DE2329295A1 - Aromatische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Aromatische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Aromatische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame Verbindungen
der Formel
CH=N-R.
I k
worin R* für Wasserstoff, Chlor, Brom/ Jod, Fluor, die
Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Carbalkoxy-,
eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere primäre oder
k
sekundäre Aminogruppe, R für die ß-Diäthyla^inoäthylaminogr.uppe
oder für einen Rest der Formel
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. - 2 - 900-90 42
wcbei R. für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere (nieder Alkoxy)alkyl-, eine Alkenyl-,' eine Cycloalkyl-, die
Methansulfonsäure- oder eine Acylgruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten oder ungesättigten Säure steht, und
ν
R- für die Hydroxv-, die Guanidino-, die Ureide-, die Thio-
R- für die Hydroxv-, die Guanidino-, die Ureide-, die Thio-
3 "1^" J4
ureido-, eine R5~Gruppe, wobei R5 einen Rest der Formel
-^ /V 1^ X11
.2f
k k
worin R1 und R0 obige Bedeutung besitzen, bedeutet, eine
k k k
-NH-R- oder R^-Gruppe stehen, wobei R* einen gegebenenfalls
DD D
durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, die SO K~,Cyano-, Nitro-,
Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, eine niedere
Alkoxy-, eine niedere Carbalkoxy-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere primäre oder sekundäre Aminogruppe substituierten
Phenyl- oder fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Rest, der als weitere Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere
Jlk
Alkylgruppe, eine -(CHj. -N; 7 - Gruppe, wobei nkfür eine
Alkylgruppe, eine -(CHj. -N; 7 - Gruppe, wobei nkfür eine
n XRk
R8
R8
k k ganze Zahl von 0 bis 6 steht, R_ und R_ gleich oder ver-
/ O
schieden sein können und für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, oder eine -(CH·). -OH-Gruppe, wobei
k m
m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, bedeutet.
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- 3 - 9OO-DO42
Aus den Verbindungen, der obigen Formel Ik sind das
2-Chlor-*4- (4-äthyl-l-piperazinyl) -benzaldehydthiosemicarbazon und das 2-Chlor-4-(4-methyl-l-piperazinyl)
benzaldehyd-semicarbazon bekannt und in der französischen Patentschrift 1 482 920 zur Charakterisierung
der entsprechenden Aldehyde, die als ölige Produkte vorliegen, beschrieben. Die Aldehyde werden in der erwähnten
Patentschrift als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen verwendet.
Demgegenüber wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen
auch pharmakologisch wirksam sind, worauf später näher eingegangen wird.
Ziel der Erfindung ist ferner die Herstellung neuer Verbindungen der Formel
CH=N-R
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- 4 - 9OO-9O42
k k worin R1, R3 und R3 die gleiche Bedeutung wie R , R3 und
R* besitzen, jedoch, wenn R. für Chlor und R, für
einen Rest der Formel
-^ IJ-R4 Ha
stehen, R_ nicht für die üreidogruppe steht, falls
R4 Methyl bedeutet, und R nicht für die Thioureidogruppe
steht, falls R. Aethyl bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu diesen neuen Verbindungen der obigen Formel I , indem man
a) eine Verbindung der Formel
IV
worin R- und R_ obige Bedeutung besitzen, mit
einer Verbindung der Formel
H2N~R3
worin R?" die gleiche Bedeutung wie R_ besitzt, jedoch
nicht für die Gruppe der Formel III steht, oder mit Hydrazin umsetzt,- oder
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- 5 - 900-9042
b) zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
• 4
la
Kl CH=N-R3
worin R, und R. obige Bedeutung besitzen und
R. die gleiche Bedeutung wie R. besitzt,
jedoch nicht für eine Acylgruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten oder ungesättigten
Säure steht,
eine Verbindung der Formel
yi
worin R. ur.d R. obige Bedeutung besitzsn,
mit einer Verbindung der Formel V oder mit Hydrazin umsetzt,
oder ·
c) zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
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- 6 - 90O-9042
LU
worin R. und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für
eine Acylgruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten
.oder ungesättigten Säure steht,
eine Verbindung der Formel
eine Verbindung der Formel
I ο
Rl CH=N-R3
worin R. und R_ obige Bedeutung besitzen, apyliert.
