CN1158087A - 用于内毒素相关症状的预防和治疗的方法和组合物 - Google Patents
用于内毒素相关症状的预防和治疗的方法和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1158087A CN1158087A CN95195173A CN95195173A CN1158087A CN 1158087 A CN1158087 A CN 1158087A CN 95195173 A CN95195173 A CN 95195173A CN 95195173 A CN95195173 A CN 95195173A CN 1158087 A CN1158087 A CN 1158087A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compositions
- phospholipid
- fat
- neutral fat
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 64
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 61
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 30
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 56
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 28
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 25
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 21
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 19
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 claims description 17
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 13
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 11
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 11
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 claims description 11
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 9
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 6
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 6
- QSHQKIURKJITMZ-OBUPQJQESA-N 5β-cholane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC)[C@@]2(C)CC1 QSHQKIURKJITMZ-OBUPQJQESA-N 0.000 claims description 5
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 cholesteryl ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 claims 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 13
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 55
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 25
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 23
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 17
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 15
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 14
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 10
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 4
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003098 cholesteric effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004053 Bacterial toxaemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 3
- 208000013222 Toxemia Diseases 0.000 description 3
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- RNTRDTWDTOZSEV-UHFFFAOYSA-N norphytene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)=C RNTRDTWDTOZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPMWHFRUGMUKF-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,6alpha,7alpha)-3,6,7-Trihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DKPMWHFRUGMUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N Lys-Ala-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JFDGVHXRCKEBAU-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asp-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JFDGVHXRCKEBAU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 108010028522 peptide 18A Proteins 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYGXTIHTHBSOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=CS1 JOYGXTIHTHBSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-OFYXWCICSA-N 3beta,12alpha-dihydroxy-5beta-cholan-24-oic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-OFYXWCICSA-N 0.000 description 1
