PT99609A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de tiazoloisoindolinonas - Google Patents

Description

Descrição cia patente de invenção de BOEHRINGER ΜΑΝΝΗΕΪΜ GMBH, alemã, industrial e comercial# com sede em 6800 Mannheim 31, República Federal Alemã, (inventores: Dr.rer. nat. Harald ZILCH, Dr.rer.nat. Alfred MERTENS, Dr. ing. Her-bert LEINERT, Dr. rer. nat. Bernhard KOENIG, Dr. Ulrike LESER Ξ Dr.rer.nat. Hans SEIDEL, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DERIVADOS DE T1020LO ISO INDO LINO MAS "

Descrição

A presente invenção refere-se a derivados de tiazolo-isoindolinona opticamente activos e às composições farmacêuticas que os contêm e ainda à sua utilização para a preparação de composições farmacêuticas com acção anti-vírica.

Deste modo, em conformidade com a presente invenção, proporciona-se compostos opticamente activos de formulas gerais: GSP · 1 (Ο) (ο) R η

ο(ι) η

Em que ο radical R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alifático satu rado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada possuindo até 7 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por um grupo fenilo, ou representa um grupo fenilo que é eventualmente substituido uma ou várias vezes cora grupo alquilo (C^-C^) ou com átomos de halogéneo, por exemplo, os átomos de flúor, cloro ou bromo, e o sinibolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2, e também os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e correspondentes tautómeros. 0 pedido de patente da República Federal Alemã η2 P 4035809.7 descreve os correspondentes raceraatos dessas tiazolo-isoindolinonas.

Surpreendentemente descobriu-se agora que as formas ópticamente activas possuem uma eficácia farmacológica superior à dos racematos. Em particular descobriu--se que os novos compostos de fórmulas gerais I e II são eficazes em doses menores comparativamente com os racematos e caracterizam-se por possuirem o melhor indicio terapêutico. A patente Norte Americana n2 334113 descreve, inter alia, o composto 9b-fenil-2,3-di-hidro-tiazo-lo-/ 2.3-a_/isoindol-5(9bH)-ona como medicamento inibidor de inflamaçQes e anti-convulsivo. - 2 - São conhecidos outros derivados detia-zolo-isoindolinona cora a acção idêntica e com toxicidade inferior descritos no pedido de patente Suiça n2 CH-469733 (R=alguilo; n=0) e descritos no pedido de patente Belga n2 659528 ou no pedido de patente Norte Americana n2 3646022.

Em conformidade com o pedido de patente Norte Americana n2 2860985 e com o pedido de patente Belga n2 564592, os compostos tiazolo-isoindolinonas são utilizados para estabilização e como agentes de contraste para emul sões fotográficas.

Para além dos referidos pedidos de patente, a síntese dos compostos racérnicos encontra-se também descrita em J. Org. Chem., 30, 1506/1965 e ainda em J. Org. dhem., 34, 165/1969. A separação dos racematos em enantióme-ros pode ser efectuada analiticamente, por métodos semi- -preparatórlos ou por cromatografia preliminar das fases adequadas opticamente activas utilizando agentes de eluição convencionais. Como fases opticamente activas recorre-se, por exemplo, às poliacrilamidas ou às polimetacrilamidas opticamente activas e em alguns casos também em gel de sili- ÍR) (p) ca (por exemplo, ChiraSpher' da Merck ou Chiralpak' oT/op da Baker), esteres celulósicos/carbamatos (por exemplo, (R)

Cbiracel' OB/OY da Baker/Daicel), fases à base de ciclo-dextrina ou .à base de éteres coroa (por exemplo, Crownpak^ of Daicel) ou triacetato de celulose microcristalina (Merck).

Os compostos de fórmulas gerais I e II exibem uma notável acção anti-virica e consequentemente podem ser utilizados muito bem para o tratamento de infec-ções víricas e rectrovíricas. As infecçães víricas dos mamíferos e especialmente dos seres humanos encontram-se bastante disseminadas. Apesar dos esforços intensos até ao presente ainda não foi possível conseguir produtos quimioterapeu- 3

