PT98942A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo n-(1-hexa-hidroazepinilalquil)-acetamidas como ingredientes activos destinadas ao tratamento dos disturbios da transmissao colinergica - Google Patents

Description

"Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo N- (l-hexa-hidroazepinilalquil>-acetamidas como ingredientes activos destinadas ao tratamento dos distúrbios da transmissão colinirgica A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo N-(1-hexa-hidro-azepinilalquil)-acetamidas como ingredientes activos destinadas ao tratamento dos distúrbios da transmissão colinêrgica.

Conhece-se da técnica anterior, especialmente pela patente de invenção alemã DE 2313338, N-(1-hexa-hidroazepinilalquil)--acetamidas dotadas de propriedades espasmolíticas ou vaso dilatadoras. A requerente descobriu agora que tais N-(1-hexa-hidro-azepinilalquil)-acetamidas possuem a propriedade surpreendente de actuar sobre a transmissão colinêrgica estimulando poderosamente a libertação da acetilcolina.

Esta actividade tem por consequência um aumento da concentração em acetilcolina ao nível da sínapse colinêrgica e da junção neuromuscular encontrando aplicação nas patologias devidas a um défice colinérgico central ou periférico, como a doença de Alzheimer, alguns défices intelectuais devidos à senescência, ou a miastenia.

Com efeito, a alteração da transmissão do influxo nervoso ao nível das sinapses colinérgicas do sistema nervoso central constitui uma das causas fisiológicas da sintomatologia associada à doença de Alzheimer CJohns C.A. e colab. "The Cholinergic treatment srategy in aging and senile dementia". Psychopharmacol. Buli. -1983, 19_, 185-187; Collerton D "Cholinergic function and intellectual decline in Alzheimer's disease". Neuroscience 1986, 19^, 1-28) e distúrbios cognitivos e intelectuais da senescência (Davidson M. e colab. "Cholinergic mechanisms in the treatment of geriatric disorders" Psychopharmacol - Buli, 1986 , 2_2, 101-105).

Alguns dos tratamentos actualmente propostos da doença de Alzheimer assentam, por um lado, em uma estimulação do sistema colinérgico. - quer de um modo directo como pela administração de agentes para-simpatomimêticos (a recolina), - quer de um modo indirecto pelos precursores da acetil-colina (colina, lecitina), aumentando a produção de acetilcolina ao nível sinãptico, ou pelosinibidores da acetilcolinesterase (fisostigmina) reduzindo a degradação enzimática do neuromediador.

Estas terapêuticas esbarram, contudo, com problemas ligados a uma semi-vida curta do ingrediente activo e a um retro-controlo que diminui a produção de acetilcolina no neurõnio. A miastenia caracteriza-se por um bloqueamento põs-sinápticc da junção neuro-muscular, zona de contacto entre os motoneurõnios e o músculo efector (Engel, A.G. e colab. "Histometric analyses of the ultrastructure of the neuromuscular junction in myasthenia gravis and the miasthenic syndrome" Ann. N.Y. Acad. Sei, 1976, 183, 46,63). O neuromediador responsável pela transmissão do influxo nervoso ao nível da junção neuromuscular ê a acetilcolina. Se a miastenia tem provavelmente uma origem auto-imune, a sua tradução fisiológica reside num bloquemaento da transmissão colinergica e os únicos medica- 3

Lr. mentos que demonstraram uma actividade no tratamento desta doença são os inibidores da acetilcolinesterase, mas a sua utilização está, contudo, limitada pela frequência dos efeitos secundários que causam.

As composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção que estimulam a libertação da acetil-colina fisiológica encontram, por conseguinte, uma aplicação natural especialmente no tratamento da doença de Alzheimer e dos distúrbios aparentados, da miastenia e igualmente de qualquer outra afecção central ou periférica que resultam de um défice da transmissão coli-nérgica, podendo-se esperar uma estimulação da libertação natural sem que esta leve ao aparecimento de efeitos secundários.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas, destinadas ao tratamento dos distúrbios da transmissão colinérgica, contendo como ingredientes activos N-(1-hexa-hidroazepinilalquil)--acetamidas de fórmula geral CH-

• CO NH-

CHI R -(CH9) -z n

CH-I R

-N

I na qual: - R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, - n representa o número 0, 1, 2, 3 ou 4, - R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um: . um grupo alquilo ou alquilenilcomportando 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, - 4 ·

Lr . um grupo cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono ou cicloalquenilo comportando 5 a 7 átomos de carbono, . um radical arilo, aralquilo, heteroarilo ou hetero-aralquilo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos entre halogéneo, alcoxi, nitro, trifluorometilo ou hidroxialquilo, dos seus isõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Entende-se por arilo os radicais fenilo ou naftilo e por heteroarilo os radicais furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, indolilo.