- UYVVLXVBEQAATF-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3,7,12-tetrahydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoic acid Chemical compound OC1CC2CC(O)CC(O)C2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 UYVVLXVBEQAATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N Asp-Ala-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OUBUHIODTNUUTC-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OUBUHIODTNUUTC-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BXSZPACYCMNKLS-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BXSZPACYCMNKLS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QLNKFGTZOBVMCS-JBACZVJFSA-N Glu-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QLNKFGTZOBVMCS-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101001120470 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) Peptidoglycan-associated lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005588 Kraus reaction Methods 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KXYLFJIQDIMURW-IHPCNDPISA-N Lys-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)=CNC2=C1 KXYLFJIQDIMURW-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- HSBZWINKRYZCSQ-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HSBZWINKRYZCSQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QRCBQDPRKMYTMB-IHPCNDPISA-N Tyr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N QRCBQDPRKMYTMB-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N Val-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 210000001268 chyle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DKPMWHFRUGMUKF-JDDNAIEOSA-N muricholic acids Chemical compound C([C@H]1C(O)C2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DKPMWHFRUGMUKF-JDDNAIEOSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1275—Lipoproteins; Chylomicrons; Artificial HDL, LDL, VLDL, protein-free species thereof; Precursors thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/775—Apolipopeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明公开了对内毒素所致毒性的治疗和预防。通过给被实验者施用含组合物的磷脂达到此目的。组合物无蛋白无肽，可能含有甘油三脂、其它极性或中性脂。胆汁酸或胆汁酸盐。
Description
相关的申请
这项申请是1994年8月10号提交的登记号为08/288,568的部分继续，后者是1993年8月9号提交的PCT申请PCT/US93/07453的部分继续，而PCT/US 93/07453又是1992年8月12号提交的美国专利申请登记号07/928,930、现今美国专利 5,344,822的部分继续申请。所有这些申请和专利均引入作为参考。发明领域
本发明涉及内毒素相关内毒素血症的治疗。更具体而言，它涉及到通过施用中和和/或去除有机体中内毒素的各种组合物以治疗这种中毒，同时涉及到利用这些组合物的预防。背景和现有技术
正常血清含有很多脂蛋白颗粒，根据其密度特征分为乳糜颗粒、VLDL、LDL以及HDL。它们包括酯化或游离的胆甾醇、甘油三酯、磷脂、几种其它的稀有脂成份和蛋白质。极低密度脂蛋白(VLDL)以甘油三酯形式将能量转入机体的细胞用以储存和利用。甘油三酯释放后，VLDL转变成低密度脂蛋白(LDL)。低密度脂蛋白(LDL)将脂甾醇和其它脂溶性物质转入机体细胞中，而高密度脂蛋白(HDL)将多余或不能利用的脂溶物质转运到肝中清除。正常情况下，这些脂蛋白处于平衡，以保证脂溶物质的正确运送和清除。非正常低的HDL可能引起很多病态而且在另一些病态中形成次级并发症。
正常状况下，天然HDL为具有疏水核心表面以单层磷脂覆盖的固体颗粒。脱辅基脂蛋白A-I和A-II通过它们α-螺旋结构疏水表面的相互作用附着在其表面。初生或刚分泌的颗粒呈园盘状并将游离胆甾醇纳入其双层。胆甾醇为卵磷脂：胆甾醇酰基转移酶(LCAT)所酯化并移动至园盘中心。胆甾醇酯运动到中心是双层内部空间和溶解性限制的结果。随着越来越多胆甾醇酯化并运动至中心，HDL颗粒“膨胀”为球形颗粒。HDL中胆甾醇酯和另外一些集中于“膨胀核心”的水不溶性脂在肝中清除。
Anantharamaiah，in Segrest等，酶学方法，128：627-647(1986)描述一系列形成“螺旋轮”的肽是肽间氨基酸相互作用的结果。这些螺旋轮在其构型中存在一个极性表面和非极性表面。一般情况下，参考文献表明在这些颗粒中肽可能取代脱辅基蛋白。
Jonas等，酶学方法128A：553-582(1986)制备出多种类似HDL的重组颗粒。其技术包括用标准方法(Hatch et al.，脂研究进展(Adv.Lip.Res.)6：1-68(1968)；Scanu et al.，生物化学年评(Anal.Biochem.)44：576-588(1971)对HDL进行分离和脱脂以获取脱HDL蛋白。脱辅基蛋白分级分离后用去污剂透析与磷脂和胆固醇或不和胆固醇重组。
Matz et al.，生物化学杂志257(8)：4535-4540(1982)描述了一种含有脱辅基脂蛋白A-I的磷脂酰胆碱、分子团。两种成分的各种比例均有记述，而且提示所描述的方法可用于制备其它分子团。也同时提示出以分子团作为酶底物或HDL分子的模型。但是，本文既不是讨论分子团在胆甾醇去除中的应用，也不是提示其在诊断和治疗中的应用。
Williams et al，Biochem & Biophvs.Acta 875：183-194(1986)记述了将磷脂脂质体导入分拣脱辅基蛋白和胆甾醇的血浆的实施例。体内分拣脱辅基蛋白和胆甾醇的脂质体已被公开，而且提示在相互作用且已分拣出脱辅基蛋白的磷脂脂质体中胆甾醇的摄入增强。
Williams et al.，Persp. Biol.& Med.27(3)：417-431(1984)讨论了卵磷脂脂质体用于去除胆甾醇。论文总结了早期的工作，其中已经表明含脱辅基蛋白的脂质体在体外从细胞中去除胆甾醇比不含脱辅基蛋白的脂质体更为有效。他们没有讨论含脱辅基蛋白脂质体或分子团的体内应用，而且没有建议脂质体体内工作的注意事项。
