JP2987727B2 - ジフェニルボラン誘導体を有効成分として含有する内因性カルシウム放出抑制剤 - Google Patents
ジフェニルボラン誘導体を有効成分として含有する内因性カルシウム放出抑制剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、公知のジフェニルボラ
ン誘導体の新規な用途に関する。さらに詳しく言えば、
本発明はジフェニルボラン誘導体を有効成分として含有
する内因性カルシウム（Ｃａ）放出抑制剤に関する。
ン誘導体の新規な用途に関する。さらに詳しく言えば、
本発明はジフェニルボラン誘導体を有効成分として含有
する内因性カルシウム（Ｃａ）放出抑制剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】カルシウムは細胞が外来刺激を受けて機
能を発現するまでの細胞内情報伝達のメッセンジャーと
して重要な役割を果たしている［Nishizuka Y., Sienc
e, 233,305(1986)］。カルシウムの主な供給源は細胞内
カルシウムストアおよび細胞外液である。前者には、セ
カンドメッセンジャーであるイノシトール−１，４，５
−三リン酸（ＩＰ3 ）によってカルシウムが放出される
部位、およびＩＰ3 には非感受性であるが、細胞内のカ
ルシウム濃度の上昇によってカルシウムが放出される部
位の２種類が知られている。一方、細胞外液からのカル
シウムは、細胞膜に存在する膜電位依存性のカルシウム
チャネルまたは受容体作動性カルシウムチャネルの２種
類のチャネルを介して細胞内に流入する。
能を発現するまでの細胞内情報伝達のメッセンジャーと
して重要な役割を果たしている［Nishizuka Y., Sienc
e, 233,305(1986)］。カルシウムの主な供給源は細胞内
カルシウムストアおよび細胞外液である。前者には、セ
カンドメッセンジャーであるイノシトール−１，４，５
−三リン酸（ＩＰ3 ）によってカルシウムが放出される
部位、およびＩＰ3 には非感受性であるが、細胞内のカ
ルシウム濃度の上昇によってカルシウムが放出される部
位の２種類が知られている。一方、細胞外液からのカル
シウムは、細胞膜に存在する膜電位依存性のカルシウム
チャネルまたは受容体作動性カルシウムチャネルの２種
類のチャネルを介して細胞内に流入する。
【０００３】膜電位依存性カルシウムチャネルのうちＬ
型に作用するカルシウム拮抗薬（例えば、ジヒドロピリ
ジン誘導体）は、よく知られているように狭心症や高血
圧に有効であるが、このタイプのカルシウム拮抗薬は、
血小板、白血球、内皮細胞または分泌細胞等の非興奮性
細胞においては、その効果はわずかである。これらの細
胞では、受容体作動性カルシウムチャネルを介するカル
シウム流入と、細胞内カルシウムストアからのカルシウ
ム放出により、細胞内カルシウム濃度が上昇すると考え
られている。
型に作用するカルシウム拮抗薬（例えば、ジヒドロピリ
ジン誘導体）は、よく知られているように狭心症や高血
圧に有効であるが、このタイプのカルシウム拮抗薬は、
血小板、白血球、内皮細胞または分泌細胞等の非興奮性
細胞においては、その効果はわずかである。これらの細
胞では、受容体作動性カルシウムチャネルを介するカル
シウム流入と、細胞内カルシウムストアからのカルシウ
ム放出により、細胞内カルシウム濃度が上昇すると考え
られている。
【０００４】受容体作動性カルシウムチャネルの機序は
まだ不明な点が多いが、ＩＰ3 によって、またはＩＰ3
によるＩＰ3 感受性細胞内カルシウムストアから放出さ
れるカルシウムによって、この受容体作動性カルシウム
チャネルが開口し、カルシウムが流入することが報告さ
れている［Kuno et al., Nature, 323, 269(1986); von