Die Verfahren a) und b) werden vorteilhafterweise in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmitteln,
wie niederen Alkoholen,bei Raumtemperatur oder erhöhter
Temperatur, z.B. zwischen 40 und 120°C, durchgeführt.
Per Temperaturbereich liegt bei Verfahren a) vorzugsweise zuIschen 40 und 100°, insbesondere zwischen 50 und 8O°C,
bei Verfahren b) zwischen 80 und 120°c.
Die Acylierung nach Verfahren c) kann in üblicher Weise
durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditions·
palze überfuhrt werden und umgekehrt.
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- 7 - 900-904 2
Die als Substituenten gegebenenfalls aufscheinenden niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die erwähnten niederen Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome
und bedeuten insbesondere die Allylgruppe. Die ferner genannten Cycloalkylgruppen besitzen vorzugsweise 5 bis
Ringglieder.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel
OHC ~\\ />-N N-R. IVb
worin R. und R- obige Bedeutung besitzen, sind bekannt
oder analog nach bekannten Methoden herstellbar.
Die als Ausgangsprodukte benötigcen Verbindungen der Formel
IVa
SIH.CH,CH,.N ' J
C2H5
C2H5
Rl
x CHO
x CHO
worin R. obige Bedeutung besitzt, können erhalten werden,
indem man
a*) eine Verbindung der Formal
NH
VII
worin R. obige Bedeutung besitzt,
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- 8 - 9üo
mit einer Verbindung der Formel
/C2H5
X.CH_CH .N VIII
worin X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters
steht, basisch alkyliert und anschließend oxidiert, oder
b1) eine Verbindung der Formel
IX
worin R obige Bedeutung besitzt und
R je für eine niedere Alkylgruppe steht oder die beiden Rg zusammen eine -CH2-CH -Gruppe bilden,
mit einer Verbindung der Formel VIII basisch alkyliert und die dabei entstehende Verbindung der Formel
C2H
NH.CH2CH2-^
worin R und R_ obige Bedeutung besitzen, sauer hydrolysiert.
Die basische Alkylierung nach Verfahren a1) oder b1) kann
beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
wie Benzol,bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur
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-. ' 9 - SOO-9C42
des Reaktionsgentisches,durchgeführt werden. Zur Hydrolyse
nach Verfahren b1) kann man z.B. verdünnte Salzsäure verwenden.
Die Oxidation nach Verfahren a1) kann beispielsweise mit
Braunstein in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
wie Benzol, vorteilhafterweise bei Raumtemperatur oder bei
erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgeir.isches,durchgeführt
werden.
. Die Verbindungen der Formel VI sind neu und bilden ebenfalls
einen Teil der Erfindung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel
VI, indem man eine Verbindung der Formel
XI
worin R, und R. obige Bedeutung besitzen, mit dem
14' 3 un&
Vilsmeyerkomplex aus Dimethylformamid/ Phosphoroxychlorid
oder aus unsubstituiertem oder p-nitrosubstituiertem N-Methyl-
Hd und Phosphoroxychlorid ^
formani7*ebildete Reaktionsprodukt i?.it SO oder, einem Älkaliir.etallbisulf it ir. sauerer Lösung umsetzt.
formani7*ebildete Reaktionsprodukt i?.it SO oder, einem Älkaliir.etallbisulf it ir. sauerer Lösung umsetzt.
Das Verfahren kann z.B. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, bei Raumtemperatur
oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 800C,durchgeführt
werden. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach bekannten Nethoden erhalten werden.
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-.10 - SOO-9042
Die Verbindungen der Formeln Ik, I, IVa und VI und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen
bei geringer Toxizität interessante chemotherapeutische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet
werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Helminthen, vorzugsweise gegen Trematoden, insbesondere gegen Schistosomen
und Leberegel.
