JPH04257521A - コリン作動性伝達障害処置用のｎ−（１−ヘキサヒドロアゼピニルアルキル）アセトアミド化合物含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コリン作動性伝達障害
の処置用の医薬の調製に、Ｎ−（１−ヘキサヒドロアゼ
ピニルアルキル）アセトアミド化合物を使用することに
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】鎮痙作用または血管拡張作用を有するＮ
−（１−ヘキサヒドロアゼピニルアルキル）アセトアミ
ド化合物は、従来技術、特にドイツ国特許ＤＥ２３１３
３３８により知られている。

【０００３】

【発明の開示】本発明によりここに、この種のＮ−（１
−ヘキサヒドロアゼピニルアルキル）アセトアミド化合
物が、アセチルコリン放出を強力に刺激することによっ
て、コリン作動性伝達に影響を及ぼすという驚くべき特
性を有することが発見された。

【０００４】この活性の結果として、コリン作動性シナ
プスおよび神経筋接合部におけるアセチルコリンの濃度
が増加する。これにより、中枢または末梢のコリン作動
性欠損から生じる病気、たとえばアルツハイマー病、老
化の結果として生じる或る種の知能欠損、または筋無力
症に適用することが可能になる。

【０００５】中枢神経系のコリン作動性シナプスにおけ
る神経インパルス伝達の変化は、アルツハイマー病に付
随する症候群の病因（Ｊｏｈｎｓ，Ｃ．Ａ．等による「
Ｔｈｅ　　ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　　ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ　　ｓｔｒａｔｅｇｙ　　ｉｎａｇｉｎｇ　　ａｎ
ｄ　　ｓｅｎｉｌｅ　　ｄｅｍｅｎｔｉａ」，Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｂｕｌｌ，１９８３、１９、
１８５〜１８７頁；Ｃｏｌｌｅｒｔｏｎ，Ｄ．による「
Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　　ａｎ
ｄ　　ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ　　ｄｅｃｌｉｎｅ　
　ｉｎ　　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　　ｄｉｓｅａｓｅ
」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９８６、１９、１〜
２８頁）および老化に関連する知能および認識障害の病
因（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．等による「Ｃｈｏｌｉｎｅ
ｒｇｉｃ　　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　　ｉｎ　　ｔｈｅ
　　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　　ｏｆ　　ｇｅｒｉａｔｒｉ
ｃ　　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ，Ｂｕｌｌ．，１９８６、２２、１０１〜１０
５頁）の一つを構成している。

【０００６】現在提案されているアルツハイマー病処置
のいくつかは、副交感神経類似作用剤（アレコリン剤）
の投与によって直接に、あるいはシナプス領域における
アセチルコリンの産生を増加するアセチルコリン前駆体
（コリン、レシチン）によって、または神経伝達物質の
酵素による分解を減少させるアセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤（フィソスチグミン）によって間接的に、コリ
ン作動性系を刺激することにもとづいている。

【０００７】しかしながら、これらの治療剤は活性成分
の半減期が短く、かつまたニューロンにおけるアセチル
コリン産生を減じるフィードバックが生じるという欠点
を有する。

【０００８】筋無力症は、神経筋接合部、すなわち運動
ニューロンと作動筋肉との間の接触域のシナプス後ブロ
ック（ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃ　　ｂｌｏｃｋ）を
特徴とする病気である（Ｅｎｇｅｌ　　Ａ．Ｇ．等によ
る「Ｈｉｓｔｏｍｅｔｒｉｃ　　ａｎａｌｙｓｉｓ　　
ｏｆ　　ｔｈｅ　　ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　　
ｏｆ　　ｔｈｅｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ　　ｊｕｎ
ｃｔｉｏｎ　　ｉｎ　　ｍｙａｓｔｈｅｎｉａｇｒａｖ
ｉｓ　　ａｎｄ　　ｔｈｅ　　ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ　
　ｓｙｎｄｒｏｍｅ」，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．，１９７６、１８３、４６〜６３頁）。