重要的是，应该指出本发明的颗粒与现有技术中描述过的脂质体和分子团之间存在清楚和明显的不同。后者包括一个含脂分子的双层结构，它包围了一个内部的含水核心的空间。但是，脂质体结构阻止了脂溶成分在内部空间的充填，而且任何脂溶成分的分子摄入限于两个脂双层的空间。于是，用于分拣和释放如胆甾醇和另外一些脂溶物质的空间比本发明中的颗粒要小的多，该颗粒膨胀类似一个气球，其内部空间可为所选择的物质充填。
内毒性休克多为格兰氏阴性菌(如，大肠杆菌，鼠伤寒沙门氏菌)外膜释放的脂多糖(LPS)所致，常常是致命的。细菌脂多糖的结构已被很好地阐明。而且唯一的分子，称作脂A，通过脂A分子的葡糖胺骨架与酰基链相连。参阅Raetz，生物化学年评(Ann.Rev.Biochem.)59：129-170(1990)。
脂A分子的作用像脂多糖结构(“LPS”)膜上的锚而且是LPS参与了内毒性休克的发作。应该指出的是LPS分子以脂A型结构和多糖部分为特征。不同LPS分子中后者可能不同，但会保持具内毒素特征的一般结构性结构域单元。认为LPS分子在不同细菌相同是不正确的(参看Raetz见上)。本领域中通常称不同LPS分子为“内毒素”，该术语在此之后通指LPS分子。
公开内容收入作为参考的美国专利 5,128,318中，曾阐述过包含有HDL相联脱辅基脂蛋白和能结合内毒素并致其失活的脂的重组颗粒可能是减轻内毒性所致毒性的有效物质。
在此引入作为参与并在相关申请部分列出的母申请祖申请中，已公开过多种其它材料可能用以治疗内毒素引起的毒性。尤其是，发现脱辅基脂蛋白非重组颗粒所需，而且可能含有肽和脂，其中肽并非脱辅基脂蛋白。
发明者们还发现施用脂后再顺次施用脱辅基脂蛋白或肽可用于治疗内毒性引起的毒性。顺次施药后，各种成分集合为一个重组的颗粒然后用于去除内毒素。
还发现至少一些人体其天然脱辅基脂蛋白水平可能比正常水平高，从而可通过施用不含脱辅基蛋白或肽但包含公开内容中脂的重组颗粒治疗内毒血症。
此外，这些申请中公开的发明包括重组颗粒的使用和在此讨论过用以预防内毒素所致毒性的各种成分，需要预防时通过给被实验者施用预防有效量。被实验者包括感染或手术恢复中的病人。这些病人有时HDL水平非常低，有时低至正常水平的20％。这些情形下，最适宜的是用HDL早期预防以补偿这种降低。
非常奇怪的是，现在发现磷脂可以单独使用或与其它物质如中性脂、胆酸盐等联合使用成为减轻和预防内毒血症的有效试剂。尤其优选的是磷脂酰胆碱单独或与其它磷脂如神经鞘脂类联合使用，组合物中基本不含肽和蛋白质，比如脱辅基蛋白或由此衍生的肽。中性脂如甘油单酯、二酯、三酯可与磷脂结合，组合物以静脉丸剂方式使用时只要其中性脂总量低于一定的重量百分数。以其它方式施用时，如连续性静脉注射，重量百分数不是如此关键，但也是强调的。
本发明的优选实施方案包括胆汁酸或胆汁盐与磷脂和中性脂一起使用时的乳剂。
在此表明内毒血症治疗中胆酸盐中的胆汁酸和胆汁盐中的效力。这些胆汁酸可能单独使用，或与一个或多个磷脂、和/或中性脂如磷脂酰胆碱，和/或甘油三酯联合使用。
随后的公开内容中会详尽描述本发明。附图简述
图1表明包含Apo-A-I、膦脂和胆酸盐的重组颗粒如何形成。
图2表明重组颗粒对LPS分子的吸收。
图3表明本发明中的肽在小鼠模型中用于研究内毒性所致毒性减轻的实验。
图4示现有技术，表明各种肽螺旋轮的形成。参阅上文提到的Anantharamaiah。
图5A和5B表明模型中测试各种组合物所获的结果，由此通过人全血模型中TNF的释放来测定内毒素的中和。图5A表明蛋白质的作用，而图5B则表明磷脂的作用。测试的成分包括天然脂蛋白(VLDL，LDL，HDL)，重组HDL(“R-HDL”)，INTRALIPID组合物，以及包含磷脂和蛋白质的乳剂。
图6A和6B对比了同一模型中甘油三酯(一种中性脂)，一种磷脂磷脂酰胆碱的作用。
图7标示出在小鼠模型中与施用各种PC和PC/TG组合物相关的毒性信息，使用了施用过大肠杆菌脂多糖的55％致死模型。
图8标出的数据可与以上人全血分析所获的数据相比，但用磷脂与非酯化的胆甾醇，神经鞘磷脂，或二者的混合物，取代了甘油三酯。
图9A和9B所示的结果可与图5A和5B的结果相比，除了新图中，磷脂、非酯化胆甾醇和/或神经鞘磷脂与甘油三酯和作为中性脂的酯化胆甾醇混合之外。
图10对比了体内小鼠模型中胆甾醇脂和含乳剂的甘油三酯的结果。
图11画出了各种含TG的组合物施用后甘油三酯释放入血的理论数量和毒性阈值。“TPN”代表“全部肠胃外营养”，而“RI”代表根据本发明的组合物。实施方案详述实施例1
该研究用以测定鼠伤寒沙门氏菌内毒素所致的小鼠存活率。远缘杂交的雄性Swiss-Webster小鼠分别以盐水(20只小鼠)，重组HDL颗粒(40只小鼠)，或重组肽18A(20只小鼠)进行尾静脉注射。注射物中的颗粒如下：
a.HDL颗粒
颗粒由apo-Hu-HDL(85％-AI；15％A-II和apoC)通过去污剂透析与95％纯卵磷脂酰胆碱重组(2∶1w/w)制备而得。参照Matz et al.，J.Biol.Chem.257：4535-4540(1982)和公开内容在此引入作为参考的美国专利 5,128,318。
b.肽颗粒
肽18A氨基酸序列如下：Asp-Trp-Leu-Lys-Ala-Phe-Tyr-Asp-Lys-Val-Ala-Gly-Lys-Leu-Lys-Glu-Ala-Phe。
肽样品也同样依照如上的Matz et al.，(2∶1w/w)和美国专利 5,128,318用去污剂透析与95％纯卵磷脂酰胆碱混合并重组。所得的颗粒与美国专利号5,128,318公开的颗粒相同，除了存在肽，而不是Matz和专利参考中的apo-HDL。
施用重组物十五分钟内，再以10mg/kg体重腹腔施用沙门氏菌脂多糖。评估的标准是存活力。图3表明结果，提示高出盐水对照组几乎4倍的存活力。合成多肽几乎与包含颗粒的重组apo-HDL同样有效。实施例2
在保存血浆蛋白和血中细胞成份相互作用的完整性时可通过一个体外的人全血系统研究影响脂多糖介导TNF-α激发的因素。该系统用以测定中和脂多糖中重要的脂蛋白成分。
测试材料为重组高密度脂蛋白(R-HDL)，天然血浆脂蛋白(VLDL，LDS，HDL)，脂蛋白缺乏血清(LPPS)，以及富甘油三酯乳剂20％INTRALIPID(甘油三酯和磷脂的混合物)。
在肝素化的试管中收集血，以Hank’s平衡盐溶液(此后称“HBSS”)稀释，或将要测试的材料溶解在HBSS中。所得的溶液转移到Starstedt试管中(250μl/管)。脂多糖溶解于缺乏致热原的含10mMHEPES的盐水中，加(2.5μl)到终浓度为10ng/ml。37℃温育4小时，然后冷却到4℃，10,000×g离心5分钟。收集上清，用商业化ELISA分析TNF-α。
随后的表1对比了测试材料的组合物。图5A和5B示出结果。TNF-α产生量的数据与相对于加入蛋白的浓度(图5A)，和磷脂(图5B)分别作图。用对数作图法以表现宽的使用浓度，10°相当于1mg/ml。所有的全血温育包含10ng/ml大肠杆菌0111∶B4脂多糖，用以补充组合物，如图5A和5B所示。
以蛋白质作图时材料的有效性不同(图5A)，而磷脂作图时则极为相似(图5B)，由此表明磷脂为重要成分。蛋白缺乏的脂乳剂比天然HDL更为有效，但比R-HDL效力稍低这一发现进一步肯定以上的事实。蛋白对中和作用似乎并不重要。天然脂蛋白和重组HDL的组成
| 脂蛋白 | TC | TG | PC | 蛋白质 | |
| 分类 | 密度(g/ml) | 重量％ | |||
| VLDL | ＜0.06 | 22 | 53 | 18 | 7 |
| LDL | 1.007-1.063 | 48 | 11 | 22 | 20.9 |
| HDL | 1.063-1.21 | 18 | 8 | 22 | 52 |
| R-HD | 1.063-1.21 | - | - | 79 | 21 |
| LPDS | ＞1.21 | 0 | 0 | 2 | 98 |
| Intralipid | - | 1 | 93 | 6 | 0 |
下一步即测试人全血中包含不同数量中性脂的无蛋白脂乳液。使用与实施例2中相同的人全血分析。