ticos que interfiram causativa ou sintomaticamente com ocorrências de doenças provocadas vírica ou rectroviricamente com um sucesso aceitável. Actualmente não é possível curar ou influenciar quimioterapeuticamente e de um modo favorável os sintomas de algumas doenças víricas, por exemplo, o síndroma da imuno-deficiéncia adquirida (SIDA), o complexo associado à sida (cas) e as suas fases preliminares, os vírus herpéticos, os citomegalovírus (CMV), o vírus da gripe e outras infecções víricas. Actualmente, por exemplo, para o tratamento da SIDA só existe praticamente o composto 31--asido-3'-desoxitimidina (AZT)~ o qual é é conhecido pela designação de azidovudina ou Rectoviro da linha R. Todavia, 0 AZT caracteriza pelo seu domínio terapêutico muito estreito e por indices de toxicidade muito graves que ocorrem desde logo no intervalo terapêutico (ver M.S. Hirsh, J. Infect. Dis., 157, 427-431/1988). Os compostos de fórmulas gerais I e II não apresentam estas desvantagens. Possuem actividade anti-vírica sem serem citotóxicos nas doses farmacológicas relevantes.

Sm conformidade com a presente invenção os novos compostos podem ser utilizados para a terapia e para a profilaxia de infecções provocadas por vírus do ADN, por exemplo, o vírus herpes simplex, os citomegalovírus, papilornavírus, vírus zoster varicela e vírus de Spstein--Barr, e por vírus do ARN, por exemplo, togavírus, e especialmente por rectrovírus, por exemplo, os oncovírus VLTH 1 e II e ainda pelos lentivírus visna e pelos vírus da imunodeficiência humana VIH 1 e 2.

Admite-se que os compostos de fórmulas gerais I e II são especialmente bem adequados para o tratamento de manifestações clínicas de infecções retrovíricas em seres humanos, por exemplo, nos casos de linfoadenopatia persistinte e generalizada (lpg), fase avançada do complexo associado â sida (CAS) e nos casos de manifestação clinica-mente completa de SIDA. 4

Estamos agora em condições de demonstrar que os compostos de formulas gerais I e IX inibem a multiplicação dos vírus do ADN e do ARN na fase de transcrição do ADN e do ARN específica dos vírus. Através da inibição da enzima transcriptase inversa esses compostos podem influenciar a multiplicação do rectrovírus (cf. Proc. Natl. Acad.

Sei. USA, 83, 1911/1986 e Nature, 325, 773/1987) .

Estamos agora em condições de demonstrar que os compostos de formulas gerais I e II inibem a multiplicação dos vírus do ADN e do ARN na fase de transcrição do ADN .e do ARN específica dos vírus. Através da inibição da enzima transcriptase inversa esses compostos podem influenciar a multiplicação do rectrovírus (cf. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 83, 1911/1986 e Nature, 325, 773/1987).

Uma vez que existe uma grande necessidade de produtos quimioterapeuticos que interfiram tão especifica-mente quanto possível pelas doenças provocadas pelo retroví-rus ou com os seus sintomas sem influenciarem as funções corporais gue ocorrem naturalmente com normalidade, os referidos compostos podem ser utilizados com vantagem profilática ou terapeuticamente para o tratamento de doenças nas quais uma infecção rectrovirica seja de relevância patofisiológica, sintomática ou clínica.

Nas formulas gerais í. e II o radical R representa um grupo alifático saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada e representa especialmente um grupo alquilo possuindo até 7 e de preferência até 4 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilo, etilo ou isopropilo. 0 radical alifático também pode ser substituido por um radical fenilo caso em que o radical R representa um grupo fenil--alquilo, por exemplo, um grupo benzilo. Os grupos insaturados podem ser grupos alquenilo (C2-C7) ou alquilo (C2-C7). Além disso o radical R pode ser um anel fenilo que pode ser insubsti-tuido ou substituído uma ou várias vezes. 0 radical fenilo é - 5 -

substituido preferencialmente uma vez ou por duas vezes. Os substituintes podem ser, por exemplo, grupos metilo, etilo, metoxi, etoxi ou metilo-sulfonilo. 0 radical representa preferencialmente um grupo fanilo que pode ser substituído uma, duas ou três vezes pelo grupos seguintes: alquilo (C^-C4), especialmente os grupos metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo? átomos de halogéneo, especialmente os átomos de flúor, cloro ou bromo? o grupo triluoro-metilo; o grupo hidroxilo? grupos alcoxi (C^-C^), especialmente os grupos metoxi ou etoxi. São especialmente preferenciais os derivados que suportam um substituinte na posição 3 do anel fenilo. Os radicais fenilo di-substituídos são preferencialmente os derivados que são substituídos nas posições 2, 3? 3,5? 3,4; 2,4 ou 2,5.