Como ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que permite salificar os compostos utilizáveis nas composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, oxãlico, fumárico, tartárico, metano--sulfõnico, etano-sulfõnico, canfõrico, canfo-sulfõnico, cítrico, mãlico, maleico, etc. A presente invenção diz igualmente respeito ãs composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção destinadas ao tratamento da doença de Alzheimer, das perturbações cerebrais ligadas à senescência ou das miastenias, comportando como ingredientes activos os compostos de fórmula geral I, os seus isõmeros ou os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou vários excipientes inertes atõxicos.

As composições farmacêuticas, obtidas pelo processo de acordo com a presente invenção, apresentam-se, com vantagem, sob Λ formas diversas tais como por exemplo comprimidos, drageias, gélulas, trociscos ou outras preparações galénicas apropriadas para uma administração sub-lingual, supositórios soluções para pulverização endobucal, preparações galénicas apropriadas para uma administração per-cutânea, soluções injectáveis ou bebíveis. A posologia pode variar largamente em função da idade do paciente, do seu peso, da via e da frequência da administração, da gravidade da afecção de que o paciente sofre e dos tratamentos associados e está compreendida entre 0,05 e 150 mg por toma ou por aplicação . A presente invenção é ilustrada, a título não limitativo pela actividade sobre a transmissão colinérgica dos seguintes compostos :

- composto A

- composto B

- composto C

- composto D cloridrato de N-/3- (1-hexa-hidrozepinil) -propil , -difenilacetamida, cloridrato de N-/*2-(1-hexa-hidroazepinil)--etil^/-difenilacetamida, cloridrato de ciclohexil-N-/* 3-(l-hexa--hidroazepinil) -propil ^/tien-S-il^acètamiidí cloridrato de ciclo-hexil-N-/’ 3-(l-hexa--hidroazepinil)-propil ^/-benzo/" b _/ΐιβη-2-ί1 -acetamida.

Os ensaios referidos são realizados sobre o órgão elictrico de Tremelga (Torpedo marmorata), visto que se reconhece que ele ê embriologicamente homólogo das junções neuromusculares colinirgicas dos vertebrados superiores.

BAD ORIGINAL

6 EXEMPLO 1 : ESTIMULAÇÃO DA LIBERTAÇÃO DA ACETILCOLINA "IN VITRO"

Isolam-se as terminações nervosas colinérgicas do órgão eléctrico de Tremelga, de acordo com a técnica descrita por M. Israel (Biochem. J. 1976, 160, 113-115). Purificam-se os sinaptosomas em um gradiente descontinuo de densidade de misturas iso-osmóticas sacarose/NaCl próximas do soro de Tremelga, constituído por 250 mM de NaCl, 3 mM de KCl, 1,8 mM de MgC^/ 3,4 mM de CaC^» 5 mM de NaHCO^, 5,5 mM de glucose, 300 mM de ureia e 100 mM de sacarose. Leva-se o pH a um valor de 7,1 com 1,2 mM de tampão de fosfato de Na, após equilibração com 02·

As terminações assim preparadas são capazes de sintetizar a acetilcolina radioactiva a partir de precursores marcados (colina e acetato), sendo ricas em acetilcolina que são capazes de libertar após estimulação. -m

A libertação de acetilcolina i provocada, na presença de 3,5 mM de cálcio, por adição de um ionõforo com cálcio, o A/23187 na concentração de 3,5 ^iM, que se insere na membrana dos sinaptosomas e permite a permuta electroneutra entre o cálcio extracelular e os catiões intracelulares, um aumento da concentração cãlcica cito-plástíca e a libertação do neuromediador.

De um modo prático, diluem-se volumes de 50 jil da preparação de sinaptosomas, correspondendo a 30 mg de tecido, em 450 jil de uma solução alcalina próxima do soro de Tremelga (ver antes). A aplicação dos compostos a ensaiar tem lugar 3 a 5 minutos neste meio antes que a libertação da acetilcolina seja provocada. 7

Lr

O doseamento da acetilcolina efectua-se de acordo com * a técnica de quimiluminescência descrita por ISRAEL e LESBATS (J. Neurochem, 1981, 3_7, 1475 e Neurochem Int, 1981, 81)· A emissão luminosa que se produz durante alguns minutos é calibrada imediatamente mediante comparação com um padrão interno de acetilcolina. No fim da experiência de libertação, a adição de Triton X-100 (0,05%) provoca a rotura das membranas sinaptosomais permitindo assim a determinação da acetilcolina ainda oclusa nos sinaptosomas da amostra.

Os compostos úteis de acordo com a presente invenção possuem a propriedade de estimular a libertação da acetilcolina quando ela é induzida por um aumento do cálcio intracelular por adição do ionõfero com cálcio A/23187 na presença de cálcio, como indicado no quadro a seguir:

PERCENTAGEM DE LIBERTAÇÃO DE ACETILCOLINA INDUZIDA PELOS COMPOSTOS· DA PRESENTE INVENÇÃO

Concentração Compostos 0 4,9 19,6 49 98 A 100 102 130 104 123 B 100 ND* 91 116 118 C 1QQ 111 138 136 125 * ND : não determinada 8 EXEMPLO 2 : Solução injectãvel doseada com 0,1 mg/ml de cloridrato de ciclo-hexil-N-/* 3-(1-hexa-hidroazepinil-propil J- -tien-3-il-acetamida

Cloridrato de ciclo-hexil-N-/* 3-(1-hexa-hidro- azepinil)-propil_/-tien-3-il-acetamida : 0,2 g . água para a preparação injectãvel q.b.p. : 2 litros (quantidades para 1000 ampolas injectãveis doseadas oom 0,2 mg de ingrediente activo). EXEMPLO 3; Gélulas doseadas com 1 mg de cloridrato de ciclo-hexil--N-/* 3-(1-hexa-hidroazepinil) -propil _/-benzo/* b J-tien-2-il-acetamida

Cloridrato de ciclo-hexil-N-/* 3-(1-hexa-hidroazepinil)-propilJ- -benzo/" b J^tien-2-il-acetamida : 1 g . Estearato de magnésio : 5 g . Lactose : 20 g . Sílica coloidal : 1 g (quantidades para 1000 gélulas N- 2 doseadas com 1 mg de ingrediente activo).

Claims (5)

1. , ·*ν 1

   Λ REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de composições farma cêuticas destinadas ao tratamento dos distúrbios da transmissão colinérgica, em particular ao tratamento da doença de Alzheimer, das desordens cerebrais ligadas â senescência ou das miastenias, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente acti-vo, compostos de fórmula geral ai c: C 0 — MH — C (CH2). c:

   d na qual - R representa um átomo de hidrogénio ομ um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; n representa o número 0, 1, 2, 3 ou 4; e , iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo ou alcenilo comportando 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada; um grupo cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono ou cicloalcenilo comportando 5 a 7 átomos de carbono; um radical arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos entre halogéneo, alcoxi, nitro, trifluorometilo ou hidroxialquilo, os seus isómeros ou os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em uma quantidade compreendida entre 0,05 e 150 mg, com agentes auxiliares de formulação apro- 3

   priados.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo a N- [3- (1-hexa-hidroazepinil)-propil]-difenilacetamida, um dos seus isómeros ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se utilizar, como ingrediente activo, a N- [2-(1-hexa-hidroazepinil)-etil]-difenilacetamida, um dos seus isómeros ou um dos seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo a N- [2-(1-hexa-hidroazepinil)-etil] -3-tienil-acetamida, um dos seus isómeros ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se misturar como ingrediente activo a ciclo-hexil-N- [2 - (1-hexa-hidroazepinil) -etil] -benzo [b] tien-2-il-ace tamida, um dos seus isómeros ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 11 de Setembro de 1991 « *çnntii ProBf/eáuie indus;-'** 4 4 '•ν*

   RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇ0ES FARMACÊUTICAS CONTENDO N-(1-HEXA-HIDROAZEPINILALQUIL)-ACETAMIDAS COMO INGREDIENTES ACTI-VOS DESTINADAS AO TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS DA TRANSMISSÃO COLI- NÊRGICA" Descreve-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas, que consiste em misturar, como ingrediente ac tivo, uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral "\ a — c: — xh

   c> os seus isómeros ou os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com agentes auxiliares de formulação adequados. As composições farmacêuticas assim obtidas são destinadas ao tratamento dos distúrbios da transmissão coli-nérgica. Lisboa, 11 de Setembro de 1991 ...... « Agcnta Qficial p