在此描述的所有颗粒经过相同的方案制得，包括混合磷脂，神经鞘磷脂或磷脂酰胆碱，三油酸甘油酯，和/或未酯化的胆甾醇酯，溶解在氯仿中，并且在烧瓶中称重。加入维生素E(0.02％w/v)作为抗氧化剂。干燥脂膜通过在样品表面吹入氮气和氩气制备而得。一体积无热原盐水加入烧瓶中，然后在漩涡混合器中混合直至所有的脂悬浮。溶解在高压匀浆器中匀浆。有或没有三油酸甘油酯含磷脂酰胆碱的样品，在匀浆器中以20,000 psi循环10次。含胆甾醇酯及一种或多种其它脂的样品以30,000 psi循环15-20次。混匀的溶液经过0.45μm注射滤器过滤，滤液用前在室温下保存(三天内)。图6A和6B示出这些结果。这些研究中，脂多糖依赖的TNF-α产生相对于加入甘油三酯(图6A)或磷脂(图6b)的浓度作图。如图中所示，组合物包括(按重量比)7％甘油三酯(“TG”)，45％TG，89％TG，94％TG，R-HDL，或无TG的磷脂(只在图6b中表明)。89％TG组合物是10％INTRALIPID的配方，而94％TG是指20％INTRALIPID。在所有其它的测试中，使用了卵磷脂酰胆碱(PC)和三油酸甘油酯。
这些结果通过甘油三酯对比表明无蛋白组合物极为不同。磷脂(PC)的测试极为相似。由此肯定了磷脂的作用，尤其是磷脂单独作用是有效的，但比包含高达45％TG的乳剂作用要弱。实施例4
而后进行的工作是小鼠模型的体内实验，这是被认为预测在人类中有效性的可靠系统。
这些实验中，以丸剂形式注射小鼠足量实施例3中描述的制剂以及其它(纯磷脂酰胆碱，7％TG，25％TG，71％TG，81％TG，89％TG，94％TG)，或盐水对照，以保证磷脂的剂量(200mg/kg或400mg/kg)，同时注射25mg/kg大肠杆菌0111∶B4 LPS。对照组静脉注射与乳剂体积相当的生理盐水。72小时后的存活力见图7。对照组的344只动物中，155只存活。
PC单独具有适中的保护效应，95％信度水平统计学上并不显著，而7％，45％和71％TG组合物显著提高存活力。80％和89％TG组合物处于有效的边缘，而94％TG存活力降低。
剂量增加到400mg/kg PC时，89％和94％TG乳剂显著降低存活时间，如以上所解释的，可能由于TG的毒性。实施例5
实施例2-4中的工件阐明磷脂是抑制内毒素血症的活性作用物。非极性脂而不是甘油三酯可能与磷脂而非PC形成乳剂，由此提示其它脂类也可能有效。典型的例子是神经鞘磷脂(另外一种磷脂)，非酯化的胆甾醇(一种极性中性脂)和二者的混合物。同样，酯化的胆甾醇(一种非极性酯)、鲨烯(一种碳水化合物)和维生素E可能应用于此。设计一系列实验测试这些化合物，使用实施例2中的人全血分析和实施例4中的小鼠存活分析。
如以前描述过的方法，用纯磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱加10％(wt/wt)未酯化的胆甾醇、10％(wt/wt)神经鞘磷脂或二者混合的10％制备乳剂。浓度为100mg/dl PC的乳剂和10ng/ml LPS加入全血。温育混合物并测出TNF-α的释放。
结果见于图8。PC单独作用时TNF-α的产生基本降低。含未酯化胆甾醇、神经鞘磷脂或二者混合物的乳剂可能也抑制TNF-α的释放。实施例6
人全血分析也用于测定非酯化胆甾醇和/或神经鞘磷脂加入含乳剂中性脂中的效应。同样，在乳剂中加入100mg/dl PC。各种组合物(wt/wt)见于下表。
| 乳剂 | 组合物 |
| PC+45％TG | 55∶45 |
| PC+TG+C | 54.4∶45.3∶0.3 |
| PC+TG+SP | 51.6∶43.0∶5.4 |
| PC+TG+C+SP | 51.4∶42.9∶0.3∶5.4 |
| PC+CE | 54.5∶45.5 |
| PC+CE+C | 54.4∶45.3∶0.3 |
| PC+CE+SP | 51.6∶43.0∶5.4 |
| PC+CE+C+SP | 51.5∶42.9∶0.3∶5.4 |
图9A和9B表明结果。PC乳剂加任何中性脂，加或不加另外的极性脂表现出抑制作用。同样，10ng/ml的脂多糖是临床内毒素相关浓度。含乳剂的胆甾醇酯不如含乳剂的TG有效，而含或不含非酯化胆甾醇的乳剂不抑制TNF-α。乳剂中加入神经鞘磷脂似乎增强TNF-α产生的抑制作用。实施例7
在体内模型中(即用于实施例4中的模型)测试内毒素致死剂量下含乳剂的胆甾醇酯。PC和TG，或PC和胆甾醇酯(CE)用于制备乳剂，200mg/kg PC的单个丸剂剂量和25mg/kg大肠杆菌0111∶B4脂多糖(致死剂量)通过尾静脉注入小鼠。对照组静脉注入与乳剂等体积的生理盐水。
图10的数据对比了含乳剂CE和TG的结果。每一乳剂共用16只或更多的动物至少进行两次实验。
如已表明的，含7％或45％CE(wt％)的乳剂显著提高存活力。这些结果以及实施例6中的结果表明CE可代替TG制备中和内毒素的乳剂。实施例8
含甘油三酯的无蛋白磷脂乳剂在全血中可有效封闭与脂多糖共同激发的TNF-α的产生。理论上，如果这些乳剂以提供血浆中磷脂保护性浓度安全地施用，那么它们在体内可能也是有效的。以前用R-HDL所做的实验提示磷脂的最低剂量是约200mg/kg。用此剂量和体重4.5％的血浆体积，可计算出施用一系列乳剂后伴随的甘油三酯增加后血浆中预期的甘油三酯含量。见于图11的结果呈现随体重百分比TG增加而上升的平滑曲线。健康成年人甚至在一顿富含油脂的午餐后血浆TG浓度也很少升高到1000mg/dl以上。有报导胰腺炎病人血浆TG在2000mg/dl以上(Farmer，et al.，美国医学杂志54：161-164(1973)；Krauss，etal.，美国医学杂志62：144-149(1977)；Glueck，et al.，实验和临床医学杂志(J.Lab.Clin.Med.)123：59-61)。血浆TG在4000mg/dl以上非常少而且应引起重视。上图中的水平线表明最后两个阈值。10％或20％INTRALIPID以提供200mg/kg磷脂的剂量施用可望提高血浆TG浓度(参看两个空心环)至安全限以上。相反，含7％，45％，71％或78％(实体正方形从左到右)乳剂施用后分别提高血浆TG至136，477，1300或2000mg/dl。TG浓度高达约50％的乳剂可避免TG引起的毒性。实施例9
用与以前的实施例中相同的实验测试磷脂和一种胆汁酸即胆酸钠联合使用的效力。
但是，制备用于测试动物的制剂的程序有所不同。
本实施例及随后的实施例中，用微流仪(Microfluidizer)高压匀浆器制备制剂。这种仪器有助于度量。
称重液体三油酸甘油酯或液体大豆甘油三酯放入适量的水或水加8mM、18mM或36mM胆酸钠中。在称量纸上称量固体颗粒状的磷脂酰胆碱，然后边搅拌溶液边缓慢地加入溶液。分散脂类需要3-5分钟。分散后，倾注溶液于Microfluidizer。该装置用水压驱动一个泵，而这个泵又控制两个方向相反的样品喷头。压力可高达每平方英尺25,000磅。碰撞中，迫使喷头通入由正信号形成的孔，从而匀浆样品。
样品在microfluidizer中再循环，“一次通过”定义为将所有样品泵过机器所需的时间。样品通过20次循环后产生匀浆的样品。加右旋糖至终浓度为5％。
如以下要讨论的，大肠杆菌0111∶B4中纯化的内毒素(40mg/kg)和乳剂在室温下混合，立即经尾静脉注射入C57BL6/J小鼠。只注射过胆酸盐的小鼠再以相同的胆酸盐浓度给予与胆酸/EML(乳剂)制剂相等体积的胆酸钠。对照小鼠注射等体积5％葡萄糖，以平衡血浆渗透性。
结果见于随后的表中。乳剂是以前实施例中描述过的磷脂酰胆碱/7％甘油三酯乳剂。使用时胆酸钠在乳化前以指明的浓度加入粗材料中。表1.致死内毒素攻击下小鼠的保护
| 7％TG＋CA | 18mM CA | ||||||
| 时间 | 对照 | 7％TG | 9mM | 18mM | 36mM | 无PC或TG | +PC |
| 小时 | 存活小鼠(N) | ||||||
| 0 | 28 | 28 | 8 | 16 | 8 | 8 | 8 |
| 24 | 9 | 12 | 4 | 15 | 8 | 8 | 8 |
| 48 | 5 | 10 | 2 | 15 | 8 | 8 | 8 |
| 72 | 2 | 5 | 1 | 15 | 8 | 8 | 8 |
| 96 | 1 | 0 | 1 | 15 | 8 | 7 | 8 |