【０００９】神経筋肉接合部における神経インパルスの
伝達の原因となる神経伝達物質はアセチルコリンである
。筋無力症は自己免疫疾患であると考えられるが、コリ
ン作動性伝達のブロックが生理学的に発現し、この病気
の処置において、いずれかの活性を示す唯一の医薬はア
セチルコリンエステラーゼ阻害薬である。しかしながら
、この阻害薬の使用は、これらが、しばしばひきおこす
副作用によって制限されている。

【００１０】従って、生理学的アセチルコリンの放出を
刺激する本発明に係る化合物のような物質は、特にアル
ツハイマー病および関連障害、筋無力症およびコリン作
動性伝達における障害の結果として生じるその他の中枢
または末梢の病気の処置に当然ながら適用され、しかも
この自然の放出の刺激には、如何なる副作用の生起も予
想されない。

【００１１】さらに詳細には、本発明はコリン作動性伝
達障害の処置に用いるための医薬の製造において、下記
の一般式Ｉで示されるＮ−（１−ヘキサヒドロアゼピニ
ルアルキル）アセトアミド化合物、それらの異性体およ
びまた医薬上で許容される酸による、それらの付加塩を
使用することに関するものである：

【００１２】

【化２】

【００１３】式Ｉにおいて、Ｒは水素原子を表わすか、
または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表わし、
ｎは、０、１、２、３または４を表わし、Ｒ１　および
Ｒ２　は、同一または異なっていてもよく、炭素原子１
〜６個を有する、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアルケニル基、炭素原子３〜７個を有するシクロ
アルキル基もしくは炭素原子５〜７個を有するシクロア
ルケニル基を表わし、または置換基としてハロゲン、ア
ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびヒドロキ
シアルキルから選ばれる基の１個もしくは２個以上を有
していてもよい、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ルもしくはヘテロアラルキル基を表わす。

【００１４】アリールはフェニル基またはナフチル基を
表わし、そしてヘテロアリールはフリル、チエニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル
、ベンズイミダゾリルまたはインドリル基を表わす。

【００１５】本発明の化合物を塩に変換するために使用
することができる医薬上許容される酸としては、非制限
的例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸
、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、樟脳酸、カンファスルホン酸、クエン酸、リン
ゴ酸およびマレイン酸などをあげることができる。

【００１６】本発明は、活性成分として、式Ｉで示され
る化合物、その異性体または医薬上許容されうる酸によ
るその付加塩を、１種または２種以上の不活性の無毒性
賦形剤と組合せて含有する、アルツハイマー病、老化に
関連する脳障害、または筋無力症の処置に使用すること
ができる医薬組成物を包含する。

【００１７】本発明に従い、式Ｉで示される化合物、そ
の異性体、またはその医薬上許容される塩を使用するこ
とによって得られる医薬は、種々の形態、たとえば錠剤
、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、舌下錠またはその他の
舌下投与に適する調剤形、坐薬、口腔内細粉化溶液、経
皮投与に適する調剤形、および注射用または飲用溶液な
どの形態で有利に提供される。

【００１８】薬用量は、患者の年令、その体重、投与経
路および投与回数、患者が患らっている症状の重篤度お
よび関連処置によって広く変えることができ、１回の投
薬または投与につき０．０５〜１５０ｍｇの範囲である
。

【００１９】

【実施例】本発明を、下記の化合物のコリン作動性伝達
に係る活性によって、非制限的に説明する：化合物Ａ：
Ｎ−〔３−（１−ヘキサヒドロアゼピニルアルキル）−
プロピル〕−ジフェニルアセトアミド塩酸塩化合物Ｂ：
Ｎ−〔２−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）−エチル〕
−ジフェニルアセトアミド塩酸塩化合物Ｃ：シクロヘキ
シルＮ−〔３−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）−プロ
ピル〕−チエン−３−イルアセトアミド塩酸塩 化合物Ｄ：シクロヘキシルＮ−〔３−（１−ヘキサヒド
ロアゼピニル）−プロピル〕−ベンゾ〔ｂ〕チエン−２
−イルアセトアミド塩酸塩