Die Wirkung gegen Schistosomen läßt sich durch in vivo Versuche an der Maus und am Hamster zeigen und wurde in
einem Dosierungsbereich zwischen 5 und 250 mg/kg Körpergewicht lmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen bei
oraler und/oder parenteraler Applikation erzielt. Die dabei angewandten experimentellen Methoden entsprachen denen von
J. Pellegrino und Naftale Katz (Advances in Parasitology
Vol.6, 233-290, 1968) und R.H. Duvall and W.B. De Witt
(Am. J.Trop.Med.Hyg. 1£, 483-486, 1967). Als Versuchstiere
fanden Albino-Mäuse und Hamster Verwendung, die mit 100 - bzw. 60 - 10 Cercarien von Schistosoma mansoni (Liberia-Staimn)
subcutan infiziert worden waren.
Die Wirksamkeit gegen Leberegel wurde nach der Methode von G. Lämmer (Z.Tropenmed.Parasit. 10, 379, 1959) bei Fasciola
hepatica im Rattenmodell durch orale Behandlung der Tiere mit einer Dosis von ca. 100 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formeln Ik, I, IVa
und VI und gegebenenfalls ihre wasserlösliehen, physiologisch
verträglicher. 3alze allein oder in geeigneten Arzneifornen
gemeinsam mit anorganischen oder organisghen, pharmakologisch
indifferenten Hilfsstoffen zur Heilung verschiedener Formen der Schistosomiasis und Fascioliasis der Menschen und Tiere
auf chemotherapeutischem Wege verabreicht werden. Beispiels-
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weise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Tabletten oder einer Injektionslösung eingesetzt, v/obei die Kapseln
oder Tabletten z.B. 10 bis 500 mg 'Wirkstoff pro Kapsel oder Tablette enthalten können.
Weiters entfalten die Verbindungen der Formel Ik und I auch eine Kemmwirkung gegen Kykoplasmen, wie sich durch Untersuchungen
in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo am Rattenpolyarthritismodell
unter Verwendung verschiedener Mykoplasmenstämme zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer
Konzentration von ca. 2,5 ^ig/ml festgestellt. Daher können
die erfindungsgemäßen Verbindungen als Hemmstoffe des Mykoplasmenwachstums
verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel Ik und I allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen
oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen
verwendet werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil, des Trinkwassers oder von Injektionslösungen eingesetzt.
Die Tagesdosis beträgt ca. 20 bis 50 mg/kg Körpergewicht bei subcutaner und ca. 50 bis 200 rag/kg Körpergewicht bei
peroraler Applikation.
Die Verbindungen der. Formel Ik und I und können oral in Form von
Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen, Elixieren, Lösungen, Dispersionen, Emulsionen
oder Suspensionen verabreicht werden, oder sie lassen sich parenteral verabfolgen in Form von Lösungen, Suspensionen,
Dispersionen oder Emulsionen, insbesondere in Form steriler, injizierbarer, wässriger Lösungen oder Suspensionen. Galenische
Formen dieser Art können übliche Zusätze ent-
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- 12 - 900-^042
halten, wie Süsstoffe, Aromen, Farbstoffe oder Konservierungsmittel,
um zu einer gefällig aussehenden und angenehm schmeckenden Darreichungsform zu gelangen. Tabletten können
den Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Füllbzw. Trägerstoffen enthalten, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln,
wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose oder Talkum, Granulier- und Zerfallhilfsmitteln, wie
Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine oder Akazie, und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure
oder Talkum. Die Tabletten können ohne oder mit einem Ueberzug versehen sein, um Zerfall und Absorption im Gastrointestinaltrakt
zu verzögern und somit eine langer andauernde Wirkung zu erzielen. In ähnlicher Weise können auch oral
zu verabreichende Flüssigkeiten, beispielsweise Suspensionen, den Wirkstoff zusammen mit üblichen Hilfsmitteln enthalten.
Als Suspendiermittel werden beispielsweise Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat verwendet. Als Netzmittel
eignen sich Lecithin, Polyoxyathylenstearat oder Polyoxyäthylensorbitanmonooleat.
Als Konservierungsmittel kommt beispielsweise Aethyl-o-hydroxybenzoat infrage. Zur Herstellung
von Kapseln kann man als Verdünnungsmittel beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin verwenden.