方便起见，乳剂的重量百分比如下。用9mM胆酸盐时，相对于乳剂的重量百分数是7％胆酸盐、6.1％甘油三酯和86.9％磷脂酰胆碱。用18mM胆酸盐时，重量百分数为13.1％胆酸盐、 5.7％甘油三酯和81.2％磷脂酰胆碱。36mM胆汁盐时，相对值为23.2％胆汁盐、5％甘油三酯和71.8％磷脂酰胆碱。
应当指出的是这些实验中施用的脂多糖的量比以前致死研究中的实验要高得多。这种更高的剂量绝对优势地超过了磷脂酰胆碱和/或甘油三酯的保护效应。于是，这些实验所得的结论是胆汁酸盐，胆酸钠具保护效应。
用别的胆酸盐和含胆酸盐的牛磺酸所进行的研究在此没有描述。胆汁酸另外的实施例包括异脱氧胆酸、石胆酸、3，6-二羟基胆烷酸、猪胆酸、α，β-ω-鼠胆酸(muricholic acid)、鼠脱氧胆酸(murodeoxycholicacid)、熊脱氧胆酸、熊胆酸以及这些酸的盐类，例如它们的钠盐或牛磺酸或甘氨酸的结合胆汁酸。参阅前文，Hoffman。实施例10
然后进行下一步研究，首先用小鼠作受试动物作存活力研究。
存活力研究中，受试动物分为四组。第一组注射5％右旋糖溶液作为对照。第二组注射93％(重量比)磷脂酰胆碱和7％(重量比)甘油三酯乳剂，制备如前所述。乳剂含5％右旋糖和约50mg/ml脂的大豆磷脂。
第三和第四组动物注射与第二组相似的乳剂，添加18mM胆酸钠或18mM胆氧胆酸钠。本实验所用的方案与实施例9相同。
用药后72小时测存活力，总结于下面的表中：表1.7％甘油三酯乳剂加入胆汁酸72小时后对小鼠存活力的效应
| 组 | N | 存活力 | 各组P值 | |||
| ％ | 1 | 2 | 3 | |||
| 1 | 5％右旋糖 | 28 | 4 | - | - | - |
| 2 | 7％TG | 64 | 8 | NS | - | - |
| 3 | 胆酸钠+7％TG | 16 | 94 | 0.00001 | 0.00001 | - |
| 4 | 脱氧胆酸钠+7％TG | 8 | 75 | 0.0001 | 0.00001 | NS |
应该注意的是，组间存活力对比的统计学显著性是用计算机程序的归纳Wilcox方法作出的。相对于组I对照的对比例于“1”下，对组2动物以7％乳剂处理的对比列于“2”下，用乳剂加胆酸钠处理对组3动物的对比列于“3”下。
存活力百分数和统计学分析都表明含胆酸盐的制剂具明确的，非预料中的优越性。实施例11
第二套实验用兔模型。用该模型测定TNF(肿瘤坏死因子)-α的释放。
兔子分为三组，并且注射5％右旋糖溶液、如前所述的磷脂和甘油三酯(93％/7％)的乳剂、或也含有18mM胆汁酸的93％/7％乳剂。所有的乳剂如实施例10中的一样调至5％右旋糖。兔子注射首次丸剂(priming bolus)乳剂后两小时再用100μg大肠杆菌0111∶B4脂多糖攻击。首次施用后，以每小时每公斤体重50mg的脂静脉施用配方以保证持续供给。脂多糖攻击后持续静脉用药三小时。
首次乳剂施用后30分钟和用药五小时后每小时从兔子上采血。
接下来的表中列出TNF-α的峰值。它们发生于内毒素施用后两小时。
用熟知的Student’s检验确定统计学的显著性。如表所示，随着18mM胆汁酸施用TNF-α值显著降低。表2.兔中乳剂对TNF-α产生的效应
| 乳剂 | TNF-α | 显著性 | |
| ng/ml | N | p | |
| 5％右旋糖对照 | 134±70 | 9 | |
| 7％TG乳剂 | 68±5 | 5 | ＜0.05 |
| 7％TG乳剂+18mM胆汁酸 | 39±20 | 4 | ＜0.01 |
前述的实施例在一方面详述了本发明，它包含了通过施用与一种内毒素相联合磷脂的有效剂量在被实验者中减轻或抑制了内毒素血症。通过为人熟知的磷蛋白颗粒去除的标准生物学方法从被实验者中去除磷脂和内毒素的联合。内毒素与磷脂的联合使之失活。
实施例也表明施用胆烷酸或胆烷酸家族中的一种如一种胆汁酸或胆汁盐也可达到与磷脂同样的效果，即减轻或抑制内毒素血症。于是，无蛋白和肽而含一种或胆汁酸/胆汁盐和磷脂的组合物可能用来治疗内毒素血症。为Hofmann，肝病学4(5)：4S-14S(1984)等描述过的胆烷酸引入作为参考。应该特别注意的是参考中引入的5S页，图1和2表明具胆烷酸特征的结构。
治疗对象优选为人，但本发明也同样适用于兽医学。
“减轻”在此使用是指治疗到减轻如格兰氏阴性菌(鼠伤寒沙门氏菌，大肠杆菌等)产生的各种内毒素所致内毒素血症的负担。在内毒素毒性引起或将要引起症状时要伴随施用制剂的预防。一般地，这种现象发生于手术中。于是，将要进行手术的被实验者可预备性的施用活性成分。
磷脂和胆汁酸结合为治疗所需的有效量可能不同。一般情况下，优选每公斤被实验者体重高达200mg-约800mg剂量的磷脂，尽管依照内毒素血症的严重性或预防中发生的和程度可能增加或减少。对胆烷酸和胆烷酸盐，如胆汁酸或其盐类，使用每公斤体重约10mg到300mg剂量，更优选每公斤体重15mg-约275mg。
组合物中尤希望施用胆汁酸/胆汁盐和磷脂，其中也包含中性脂但非必需因为无中性脂的磷脂乳剂也同样可预想的到。磷脂结合施用的想法来自一个事实，即中性脂和磷脂联合形成的颗粒类似脂蛋白，但不同于其衍生物因为他们不含肽成分的蛋白，后者常出现于脂蛋白中。
治疗的更优方案是磷脂为磷脂酰胆碱，如卵黄磷脂酰胆碱，大豆磷脂酯酰胆碱或神经鞘脂类。对于胆汁酸/胆酸盐，优选胆酸及其盐类，如胆酸钠，脱氧胆酸钠和鹅胆酸钠。至于中性中性脂，优选胆甾醇酯或甘油三酯，但别的中性脂如鲨烯或其它碳水化合物油类、甘油单酯、二酯以及维生素E等抗氧化剂也可使用。
组合物施用的方式有所不同，优选丸剂或其它静脉内注射。例如，使用丸剂方式，而且组合物中含甘油三酯，剂量施用上要慎重。众所周知，甘油三酯用量过大时有毒性。然后，本领域的普通技术人员可很容易地调制成组合物以致于甘油三酯的毒性被降低或去除。通常情况下，使用丸剂方式时，组合物中甘油三酯或其它中性脂的重量百分数不能超过80，优选不超过70。最优选的方案是，用丸剂时组合物中的中性脂重量百分比不超过50的。
然而，用非丸剂方式如其它的静脉方式时，中毒的危险降低。然而上文描述的范围为静脉或其它施药的方式所优选，尽管必须明白这并非必需。对胆汁酸和胆汁酸盐，优选剂量从25mg/kg体重到高达约500mg/kg体重，更优选的剂量从约50mg/kg体重到约100mg/kg体重。对磷脂，优选剂量从约100mg/kg体重到约1000mg/kg体重。然而剂量只是一般情形而且根据被实验者和施药的模式有所不同。
如上文指出的，无蛋白和肽制剂需要至少一种磷脂或胆汁酸/胆汁盐存在。对磷脂，优选至少一种中性脂如甘油三酯，甘油二酯或甘油单酯存在。组合物可能包括另外的材料如甾醇类(如：胆甾醇、β-谷甾醇)、酯化或非酯化的脂类(如：胆甾醇脂或非酯化的胆甾醇)、碳水化合物油类如鲨烯、抗氧化剂如维生素E，但这些并不必需。当然任何一种这样的制剂中可能使用多于一种磷脂、和/或多于一种中性脂。中性脂和磷脂联合应用时，中性脂应以相对于组合物中总脂重量的约3％到50％存在。
胆汁酸/胆汁盐可单独使用，或与磷脂、中性脂或二者同时联合使用。至于这些额外的材料(如磷脂和中性脂)，优选种类是前文提到和讨论过的。任选的额外成分包括上文列出的那些。
本发明的一部分也是治疗内毒素血症中有用的组合物。本发明这一特征的一个实施方案是组合物中至少包含每一种胆汁酸/胆汁盐、磷脂和中性脂中至少一种，其中组合物作为整体包含可减轻内毒素血症的活性成分的量。依重量百分数，这种组合物优选约3％到约50％的中性脂、约10％到约95％的磷脂。尤其优选的是，组合物含胆汁酸/胆汁盐的重量约为10-15％，中性脂的重量约为5％到10％，用磷脂平衡组合物。
应当指出的是，这些重量百分数是相对于由三种成分组成的组合物而言。例如，三成分系统与载体、佐剂、如上文讨论过的任选成分联合时，相对于整个组合物的百分数将会下降。需谨记的是这种组合物总是无蛋白和肽存在。
组合物不含胆汁酸或胆汁盐时，这种无蛋白无肽组合物优选为至少约3％重量的中性脂，高达约50％的中性脂，以至少一种磷脂平衡。优选情况下，中性脂为甘油三酯，但可能是上文讨论过的任何一种另外的中性脂。同样，磷脂优选为磷脂酰胆碱。
本发明的其它方面对本领域的技术人员将会明了，在此不需重述。
应该明白的是，说明书和实施例仅是说明性的，但并非用于限制本发明的，在本发明范围和精神之内的其它实施方案，是本领域的技术人员可以想到的。
序列表(1)一般信息(i)申请者：Levine，Daniel M.