No âmbito da presente invenção são preferenciais os compostos de fórmula geral I opticamente acti-vos.

As composições farmacêuticas que contém pelo menos um compostos de fórmula geral I ou II podem ser administrados por via enteral ou parenteral utilizando preparações líquidas ou sólidas. 3m consequência podem ser utilizadas as formas convencionais de administração, por exe; pio, os comprimidos, as cápsulas, as drageias, os xaropes, as soluções e as suspensões. Gomo meio para a preparação de injecções é preferível utilizar água que contenha os aditivos habituais no caso das soluções injectáveis, por exemplo, agentes estabilizadpres, agentes solubilizadores e agentes tampão. Esses aditivos englobam, por exemplo, os tampões tartrato e citrato, o etanol, os agentes formadores de complexos (tais como os complexos de etileno-diamina/ácido tetra-acético, e os seus sais não tóxicos) os polímeros de elevado peso molecular (tais como o óxido de polietileno no estado líquido) para regular a viscosidade. As substâncias que constituem os veículos no estado líquido para as soluções - 6 -

injectáveis devem ser estéreis e devem estar preferencialmente contidas em ampolas. Ag substâncias que constituem os veículos no estado sólido englobam, por exemplo, o amido, a lactose, o manitol, a metil-celulose, o talco, os ácidos sílicos altamente dispersados, os ácidos gordos e de elevado peso molecular (por exemplo, o ácido esteárito), a gelatina, a gelose, o fosfato de cálcio, o estearato de magnésio, as gorduras de origem animal e vegetal, os polímeros sólidos de elevado peso molecular (por exemplo, os polietileno-glicóis) e semelhantes. As composições adequadas para administração oral podem conter, se desejado, agentes aromatizantes ou edulcorantes.

Os sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmulas gerais I e II são os sais por adição de ácidos obtidos com ácidos inorgânicos e orgânicos, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico, o ácido acético, o ácido oxálico, o ácido fumárico, o ácido maleico e o ácido succínico. A dosagem pode depender de diversas fac-tores tais como o modo de administração, as espécies, a idade e o estado de saúde do individuo. Os compostos de acordo com a presente invenção são normalmente administradas em quantidades variáveis entre 0.1 e 100 mg, e preferencialmente com-preeendidas entre 0,2 e 80 mg por dia e por quilograma de massa corporal, â preferível dividir a dose diária em duas a cinco adminstrações pelo que, em cada caso, são administrados 1 ou 2 comprimidos cujo conteúdo em substènia activa varia entre 0.5 e 500 mg. Os comprimidos também podem ser de efeito retardado pelo que o número de administrações diárias pode ser reduzido para 1 a 3. O teor em ingrediente activo nos comprimidos de efeito retardado pode variar entre 2 e 1000 mg. O ingrediente activo também pode ser administrado por infusão contínua sendo neste caso suficiente administrar quantidades compreendidas entre 5 e 1000 mg por dia. - 7 -

Os racematos dos compostos de acordo com a presente invenção de fórmulas gerais I e II podem ser preparados em conformidade com as instruções descritas em pedidos de patente e nas publicações literárias indicadas como referência no âmbito da técnica conhecida e podem ser separados por técnicas cromatográficas aplicadas ès fases adequadas ópticaraente activas.