Injizierbare Zubereitungen lassen sich in an sich bekannter Weise formulieren. Entsprechende pharmazeutische
Zubereitungen können zweckmässigerweise bis hinauf zu etwa 90 % an Wirkstoff enthalten, und zwar in Kombination mit dem
Träger- bzw. dem Hilfsmittel. Sie enthalten zweckmässigerweise zumindest etwa 1 % Wirkstoff.
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- 13 - 900-9042
Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 150 mg
einer Verbindung der Formel Ik oder I, z.B. 2-Chlor-4(l)piperazinc benzalazin oder 2-Chlor-4-[4(3-Carboxy-2-propenoyl)]-(1)- piperazinobenzalazin, oder einer entsprechenden Menge einer
mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 15 mg Talkum und 2,5 mg
Von den Verbindungen der Formel Ik oder I werden insbesondere bevorzugt das 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzalazin
sowie das 2-Chlor-4-[4-(3-carboxy-2-propenoyl)]-(1)-piperazinobenzalazin.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel
VII können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
UB1
XII
worin R1 obige Bedeutung besitzt und.R10 für.die CHO-
oder eine COOR11-GrUpPe, wobei R11 eine niedere Alkyl-
gruppe bedeutet, steht, oder eine Verbindung der Formel
XIII
worin R1 obige Bedeutung besitzt, reduziert.
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- 14 - LOG- 904 2
Die Verbindungen der Formel ix können erhalten werden,
indem man in einer Verbindung der Formel
XIV
worin R1 und R_ obige Bedeutung besitzen, die Nitro- zur
Aminogruppe reduziert. Dies kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B.
in einem Alkohol, wie Methanol,mit Raney Nickel und Hydrazin-
hy'drat durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprcdukte nicht be
schrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich be kannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen
oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren umfang aber in keiner Weise einschränken
sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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-15 - 900-9042
Baispiel 1: 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzalazin
(Verfahren a);
30,4 ml 80% Kydrazinhydratlösung werden in 100 ml 6 N Salzsäure
gelöst, eine Lösung von 26,1 g 2-Chlor-4 (1)-piperazinobenzaldehyd-hydrcchiorid
in 2CO ir.l warmen Wasser zugegeben
und der Ansatz eine Stunde bei 80° gehalten. Der in der Kalte ausgefallene Niederschlag des Hydrochlorids wird
abfiltriert, mit i-Propanol und Äther nachgewaschen und
getrocknet.
Schmp. des Dihydrochlorids: 250° (Zers.)
Schmp. des Dihydrochlorids: 250° (Zers.)
Aus dem Hydrochlorid wird in der üblichen Weise durch Ausfällen
mit Lauge die freie Base hergestellt. Schmp. 258-261°(Zers
Schrcp. des Bishydrogenmaleinats: 222° (Zers.)
Schrcp. des Pamoats: 285-287° (Zers.)
Beispiel 2: 2-Chlor-4(1)-piperazincbenzaldehydphenylhydrazon (Verfahren a) ;
2,61 g 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzaldehyd-hydrochlorid
werden in 20 ml heißem V7asser gelöst und dann rasch eine
Lösung von 1,09 g Phenylhydrazin in 10 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Der Ansatz wird 50 Minuten bei 80° gehalten,
gekühlt, das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt und mit i-Propanol und Äther nachgewaschen.
Schmp. des Hydrochlorids: 280° (Zers.)
Beispiel 3: 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzaldehydseraicarbazon (Verfahren a) ;
7,83 g 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzaldehyd-hydrochlorid
werden in 60 ml heißem Wasser gelöst und eine Lösung von
30988 1/1225
- 16 9OÜ
3/33 g Semicarbazid-hydrochlorid in 20 ml Kasser zugegeben,
Der Ansatz wird eine halbe Stunde auf 80° gehalten, das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und mit i-Propanol
und Äther nachgewaschen.
Schmp. des Hydrochlorids: 220° (Zers.)
Schmp. des Hydrochlorids: 220° (Zers.)