【００２０】下記に示す試験は、デンキナマズ（Ｔｏｒ
ｐｅｄｏ　　ｍａｒｍｏｒａｔａ）の発電器管で行なっ
た。この器官は高級脊椎動物のコリン作動性神経筋接合
部と発生学的に相同であることが知られている。

【００２１】例１ インビトロでのアセチルコリン放出の刺激デンキナマズ
の発電器管のコリン作動性神経末端をＭ．ＩＳＲＡＥＬ
によって記載された方法に従って単離する（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ．１９７６、１６０、１１３〜１１５頁）。２
５０ｍＭ　　ＮａＣｌ、３ｍＭ　　ＫＣｌ、１．８ｍＭ
　　ＭｇＣｌ２　、３．４ｍＭ　　ＣａＣｌ２　、５ｍ
Ｍ　　ＮａＨＣＯ３　、５．５ｍＭグルコース、３００
ｍＭ尿素および１００ｍＭショ糖からなり、デンキナマ
ズ血清に類似している等浸透圧ショ糖／ＮａＣｌ混合物
を用いる、非連続密度勾配で、そのシナプトソームを精
製する。ｐＨは、Ｏ２で平衡にした後に、１．２ｍＭリ
ン酸ナトリウム緩衝液で７．１の数値に調整する。

【００２２】この方法で調製された末端は、標識付けし
た前駆体（コリンおよびアセテート）から、放射性アセ
チルコリンを合成することができる；これらは、刺激す
ると放出することができるアセチルコリンに富んでいる
。

【００２３】アセチルコリンの放出は、３．５ｍＭカル
シウムの存在の下に、カルシウムイオノフオア、Ａ２３
１８７を３．５μＭの濃度で添加することによって、誘
発させる。カルシウム　　イオノフオアはシナプトソー
ム膜を透過し、細胞外カルシウムと細胞内カチオンとの
間の電気的中性の交換によって、細胞質カルシウム濃度
を増加し、かつまた神経伝達物質の放出を増加すること
ができる。

【００２４】実施に際しては、組織３０ｍｇに相当する
シナプトソーム試料５０μｌをデンキナマズ血清に相応
するアルカリ性溶液（上記参照）４５０μｌ中で稀釈す
る。この媒体中に被験化合物を投与すると、３〜５分後
に、アセチルコリン放出が誘発される。

【００２５】アセチルコリンの量は、ＩＳＲＡＥＬおよ
びＬＥＳＢＡＴＳによって開示された化学ルミネセンス
法によって測定する（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、１９８
１、３７、１４７５頁およびＮｅｕｒｏｃｈｅｍ　　Ｉ
ｎｔ．１９８１、３、８１頁）。数分間生じる発光を、
アセチルコリンの内部標準と比較することによって、た
だちに較正する。この放出実験の終了時点で、Ｔｒｉｔ
ｏｎＸ−１００（０．０５％）を添加すると、シナプト
ソーム膜の破裂が生じ、これによって試料のシナプトソ
ーム中に依然として拘束されているアセチルコリンを測
定することができる。

【００２６】本発明に従い使用される化合物は、下記表
に示されているように、アセチルコリンの放出をカルシ
ウムの存在下におけるカルシウム　　イオノフオアＡ２
３１８７の添加により、細胞内カルシウムの増加によっ
て誘発させる場合に、アセチルコリン放出を刺激する性
質を示す：

【００２７】

【表１】表１　　本発明の化合物によって誘発されたア
セチルコリンの放出パーセント

【００２８】例２ 　　　　シクロヘキシル　　Ｎ−〔３−（１−ヘキサヒ
ドロアゼピニル）プロピル〕−　　　　チエン−３−イ
ルアセトアミド塩酸塩０．１ｍｇ／ｍｌを含有する注射
用溶液　　シクロヘキシル　　Ｎ−〔３−（１−ヘキサ
ヒドロアゼピニル）　　　　プロピル〕−チエン−３−
イル−アセトアミド塩酸塩　　　　：０．２ｇ　　注射
製剤用水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：全量を
２リット　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ルにする量（それぞれ、活性
成分０．２ｍｇを含有する１０００本の注射アンプルに
対する量）。