Para além dos compostos referidos nos exemplos que se seguem e para além daqueles que é possível obter através da combinações de todas as significações definidas nas reivindicações anexas para os substituintes, no âmbito da presente invenção considerara-se também englobados os seguintes compostos de fórmula I: 1. (R) -2, 3-di-hidro-tiazolo £2,3-a_/isoindol-5- (9bH) --ona. 2. (R)-9b-meti 1-2, 3-di-hidro-tiazolo /~2, 3-a__/isoindol--5 (9bH)-ona. 3. (R)-9b-fenil-2, 3-di-hidro-tiazolo £2, 3-a_7~isoindol--5 (9bH)-ona. 4. (R)-9.b- (4-metilfenil)-2, 3-di-hidro-tiazolo-/-2,3-a_7 -isoindol-5(9bh)-ona. 5. (R)-9b-(3-metil-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo-/-2, 3-a/7 isoindol-5-(9bH)-ona. 6. (R)-9b-(4-etil-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo-/-2,3-a_7 isoindol-5(9bH)-ona. 7. (R) -9b- (2,4-dimetil-fenil)-2/ 3-di-hidro-tiazolo -/-2, 3-a_7 isoindol-5(9bH)-ona. 8. (R) -9b- (3, 4—dimetil-feniD-2, 3-di-hidro-tiazolo -£2# 3-aJ isoindol-5 (9bH)-ona. 8 9. (R) -9b-(2,5-dimetil-£enil)-2, 3-di-hidro-tiazolo- -7~ 2,3-a_7i so indo1-5-49bH)-ona. 10. (R)-9b-(3«trifluoro-metil-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo £2,3-a__7isoindol-5- (9bH) -ona. 11. (R) -9b- (4-trifluoro~metil-fenil)~2,3-di-bidro-tiazolo 7” 2,3-a_J7isoindol-5- (9bH)-ona. 12. (R)-9b-(4—hidroxi—fenil)-2#3—di-hidro-tiazolo £2, 3-a_7isoindol-5-(9bH)-ona. 13. (r)-9b- (3-bidroxi-fenil)-2, 3-di-hidro-tiazolo 7“2,3-a__7-5- (9bH) -ona. 14. (R)-9b-(4-etoxi-£enil)-2, 3-di-hidro-tiazolo £2,3-a_7isoindol-5- (9bíí) -ona. 15. (r)-9b-(3-metoxi-fenil)-2, 3-di-hidro-tiazoloT” 2, 3—a__/ isoindol-5- (9 bH) -ona. 16. (R)-9b-(3-£luoro-£enil)-2,3-di-hidxo-tiazolo7” 2.3-a7 isoindol-5(9bH)-ona. 17. (R)-9b- (4-cloro-fenil)-2/3-di-hidro-tiazolo7_2.3-a__7 -isoindol-5-(9bK)-ona. 18. (R)-9b-(4-bromo-£enil)-2,3-di-hidro-tiazoloT" 2.3-a7 isoindol-5-(9bH)-ona. 19. (R)-9b- (4-metil-sulfonil-fenil)-2, 3-di-hidro-tiazo-lo7“2. 3-a_7~5 (9bH) -ona. 201 1-óxido de (R)-9b-fenil-2,3-di-hidro-tiazoloT""2, 3-a__7 isoindol-5(9bH)-ona

Além disso podem ser considerados também os seguintes compostos de fórmula II: 1. (S)-2,3-di-hidro-tiazolo7 2, S-a^/isoindol-S (9bH)-ona. 9 2.

(s) -9b-metil-2,3-di-hidro-tiazolo /“2,3-a_7isoindol--5(9bH)-ona. 3. {s)-9b-fenil-2,3-di-hidro-tiazolo /""2,3-a__7isoin-dol-5(9bH)-ona. 4. 5. 6. (S)-9b- (4-mefcil-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo^f"2,3-a/ isoindol-5(9bH)-ona. (S) -9b- (3-metil-fsnil) -2,3-di-hidro-tiazolo/-2,3-a7 isoindol-5(9bH)-ona. (S)-9b-(4-etil-fenil)-2, 3-di-hidro-tiazolo/-2, 3-a7 isoindol-5(9bH)-ona. 7. (S)-9b- (2, 4-dimetil-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo/-2,3-isoindol-5(9bH)-ona. δ/ 3. 9. (S)-9b- (3,4-dimetil-fenil)-» 2,3-di-hidro-tiazolo / 2, 3-a__7isoindol-5 (9bH) -ona. (S) -9b- (2, 5-dimetil-£enil) -2, 3-di-hidro-tiazolo /“2,3-a 7isoindol-5(9bH)-ona. 1θ. (S)-9b-(3-trif1uoro-metil-fenil)- 2,3-di-hidro--tiasolo/”2, 3-a 7isoindol-5(9bH)-ona. 11. 12. 13. (S)-9b-(4-trifluoro-metil-£enil)-2, 3-di-hidro-tia-zolo/-2, S-a/zisoindol-S (9bH) -ona. (S)-9b-(4-hidroxi-fenil)-2, 3-di-hidro-tiazolo jT2, 3-a_7isoindol-5(9bH)-ona. (s)-9b- (3-hidroxi-fenil)-2, 3-di-hidro-tiazolo/-2, 3-a/ isoindol-5(9bH)-ona. 14. (S)-9b- (4-etoxi-£enil)-2, 3-di-hidro-tiazolo/- 2,3-a 7 -isoindol-5(9bH)-ona. 15. (3)-9b- (3-metoxi-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo/- 2,3-a/ isoindol-5(9bH)~ona. 10 - 16

(S)-9b- (3-fluoro-fenil)-2,3-d.i-bidro-tiazola^72,3-a7 -isolindol-5(9bH)-ona. 17. (S)-9b~ (4-cloro-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo7~ 2,3-a_7 -isoindol-5(9bH)-ona. 18. (3)~9b~ (4-bromo-fenil)-2,S-di-hidro-tiazolo,/""2, 3-a_J7 isoindol~5(9bH)-ona. 19. (s)-9b-(4-metil-sulfonil-fenil)-2, 3-di-hidro-tiazolo £2,3-a_J7isoindol-5 (9bH) -ona. 20. 1-óxido de (S)-9b-fenil-2, 3-di-Iiidro-tiazolo/,*2/ 3-a_7 -5(9bH)-ona.

Os exemplos seguintes tem apenas como objectivo ilustrar a presente invençãos

Exemolo 1

Separação enantiomérica de rac-9b-fenil-2, 3-di-bidro-tiazolo / 2,3-a /isoindol-5-(9bH)-ona sobre triacetato de celulose.

Para a separação dos antípodas dissolveu-se 500 mg de racemato. sm 10 ml de etanol, aplicou-se a solução a uma coluna possuindo um diâmetro interno de 50 mm de uma altura de 300 ml (contendo 250 g de triacetato de celulose, partículas granulares com dimensões entre 15 e 25 micra, Merck 16326) e fez-se a eluição com etanol (débito de 7, 5 ml/minuto à. pressão aproximada de 1.5 bar). Picol: detecção de UV a 254 nm? duração da experiências 130 minutos? /X_7q° = ~342°; p.f. 99 - 100°C;

Configuração absolutas forma (s).

Pico IIi detecção de UV a 254 nm? duração da experiências 165 minutos? 11

/“α_7^0 = +344°/* p.£· 99 - 100°C,*

Configuração absoluta: forma (R),*

Os enantiómeros cristalizaram a partir de etano1. P0r analogia com o exemplo I foi possível separar os racematos seguintes utilizando triacetato de celulose: 1.1 rac-9b- (4-metil-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo/” 2, 3-a__7 isoindol-5 (9bH)—ona. 1.2 rac-9b- (3-metil-£enil)-2, 3-di-hidro-tiazolo/”2, 3-a_7 isoindol-5(SbH)-ona. 1.3 rac-9b-(3,4-dimetil-fenil)-2t3-di-hidro-tiazolo/- 2,3-a_7 -5(SbH)-ona. 1.4 rac-9h-(3,4-dicloro-fenil)-2# 3-di-hidro-tiazolo/-2,3-a7 isoindol-5(9bH)-ona. 1.5 rac-9b- (2,3-dimetil-fenil)-2# 3-di-hidro-tiazolo/-2,3-a7 isoindol-5(9bH)-ona. 1.6 rac-9b- (3-cloro-fenil) -2,3-di-hidro-tiazolo/-2,3-a__7 isoindol-5(9bH)-ona.

Utilizou-se como agente de eluiçao uma mistura de metanol/20% de água? recristalização a partir de etanol. 1. 7 rac-9b- (3,5-dimetil-fenil)-2, 3-di-hidro-tiazolo/-2,3-a_7 isoindol-5(9foH)-ona;

Utilizou-se como agente de eluição uma mistura de metanol/20% de água? recristalização a partir de etanol. 12

13

Exemplo 2

SoParaoSo enatiomérica do rao-9b~fenil-2,3-di-hidro-tiazolo — _ v ~~ - (p) ~ __T" /2,,,3-¾ /isolndol-S- (9bH)"0na sobre Chiracel OB»

Para separação a uma escala semi-pre-paratoria utilizou-se uma quantidade de 2 ml de uma solução fria saturada do racemato numa mistura de isopropanol/hexa-no (30570 v/v) a qual foi aplicada â fase opticamente acti-va e fez-se a eluiçao com a referida mistura solvente (r) (Ghiracel OB de Baker/Daicel; coluna com um diâmetro inter no de 10 mm e com uma altura de 300 mm? débito de 1 ml/minu-to? dimensões das partículas granulares de 10 micra). A duração das experiências foi de respectivamente lo a 17 minutos. Os dados são comparáveis com os dos enantiomeros obtidos em conformidade com o exemplo 1.