Tscharner et al., Nature, 324, 369(1986) ］。ま
た、ＩＰ3 には非感受性であるが、細胞内のカルシウム
濃度の上昇によってカルシウムが放出されるカルシウム
誘発カルシウム放出（Ｃａ-induced Ｃａrelease （Ｃ
ＩＣＲ））機構は、まず骨格筋において明らかにされ
た。すなわち、Ｔ管膜上のＬ型カルシウムチャネル（ジ
ヒドロピリジン受容体）からの信号を受け、これと向き
あうように存在する筋小胞体のカルシウム放出チャネル
（植物アルカロイドのライアノジンの受容体）が開口
し、カルシウムが放出されることが報告されている［La
i F. A. et al., Nature, 331, 315(1988)］。心筋では
Ｌ型カルシウムチャネルにより流入したカルシウムによ
って筋小胞体からカルシウムが放出される。このような
ＣＩＣＲ機構は、これらの横紋筋の他に平滑筋や神経細
胞等の多くの細胞にも存在することが報告されている。
まだ不明な点が多いが、ＩＰ3 によって、またはＩＰ3
によるＩＰ3 感受性細胞内カルシウムストアから放出さ
れるカルシウムによって、この受容体作動性カルシウム
チャネルが開口し、カルシウムが流入することが報告さ
れている［Kuno et al., Nature, 323, 269(1986); von
Tscharner et al., Nature, 324, 369(1986) ］。ま
た、ＩＰ3 には非感受性であるが、細胞内のカルシウム
濃度の上昇によってカルシウムが放出されるカルシウム
誘発カルシウム放出（Ｃａ-induced Ｃａrelease （Ｃ
ＩＣＲ））機構は、まず骨格筋において明らかにされ
た。すなわち、Ｔ管膜上のＬ型カルシウムチャネル（ジ
ヒドロピリジン受容体）からの信号を受け、これと向き
あうように存在する筋小胞体のカルシウム放出チャネル
（植物アルカロイドのライアノジンの受容体）が開口
し、カルシウムが放出されることが報告されている［La
i F. A. et al., Nature, 331, 315(1988)］。心筋では
Ｌ型カルシウムチャネルにより流入したカルシウムによ
って筋小胞体からカルシウムが放出される。このような
ＣＩＣＲ機構は、これらの横紋筋の他に平滑筋や神経細
胞等の多くの細胞にも存在することが報告されている。
【０００５】次に、ＩＰ3 によって細胞内カルシウムス
トアよりカルシウムが放出されるＩＰ3 誘発カルシウム
放出（ＩＰ3 -induced Ｃａ release （ＩＩＣＲ））
機構について説明する。ホルモンや神経伝達物質、オー
タコイド等のアゴニストが、細胞膜上の各受容体に結合
すると、刺激はＧＴＰ結合蛋白質を介し、ホスホリパー
ゼＣを活性化する。一方、細胞膜中に存在するイノシト
ールリン脂質であるホスファチジルイノシトールは、ホ
スファチジルイノシトール−４−一リン酸、ホスファチ
ジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ2 ）へと
段階的に変換される。このＰＩＰ2 が、活性化したホス
ホリパーゼＣによってＩＰ3 とジアシルグリセロール
（ＤＧ）の２つのセカンドメッセンジャーに分解され
る。そして、ＩＰ3 が細胞内カルシウムストアに存在す
る受容体に結合してカルシウムが放出される。一方、Ｄ
Ｇはこのカルシウムと伴にプロテインキナーゼＣを活性
化する。さらに、ＩＰ3 感受性カルシウムストアからＩ
ＩＣＲ機構により放出されたカルシウムは、ＩＰ3 非感
受性カルシウムストアからＣＩＣＲ機構によりカルシウ
ムが放出されるのを誘発する。すなわち、細胞内カルシ
ウム濃度上昇の律速段階はＩＰ3 産生である。ＩＰ3産
生によりＩＰ3 感受性カルシウムストアよりカルシウム
が放出され、受容体作動性カルシウムチャネルを介して