Parker，Thomas S.
Rubin，Albert L.
Gordon，Bruce R.
Saal，Stuart D.(ii)发明名称：基于内毒素的预防和治疗方法(iii)序列数：9(iv)联系地址：
(A)收信人：Felfe & Lynch
(B)街道：第三大道805
(C)城市：纽约城
(D)州：纽约
(E)国家：美国
(F)区号：10022(v)计算机可读方式：
(A)介质类型：磁盘，5.25英寸，360kb储存
(B)计算机：IBM PS/2
(C)操作系统：PC-DOS
(D)软件：Wordperfect(vi)现在申请数据
(A)申请号：
(B)提交日期：
(C)分类：(vii)在先申请数据：
(A)申请号：PCT/US93/07453
(B)提交日期：1993年8月9号(vii)在先申请数据：
(A)申请号：07/928,930
(B)提交日期：1992年8月12号 (viii)代理人/律师信息：
(A)姓名：Hanson，Norman D.
(B)注册号：30,946
(C)参考/存档号：ROGO211.4-PCT(ix)电讯信息：
(A)电话：(212)688-9200
(B)传真：(212)838-3884(2)SEQ ID NO：1的信息：(i)序列特征：
(A)长度：18个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑学：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：Asp Trp Leu Lys Ala Phe Tyr Asp Lys Val Ala Glu Lys Leu Lys
5 10 15Glu Ala Phe(2)SEQ ID NO：2的信息：(i)序列特征：
(A)长度：18个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑学：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：Lys Trp Leu Asp Ala Phe Tyr Lys Asp Val Ala Lys Glu Leu Glu
5 10 15Lys Ala Phe(2)SEQ ID NO：3的信息：(i)序列特征：
(A)长度：17个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑学：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：3：Asp Trp Leu Lys Ala Phe Tyr Asp Lys Ala Glu Lys Leu Lys Glu
5 10 15Ala Phe(2)SEQ ID NO：4的信息：(i)序列特征：
(A)长度：22个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑学：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：4：Pro Lys Leu Glu Glu Leu Lys Glu Lys Leu Lys Glu Leu Leu Glu
5 10 15Lys Leu Lys Glu Lys Leu Ala
20(2)SEQ ID NO：5的信息：(i)序列特征：
(A)长度：16个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑学：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：5：Val Ser Ser Leu Lys Glu Tyr Trp Ser Ser Leu Lys Glu Ser Phe
5 10 15Ser(2)SEQ ID NO：6的信息：(i)序列特征：
(A)长度：20个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑学：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：6：Val Ser Ser Leu Leu Ser Ser Leu Lys Glu Tyr Trp Ser Ser Leu
5 10 15Lys Glu Ser Leu Ser
20(2)SEQ ID NO：7的信息：(i)序列特征：
(A)长度：24个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑学：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：7：Val Ser Ser Leu Leu Ser Ser Leu Leu Ser Ser Leu Lys Glu Tyr
5 10 15Trp Ser Ser Leu Lys Glu Ser Glu Ser
20(2)SEQ ID NO：8的信息：(i)序列特征：
(A)长度：22个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑学：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：8：Pro Val Leu Asp Glu Phe Arg Glu Lys Leu Asn Glu Glu Leu Glu
5 10 15Ala Leu Lys Gln Lys Met Lys
20(2)SEQ ID NO：9的信息：(i)序列特征：
(A)长度：22个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑学：线性(xi)序列描述：SEQ ID NO：9：Pro Leu Ala Glu Asp Leu Gln Thr Lys Leu Asn Glu Asn Val Glu
5 10 15Asp Leu Arg Lys Gln Leu Val
20
Claims (67)
1.治疗被实验者内毒素血症的方法，它包括给被实验者施用有效量的无蛋白无肽含足量一种胆烷酸或胆烷酸盐和一种磷脂的组合物，从而减轻被实验者的内毒素血症。
2.权利要求1中的方法，其中胆烷酸或胆烷酸盐是胆汁酸或胆汁酸盐。
3.权利要求2中的方法，其中磷脂是磷脂酰胆碱。
4.权利要求1中的方法，其中组合物可进一步包含一种中性脂。
5.权利要求4中的方法，其中中性脂是甘油三脂。
6.权利要求1中的方法，其中胆汁酸是胆酸。
7.权利要求1中的方法，其中胆汁酸盐是胆酸盐。
8.权利要求7中的方法，其中胆酸盐是胆酸钠。
9.权利要求2中的方法，其中组合物可进一步包括一种中性脂。
10.权利要求9中的方法，磷脂是磷脂酰胆碱而且中性脂为甘油三脂。
11.权利要求1中的方法，它包括静脉内施用所述组合物。
12.权利要求1中的方法，它包括口服所述组合物。
13.治疗内毒素血症中有用的组成物，其包括有效量的(i)一种胆烷酸或胆烷酸盐，(ii)一种中性脂和(iii)一种磷脂，其中所述组合物无蛋白无肽。
14.权利要求13中的组合物，其中所说胆烷酸或胆烷酸盐是胆汁酸或胆汁酸盐。
15.权利要求14中的组合物，其中所说胆汁盐是胆酸钠。
16.权利要求13中的组合物，其中所说中性脂是甘油三脂。
17.权利要求13中的组合物，其中所说磷脂是磷脂酰胆碱。
18.权利要求13中的组合物，其中所说胆汁盐是胆酸，中性脂是甘油三脂，而磷脂是磷脂酰胆碱。
19.治疗内毒素血症有用的无蛋白无肽组合物，它包括：
(a)至少一种在量上相当于组合物中总脂重量的大约3％-50％的中性脂；
(b)至少一种磷脂。
20.权利要求19中的无蛋白无肽组合物，其中中性脂是甘油三脂。
21.权利要求19中的无蛋白无肽组合物，其中所说磷脂为磷脂酰胆碱。
22.权利要求19中的无蛋白无肽组合物，其中至少一种中性脂包括胆固醇基酯。
23.权利要求19中的无蛋白无肽组合物，其进一步包括神经鞘氨醇。
24.减轻被实验者内毒素血症的方法，其中包括给被实验者施用有效量的无蛋白无肽组合物，该组合物包括至少一种与内毒素血症相关内毒素相联的磷脂。
25.权利要求24中的方法，其中所说组合物进一步包括至少一种中性脂。
26.权利要求24中的方法，它包括以大丸剂方式施用组合物。
27.权利要求24中的方法，它包括静脉内施用所述组合物。
28.权利要求24中的方法，它包括足量施用所说组合物，以保证被实验者每公斤体重高达800mg的磷脂。
29.权利要求28中的方法，它包括足量施用所说组合物，以保证被实验者每公斤体重高达400mg的磷脂。
30.权利要求28中的方法，它包括足量施用所说组合物，以保证被实验者每公斤体重高达200mg的磷脂。
31.权利要求28中的方法，它包括足量施用所说组合物，以保证被实验者每公斤体重高达100mg的磷脂。
32.权利要求24中的方法，其中磷脂是磷脂酰胆碱。
33.权利要求24中的方法，其中磷脂是神经鞘脂类。
34.权利要求25中的方法，其中中性脂是甘油三脂。
35.权利要求25中的方法，其中中性脂是胆甾醇脂。
36.权利要求25中的方法，其中组合物包括高达组合物重量80％的中性脂。
37.权利要求36中的方法，其中中性脂以高达组合物重量70％的量存在。
38.权利要求37中的方法，其中中性脂以高达组合物重量50％的量存在。
39.权利要求38中的方法，其中中性脂以高达组合物重量10％的量存在。
40.权利要求24中的方法，其中组合物进一步包括一种甾醇。
41.权利要求40中的方法，其中甾醇是β-谷甾醇和一种植物甾醇。
42.权利要求25中的方法，其中中性脂是一种酯化的脂。
43.权利要求25中的方法，其中中性脂是一种非酯化的脂。
44.权利要求42中的方法，其中酯化的脂是脂化的胆甾醇。
45.权利要求43中的方法，其中非酯化的脂是非酯化胆甾醇。
46.减轻被实验者内毒素血症的方法，其中包括给被实验者施用有效量的无蛋白无肽组合物，该组合物包括至少一种与内毒素血症相关内毒素相联的磷脂。
47.权利要求46中的方法，其中组合物进一步包括至少一种中性脂。
48.权利要求46中的方法，它包括以大丸剂方式施用所说组合物。
49.权利要求46中的方法，它包括以静脉内方式施用所说组合物。
50.权利要求46中的方法，它包括足量施用所说组合物，以保证被实验者每公斤体重高达800mg的磷脂。
51.权利要求50中的方法，它包括足量施用组合物，以保证被实验者每公斤体重高达400mg的磷脂。
52.权利要求50中的方法，它包括足量施用组合物，以保证被实验者每公斤体重高达200mg的磷脂。
53.权利要求50中的方法，它包括足量施用组合物，以保证被实验者每公斤体重高达100mg的磷脂。
54.权利要求46中的方法，其中磷脂是磷脂酰胆碱。