【００２９】例３ 　　　　シクロヘキシル　　Ｎ−〔３−（１−ヘキサヒ
ドロアゼピニル）プロピル〕−　　　　ベンゾ〔ｂ〕チ
エン−２−イルアセトアミド塩酸塩１ｍｇそれぞれを含
有する　　　　ゼラチンカプセル剤 　　シクロヘキシル　　Ｎ−〔３−（１−ヘキサヒドロ
アゼピニル）　　　　プロピル〕−ベンゾ〔ｂ〕チエン
−２−イルアセトアミド　　　　塩酸塩　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　：　　１ｇ　　ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　：　　５ｇ　　乳　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：２０
ｇ　　コロイド状シリカ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：
　　１ｇ（それぞれ、活性成分１ｍｇを含有する、サイ
ズ２のゼラチンカプセル１０００個に対する量）。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　活性成分として、式Ｉ【化１】 （式中、Ｒは水素原子を表わすか、または炭素原子１〜
   ４個を有するアルキル基を表わし、ｎは、０、１、２、
   ３または４を表わし、Ｒ１　およびＲ２　は、同一また
   は異なっていてもよく、炭素原子１〜６個を有する、直
   鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニル基
   、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基もしくは
   炭素原子５〜７個を有するシクロアルケニル基、または
   置換基としてハロゲン、アルコキシ、ニトロ、トリフル
   オロメチルおよびヒドロキシアルキルから選ばれる１個
   もしくは２個以上の基を有していてもよい、アルキル、
   アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル
   基を表わし、上記アリールはフェニルまたはナフチル基
   を意味し、そして上記ヘテロアリールはフリル、チエニ
   ル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチ
   エニル、ベンズイミダゾリルまたはインドリル基を意味
   する）で示される化合物、その異性体あるいは医薬上許
   容される酸によるその付加塩を含有する、コリン作動性
   伝達障害、アルツハイマー病、老化に関連する脳障害筋
   無力症の処置用の医薬組成物。
2. 【請求項２】　　活性成分として、Ｎ−〔３−（１−ヘ
   キサヒドロアゼピニル）−プロピル〕−ジフェニルアセ
   トアミド、その異性体または医薬上許容される酸による
   その付加塩を含有する、請求項１に記載のコリン作動性
   伝達障害、アルツハイマー病、老化に関連する脳障害、
   または筋無力症の処置用の医薬組成物。
3. 【請求項３】　　活性成分として、Ｎ−〔２−（１−ヘ
   キサヒドロアゼピニル）−エチル〕−ジフェニルアセト
   アミド、その異性体または医薬上許容される酸によるそ
   の付加塩を含有する、請求項１に記載のコリン作動性伝
   達障害、アルツハイマー病、老化に関連する脳障害、ま
   たは筋無力症の処置用の医薬組成物。
4. 【請求項４】　　活性成分として、シクロヘキシルＮ−
   〔２−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）−エチル〕−チ
   エン−３−イルアセトアミド、その異性体または医薬上
   で許容される酸によるその付加塩を含有する、請求項１
   に記載のコリン作動性伝達障害、アルツハイマー病、老
   化に関連する脳障害、または筋無力症の処置用の医薬組
   成物。
5. 【請求項５】　　活性成分として、シクロヘキシルＮ−
   〔２−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）−エチル〕−ベ
   ンゾ〔ｂ〕チエン−２−イルアセトアミド、その異性体
   、または医薬上で許容される酸によるその付加塩を含有
   する、請求項１に記載の、コリン作動性伝達障害、アル
   ツハイマー病、老化に関連する脳障害、または筋無力症
   の処置用の医薬組成物。
6. 【請求項６】　　活性成分を０．０５ｍｇ〜１５０ｍｇ
   の量で含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の
   医薬組成物。