カルシウムが流入する。次いで、このカルシウムによっ
てＩＰ3 非感受性カルシウムストアからカルシウムが放
出され、伝播性のカルシウム波を発生することが報告さ
れている［Berridge M. J., J. Biol. Chem., 265, 958
3(1990) ］。細胞質中に放出されたカルシウムは、細胞
膜や小胞体に存在するカルシウムポンプによって除去さ
れ、細胞内カルシウム濃度は刺激前のレベルに戻され
る。
トアよりカルシウムが放出されるＩＰ3 誘発カルシウム
放出（ＩＰ3 -induced Ｃａ release （ＩＩＣＲ））
機構について説明する。ホルモンや神経伝達物質、オー
タコイド等のアゴニストが、細胞膜上の各受容体に結合
すると、刺激はＧＴＰ結合蛋白質を介し、ホスホリパー
ゼＣを活性化する。一方、細胞膜中に存在するイノシト
ールリン脂質であるホスファチジルイノシトールは、ホ
スファチジルイノシトール−４−一リン酸、ホスファチ
ジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ2 ）へと
段階的に変換される。このＰＩＰ2 が、活性化したホス
ホリパーゼＣによってＩＰ3 とジアシルグリセロール
（ＤＧ）の２つのセカンドメッセンジャーに分解され
る。そして、ＩＰ3 が細胞内カルシウムストアに存在す
る受容体に結合してカルシウムが放出される。一方、Ｄ
Ｇはこのカルシウムと伴にプロテインキナーゼＣを活性
化する。さらに、ＩＰ3 感受性カルシウムストアからＩ
ＩＣＲ機構により放出されたカルシウムは、ＩＰ3 非感
受性カルシウムストアからＣＩＣＲ機構によりカルシウ
ムが放出されるのを誘発する。すなわち、細胞内カルシ
ウム濃度上昇の律速段階はＩＰ3 産生である。ＩＰ3産
生によりＩＰ3 感受性カルシウムストアよりカルシウム
が放出され、受容体作動性カルシウムチャネルを介して
カルシウムが流入する。次いで、このカルシウムによっ
てＩＰ3 非感受性カルシウムストアからカルシウムが放
出され、伝播性のカルシウム波を発生することが報告さ
れている［Berridge M. J., J. Biol. Chem., 265, 958
3(1990) ］。細胞質中に放出されたカルシウムは、細胞
膜や小胞体に存在するカルシウムポンプによって除去さ
れ、細胞内カルシウム濃度は刺激前のレベルに戻され
る。
【０００６】このようにＩＰ3 が直接的もしくは間接的
に関与しておこる細胞内カルシウムストアからのカルシ
ウム放出は、細胞の機能発現において重要な役割を果た
していることが、以下にあげる実験等において確認され
ている。すなわち、(1) 血小板をトロンボキサンＡ2 や
トロンビン等で刺激すると、ＩＰ3 を介して凝集が起こ
り、血栓が形成され、心臓や脳における虚血性疾患に連
なる［Biochimica et Biophysica Acta, 1082, 219-238
(1991)］。 (2) 好中球より産生されるロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ
4 ）は、ＩＰ3 を介して細胞内カルシウム濃度を上昇さ
せ、炎症部位への好中球遊走をおこし、炎症を進展させ
る［ANN. NY. ACAD. Sci., 524, 187-195(1988) ］。心
筋梗塞においてもＬＴＢ4 産生がその壊死層拡大に関与
している［J. Pharm. Exp. Ther., 228,510-522(198
3)］。 (3) 気管支平滑筋や血管平滑筋において、ロイコトリエ
ンＤ4 （ＬＴＤ4 ）やアンジオテンシンII等の刺激によ
ってＩＰ3 が産生され、カルシウムが放出されることに
より、収縮がおこり、喘息、高血圧または脳血管れん縮
等を引きおこすことが示唆されている［J. Pharm. Exp.