55.权利要求46中的方法，其中磷脂是神经鞘磷脂类。
56.权利要求47中的方法，其中中性脂是甘油三脂。
57.权利要求47中的方法，其中中性脂是胆甾醇脂。
58.权利要求47中的方法，其中组合物包括高达组合物重量80％的中性脂。
59.权利要求58中的方法，其中中性脂以高达组合物重量70％的量存在。
60.权利要求59中的方法，其中中性脂以高达组合物重量50％的量存在。
61.权利要求60中的方法，其中中性脂以高达组合物重量10％的量存在。
62.权利要求46中的方法，其中组合物进一步包括一种甾醇。
63.权利要求62中的方法，其中甾醇是β-谷甾醇和一种植物甾醇。
64.权利要求47中的方法，其中中性脂是一种酯化的脂。
65.权利要求47中的方法，其中中性脂是一种非酯化的脂。
66.权利要求65中的方法，其中酯化的脂是胆甾醇脂。
67.权利要求66中的方法，其中非酯化的脂是非酯化胆甾醇。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/288,568 US5506218A (en) | 1992-08-12 | 1994-08-10 | Methods useful in endotoxin based therapy |
| US08/288,568 | 1994-08-10 | ||
| US08/487,459 US5674855A (en) | 1992-08-12 | 1995-06-07 | Methods and compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions |
| US08/487,459 | 1995-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1158087A true CN1158087A (zh) | 1997-08-27 |
| CN1137688C CN1137688C (zh) | 2004-02-11 |
Family
ID=26965092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB951951734A Expired - Lifetime CN1137688C (zh) | 1994-08-10 | 1995-08-10 | 用于内毒素相关症状的预防和治疗的方法和组合物 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5674855A (zh) |
| EP (1) | EP0767666B1 (zh) |
| JP (1) | JP3818660B2 (zh) |
| CN (1) | CN1137688C (zh) |
| AP (1) | AP782A (zh) |
| AT (1) | ATE255415T1 (zh) |
| AU (1) | AU703861C (zh) |
| BG (1) | BG61967B1 (zh) |
| BR (1) | BR9508584A (zh) |
| CA (1) | CA2196906C (zh) |
| CY (1) | CY2514B1 (zh) |
| CZ (1) | CZ287614B6 (zh) |
| DE (1) | DE69532239T2 (zh) |
| DK (1) | DK0767666T3 (zh) |
| ES (1) | ES2211915T3 (zh) |
| FI (1) | FI118035B (zh) |
| HK (1) | HK1003709A1 (zh) |
| HU (1) | HUT77605A (zh) |
| NO (1) | NO313786B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ292315A (zh) |
| OA (2) | OA11737A (zh) |
| PL (1) | PL182043B1 (zh) |
| PT (1) | PT767666E (zh) |
| RO (1) | RO115782B1 (zh) |
| RU (1) | RU2174839C2 (zh) |
| SK (1) | SK282493B6 (zh) |
| WO (1) | WO1996004916A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100462080C (zh) * | 2003-02-05 | 2009-02-18 | 努特里奇亚有限公司 | 用于预防和/或治疗脓毒症的肠内组合物 |
| CN101252942B (zh) * | 2005-08-29 | 2010-12-22 | 赛普斯治疗有限责任公司 | 用于治疗或预防由革兰氏阳性细菌引起的病症的方法 |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6518412B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-02-11 | Jean-Louis Dasseux | Gene therapy approaches to supply apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6037323A (en) | 1997-09-29 | 2000-03-14 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6004925A (en) | 1997-09-29 | 1999-12-21 | J. L. Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| US6046166A (en) | 1997-09-29 | 2000-04-04 | Jean-Louis Dasseux | Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders |
| AU4105600A (en) * | 1999-03-09 | 2000-09-28 | Max-Delbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin | Therapy and use of compounds in therapy |
| US20030032674A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-13 | Hwang Daniel H. | Use of unsaturated fatty acids to treat severe inflammatory diseases |
| BR0310099A (pt) | 2002-05-17 | 2007-03-20 | Esperion Therapeutics Inc | método para tratar dislipidemia ou uma doença associada com a dislipidemia |
| ATE521355T1 (de) | 2004-05-19 | 2011-09-15 | Los Angeles Biomed Res Inst | Verwendung eines detergens zur nicht- chirurgischen entfernung von fett |
| US7754230B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
| US20060127468A1 (en) * | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| GB0522942D0 (en) | 2005-11-10 | 2005-12-21 | Leigh Steven | Dissolution composition |
| WO2007137400A1 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Institut De Cardiologie De Montreal | Method and compound for the treatment of valvular stenosis |
| KR100785656B1 (ko) * | 2007-05-14 | 2007-12-17 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 소염제로 사용되는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체 |
| SI2396017T1 (sl) | 2009-02-16 | 2015-12-31 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Mimika apolipoproteina A-1 |
| US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| CA2827643C (en) | 2011-02-18 | 2019-05-07 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of submental fat |
| US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
| US9023833B2 (en) * | 2012-12-18 | 2015-05-05 | Sepsicure, LLC | Method for treating sepsis in patients with albumin, cholesterol and HDL levels above minimum thresholds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115313A (en) * | 1974-10-08 | 1978-09-19 | Irving Lyon | Bile acid emulsions |
| DE2556592C2 (de) * | 1975-12-16 | 1986-10-09 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Arzneimittelzubereitungen auf Basis öliger Lösungen von Phospholipiden |