Exemplo 3

Inibição de transcriptase inversa (TI^ pelo composto (R)-e (S)-9b-fenil-2,3-di-hidro-tiazolo/~2,3-a 7isoindol-5 (pbH)-ona: 0 sistema de ensaio de rastreio contém a íjPI do VIH-1 cuja expressão foi obtida por métodos de tecnologia genética em Escherichia coli e também os componentes de complexo de iniciação tais como as transcrições in vitro da RTL-VIH tendo como matriz o sítio de ligação inicial vizinho e o oligonucleótido 18 mero como precursor complementar para o sítio de ligação inicial. Mediu-se a incorpora-ção de £ ti _7-timidina-5*-trifosfato efectuando a contagem num contador beta. Os resultados obtidos encontrara-se enumerados no quadro seguinte:

Claims (1)

1. QUADRO Composto inibiçlo âa TI do V3H 0IS0 c H _7 3'-azido-3'-desoxi-timidina -51-trifosfato £azt-tp_7 6.0 x 1θ"δ (R) -9b-fenil~2# 3-di-hidro-tiazolo £2,3-a_7 isoindol-5(9bH)-ona 0.4 X IO-6 (S)-9b-fenil-2,3-di-hidro-tiazolo-£ 2,3-a_7isoindol-5(9bH)-ona 26.5 x IO-6 REIVINDICAÇÕES - 1« - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de infecções virais ou retro-virais caracterizado por se incorporar como ingrediente ac-tivo compostos de fórmulas geraiss

   (ο) η

   em que ο radical R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alifático saturado ou insafcurado de cadeia linear ou ramificada contendo até 7 átomos de carbono, o qual pode ser facultativamente substituído por fenilo, ou representa um anel fenilo o qual é facultativamente substituído uma ou várias vezes por grupos alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), hidroxilo, trifluoro-metilo, aSquil (C^-C^-sulfonilo ou por átomos de halogéneo e o simbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2, ou os seus tautorneros e seus sais farmacologicamente aceitáveis, numa proporção que permita a administração do " ingrediente activo em quantidades compreendidas entre 0,1 e 100 mg por dia e por quilograma de peso corporal do paciente. - 2s - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical R representar um átomo de hidrogénio ou um radical alifático saturado ou in-saturado de cadeia linear ou ramificado contendo até 7 áto mos de carbono. _ 3* - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical R representar um - 16 -

   grupo alquilo (C-j-C^ o qual pode ser substituído por um radical fenilo. _ 4s _ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical R representar um grupo fenilo o qual é substituído uma# duas ou três vezes por alquilo(Cj-C^), halogêneo ou hidroxilo. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o substituinte halogêneo facultativo num radical fenilo R ser um átomo de fluor, cloro ou bromo. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se incorporar um composto se-leccionado entre: 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo/~ 2,3-a_7-isoindol-5 (9bI-I) -ona 9b- (4-metil-fenil)-2,3-di-hid.rotiazolo /"2,3-a__7isoindol-5 (9bH)-ona 9b- (3-metil-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo 2, 3-a_J isoind.ol- (5 (9bH) -ona. 9b-(3,4-dimetil-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo^-2, 3-a_J7 isoin-dol-5 (9bIí)-ona 9b-(3#4-dicloro«fenil)-2/ 3-di-hidrotiazolo^-2, 3-a_7isoindol--5 (9bIl)-ona. 17 - * 9b- (2,3-dimetil-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo/""2,3-a_/isoin-dol-5(9bH)-ona 9b- (3-cloro-fenil)-2, 3-di-hidrotiazolo/”2, S-a^JTisoindol-S (9bK)-ona 9b- (3, 5-dimetil-fenil) -2,3-di-hidrotiazolo £2,3-a__/ iso· indol-5 (9.bH)-ona. A requerente reivindica as prioridades dos peclidos de patente alemães apresentados em 27 de Novembro de 1990 e era 5 de CFulfoo de 1991, sob os H^s. P 40 37 674.5 e P 41 22 418.3. respectivamente. Lisboa, 26 de Novembro de 1991

   IS