Ther., 244, 508-515(1987); 蛋白質核酸酵素, 36, 88
5-895(1991) ］。 (4) 腎において、アンジオテンシンIIやブラジキニン等
の刺激でＩＰ3 産生と伴にメサンギウム細胞が増殖し、
糸球体腎炎が引きおこされる。また、その他多くの腎疾
患に、ＩＰ3 は影響している［代謝, 27, 413-425(199
0) ］。 (5) 膵外分泌細胞において、コレシストキニンやアセチ
ルコリン等の刺激で、ＩＰ3 を介して細胞内カルシウム
濃度が上昇し、プロテアーゼの異常分泌がおこり、膵炎
が引きおこされると考えられている［Pharmacology & T
oxicology, 68,83-87(1991)］。 以上のように、内因性カルシウムは種々の疾患と非常に
深い関連を有する。
に関与しておこる細胞内カルシウムストアからのカルシ
ウム放出は、細胞の機能発現において重要な役割を果た
していることが、以下にあげる実験等において確認され
ている。すなわち、(1) 血小板をトロンボキサンＡ2 や
トロンビン等で刺激すると、ＩＰ3 を介して凝集が起こ
り、血栓が形成され、心臓や脳における虚血性疾患に連
なる［Biochimica et Biophysica Acta, 1082, 219-238
(1991)］。 (2) 好中球より産生されるロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ
4 ）は、ＩＰ3 を介して細胞内カルシウム濃度を上昇さ
せ、炎症部位への好中球遊走をおこし、炎症を進展させ
る［ANN. NY. ACAD. Sci., 524, 187-195(1988) ］。心
筋梗塞においてもＬＴＢ4 産生がその壊死層拡大に関与
している［J. Pharm. Exp. Ther., 228,510-522(198
3)］。 (3) 気管支平滑筋や血管平滑筋において、ロイコトリエ
ンＤ4 （ＬＴＤ4 ）やアンジオテンシンII等の刺激によ
ってＩＰ3 が産生され、カルシウムが放出されることに
より、収縮がおこり、喘息、高血圧または脳血管れん縮
等を引きおこすことが示唆されている［J. Pharm. Exp.
Ther., 244, 508-515(1987); 蛋白質核酸酵素, 36, 88
5-895(1991) ］。 (4) 腎において、アンジオテンシンIIやブラジキニン等
の刺激でＩＰ3 産生と伴にメサンギウム細胞が増殖し、
糸球体腎炎が引きおこされる。また、その他多くの腎疾
患に、ＩＰ3 は影響している［代謝, 27, 413-425(199
0) ］。 (5) 膵外分泌細胞において、コレシストキニンやアセチ
ルコリン等の刺激で、ＩＰ3 を介して細胞内カルシウム
濃度が上昇し、プロテアーゼの異常分泌がおこり、膵炎
が引きおこされると考えられている［Pharmacology & T
oxicology, 68,83-87(1991)］。 以上のように、内因性カルシウムは種々の疾患と非常に
深い関連を有する。
【０００７】
【従来の技術】現在までに、細胞内カルシウムストアか
ら放出される内因性カルシウムの放出抑制剤は全く知ら
れていない。また、本発明に用いるジフェニルボラン誘
導体は、公知化合物であるが、医薬品としては用いられ
ておらず、もちろん内因性カルシウム放出抑制作用を有
することも知られていない。また、ホウ素を含有する医
薬品として、ホウ酸やホウ砂がよく知られているが、こ
れらは殺菌あるいは防腐薬として用いられているのみで
ある。
ら放出される内因性カルシウムの放出抑制剤は全く知ら
れていない。また、本発明に用いるジフェニルボラン誘
導体は、公知化合物であるが、医薬品としては用いられ
ておらず、もちろん内因性カルシウム放出抑制作用を有
することも知られていない。また、ホウ素を含有する医
薬品として、ホウ酸やホウ砂がよく知られているが、こ
れらは殺菌あるいは防腐薬として用いられているのみで
ある。
【０００８】
【発明の課題】本発明者らは、細胞内カルシウムストア
におけるＩＩＣＲ機構やＣＩＣＲ機構によるカルシウム
の放出を抑制する物質を見出すべく鋭意研究し、思いが
けずジフェニルボラン誘導体が該作用を有する内因性カ
ルシウム放出抑制剤として有用であることを見出し、本
発明を完成した。
におけるＩＩＣＲ機構やＣＩＣＲ機構によるカルシウム
の放出を抑制する物質を見出すべく鋭意研究し、思いが
けずジフェニルボラン誘導体が該作用を有する内因性カ
ルシウム放出抑制剤として有用であることを見出し、本
発明を完成した。
【０００９】
【発明の構成】本発明は、式(I)
【００１０】
【化３】
【００１１】で示される（２−アミノエトキシ）ジフェ
ニルボラン、その非毒性塩、および式(II)
ニルボラン、その非毒性塩、および式(II)
【００１２】
【化４】
【００１３】で示されるテトラフェニルジボロキサンか
ら選択される化合物を有効成分として含有する内因性カ
ルシウム放出抑制剤に関する。
ら選択される化合物を有効成分として含有する内因性カ
ルシウム放出抑制剤に関する。
【００１４】上記化合物(I) および(II)は、いずれも公
知であり、すでに試薬として市販されている。式(I) で
示される化合物は、公知の方法により塩に変換される。
塩は非毒性でかつ水溶性であるものが好ましい。適当な
塩としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）
の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム
等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機ア
ミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、
メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミ
ン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられ
る。
知であり、すでに試薬として市販されている。式(I) で
示される化合物は、公知の方法により塩に変換される。
塩は非毒性でかつ水溶性であるものが好ましい。適当な
塩としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）
の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム
等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機ア
ミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、
メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミ
ン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられ
る。
【００１５】
【効果】本発明の有効成分であるジフェニルボラン誘導
体およびその非毒性塩は、内因性カルシウム放出抑制作
用があり、かつ毒性が非常に少ないことから細胞内カル
シウム濃度の上昇により引きおこされる疾患、例えばヒ
トを含めた哺乳動物、特にヒトの血小板凝集、心臓また
は脳における虚血性疾患、アレルギー、気管支喘息、高
血圧、脳血管れん縮、種々の腎疾患、または膵炎等の予
防および／または治療に有用である。
体およびその非毒性塩は、内因性カルシウム放出抑制作
用があり、かつ毒性が非常に少ないことから細胞内カル
シウム濃度の上昇により引きおこされる疾患、例えばヒ
トを含めた哺乳動物、特にヒトの血小板凝集、心臓また
は脳における虚血性疾患、アレルギー、気管支喘息、高
血圧、脳血管れん縮、種々の腎疾患、または膵炎等の予
防および／または治療に有用である。
【００１６】式(I) または式(II)で示されるジフェニル
ボラン誘導体またはその非毒性塩を上記の目的で用いる
には通常全身的あるいは局所的に、経口または非経口で
投与される。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当
り、１日１回から数回経口投与されるかまたは成人ひと
り当り、１回につき0.1 mg〜１００mgの範囲で、１日１
回から数回非経口投与される（好ましくは、静脈内投与
されるかまたは１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持
続投与される。）。もちろん前記したように、投与量は
種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない
量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合
もある。
ボラン誘導体またはその非毒性塩を上記の目的で用いる
には通常全身的あるいは局所的に、経口または非経口で
投与される。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当
り、１日１回から数回経口投与されるかまたは成人ひと
り当り、１回につき0.1 mg〜１００mgの範囲で、１日１
回から数回非経口投与される（好ましくは、静脈内投与
されるかまたは１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持
続投与される。）。もちろん前記したように、投与量は
種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない
量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合
もある。
【００１７】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラ
ギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよ
い。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ルとしてもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤
的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、
エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希
釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法
により処方されるスプレー剤が含まれる。
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラ
ギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよ
い。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ルとしてもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤
的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、
エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希
釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法
により処方されるスプレー剤が含まれる。
【００１８】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトー
ス）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与のた
めのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、塗布
剤のような外用剤、直腸内投与のための坐剤、腟内投与
のためのペッサリー等が含まれる。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトー
ス）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与のた
めのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、塗布
剤のような外用剤、直腸内投与のための坐剤、腟内投与
のためのペッサリー等が含まれる。
【００１９】本発明に用いる化合物の毒性は非常に低い
ものであり、医薬として使用するために十分安全である
と判断できる。例えば、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
系ラット５匹に、式（Ｉ）で示される化合物を生理食塩
水に溶かして（３５ｍｇ／ｋｇ動物体重）静脈内投与し
たところ、死亡例は全く見られず、また異常を示すよう
な徴候も観察されなかった。
ものであり、医薬として使用するために十分安全である
と判断できる。例えば、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
系ラット５匹に、式（Ｉ）で示される化合物を生理食塩
水に溶かして（３５ｍｇ／ｋｇ動物体重）静脈内投与し
たところ、死亡例は全く見られず、また異常を示すよう
な徴候も観察されなかった。
【００２０】
【実験例および実施例】以下、実験例および実施例によ
り本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの
実験例および実施例に限定されるものではない。実験例１ マウス小脳由来ミクロソームを用いたＩＰ3 によるカル
シウム放出に対する抑制作用［実験方法］ S. Nakade らの方法［Biochem. J., 277, 125-131(199
1) ］に従い、マウス小脳を取り出しホモジネートし、
遠心分離した（12000 ｇ，１５分間）。さらに、上清を
遠心分離した（105000ｇ，６０分間）。沈渣に２μＭ
fura２、1.25ｍＭＡＴＰ、１０Ｖ／mlクレアチンキナー
ゼ、１０ｍＭクレアチンリン酸および2.5 μｇ／mlオリ
ゴマイシンを加え、ミクロソーム内にカルシウムを取り
込ませた。次にＩＰ3 を添加し、放出されるカルシウム
を３４０nmと３８０nmの２波長励起で得られる５００nm
の蛍光で測定し、その蛍光比Ｆ３４０／Ｆ３８０を求め
た。ＩＰ3 が３０ｎＭでおこるカルシウム放出を１００
％として、式(I) および式(II)で示される化合物（共
に、東京化成工業製の試薬）の存在下でのカルシウム放
出の割合を求めＩＣ50値を算出した。その結果を表１に
示す。
り本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの
実験例および実施例に限定されるものではない。実験例１ マウス小脳由来ミクロソームを用いたＩＰ3 によるカル
シウム放出に対する抑制作用［実験方法］ S. Nakade らの方法［Biochem. J., 277, 125-131(199
1) ］に従い、マウス小脳を取り出しホモジネートし、
遠心分離した（12000 ｇ，１５分間）。さらに、上清を
遠心分離した（105000ｇ，６０分間）。沈渣に２μＭ
fura２、1.25ｍＭＡＴＰ、１０Ｖ／mlクレアチンキナー
ゼ、１０ｍＭクレアチンリン酸および2.5 μｇ／mlオリ
ゴマイシンを加え、ミクロソーム内にカルシウムを取り
込ませた。次にＩＰ3 を添加し、放出されるカルシウム
を３４０nmと３８０nmの２波長励起で得られる５００nm
の蛍光で測定し、その蛍光比Ｆ３４０／Ｆ３８０を求め
た。ＩＰ3 が３０ｎＭでおこるカルシウム放出を１００
％として、式(I) および式(II)で示される化合物（共
に、東京化成工業製の試薬）の存在下でのカルシウム放
出の割合を求めＩＣ50値を算出した。その結果を表１に
示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】実験例２ ヒト血小板凝集に対する阻害作用 ［実験方法］ Ｊ．Ｍｅｒｒｉｔｔらの方法［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６３，６１６１−６１６４（１９８８）］に従
い、ヒトより採血した血液から多血小板血漿を得た。こ
れに２０μＭインドメタシンを加え、遠心分離した（２
００ｇ，１５分間）。細胞沈渣を緩衝液（１４５ｍＭ塩
化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネ
シウム、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１０ｍ
Ｍグルコース、０．２ｍＭ塩化カルシウム）に３×１０
８個／ｍｌとなるように懸濁した。懸濁液に各種刺激剤
を加えておこる凝集を光透過率の増加を指標として測定
した。刺激剤として３０ｎＭ ＳＴＡ２および０．０３
Ｖ／ｍｌロンビンを用い、これによる光透過率の増加を
１００％として本発明に用いる化合物の阻害率を求め、
ＩＣ５０を算出した。その結果を表２に示す。
ｍ．，２６３，６１６１−６１６４（１９８８）］に従
い、ヒトより採血した血液から多血小板血漿を得た。こ
れに２０μＭインドメタシンを加え、遠心分離した（２
００ｇ，１５分間）。細胞沈渣を緩衝液（１４５ｍＭ塩
化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネ
シウム、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１０ｍ
Ｍグルコース、０．２ｍＭ塩化カルシウム）に３×１０
８個／ｍｌとなるように懸濁した。懸濁液に各種刺激剤
を加えておこる凝集を光透過率の増加を指標として測定
した。刺激剤として３０ｎＭ ＳＴＡ２および０．０３
Ｖ／ｍｌロンビンを用い、これによる光透過率の増加を
１００％として本発明に用いる化合物の阻害率を求め、
ＩＣ５０を算出した。その結果を表２に示す。
【００２３】
【表２】
【００２４】実験例３ ウサギ大動脈の収縮に対する阻害作用 ［実験方法］S. Kalsnerらの方法［J. Pharm. Exp. The
r., 174, 500-508(1970)］に従い、ウサギより胸部大動
脈を摘出し、ラセン条片とした。それをKerebs-Hensele
itで満たされたオルガンバスに約１時間つるした後、各
種収縮剤を累積的に加えて、用量−作用曲線を得た。一
方、本発明に用いる化合物を１０分前に処理後、同様の
操作により、本発明に用いる化合物の存在下での用量−
作用曲線を求めた。収縮惹起剤の最大反応を引きおこす
用量に対する、本発明に用いる化合物の阻害率を算出し
た。その結果を表３に示す。また、カルシウムフリーの
Kerebs-Henseleit中で同様の操作を行ない、阻害率を算
出した。その結果を表４に示す。また高濃度Ｋ+ による
脱分極性収縮に対しては、式(I) で示される化合物は１
ｍＭまでの用量で全く影響しなかった。
r., 174, 500-508(1970)］に従い、ウサギより胸部大動
脈を摘出し、ラセン条片とした。それをKerebs-Hensele
itで満たされたオルガンバスに約１時間つるした後、各
種収縮剤を累積的に加えて、用量−作用曲線を得た。一
方、本発明に用いる化合物を１０分前に処理後、同様の
操作により、本発明に用いる化合物の存在下での用量−
作用曲線を求めた。収縮惹起剤の最大反応を引きおこす
用量に対する、本発明に用いる化合物の阻害率を算出し
た。その結果を表３に示す。また、カルシウムフリーの
Kerebs-Henseleit中で同様の操作を行ない、阻害率を算
出した。その結果を表４に示す。また高濃度Ｋ+ による
脱分極性収縮に対しては、式(I) で示される化合物は１
ｍＭまでの用量で全く影響しなかった。
【００２５】
【表３】
【００２６】
【表４】
【００２７】実験例４ ラットセルレイン誘発急性膵炎に対する阻害作用 ［実験方法］A. Dabrowskiらの方法［Int. J. Pancreat
ol, 8, 1-11(1991) ］に従い、麻酔下、ラットにセルレ
イン（５μｇ／kg／hr，４時間）を尾静脈内持続注入
し、急性膵炎を誘発させた。本発明に用いる化合物（１
００μｇ／kg／min ）をセルレイン注入開始の1.5 時間
前から、静脈内持続注入を始め、セルレイン投与終了ま
で行なった。膵炎の指標として血清アミラーゼ活性を測
定した。生理食塩水のみを投与した時の血清アミラーゼ
活性を０％とし、セルレインによる血清アミラーゼ活性
を１００％とすると、本発明に用いる式(I) で示される
化合物は、血清アミラーゼの上昇を４７％阻害した。
ol, 8, 1-11(1991) ］に従い、麻酔下、ラットにセルレ
イン（５μｇ／kg／hr，４時間）を尾静脈内持続注入
し、急性膵炎を誘発させた。本発明に用いる化合物（１
００μｇ／kg／min ）をセルレイン注入開始の1.5 時間
前から、静脈内持続注入を始め、セルレイン投与終了ま
で行なった。膵炎の指標として血清アミラーゼ活性を測
定した。生理食塩水のみを投与した時の血清アミラーゼ
活性を０％とし、セルレインによる血清アミラーゼ活性
を１００％とすると、本発明に用いる式(I) で示される
化合物は、血清アミラーゼの上昇を４７％阻害した。
【００２８】実施例１ （２−アミノエトキシ）ジフェニルボラン5.0 ｇ、繊維
素グリコール酸カルシウム0.2 ｇ、ステアリン酸マグネ
シウム0.1 ｇおよび微結晶セルロース4.7 ｇを均一にな
るまでよく混合した後、常法により打錠して、１錠中に
５０mgの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
素グリコール酸カルシウム0.2 ｇ、ステアリン酸マグネ
シウム0.1 ｇおよび微結晶セルロース4.7 ｇを均一にな
るまでよく混合した後、常法により打錠して、１錠中に
５０mgの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
【００２９】実施例２ （２−アミノエトキシ）ジフェニルボラン２ｇと無水ク
エン酸２００mgを注射用蒸留水５００mlに溶解し、溶液
を常法により滅菌し、５mlずつアンプルに充填し、常法
により凍結乾燥し、１アンプル中２０mgの活性成分を含
有するアンプル１００本を得た。
エン酸２００mgを注射用蒸留水５００mlに溶解し、溶液
を常法により滅菌し、５mlずつアンプルに充填し、常法
により凍結乾燥し、１アンプル中２０mgの活性成分を含
有するアンプル１００本を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｊ ６１１ ６１１Ｃ ６１３ ６１３Ｇ ６３７ ６３７Ｅ
Claims (1)
- 【請求項１】 式(I) 【化１】 で示される（２−アミノエトキシ）ジフェニルボラン、
その非毒性塩、および式(II) 【化２】 で示されるテトラフェニルジボロキサンから選択される
化合物を有効成分として含有する内因性カルシウム放出
抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4054403A JP2987727B2 (ja) | 1992-02-05 | 1992-02-05 | ジフェニルボラン誘導体を有効成分として含有する内因性カルシウム放出抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4054403A JP2987727B2 (ja) | 1992-02-05 | 1992-02-05 | ジフェニルボラン誘導体を有効成分として含有する内因性カルシウム放出抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213760A JPH05213760A (ja) | 1993-08-24 |
| JP2987727B2 true JP2987727B2 (ja) | 1999-12-06 |
Family
ID=12969733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4054403A Expired - Fee Related JP2987727B2 (ja) | 1992-02-05 | 1992-02-05 | ジフェニルボラン誘導体を有効成分として含有する内因性カルシウム放出抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2987727B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004042021A2 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-21 | University Of Maryland, Baltimore | Method for inhibiting calcium-induced cell death |
| JP5360635B2 (ja) * | 2005-11-25 | 2013-12-04 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 新規ビスホウ素化合物 |
| JP2009184988A (ja) * | 2008-02-07 | 2009-08-20 | Institute Of Physical & Chemical Research | 新規ホウ素化合物及びそれを含む細胞内カルシウム濃度調節剤又は医薬組成物 |
| CN102631449B (zh) * | 2012-05-18 | 2013-09-11 | 崔新明 | 一种治疗急性胰腺炎的中药组合物 |
-
1992
- 1992-02-05 JP JP4054403A patent/JP2987727B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05213760A (ja) | 1993-08-24 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |