt un agent util în inhibarea endotoxemiei. Faptul că lipide nepolare, altele decât trigliceridele, pot forma emulsii cu fosfolipide, altele decât PC, sugerează că se pot testa și altele. Exemplificatoare sunt sfingomielina (altă fosfolipidă] și colesterol neesterificat (o lipidă polară neutră] și amestecuri ale acestora. La fel se pot folosi colesterol esterificat (un ester nepolar), squalen (o hidrocarbură) și vitamină E (un antioxidant nepolar). Pentru testarea acestora s-au desemnat o serie de experimente, care folosesc analiza de sânge uman integral de la testul 1, supra, și analiza de supraviețuire a șoarecelui de la testul 3.
Emulsiile s-au preparat în modul descris mai sus, folosind fosfatidilcolină pură, fosfatidilcolină cu 10% (g/g) colesterol neesterificat, 10% sfingomielină, sau 10% dintrun amestec total al ambelor. Emulsiile s-au adăugat la sânge integral la o concentrație de 100 mg/dl, cu referire la PC și 10 ng/ml LPS. Amestecul s-a incubat și s-a măsurat eliberarea TNF-a.
Rezultatele sunt prezentate în Figura 8. Producerea TNF-α a fost substanțial redusă numai cu PC. Emulsiile care conțin colesterol neesterificat, sfingomielină sau amestecul ambelor, au suprimat de asemenea, eliberarea de TNF-a.
Test 5
S-a folosit de asemenea, analiza pe sânge integral pentru determinarea efectului colesterolului neesterificat și/sau sfingomielinei, față de emulsiile care conțin lipide neutre. Din nou, emulsiile s-au adăugat la 100 mg/dl PC. Diversele compoziții (g/g) sunt menționate în tabelul care urmează.
| Emulsie | Compoziție |
| PC cu 45% TG | 55:45 |
| PC + TG + C | 54,4:45,3:0,3 |
| PC + TG + SP | 51,6:43,0:5,4 |
| PC + TG + C + SP | 51,4:42,9:0,3:5,4 |
| PC + CE | 54,5:45,5 |
| PC + CE + C | 54,4:45,3:0,3 |
| PC + CE + SP | 51,6:43,0:5,4 |
| PC + CE + C + SP | 51,5:42,9:0,3:5,4 |
Figurile 9A și 9B prezintă rezultatele. Emulsiile PC obținute cu lipidă neutră, cu sau fără lipide polare suplimentare, au demonstrat inhibarea. Din nou, s-a folosit concentrația de LPS 10 ng/ml, care este o concentrație de endotoxină relevantă clinic.
RO 115782 Bl
Emulsiile care conțin ester colesterol sunt mai puțin eficiente decât sunt emulsiile care conțin TG, în timp ce acele emulsii care conțin colesterol neesterificat nu suprimă TNF-a 310 la fel de bine cum o fac acele emulsii care nu îl conțin. Adăugarea sfingomielinei la emulsii, pare să îmbunătățească suprimarea producerii TNF-a.
Test 6
Emulsiile care conțin ester colesterol s-au testat într-un model in vivo (cel folosit în testul 3), cu o doză letală de endotoxină. S-au preparat emulsii cu PC și TG sau PC și 315 ester colesterol (CE) și s-au administrat pentru a asigura o doză bol unică de 200 mg/kg de PC, împreună cu 25 mg/kg LPS E.coli 0111:B4 (o doză letală) prin vena codală. Grupurile de control au primit intravenos soluție fiziologică salină, într-un volum care să corespundă volumului de emulsie.
în figura 10, datele compară rezultatele de la emulsiile care conțin CE și TG. 320 Fiecare emulsie s-a testat într-un minim de două experimente, folosind un total de 16 sau mai multe animale.
Așa cum s-a arătat, emulsiile care conțin 7% sau 45% CE (g%) au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea. Aceste rezultate luate împreună cu cele de la testul 5, dovedesc că, CE poate fi substituit pentru TG pentru a crea emulsii care neutralizează 325 endotoxină.
Test 7
Emulsii de fosfolipidă cu trigliceridă, lipsite de proteină, blochează efectiv producerea TNF-α în sânge integral, stimulat cu LPS. Teoretic, aceste emulsii pot fi de asemenea, eficiente in vivo, dacă ele se pot administra în siguranță, în doze care să 330 asigure concentrații protectoare de fosfolipidă în plasmă. Experimentele noastre anterioare cu R-HDL sugerează că doza minimă de fosfolipidă este de aproximativ 200 mg/kg. Folosind această doză și un volum de plasmă de 4,5% din greutatea corpului, se poate calcula concentrația trigliceridelor așteptate să se găsească în plasmă, după administrarea unei serii de emulsii având conținut crescut de trigliceride. Rezultatul este 335 arătat în figura 11 ca o linie ușor curbată în funcție de greutatea procentuală TG. Concentrațiile plasmatice TG rareori cresc peste 1000 mg/dl la adulți sănătoși chiar după o masă abundentă în grăsimi. Se raportează pancreatite la pacienți cu TG plasmatice peste 2000 mg/dl (Farmer, et al., Amer.J.Med.54:161-164 (1973); Krauss, et.al., Amer.J.Med. 62: 144-149 (1977); Glueck, et al., J.Lab. Clin.Med. 340 123:59-61 ).TG plasmatice peste 4000 mg/ol sunt extrem de rare și produc afecțiuni serioase. Ultimele două limite sunt arătate în figura de mai sus, prin linii orizontale. Administrarea fie a 10%, fie a 20% INTRAIJPID(R1, este de așteptat să ridice mult concentrațiile TG plasmatice (vezi cele două cercuri deschise] peste limitele de siguranță, în contrast, administrarea emulsiilor care conțin 7%, 45%, 71% sau 78% (pătrate pline, 345 de la stânga la dreapta) ridică TG plasmatice la 136, 477, 1300 sau respectiv 2000 mg/dl. Emulsiile care au conținutul TG până la ~ 50% sunt de așteptat să fie lipsite de toxicitate provenită de la TG.
Test 8
Eficacitatea combinațiilor fosfolipidei și unui acid biliar, de exemplu, colat de sodiu, 350 a fost testată în același timp de experiment menționat în exemplele anterioare.
Totuși, procedura prin care s-au preparat formulările administrate la animalele testate a fost diferită.
RO 115782 Bl în acest test, și în testele care urmează, formulările s-au preparat folosind un omogenizator de presiune ridicată Microfluidizer. Acest aparat facilitează obținerea formulărilor.
S-a cântărit, într-o cantitate corespunzătoare de apă, sau apă plus colat de sodiu 9 mM, 18 mM sau 36 mM, fie trioleină lichidă, fie trigliceridă lichidă de soia. S-a cântărit pe hârtie de cântărire, fosfatidilcolină solidă, granulară și apoi s-a adăugat încet la soluție, amestecând în același timp. Au fost necesare în jur de 3-5 minute pentru dispersarea lipidei. După dispersare, materialele s-au turnat în microfluidizer.
Dispozitivul folosește presiunea hidraulică pentru a pune în mișcare o pompă care, în schimb dirijează două jeturi opuse de probă unul spre altul. Presiunea poate fi de ordinul a 25 □□□ livre per inch pătrat. La coliziune, jeturile sunt forțate în plus să treacă printr-un orificiu de formă marcată, prin aceasta omogenizându-se proba.
Proba s-a recirculat prin microfluidizer, ‘o trecere” fiind definită prin cantitatea de timp consumată pentru pomparea în întregime a probei prin instalație. Proba s-a circulat 2Q de treceri, pentru a obține o probă omogenizată. S-a adăugat dextroză la o concentrație finală de 5%.
Endotoxină purificată de la E.coli0111 :B4 (40 mg/kg), și emulsie, așa cum s-a discutat mai sus (2DO mg fosfatidilcolină/kg) s-au amestecat la temperatura camerei și s-au administrat imediat la șoareci C57BL6/J (greutatea între 19 și 30 g), prin injectare intravenoasă în vena codală. Acelor șoareci care au primit numai colat li s-a dat un volum de colat de sodiu egal preparatului colat/EMI (emulsie), la aceeași concentrație colat. Șoarecii de control au primit același volum de dextroză 5%, pentru a corespunde osmolarității plasmatice.