| US4314997A (en) * | 1980-10-06 | 1982-02-09 | Edward Shanbrom | Purification of plasma protein products |
| IL63734A (en) * | 1981-09-04 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Lipid fraction,its preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| CA1237671A (en) * | 1983-08-01 | 1988-06-07 | Michael W. Fountain | Enhancement of pharmaceutical activity |
| JPS6193111A (ja) * | 1984-05-28 | 1986-05-12 | Funayama Seizo | 発熱性物質除去方法 |
| US5032585A (en) * | 1987-02-17 | 1991-07-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions employing unique mixtures of polar and neutral lipids for surfactant replacement therapy |
| AU614465B2 (en) * | 1989-04-05 | 1991-08-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| DE4017979A1 (de) * | 1990-06-05 | 1991-12-12 | Meyer Lucas Gmbh & Co | Lipid- bzw. phospholipid-zusammensetzungen sowie diese enthaltendes mittel zur behandlung von erkrankungen sowie auf die zellmembrane zurueckzufuehrende stoerungen |
| BR9201168A (pt) * | 1992-04-02 | 1994-04-12 | Zerbini E J Fundacao | Microemulsoes usadas como velculo para carregar quimioterapicos as celulas neoplasicas |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/487,459 patent/US5674855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 BR BR9508584A patent/BR9508584A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-10 AU AU34052/95A patent/AU703861C/en not_active Expired
- 1995-08-10 DK DK95930812T patent/DK0767666T3/da active
- 1995-08-10 CA CA002196906A patent/CA2196906C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 AP APAP/P/1997/000921A patent/AP782A/en active
- 1995-08-10 RU RU97104061/14A patent/RU2174839C2/ru active
- 1995-08-10 RO RO97-00266A patent/RO115782B1/ro unknown
- 1995-08-10 JP JP50750296A patent/JP3818660B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-10 OA OA00100167A patent/OA11737A/en unknown
- 1995-08-10 CN CNB951951734A patent/CN1137688C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 HU HU9700406A patent/HUT77605A/hu unknown
- 1995-08-10 AT AT95930812T patent/ATE255415T1/de active
- 1995-08-10 SK SK176-97A patent/SK282493B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-08-10 CZ CZ1997371A patent/CZ287614B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-10 NZ NZ292315A patent/NZ292315A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-10 ES ES95930812T patent/ES2211915T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 PT PT95930812T patent/PT767666E/pt unknown
- 1995-08-10 EP EP95930812A patent/EP0767666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-10 WO PCT/US1995/010189 patent/WO1996004916A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-10 PL PL95318593A patent/PL182043B1/pl unknown
- 1995-08-10 DE DE69532239T patent/DE69532239T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-07 FI FI970534A patent/FI118035B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-07 OA OA60963A patent/OA10598A/en unknown
- 1997-02-07 NO NO19970582A patent/NO313786B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-05 BG BG101288A patent/BG61967B1/bg unknown
-
1998
- 1998-04-08 HK HK98102936A patent/HK1003709A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-03 CY CY0500036A patent/CY2514B1/xx unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100462080C (zh) * | 2003-02-05 | 2009-02-18 | 努特里奇亚有限公司 | 用于预防和/或治疗脓毒症的肠内组合物 |
| CN101252942B (zh) * | 2005-08-29 | 2010-12-22 | 赛普斯治疗有限责任公司 | 用于治疗或预防由革兰氏阳性细菌引起的病症的方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1158087A (zh) | 用于内毒素相关症状的预防和治疗的方法和组合物 | |
| US5614507A (en) | Protein and peptide free, neutral lipid and phospholipid containing compositions useful in treating endotoxemia | |
| CN103182069B (zh) | 荷电的脂蛋白络合物及其用途 | |
| CN88100965A (zh) | 脂质体组合物及其制备 | |
| CN1255114C (zh) | 两性霉素b的水性组合物 | |
| JP2008534487A5 (zh) | ||
| CN101252942B (zh) | 用于治疗或预防由革兰氏阳性细菌引起的病症的方法 | |
| US5587366A (en) | Compositions useful in prophylaxis and therapy of endotoxin related conditions | |
| MXPA97000929A (en) | Use and useful compositions in the prophylaxis and therapy of conditions related to endotox | |
| KR100372672B1 (ko) | 엔도톡신관련질환의예방및치료에유용한조성물및방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: THE ROGOSIN INST. TO: SAIPU SIKAI CO.,LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: new jersey Applicant after: Sepusky Co. Address before: American New York Applicant before: Rogosin Inst Inc. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Expiration termination date: 20150810 Granted publication date: 20040211 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |