JPS60502204A - 新規なアミジン類、その製法と治療応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なアミジン類、その製法と治療応用この発明は、抗高血圧活性を有する新規 なアミジン類に関し、かつこのものは代表的には線内症のような眼の高血圧症の 治療に有用である。

眼高血バー現象は、原則的には、眼房水の生成レートと流動レートの間のアンバ ランスに関係している。

眼房水は毛様体で生成され、後方用に入り、瞳孔を通して前方用に流れ、前方用 の周辺Ｃ虹彩角膜角に達する。この虹彩角膜角の尖は、大きなメツシュ結合組織 すなわち小柱で占められている。このレベルで、眼房水は小村メツシュを浸透し 、シコレム管に集められ、次いで房水静脈を経て、眼球の強膜性被膜上の静脈循 環に達し、最後に全身循環に達する。

線内症の患省では、眼房水の放出レートが減少し、眼房水の蓄積と眼高面圧とな る。

処置がされないと、この高Ｂ二か、網膜神経繊維および視神経のレベルでの血液 循環を干渉し、視神経の破壊を来たし、盲目となる。

線内症の治療に通常用いられる製品の例には次のものか含まれる。

ピロカルピンのような、コリン作用剤；アセトシラミドのような、炭酸アンヒド ラーゼ阻害剤：エピネフリン（非選択性α及びβ拮抗剤）、デモロール（非選択 性β交換神経しゃ新剤）のような、アドレナリン作用剤。

クロニジンやα−メチルエピネフリンのようなα２アドレナリン作用受容体を刺 激する製品を局所投りすると眼バーの低１・をするということが異なる研究で示 されている（ＡｍトＥＮ　Ｒ。

Ｃ，、Ｉｎｖｅｓｔ　、　Ｏｐｌ＋ｔｈａ１ｍｏｌ、、１５．　（１０）　、８ ４５．　１９７６：ＫＲＩＥＧＬＳ丁Ｅ　ＴＮ　Ｇ、　Ｋ、、Ｉｎｖｅｓｔ　。

＋９８１　；　ＬＡＮＧＨＡＭ　Ｍ、　Ｉ−、、Ｉ　ｎｖｅｓｔ　。

Ｏｐｌ泪＋ａ１ｍｏｌ　、　Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、　ＡＲＶＯ５ｕｐｐ１．．２２ ．２３０゜１９８２）。

クロニジンは、中枢神経系への作用のため、眼汁への作用に加えて、致命的な副 作用かある。

またフランス医薬特許（ＢＳＭ）８１７５号と７６８９号には、動脈高血圧の全 身治療用のベンジリデンアミノ型のアミジン類か記載されている。このような化 合物は、中枢神経系への作用かあることから鎮静力かある。

この発明は、刺激性α２アドレナリン作用活竹を右し、かつ実際上中枢神経に作 用せず、かつ抗高血圧剤どして特に目の領域で有用である新規なアミジン類の発 見に基づくしのである。

この発明は、式 〔式中Ｒ□とＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基もしく は水酸基を表わし、またはＲ１とＲ２は共に二価のエチレンあるいはトリメチレ ン基を形成する、Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコ キシ基、モノもしくはポリ−ヒドロキシ（Ｃ１４アルキル）基、アミン基、（モ ノもしくはジーＣ１−４アルキル）アミノ基、アセタミド基またはスルホンアミ ド基を表わし、Ｒ４は水酸基、モノもしくはポリ−ヒドロキシ（Ｃｚ−４アルキ ル基、アミノ基、モノもしくはジーＣ０−４アルキル）アミノ基、アセタミド基 またはスルホンアミド基を表わし、Ｒ４は３−１４もしくは５位に存在する、お よびＣ− ■ Ｎ＝Ｃニー４アルキル、−ＮＨ−、−Ｎ＝。

−〇−と−５− （Ｒｓは水素原子、Ｃ１−４アルキル基、水酸基またはＣ１−４アルコキシ基） から選択された１〜３員の橋を表わす〕の化合物およびそれらの医薬的に受容な 酸付加塩に関する。

この発明は、またその範囲に、活性成分として式（Ｉ）の化合物またはそれらの 医薬的に受容な酸付加塩類からなる治療組成物を含む。

上記の定義において、用語゛医薬的に受容な酸付加塩類″とは、遊離塩基類の生 化学的性質を有し、望まれない効果をもたない塩類を意味する。このような塩類 は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸類、オルト燐酸 ジナトリウム、硫酸モノカリウムのような酸性金属塩類、ギ酸、酢酸、プロごオ ン酸、グリコール酸、？ｉ！ｊ　１ｍ、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、メタン スルホン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸やパモ酸のような有機酸類とで形成された ものが代表的なものである。

用語゛′ハロゲン″は、クロル、ブロムまたはヨードを意味づる。

本質的に結合機能を有する橋Ａは、代表的には次の基がら選り＝）　式　−Ｃｎ Ｈ２ｎ　（ｎは、メチレン、エチレン、トリメチレンやエチリデン基であるよう な、１〜３を有する）の基、 虹）　式　−０−Ｃｎ　Ｈ２ｎ　−（ｎは１又は２）の基、虹）　式　−Ｃｎ　 Ｒ２ｎ　−ＮＨ（ｎ　＝０〜２＞の基、Ｌ）基−Ｃ８２Ｎ　Ｈ−Ｎ　Ｈ−１ Ｌ）　式　−＋Ｃｎ　Ｒ２ｎ　ｔ　ＯＨ＋−（ｎはｎ＝１〜３）、ヒドロキシメ チレンやヒドロキシチレン基のごとき、［）　チオ基　−８−１ し〉　式　−（ＣＨ２）ｎ　−ＣＨＰＮ−（ｒｌ　＝Ｃまたは１）の基、 Ｌ）　式　−（ＣＨ２）ｎ　−ＮＨ−ＣＨ２（ｎ　＝０または１）の基、 の基、 Ｌ）基−ＣＨ２０−ＣＨ２一 式（Ｉ）の好ましい群の化合物は、式 （Ｒ１とＲ２は各々水素原子を表わすか、または共に二価のＬチレン基を表わす 、 Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、アミン基、アセタミド基またはス ルホンアミド基を表わす、Ｒ４は水酸基、アミノ基、アセタミド基またはスルボ ンアミド基を表わす、かつ Ｒ５は水素原子またはメチル基を表わす）の化合物およびそれらの医薬的に受容 な酸付加塩で形成される。

式（Ｉ）の化合物は、一般的に、式 のベンゼン化合物と、式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ４は上記で定義した意味を有する、Ｚｌと７２は反 応により基Ａを与える基である）のアミジンとの反応、または 〈式中Ｒ３と上記Ｒ４はＬ記で定義した意味を有し、／３は基（Ｉ＞の化合物に 変換すること（Ｃより製造Ｃきる。

５ 物を作るには、式 （式中Ｒ３、Ｒ４とＲ６は上記で定義した意味を右づる）のｉ）ルデヒＩ−また はケ１−ンと、式 ７ （式中Ｒ１とＲ２は上記で定義した意味を有する）の化合物またはその塩とを反 応させればよい。

ことに、ＲｉとＲ７が環を形成しない場合に、反応は、塩化水素酸のような濃い 酸の存在上、ｎ〜ブタノール溶液中で、副生物の水を共沸で除去して、行うこと かできる。

式（Ｖｌ　）の化合物は、式（ＶＬ）のアルデヒドまたはケｊ−ンとピリジン中 で加熱して反応させることもてきる。

「で、とＲ２が環を形成する場合には、ヒドラゾン類合成の分野で当業者によく 知られた反応か用いられる。かくして、式（ＶＪ）のアルデヒドまたはケトンは 、式（Ｖｌ）の環状化合物と、酢酸または塩酸のような酸触媒の存在下、等モル はのこれらの化合物のアルコール溶液として反応させることかできる。式（■） の環状化合物の臭化水素酸や塩化水素酸塩のような塩も同じ条件トで反応さすこ とができる。

式〈丁）（式中Ａが、上記のｈ）、ｃ）および虹）で定義゛−たような基−Ｃｎ ト（２ｎ−１−〇−Ｃｎ　Ｈ２ｎ−または−ＣＯＣＨ２−である）の化合物を作 るには、エタノールを式 のニトリルと反応させ、式 の化合物を得、次いで、生成する化合物（ＩＸ　）を、エチレンジ５　アミン、 １−リメチルシアミンまたは式Ｎ　Ｈ７Ｒ２のアミンもしくはその怨（クロリド のような）と反応させればよい。

加えＣ１式（Ｉ＞（式中Ｎが基−ＯＣＨ２−である）の化合物を作るには、式（ Ｘ） （式中Ｒ３とＲ４は上で定義した意味を有する）のフ土ノールと式（Ｘｌ） く式中Ｒ１とＲ２は上て定義した意味を有するンのりｆＪＩ］７４導体とを反応 させればよい。

式（Ｉ＞（式中ムが上記のり一ンとＬ）で定義したような基ＣｎＨ２１ＮＨ−ま たはＪＪ−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ−である）の化合物を作るには、式（Ｘｌｌ） （式中Ｒ３とＲ４は上で定義した意味を有する）の化合物を式（Ｘｌｌｌン （式中Ｒ１とＲ２は上記で定義したもの、Ｒは１〜２の炭素原子含有のアルキル 基） のＳ−アルキルヂオ尿素と反応させばよい。

式＜１）（式中戊が上記のＬ）で定義したような基−（Ｃｎ　Ｈｚ　ｎ−１−０ Ｈ）−である）の化合物を作るには、式（ＸＩＶ） （式中Ｒ３とＲ４は成上で定義した意味を有する）の化合物をエチレンジアミン またはトリメチレンジアミンと反応させばよい。

０ （式中Ｒ３とＲ４は上で定義した意味を有する）の化合物を式（Ｘ■） （式中Ｒ１乙ＲＩＩＪ工記と１司し゛）のチオ尿素との醇化的カップリングに付 して作ることかでさる。

式（丁）（式中戊か上記のＬ）で定義したような基−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝Ｎ− ’Ｃあル）ノ化合物ヲ作ルニＬｔ、式％式％ （式中Ｒ３とＲ４は上で定義した意味を右する、ｎは０または１）のアルデヒド を、式（Ｘ■） （式中Ｒ１とＲ２は上で定義した意味を有する）の化合物と反応させばよい。

１１ 式（■）（式中戊か上のＬ）で定義したような基（ＣＨ２）ｎ　−ＮＨＣＨ２− である）の化合物を作るには、式（Ｘ　ＩＸ　） （式中Ｒ３とＲ４は下記と同じ意味）の化合物を、上記で定義したような式（Ｘ Ｉ）のクロロ誘導体と反応させばよい。

式（■）（式中Ｎが上記のＬ）で定義したような基−（ＣＨ２）　ｎ−Ｃｏ−Ｎ Ｈ−）の化合物を作るには、式（） （式中Ｒ３とＲ４は上記と同じ意味、ｎ＝Ｑまたは１）の化合物を］チレンジア ミン、］・リメブレンジアミンまたは式Ｈ２ＮＲ２のアミンと反応させばよい。

式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ） の酸クロ）月へアン［ニウムイソチオシアネ−１・を反応させ、次いてメチル化 して得ることかできる。

１２　１！ｔ）（０討；０−５０２２０４　（５）式（Ｉ）式中Ｎか基−ＣＨ２ −０−ＣＨ２）である）の化合物を作るには、式（ＸＸＩＴ） く式中Ｒ３とＲ４は上記と同じ意味）のペンシルク【−１１月へを式（ＸＸＩＩ Ｉ） （式中Ｒ１とＲ２は上記と同じ意味）の化合物とをＩＱ応させ（まよい。

医薬的に受容な酸付加塩類は、常法により、遊離塩基を代表的にはアルコール溶 液中で、醒または塩と反応さηことにより作ることができる。

次の表■にこの発明の化合物の実施例を挙げる。これらの化合物は、次の手順に より作られた。

１肌Ｎ アルデヒドまたはケトン（ＶＴ　）とヒドラジノ−２−イミタゾリジン臭化水素 酸塩の等モル量をメタノール中、触媒量の酢酸の存在上で、１５分〜２時間の間 変動しつる時間還流させる。冷却後、生成するヒドラゾンをアンモニアを導入後 メタノール液から分離し、その後メタノールを減江十で蒸発させる。粗生成物は 、塩基のアルロール液に塩化水素を導入しＣ塩酸塩に変換８ する。粗製の塩をメタノール７シエチルＬ−チルから再結晶する。

■旦 ０、ＩＴＥノのアルｊ′じドまたはケ１〜ン（ＶＴ　）、０．ｌｔルの７ミノグ アニジン申炭酎塩、１０軒のａ塩酸と５０１の１）−シタノールをディージ・ス ターク１−フラジを先に備えたフラスニＪ中で３時間還流する。溶媒を減月二除 去した後、残漬を、ＨＣＩカス飽和の十プル丁−テル溶液中で１−リチ］−レ− １−する。生成する粗製結晶をメタノール・シ土チル干−？ルから１１１結晶す る。

（以下余白、次頁に続く） 表　１ １５ 限定されない。

４−アミン−ｍ−クレゾールと２−チオエチル−２−イミダシリン塩酸塩の等モ ル量をエタノール中で９６時間還流する。冷却後、エタノール溶液にアンモニア を加えて塩基性にする。減圧トで溶媒を除去した後、油性残渣をジエチルエーテ ルで洗浄し、次いでアセトンに溶解する。塩化水素ガス飽和エーテル液を加えて 得られる塩酸塩をアセトン−酢酸エチルより再結晶する。融点２０２〜２０４℃ ２モルの４−アミノ−ｍ−クレゾールと１モルの２−クロロメチル−２−イミダ シリンｍｌ塩を無水エタノール中で、３時間還流する。冷ｙｊ′］後、不溶区分 を吸引濾過し、エタノール溶液を１６　特表昭ＧＯ−５０２２０４（６）減圧蒸 発する。蒸発残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶する。融点２０５ 〜２０７℃ 式（Ｉ＞の化合物の性質を例証する生化学的、薬理学的及びｂ性学的研究の結果 を１・記する。

１、　血小板α２アドレナリン受容体への親和性式（Ｉ）の化合物を殆んどα２ タイプであるウサギの血小板アドレナリン受容体（ＭＩＣＨＦＩ−王、　、Ｎ　 ａｔｕｒｅ、２８８゜（５７９２）　７０９．１９８０）について試験した、。

この化合物のα２受容体に対する親和性は、デスｌ−化合物によるトリチュム処 理シヒ１〜ロエルゴクリブチン（Ｄ　ｌ−１Ｆ　）の比結合の阻害を測定するこ とに決められる。

使用したウサギは、雄のニューシーフン１−　アルヒノラヒットである。

血液を心臓内ルートから、ＡＣＤ（２０厭の水に対し０．２７ｇのクエン酸、０ ．５９のクエン酸トリナトリウム、０．０２ｇのグルコースを含有する水溶液か らなる抗凝固剤）に１、血液６部に対しＡＣＤ１部の割合でとった。

血液を２８０ｇで１０分間遠心分離し、上澄液（ＰＰＰ）を採取力る。ＰＲＰは ２０００ｇで１５分間遠心分離する。

血小板沈澱部を、緩衝液Ｉ（１〜リス５０　ｍＭ、　Ｎａ　Ｃ１１５０ｍＭ、　 ＥＤＴＡ　ｍＭ、　ｐＨ７，５）で２回洗浄し、次いで緩衝液ＩＩ（１−リス　 ５０　ｍＭ、　ＥＤ’ＴＡ、　５ｍＭ、　ＰＨ７，５）中に再懸濁スる。　この 懸濁液を一４０℃で凍結し、次いで解凍し、これを２回くり返す。懸濁液を均一 化し、その後４℃で、４．ｏ、ｏｏｏｇて１０７ 分間遠心分離する。

沈澱弁を緩衝液■て洗浄し、次いで同じ緩衝液に再懸濁し、最終の蛋白濃度を１ ．５　ｍ＋１　／１１のオーダにする。

阻害テストは、トリチウム処理ＤＨＥ（７ｍＭ＞含有の緩衝液■のＲ綿量０．２ ｙｉ中で、テスト化合物の濃度を変化させ、行なった。反応は０．２ｍｇ蛋白を 加えて開始し、２５°Ｃて３０分間続（プＩこ。

インキュベーションは、２１！の緩衝液■を添加し、その混合物を減圧ト、ワラ １〜マンＧＦ／’Ｃフイルターを用いて速ヤかに濾過して終了させる。フィルタ ーを緩衝液■で速やかに洗い、フィルターに結合した放射量を液体シシチレーシ ョンで測定する。

トリチウム処理のＤＨＥの結合を５０％阻害するに要した用量（ＣＩ＝５０）を テスト化合物の各々について算出する。

得られた結果は、次表に示す。

（以下余白、次頁に続く） 表■ 実験は、゛アドリビチウム（ａｄ　ｌ　ｉｂｉｔｕｍ）　”食物と飲物を与えた 雄のニュージーランドウサキ（体重２ｋｑ＞を用いて行う。

動物は、眼圧ｉｌｌ定の際、ス１ヘレスと取り扱いて生ずる丹変動を防ぐため小 屋に慣れさせるべく２．３日入れ、制御箱で安定化させる。

眼内圧は、ラットの摘出角膜の手段により水圧下に標準化された、アルコン無収 差シュマドグラフ（ＡＬＣＯＮａｐｌａ’ｎａｔｉｏｎ　ｐｓｅｕｍａｔｏｎｏ ｇｒａｐｈ　）で測定する。

化合物は、ｐＨ７の等胆液中でテストし、０．５％溶液２５通を点１９ １１Ｊ　Ｌ、眼内ｆｔを時間関数としＣ測定ケる。

ト記の表（４、ぜ［］時（点眼詩）の基本１直に関し−Ｃの眼内１−．１−の最 大低小（△ｍａ×）、（二の最大効果に相応１６時間（Ａ）と効果の全持続時間 を示す。

同し実験条１’４１−で、クロニジン（２，６−ジク［］［］Ｊアニリノー２− イミタゾリンと２．６−シクロロヘンジリテンーヒＩ・ウジノー２−イミダシリ ン（フランス医薬特許８１７５号の実施例１の化合物）は、処置した目に高血圧 と対画の目の圧の付随増加を誘引し、後者の効果は、中枢神経系のレベルＣ作用 している５１Ｆ明となる。この現象は、式（１）の化合物にはない。

３、　急性毒性 使用したマウスは、平均体重２５（ｌの雄のスイス・マウス（ＮＭＲＩ−Ｈａｎ ）　ｒある。

急性重性の研究は、腹腔内で行う。

化合物を水溶液としで、５０．１００及び２００ｍｇ　ｙｋｇの３）つの投与レ ベルで注射づる。。

１・記の表は、式目〕の化合物についＣ１１８１１，Ｉｉ間の観奈時間（号の結 果である。

この結果は、死亡初物数対処置動物総数としく表わす。

この発明の治療用組成物は、ヒｌ−または動物に局所、粁［［ないし非経口ルー ［−で投与できる。

この組成物は、固体、半固体または液体の製剤として製剤化できる。この製剤例 には、錠剤、カプセル剤、座剤、こト）１用の液剤または懸濁液剤、軟青、油性 あるいは水性洗眼剤、点１１１！剤、耳・鼻科用溶液剤が含まれ、かつまた徐放 性形態を含む。９１′ま２ま しい剤形は、洗眼剤と眼科用植込錠である。

このような製剤に活性物質は、一般に、当該分野Ｃよく知られた、西通の医薬的 ｔ、二受容な賦形剤の１以上と混合される。

局所的に投与できる組成物は、活性物質を０．１％〜５％重量含ませるのか代表 的である。

経口または非経口的に投与で・きる治療用組成物は活性物質を１−・６０％重間 を含むのか代表的である。

投与される活性物質の量は、患者、投与ルー１へ、疾患の程度によることは明ら かである。しかし、経口または非経口投与では、１目投与範囲は、約Ｏｊ／’１ ０　ｍｆｌ　／ｋＭ’８て、かくして体重１００ｋｇの惣者には１０ｍ９〜１Ｌ ／’ｌ＝ｌである。

補止占の１１訳文提出古（特訂法第１８４条のｌ第ＪｉＩ）昭和００介Ｊ３月１ ３１］ １、特許出願の表示　ＰＣＣ１０′トＲ８４，，’００１７０２、発明の名称　 新規なアミジン類、ぞの製法と治療応用３　特許出願人 住　所　フランス　３４０００　モンペリ丁、ルー・デ・う・力１ノ−ラ　１０ ４名　称　ラボフｌ〜イリュ・シＶじン・ブラツケ代表者　リン二１−リ−１− 、タニＬル国　籍　フランス ４、代理人〒５３０ 住　所　大阪市北区西大満５Ｊ目１３クオーター・ワンビル（１）　補正書の翻 訳文　１通 補正請求の範囲 １６式（Ｉ＞ 〔式中Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基もしく は水酸基を表わし、またはＲ５とＲ２は共に二価のエチレンあるいはトリメチレ ン基を形成する。

Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ｃｌ　ｔアルコキシ基、モノもし くはポリ−ヒドロキシ（Ｃ１４アルキル）基、アミノ基、（モノもしくはジーＣ １−４アルキルンアミノ基、アセタミド基またはスルホンアミド基を表わし、Ｒ ４は水酸基、モノもしくはポリ−ヒドロキシ（ＣＩ　−アルキル基、アミノ基、 モノもしくはジーＣ１−４アルキル）アミノ基、アセタミド基またはスルホンア ミド基を表わし、Ｒ４は３−１４もしくは５位に存在する。および（Ｒ５は水素 原子、Ｃ１−４アルキル基、水酸基またはＣ１−４アルコキシ基）から選択され た１〜３員の橋を表わす；戊は−ＮＨ−橋以外とする〕 の化合物およびそれらの医薬的（こ受容な酸付加塩。

２、・・・・・・下式（■）；・・・・・・請求の範囲第１項に請求した化合物 。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔ）、Ｗ　工ＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨ！’ ｔＥＰＯＲＴ　０ＩＮＩＮＴＥＰ、ＮＡ、Ｔｌ０ＮＡＬ　ＡＰＰＬｉＣＡＴＩＯ Ｎ　ｈｌｏ、　ＰＣＴ／ＦＲ８４／′０Ｏ１７０”　（ＳＡ　７５２７）ＥＰ− Ａ−００８１９２４２２１０６／８３　ＪＰ−Ａ−５８１１６４１７１１１０７ ／８３第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号　庁内整理番号＠発明者　ボン、クロード　フラー リーン ｏ発　明　者　センショレ、タニエル　フラ〕レマ〉 ４３ ンス国９４３６０フリユ・スー・マルン、ビ・アヴニュー・アステイード・ブリ アン　１２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ＞ 〔式中Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基もしく は水酸基を表わし、またはＲ１とＲ２は共に二価のエチレンあるいはｉ〜リメブ レン基を形成する。 Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、モノもし くはポリ−ヒドロキシ（、Ｃｓ　−アルキル）基、アミノ基、（モノもしくはジ ーＣ１−４アルキル）アミノ基、アセタミド基またはスルホンアミド基を表わし 、Ｒ４は水酸基、モノもしくはポリ−ヒドロキシ（Ｃ＋　４アルキル基、アミノ 基、モノもしくはジーＣ１−４アルキル）アミノ基、アセタミド基またはスルホ ンアミド基を表わし、Ｒ４（ま３−１４もしくは５位に存在Ｊる、およびＮ＝Ｃ １−４アルキル、　−ＮＨ−、＝Ｎ＝。 −Ｏ−と−８− （Ｒ５は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、水酸基またはＣ１−４アルコキシ基） から選択された１〜３員の橋を表わす〕の化合物およびそれらの医薬的に受容な 酸付加塩。 ２、式（■）： （式中Ｒ１とＲ２はそれぞれ水素原子または共に２価エチレン基、 Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、メｌ〜キシ基、アミノ基、）７セタミド基また はスルボンアミド基、 Ｒ４は水ｌ１ｉｌｉ基、アミノ基、アセタミド基またはスルホンアミド基、かつ Ｒ５は水素原子またはメチル基庖表わす）の化合物及びこれらの医薬的（こ受容 な塩類である請求の範囲第１項に請求した化合物。 ベンゼン化合物と式（ＩＶ）： （上記式中Ｒ１、Ｒ２、ＲｓとＲ４は請求の範囲第１項に定２４ のアミジンを反応させるか、 式（Ｖ）： 凡８ （式中Ｒ３どＲ４は請求の範囲第１項に定義したのと同し、かの化合物を式（Ｉ ＞の化合物に変換することを特徴とする請求の範囲第１項に定義したような式（ １）の化合物の製造法。 （式中Ｒ３、Ｒ４とＲ５は請求の範囲第１項に定義したのと同じ） のケトンと式（■）： （式中Ｒ１どＲ２は請求の範囲第１項に定義したのと同じ）の化合物、またはそ の塩とを反応させることを特徴とする式５、　活性成分として、請求の範囲第１ または２項に請求した化合物からなることを特徴とする治療用組成物。 ６、　点眼剤の形である請求の範囲第５項に請求した治療用組成物。 ７、　眼科用植込錠の形である請求の範囲第５項に請求した治療用組成物。