DE4037674A1 - Optisch aktive thiazoloisoindolinon-derivate mit antiviraler wirkung - Google Patents

Optisch aktive thiazoloisoindolinon-derivate mit antiviraler wirkung

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind optisch aktive Thiazoloisoindolinon-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimittel mit antiviraler Wirkung.
Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I und II
in denen
R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, oder einen Phenylring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Methylsulfonyl oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann, bedeutet,
n für 0 oder 1 stehen kann,
sowie deren Tautomere.
In der deutschen Patentanmeldung P 40 35 809.7 sind die entsprechenden Racemate dieser Thiazoloisoindolinone beschrieben. Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß die optisch aktiven Formen gegenüber den Racematen eine höhere pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Insbesondere wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I und II in geringeren Dosen wirksam sind im Vergleich zu den Racematen.
Im US-Patent 33 34 113 ist u. a. das 9b-Phenyl-2,3-dihydro­ thiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on als entzündungshemmendes und anticonvulsives Arzneimittel beschrieben.
Weitere Derivate dieses Thiazoloisoindols mit ähnlicher Wirkung und geringer Toxizität sind aus der schweizerischen Patentanmeldung CH-4 69 733 und der belgischen Patentanmeldung 6 59 528 bzw. dem US-Patent 36 46 022 bekannt.
In US 28 60 985 und der belgischen Patentanmeldung 5 64 592 werden Thiazoloisoindolinone zur Stabilisierung und als Kontrastmittel für photographische Emulsionen verwendet.
Die Synthese der racemischen Verbindungen ist außer in den genannten Patentanmeldungen auch in J. Org. Chem. 30, 1506 (1965) sowie J. Org. Chem. 34, 165 (1969) beschrieben.
Die Trennung der Racemate in die Enantiomere kann analytisch, semipräparativ und präparativ chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elutionsmitteln durchgeführt werden. Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacrylamide oder Polymethacrylamide, z. T. auch an Kieselgel (z. B. ChiraSpher® von Merck, Chiralpak® OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z. B. Chiracel® OB/OY von Baker/Daicel), Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z. B. Crownpak® von Daicel) oder mikrokristallines Cellulosetriacetat (Merck).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und II eine ausgeprägte antivirale Wirkung aufweisen, und sich daher besonders gut zur Behandlung von viralen bzw. retro-viralen Infektionen eignen. Virale Infektionen von Säugern, insbesondere des Menschen, sind weit verbreitet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, Chemotherapeutika bereitzustellen, die ursächlich oder symptomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit erkennbar substantiellem Erfolg interferieren. Es ist heutzutage nicht möglich, bestimmte Viruserkrankungen, wie z. B. das Aquired Immune Deficiency Syndrom (AIDS), den AIDS-related-complex (ARC) und deren Vorstadien, Herpes-, Cytomegalie-Virus (CMV)-, Influenza- und andere Virusinfektionen zu heilen oder chemotherapeutisch deren Symptome günstig zu beeinflussen. Derzeit steht beispielsweise für die Behandlung von AIDS fast ausschließlich das 3′-Azido-3′-deoxy-thymidin (AZT), bekannt als Zidovudine oder Retrovir®, zur Verfügung. AZT ist jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (Hirsch, M. S. (1988) J. Infec. Dis. 157, 427-431). Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cytotoxisch zu sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z. B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papilloma-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und -2, verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I und II zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden, generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.
Es konnte nun nachgewiesen werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I und II die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA- bzw. RNA-Transkription hemmen. Die Substanzen können über die Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptase die Vermehrung von Retroviren beeinflussen (vgl. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 bzw. Nature 325, 773 1987).
Da ein sehr großer Bedarf an Chemotherapeutika besteht, die möglichst spezifisch mit retroviral bedingten Erkrankungen oder deren Symptomen interferieren, ohne die normal ablaufenden natürlichen Körperfunktionen zu beeinflussen, könnten die genannten Verbindungen vorteilhaft prophylaktisch oder therapeutisch bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine retrovirale Infektion von pathophysiologischer, symptomatischer oder klinischer Relevanz ist.
In den Formeln I und II bedeutet R einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Als ungesättigte Reste kommen C₂-C₇-Alkenyl- oder C₂-C₇-Alkinylgruppen in Frage. R kann auch einen Phenylring darstellen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann. Als Substituenten kommen beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe in Frage.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder II zur Behandlung von viralen Infektionen, können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Poyethylenoxid zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt.
Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder indiviuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5- 500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Die Racemate der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können nach Vorschriften der im Stand der Technik genannten Patentanmeldungen bzw. Literaturstellen hergestellt und auf geeigneten optisch aktiven Phasen chromatographisch getrennt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Sustituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage:
  • 1. (R)-2,3-Dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on
  • 2. (R)-9b-Methyl-2,3-dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on
  • 3. (R)-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on
  • 4. (R)-9b-(4-Methylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 5. (R)-9b-(3-Methylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 6. (R)-9b-(4-Ethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 7. (R)-9b-(2,4-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 8. (R)-9b-(3,4-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 9. (R)-9b-(2,5-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 10. (R)-9b-(3-Trifluormethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 11. (R)-9b-(4-Trifluormethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 12. (R)-9b-(4-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 13. (R)-9b-(3-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 14. (R)-9b-(4-Ethoxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 15. (R)-9b-(3-Methoxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 16. (R)-9b-(3-Fluorphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 17. (R)-9b-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 18. (R)-9b-(4-Bromphenyl)-2,3-dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol- 5-(9bH)-on
  • 19. (R)-9b-(4-Methylsulfonylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 20. (R)-9b-2,3-dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol-5-(9bH)- on-1-oxid
Weiterhin kommen die folgenden Verbindungen der Formel II in Frage:
  • 1. (S)-2,3-Dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on
  • 2. (S)-9b-Methyl-2,3-dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on
  • 3. (S)-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on
  • 4. (S)-9b-(4-Methylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 5. (S)-9b-(3-Methylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 6. (S)-9b-(4-Ethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 7. (S)-9b-(2,4-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 8. (S)-9b-(3,4-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 9. (S)-9b-(2,5-Dimethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 10. (S)-9b-(3-Trifluormethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 11. (S)-9b-(4-Trifluormethylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 12. (S)-9b-(4-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 13. (S)-9b-(3-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 14. (S)-9b-(4-Ethoxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 15. (S)-9b-(3-Methoxyphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 16. (S)-9b-(3-Fluorphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 17. (S)-9b-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 18. (S)-9b-(4-Bromphenyl)-2,3-dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol- 5-(9bH)-on
  • 19. (S)-9b-(4-Methylsulfonylphenyl)-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
  • 20. (S)-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo-[2,3-a]isoindol-5-(9bH)- on-1-oxid
Beispiel 1 Enantiomerentrennung von rac-9b-Phenyl-2,3-dihydrothiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on an Cellulosetriacetat
Für die Trennung der Antipoden wurden 500 mg des Racemats in 10 ml Ethanol gelöst, auf eine Säule mit 50 mm Innendurchmesser und 300 mm Länge (entsprechend 250 g Cellulosetriacetat, 15- 25 µm Korngröße, Merck 16326) aufgegeben und mit Ethanol eluiert (Fluß 7,5 ml/min, ca. 1,5 bar).
Die Enantiomeren wurden aus Ethanol umkristallisiert.
Beispiel 2 Enantiomerentrennung von rac-9b-Phenyl)-2,3-dihydro-thiazolo- [2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on an Chiracel® OB
Für die Trennung im semipräparativen Meßstab wurden 2 ml einer kalt gesättigten Lösung des Racemats in einer Mischung aus Isopropanol/Hexan 30 : 70 auf die optisch aktive Phase gegeben und mit dem genannten Lösungsmittelgemisch eluiert (Chiracel® OB von Baker/Daicel, 10 mm Innendurchmesser, 300 mm Länge, Fluß 1 ml/min, 10µm Korngröße). Run-Time 12 bzw. 17 min.
Die Daten waren mit denen der isolierten Enantiomeren von Beispiel 1 vergleichbar.
Beispiel 3 Hemmung der Reversen Transkriptase (RT) durch (R)- und (S)-9b-Phenyl)-2,3-dihydro-thiazolo-[2,3-a]isoindol-5-(9bH)-on
Das Screeningtestsystem beinhaltet die gereinigte RT aus HIV-1, die durch gentechnologische Methoden in E. coli exprimiert wurde, sowie die Komponenten des Initiationskomplexes, wie die in-vitro-Transkripte des HIV-LTRs mit der benachbarten Primer Binding Site als Template und einem zur Primer Binding Site komplementären 18mer Oligonukleotid als Primer. Gemessen wurde der [³H]-Thymidin-5′-triphosphat-Einbau durch Auszählen im β-Counter.
Ergebnisse
Substanz
Hemmung der HIV-RT IC₅₀[M]
3′-Azido-3′-desoxythymidin-5′-triphosphat [AZT-TP]
6,0×10-6
(R)-9b-Phenyl-2,3-dihydro-thiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on 0,4×10-6
(S)-9b-Phenyl-2,3-dihydro-thiazolo-[2,3-a]isoindol-5(9bH)-on 26,5×10-6

Claims (3)

1. Optisch aktive Thiazoloisoindolinone der allgemeinen Formel I oder II in denen
R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, oder einen Phenylring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Methylsulfonyl oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann, bedeutet,
n für 0 oder 1 stehen kann,
sowie deren Tautomere.
2. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder II gemäß Anspruch 1, sowie pharmakologisch verträgliche Träger- oder Hilfsstoffe.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder II gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung.
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