Rezultatele sunt menționate în Tabelul care urmează imediat. Emulsia este fosfatidilcolină/7% emulsie trigliceridă descrisă în exemplele precedente. Când s-a folosit colat de sodiu, s-a adăugat la concentrația indicată, la materialele brute, înainte de emulsionare.
| Tabel 1. Protecția șoarecilor de provocare endotoxină letală | |||||||
| TG 7% + CA | CA 18 mM | ||||||
| Timp ore | Control | TG7 % | 9mM | 18mM | 36mM | fără PC sau TG | + PC |
| Supraviețuitori (N) | |||||||
| 0 | 28 | 28 | 8 | 16 | 8 | 8 | 8 |
| 24 | 9 | 12 | 4 | 15 | 8 | 8 | 8 |
| 48 | 5 | 10 | 2 | 15 | 8 | 8 | 8 |
| 72 | 2 | 5 | 1 | 15 | 8 | 8 | 8 |
| 96 | 1 | □ | 1 | 15 | 8 | 7 | 8 |
Pentru comoditate, greutate procentuală este după cum urmează. Când s-au folosit 9mM colat, procentul greutății relative față de emulsie este 7% colat, 6,1% trigliceridă și 86,9% fosfatidilcolină. La 18mM colat, greutățile procentuale sunt 13,1%
RO 115782 Bl
400 colat, 5,7% trigliceridă și 81,2% fosfatidilcolina. La 36 mM colat, valorile relative sunt 23,2% colat, 5% trigliceridă și 71,8% fosfatidilcolina.
Ar fi de remarcat că, cantitatea de LPS administrată în aceste experimente (40 mg/kg], este mult mai ridicată decât cantitatea folosită pentru studiile de letalitate din experimentele anterioare. Intenția acestor doze mai ridicate este de a depăși orice efect de protecție care ar putea fi atribuit fosfatidilcolinei și/sau trigliceridei. Astfel, concluzia la care s-a ajuns după aceste experimente este că, există un efect de protecție care poate fi atribuit sării acidului biliar, colatul de sodiu.
Aici nu s-au prezentat studiile realizate folosind alte săruri de acizi biliari și care conțin săruri biliare taurine. Exemple suplimentare de acizi biliari includ acid allodeoxicolic, acid litocolic, acid hiodeoxicolic, acid hiocolic, acizi α, β și ω-muricolic, acid murodeoxcolic, acid ursodeoxicolic, acid ursocolic și toate sărurile acestora ca sărurile lor de sodiu, sau taurine, sau conjugați glicină. Vezi, Hoffman, supra.
Test 9
Apoi s-au realizat studii suplimentare, dintre care primul a fost un studiu de supraviețuire care folosește șoareci ca animale subiect.
în studiul de supraviețuire, animalele subiect s-au divizat la patru grupuri. Primul grup a primit o soluție de dextroză 5% și a funcționat ca grup de control. Al doilea grup a primit o emulsie de 93% (în greutatejfosfatidilcolină și 7% (în greutate) trigliceridă, preparată cum s-a descris mai sus. Emulsia a conținut 5% dextroză și fosfolipide de soia la aproximativ 50 mg/mg de lipidă.
în al treilea și al patrulea grup, animalele au primit o emulsie similară celei date celui de-al doilea grup, suplimentată fie cu 18 mM colat de sodiu, fie cu 18 mM deoxicolat de sodiu. în acest experiment, protocolul folosit a fost identic celui menționat în exemplul 9.
Supraviețuirea s-a măsurat la 72 ore după provocare și este rezumată în tabelul următor:
Tabel 1.
405
410
415
420
425
Efectul adăugării acidului biliar la emulsia 7% trigliceridă asupra supraviețuirii 72 ore la șoareci
| Grup | N | Supraviețuire | valoare p față de grup | |||
| % | 1 | 2 | 3 | |||
| 1 | Dextroză 5% | 28 | 4 | - | - | - |
| 2 | TG 7% | 64 | 8 | NS | - | - |
| 3 | Colat de Na+TG7% | 16 | 94 | □,OOOO1 | 0,00001 | - |
| 4 | Deoxicolat de Na + TG 7% | 8 | 75 | 0,0001 | 0,00001 | NS |
430
435
Semnificația statistică a comparațiilor supraviețuirii între grupuri s-a testat prin metoda generalizată Wilcox, folosind un program de computer. Comparațiile față de grupul 1 control, sunt listate sub ”1, comparațiile față de grupul 2 de animale, tratate
RO 115782 Bl de emulsie 7%, sunt listate sub “2 și comparațiile față de grupul 3 de animale, tratate cu emulsie plus colat de sodiu, sunt listate sub “3.
Ambele procente de supraviețuire, și analizele statistice arată cu claritate, superioritatea neașteptată a formulărilor care conțin sarea de acid biliar.
Test 10
Un al doilea set de experimente a folosit un model iepure. în acest model, s-a determinat eliberarea TNF (factorul necrozei tumorale)-a.
Iepurii s-au împărțit în trei grupuri și au primit soluție dextroză 5%, emulsia de fosfolipidă și trigliceridă (93%/7%), discutată mai sus, sau o emulsie 93%/7% care a conținut, de asemenea, acid colic 18 mM. Toate emulsiile s-au ajustat la 5% dextroză, ca în exemplul 10. Iepurii au primit un bol de emulsie și, două ore mai târziu, s-au provocat cu 1OQ pg de LPS E.coli 0111:B4 După primirea bolului, s-au administrat formulările pentru asigurarea menținerii infuzării continue, prin intermediul administrării intravenoase, a 5D mg lipid per kilogram de greutate corporală per oră. Administrarea intravenoasă s-a continuat timp de trei ore după provocare.
S-a luat sânge de la iepuri la începutul experimentului, 30 minute după administrarea bolului inițial și la fiecare oră pe durata a cinci ore de administrare.
în tabelul care urmează sunt prezentate valorile maxime TNF-α. Acestea se întâlnesc la două ore după administrarea endotoxinei.
Semnificația statistică s-a determinat folosind bine cunoscutul test Student. Așa cum prezintă tabelul, valorile TNF-α s-au redus semnificativ după administrarea de acid colic 18 mM.
Tabel 2
Efectul emulsiilor asupra producerii TNF-α la iepuri
| Emulsie | TNF-a | Semnificație | |
| ng/ml | N | P | |
| Control dextroză 5% | 134±70 | 9 | |
| Emulsie TG 7% | 68±5 | 5 | <0,05 |
| Emulsie TG 7% + Acid colic 18 mM | 39±2D | 4 | <0,01 |
Testele anterioare au prezentat în detaliu invenția care implică, într-un aspect ameliorarea sau prevenirea endotoxemiei la un subiect prin intermediul administrării unei cantități eficiente de fosfolipidă care se asociază cu o endotoxină. Asocierea fosfolipidei și endotoxinei se îndepărtează apoi din subiect pe calea proceselor biologice standard, prin intermediul cărora se îndepărtează particulele lipoproteice. Asocierea fosfolipidei inactivează endotoxină.
De asemenea, testele arată că administrarea unui membru al familiei acizilor colanoici sau sărurilor acizilor colanoici, cum ar fi un acid biliar sau o sare de acid biliar, de asemenea, se poate folosi pentru a obține același rezultat ca și în cazul fosfolipidelor, adică, ameliorarea sau prevenirea endotoxemiei. Astfel, compozițiile lipsite de peptidă și proteină care conțin una, sau mabele dintre un acid biliar/sare de acid biliar și o fosfolipidă se pot folosi pentru a trata endotoxemia. Acizii colanoici sunt descriși, de
RO 115782 Bl exemplu, de către Hofmann, Hepatology 4(5): 4S-14S (1984), încorporată aici ca 4so referință. Atenția este atrasă în mod deosebit la pagina 5S, figurile 1 și 2, încorporate aici ca referințe, care prezintă structurile caracteristice ale acizilor colanoici.
Subiectul de tratat este de preferință un om, dar practica invenției este aplicabilă în mod egal într-un context veterinar.
“Ameliorare” așa cum s-a folosit aici se referă la tratamentul pentru alinarea stării 485 de endotoxemie cauzată de oricare dintre diversele endotoxine produse de către, de exemplu, bacterii gram negative [S.typhimurium, E.coli, etc.). Profilaxia se poate realiza prin administrarea agentului la un moment când subiectul este în, sau este aproape de a fi într-o situație în care poate rezulta expunere la endotoxină. în mod clasic aceasta se întâlnește în timpul intervențiilor chirurgicale. Astfel, un subiect care este aproape să 490 suporte o procedură chirurgicală, poate avea ingredientul activ administrat preoperator procedurii.
Cantitatea efectivă de fosfolipidă, combinația de acid biliar necesară pentru tratamentul subiectului poate varia. în general este preferată o doză totală de la circa 2OO mg până la circa 800 mg de fosfolipidă per kilogram de greutate corporală a 495 subiectului, deși cantitatea poate să scadă, sau să crească, depinzând de severitatea endotoxemiei sau gradului de risc în contextul profilaxiei. Pentru acizii și sărurile colanoice, precum și pentru acizii biliari și sărurile lor se folosește o doză de la circa 10 mg până la circa 300 mg/kg de greutate corporală, mai preferat 15 mg până la circa 275 mg/kg de greutate corporală. 500
Este de dorit să se administreze acidul biliar/sarea de acid biliar și fosfolipidele în compoziții care conțin lipide neutre, dar acestea nu sunt neapărat necesaare, avânduse de asemenea în vedere și astfel de emulsii lipsite de lipide neutre. Oportunitatea administrării combinate rezultă din faptul că, lipidele neutre și fosfolipidele se asociază în particule care se aseamănă cu lipoproteinele, dar diferă de acestea prin faptul că ele 505 nu conțin componente proteice sau peptidice, care desigur, sunt întotdeauna prezente în lipoproteine.
Formele de tratament dorite în mod special, sunt cele în care fosfolipidă este o fosfatidilcolină, ca fosfatidilcolină din gălbenuș de ou, fosfatidilcolină pe bază de soia sau o sfingolipidă. Pentru acidul biliar/sare de acid biliar, sunt preferate acid colic și/sau 510 sărurile sale, cum ar fi colat de sodiu, deoxicolat de sodiu și chenodeoxicolat de sodiu, în legătură cu lipidele neutre, se preferă folosirea ester colesterolului sau trigliceridei dar se pot folosi de asemenea, alte lipide neutre ca squalen sau alte uleiuri hidrocarbonate, di- și monogliceride și antioxidanți ca vitamina Ξ.
Claims (18)
1. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, în absență de proteine și peptide, respectiva compoziție conține 3-70%) lipidă neutră, 10-95% fosfolipidă, cu sau 520 fără 5-30% acid colanoic sau o sare de acid colanoic și oțional ingredienți acceptabili din punct de vedere farmaceutic, conținuturile fiind exprimate în greutate.
2. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, acidul colanoic sau sarea de acid colanoic este un acid biliar sau o sare de acid biliar.
RO 115782 Bl
3. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, acidul biliar este ales dintre colatul de sodiu, deoxicolatul de sodiu și chenodeoxicolatul de sodiu.
4. Compoziție farmaceutică conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că, sarea acidului biliar este colatul de sodiu.
5. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 la 4, caracterizată prin aceea că, fosfolipida este fosfatidilcolina.
6. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 la 4, caracterizată prin aceea că, fosfolipida este o sfingolipidă.
7. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 la 6, caracterizată prin aceea că, lipida neutră este o trigliceridă.
8. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 la 6, caracterizată prin aceea că, lipida neutră este un colesterol ester.
9. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 la 8, caracterizată prin aceea că, conține până la 70% în greutate lipidă neutră.
10. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 la 9, caracterizată prin aceea că, cuprinde până la 50% în greutate lipidă neutră.
11. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 la 10, caracterizată prin aceea că, conține 5 până la 10% în greutate lipidă neutră.
12. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 la 11, caracterizată prin aceea că, conține fosfolipida față de lipidă neutră la un raport în greutate de aproximativ 93:7.
13. Compoziție farmaceutică conform cu oricare dintre revendicările de la 1 la 12, caracterizată prin aceea că, conține până la 30% în greutate acid colanoic sau sare de acid colanoic.
14. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 la 13, caracterizată prin aceea că, cuprinde de la 10% la 15% în greutate acid colanoic sau sare de acid colanoic.
15. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține acid colanoic sau o sare a acestuia, o fosfolipidă și o lipidă neutră, la un raport în greutate de aproximativ 13:81:6.
16. Compoziție farmaceutică conform revendicării 15, caracterizată prin aceea că, fosfolipida este o fosfatidilcolină, lipida neutră este o trigliceridă și sarea de acid colanoic este colatul de sodiu.
17. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția mai conține sfingosină.
18. Compoziție farmaceutică conform revendicărilor 1 la 17, caracterizată prin aceea că, este administrată la om sau animal într-o cantitate suficientă pentru a asigura aproximativ 400 mg, în mod adecvat 200 mg, de preferință 100 mg fosfolipidă per kilogram greutate corporală, pentru profilaxia sau terapia endotoxemiei.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/288,568 US5506218A (en) | 1992-08-12 | 1994-08-10 | Methods useful in endotoxin based therapy |
| US08/487,459 US5674855A (en) | 1992-08-12 | 1995-06-07 | Methods and compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions |
| PCT/US1995/010189 WO1996004916A1 (en) | 1994-08-10 | 1995-08-10 | Methods and compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115782B1 true RO115782B1 (ro) | 2000-06-30 |
Family
ID=26965092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-00266A RO115782B1 (ro) | 1994-08-10 | 1995-08-10 | Compozitie farmaceutica |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5674855A (ro) |
| EP (1) | EP0767666B1 (ro) |
| JP (1) | JP3818660B2 (ro) |
| CN (1) | CN1137688C (ro) |
| AP (1) | AP782A (ro) |
| AT (1) | ATE255415T1 (ro) |
| AU (1) | AU703861C (ro) |
| BG (1) | BG61967B1 (ro) |
| BR (1) | BR9508584A (ro) |
| CA (1) | CA2196906C (ro) |
| CY (1) | CY2514B1 (ro) |
| CZ (1) | CZ287614B6 (ro) |
| DE (1) | DE69532239T2 (ro) |
| DK (1) | DK0767666T3 (ro) |
| ES (1) | ES2211915T3 (ro) |
| FI (1) | FI118035B (ro) |
| HU (1) | HUT77605A (ro) |
| NO (1) | NO313786B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ292315A (ro) |
| OA (2) | OA11737A (ro) |
| PL (1) | PL182043B1 (ro) |
| PT (1) | PT767666E (ro) |
| RO (1) | RO115782B1 (ro) |
| RU (1) | RU2174839C2 (ro) |
| SK (1) | SK282493B6 (ro) |
| WO (1) | WO1996004916A1 (ro) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6046166A (en) | 1997-09-29 | 2000-04-04 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6518412B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-02-11 | Jean-Louis Dasseux | Gene therapy approaches to supply apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6037323A (en) * | 1997-09-29 | 2000-03-14 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6004925A (en) | 1997-09-29 | 1999-12-21 | J. L. Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| DK1158989T3 (da) * | 1999-03-09 | 2007-10-22 | Anker Stefan | Anvendelse af inhibitorer af endotoksin til behandling af kakeksi |
| US20030032674A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-13 | Hwang Daniel H. | Use of unsaturated fatty acids to treat severe inflammatory diseases |
| JP2006507223A (ja) | 2002-05-17 | 2006-03-02 | エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド | 脂質代謝異常疾患の治療方法 |
| ATE358992T1 (de) * | 2003-02-05 | 2007-05-15 | Nutricia Nv | Enteralpräparat zur vorbeugung gegen bzw. behandlung von sepsis |
| US7754230B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
| US20060127468A1 (en) | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| ES2372499T3 (es) | 2004-05-19 | 2012-01-20 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Uso de un detergente para la eliminación no quirúrgica de grasa. |
| EP1933856A4 (en) * | 2005-08-29 | 2008-11-19 | Sepsicure L L C | METHOD OF TREATING OR PREVENTING CONDITIONS INDUCED BY GRAM POSITIVE BACTERIA |
| GB0522942D0 (en) | 2005-11-10 | 2005-12-21 | Leigh Steven | Dissolution composition |
| WO2007137400A1 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Institut De Cardiologie De Montreal | Method and compound for the treatment of valvular stenosis |
| KR100785656B1 (ko) * | 2007-05-14 | 2007-12-17 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 소염제로 사용되는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체 |
| RU2351351C1 (ru) * | 2007-08-08 | 2009-04-10 | Тихоокеанский Институт Биоорганической Химии Дальневосточного Отделения Российской Академии Наук (Тибох Дво Ран) | Средство, повышающее неспецифическую сопротивляемость организма к бактериальным эндотоксинам |
| EP2396017B1 (en) | 2009-02-16 | 2015-07-01 | Cerenis Therapeutics Holding SA | Apolipoprotein a-i mimics |
| US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| CA2827643C (en) | 2011-02-18 | 2019-05-07 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of submental fat |
| US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
| US9023833B2 (en) * | 2012-12-18 | 2015-05-05 | Sepsicure, LLC | Method for treating sepsis in patients with albumin, cholesterol and HDL levels above minimum thresholds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115313A (en) * | 1974-10-08 | 1978-09-19 | Irving Lyon | Bile acid emulsions |
| DE2556592C2 (de) * | 1975-12-16 | 1986-10-09 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Arzneimittelzubereitungen auf Basis öliger Lösungen von Phospholipiden |
| US4314997A (en) * | 1980-10-06 | 1982-02-09 | Edward Shanbrom | Purification of plasma protein products |
| IL63734A (en) * | 1981-09-04 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| CA1237671A (en) * | 1983-08-01 | 1988-06-07 | Michael W. Fountain | Enhancement of pharmaceutical activity |
| JPS6193111A (ja) * | 1984-05-28 | 1986-05-12 | Funayama Seizo | 発熱性物質除去方法 |
| US5032585A (en) * | 1987-02-17 | 1991-07-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions employing unique mixtures of polar and neutral lipids for surfactant replacement therapy |
| CA2013755C (en) * | 1989-04-05 | 1993-11-30 | Simon Benita | Medicinal emulsions |
| DE4017979A1 (de) * | 1990-06-05 | 1991-12-12 | Meyer Lucas Gmbh & Co | Lipid- bzw. phospholipid-zusammensetzungen sowie diese enthaltendes mittel zur behandlung von erkrankungen sowie auf die zellmembrane zurueckzufuehrende stoerungen |
| BR9201168A (pt) * | 1992-04-02 | 1994-04-12 | Zerbini E J Fundacao | Microemulsoes usadas como velculo para carregar quimioterapicos as celulas neoplasicas |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/487,459 patent/US5674855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 PT PT95930812T patent/PT767666E/pt unknown
- 1995-08-10 BR BR9508584A patent/BR9508584A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-10 EP EP95930812A patent/EP0767666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 JP JP50750296A patent/JP3818660B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-10 CA CA002196906A patent/CA2196906C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 AT AT95930812T patent/ATE255415T1/de active
- 1995-08-10 ES ES95930812T patent/ES2211915T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 NZ NZ292315A patent/NZ292315A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-10 CZ CZ1997371A patent/CZ287614B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-10 HU HU9700406A patent/HUT77605A/hu unknown
- 1995-08-10 AU AU34052/95A patent/AU703861C/en not_active Expired
- 1995-08-10 PL PL95318593A patent/PL182043B1/pl unknown
- 1995-08-10 AP APAP/P/1997/000921A patent/AP782A/en active
- 1995-08-10 DE DE69532239T patent/DE69532239T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 WO PCT/US1995/010189 patent/WO1996004916A1/en not_active Ceased
- 1995-08-10 CN CNB951951734A patent/CN1137688C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 OA OA00100167A patent/OA11737A/en unknown
- 1995-08-10 RU RU97104061/14A patent/RU2174839C2/ru active
- 1995-08-10 RO RO97-00266A patent/RO115782B1/ro unknown
- 1995-08-10 SK SK176-97A patent/SK282493B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-08-10 DK DK95930812T patent/DK0767666T3/da active
-
1997
- 1997-02-07 OA OA60963A patent/OA10598A/en unknown
- 1997-02-07 NO NO19970582A patent/NO313786B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 FI FI970534A patent/FI118035B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 BG BG101288A patent/BG61967B1/bg unknown
-
2005
- 2005-06-03 CY CY0500036A patent/CY2514B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO115782B1 (ro) | Compozitie farmaceutica | |
| US5506218A (en) | Methods useful in endotoxin based therapy | |
| CA1242974A (en) | Parenteral nutrition with medium and long chain triglycerides | |
| US5587366A (en) | Compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions | |
| KR101413361B1 (ko) | 그람-양성 박테리아에 의해 유발되는 질병의 치료 또는예방 방법 | |
| KR100372672B1 (ko) | 엔도톡신관련질환의예방및치료에유용한조성물및방법 | |
| HK1003709B (en) | Methods and compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions | |
| MXPA97000929A (en) | Use and useful compositions in the prophylaxis and therapy of conditions related to endotox | |
| JPS60163824A (ja) | 薬物担体 |