Beispiel 4: 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzaldehydthiosemicarbazon (Verfahren a) ;
5,22 g 2-Chlor-4(lj-piperazinobenzaldehyd-hydrochlorid
werden in 40 ml warmem Wasser gelöst, dann wird eine heiße Lösung von 2,01 g Thiosemicarbazid in 15 ml Wasser
und ein Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben und der Ansatz 15 Minuten auf 80° erwärmt. Nach Kühlen v/ird das
ausgefallene Hydroehlorid abfiltriert, mit Alkohol und Äther nachgewaschen und getrocknet.
Schmp. des Hydrochlorids: 278-280° (Zers.) aus Wasser.
Beispiel 5: 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzaldoxim
(Verfahren a) ;
8,5 g 2-Chlor-4(D-piperazinobenzaldehyd-hydrochlorid
werden in 65 ial heißem Wasser gelöst, hierauf 2,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 7 ml Wasser zugegeben und
15 Minuten auf 80° gehalten. Nach Abkühlen wird mit der berechneten Menge Natronlauge neutralisiert, die freie
Base abfiltriert, mit Isopropanol nachgev/ascher. und
getrocknet. Schmp. 207-203° (aus Isopropanol).
Beispiele 6 bis 36;
Analog wie in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben können auch die in der Tabelle I und II zusammengefaßten Verbindungen
der Formel I erhalten v/erden:
309881/1225
SQO-9042
CH=N-R-
Bsp. : | Rl | R3 | R4 | Schmp. |
6 | CF3 | -NH.CO.NH2 | H | Hydrochlorid:259°(Zers.) |
7 | Br | -«- | H | -"- -.248-252° |
8 | _ Il _ | H | :269-271(Zers.) | |
9 | Cl | -NH.CS.NH2 | CH3 | :285°(Zers.) |
10 | Br | -.- | H | :283-287°(Zers.) |
11 | Cl | -nh'<:h2 | H | freie Base :168° |
12 | Br | -"- | H | -"- -.108-110° |
13 | Br | -OH | H | -"- :202-205° |
14 | Br | -NH.CCHC D D |
H. | Hydrochlorid:289-292°(Zers.) |
15 | Cl | H | -"- :265°(Zers.) | |
16 | Cl | -NH -^ )} | H | -"- :278-280° |
17 | Cl | H | -"- :240°(Zers.) | |
O2N | ||||
18 | Cl | -NH -^ ^1 | H | -"- :310°(Zers.) |
309881/1225
- 18 -
900-9042
Bsp.: | Rl |
19 | Cl |
20 | Cl |
21 | Cl |
22 | Cl |
23 | Cl |
24 | Cl |
25 | Cl |
26 | Cl |
27 | ,O2 |
28 | |
29 | Cl |
Schmp.
-NH
Cl
-NH.CS.ITH
-NH
Hydrochlorid:283-287°(Zers.)
:227°(Zers.)
freie Base : über 350° Hydrochlorid:293-297°(Zers.)
Dihydrochlorid:287°(Zers.) .
freie Base: Sdp.l30°/0,001Torr
Bishydrogenmaleinat : 100-105°
Hydrochloride 284° (Zers. )-
: 217-220°
-"- : über 35O°
309881 /1225
yCO-9042
Bsp. : | t I I |
31 | Rl | R3 | > | R4 | Schmp. | (Zers.) |
Cl | -NH-<n | / | H | Hydrochlorid:305-310° | ||||
COOH | > | (Zers.) | ||||||
Cl | -NH-^~ | CF3 | H | :253-257° | ||||
Bsp.: | Rl | R4 | Schmp. |
I
32 |
Br | H | freie Ease: 265-267° |
33 | J | H | -"- : 245-248° |
34 | NO2 | H | -"- : 268° (Zers.) |
35
36
CF
Cl
CH.
Eishyarogeriir.aleir.at: 232'
freie Base: 243-245° (Zers.)
309881/1225
- 2O - 9θΟ~ί)012
Beispiel 37: 2-Chlor-4-Cß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehvdguanylhydrazon (Verfahren a):
3,23 g 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehyd
werden in 2,54 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure und
35 ml Wasser gelöst, auf 8'0° erwärmt und bei dieser
Temperatur langsam unter Rühren 1,73 g Airdnoguanidinhydrogenkarbonat
zugegeben. Es wird noch 50 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, nach Erkalten mit 2 N wäßriger
Natriumhydroxidlösung auf pH 13 gebracht und mit Essigester extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der
Rückstand mit 2 Äquivalenten 2 N Salpetersäure versetzt und das ausgefallene Nitrat mit Aceton und absolutem Äther
nachgewaschen.
Schmp. des Nitrats: 218-220° (Zers.)
Schmp. des Nitrats: 218-220° (Zers.)
Beispiel 38: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzalazln (Verfahren a):
0,5 g 2-Chlor-4-{ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehyd
werden in 4 ml Wasser und 1 ml 2 N wäßriger Salzsäure gelöst und langsam zu einer auf 50° erwärmten Lösung
von 0,6 ml 80% Hydrazinhydrat in 5 ml 5 N wäßriger Salz säure getropft. Es wird noch eine halbe Stunde bei
gerührt. Nach Kühlen und Alkalisieren wird mit Äther extrahiert und zur Trockene eingedampft. Zur Analyse
wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmp. 151-154°
Beispiel 39: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldoxim (Verfahren a) :
5 g 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehyd werden
in 10 ml 2 N wäßriger Salzsäure und 40 ml Wasser gelöst,
309881/122 5
- 21 - · 9OO-SO42
auf 80° erwärmt und mit einer Lösung von 1,64 g Hydroxylaminhydrochlorid
in 5 ml Wasser versetzt. Nach 20 Minuten bei 80° wird erkalten gelassen, ir.it Ammoniak alkalisch
gemacht, mit Essigester extrahiert und zur Trockene eingedampft. Durch Lösen in absolutem Äther und Fällen mit
η-Hexan wird das Cxim gereinigt. Schir.p. 112-120°.
gemacht, mit Essigester extrahiert und zur Trockene eingedampft. Durch Lösen in absolutem Äther und Fällen mit
η-Hexan wird das Cxim gereinigt. Schir.p. 112-120°.
Beispiel 40: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehydthioSeir.icarbazon (Verfahren a) ;
3,5 g 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehyd werden
in 7 ml 2 N wäßriger Salzsäure und 28 ml Wasser gelöst, auf 80° erwärmt und dann rasch eine Lösung von 1,4 g Thiosemicarbazid
in 14 ml Wasser und 0,5 ml 2 N wäßriger Salzsäure zugegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten bei 80° gehalten,
abgekühlt und die freie Base durch Zugabe von 2 N Natronlauge ausgefällt, filtriert und rr.it vrasser nachgewaschen. Schmp. 185-187° (aus Benzol).
abgekühlt und die freie Base durch Zugabe von 2 N Natronlauge ausgefällt, filtriert und rr.it vrasser nachgewaschen. Schmp. 185-187° (aus Benzol).
Analog wie in den Beispielen 37 bis 40 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten v/erden
(Beispiel. 41 und 42) :
(Beispiel. 41 und 42) :
Beispiel 41: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzal-
äehydsemicarbazon:
Sch-ip. 168° (3ers.)
Beispiel 42: 4-Amino-5-nitro-6-[2-chlor-4-(ß-diäthylamino·
· äthyl) amino] benzylidenhydrazinopyrimidin;,
Schmp. des Dihydrochlorids: 208° (Zers.)
309881/1226
5,44 g (4-Piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat
werden in 30 ml 2 N Salzsäure susDendiert. worauf man^die Sus-,pensionipit
3.44 S IfydrazinmonohyÜrochlorid versetzt; und
Hierauf das Gemisch dis zur Beendigung der SO2-Entwicklung
rückflußerhitzt. Nach Erkalten wird mit Natronlauge ausgefällt, gewaschen und getrocknet. Schrap. 267-272° (Zers.)
Beispiel 44: 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzalazin
(Verfahren b) ;
0,306 g (2-Chlor-4-piperazinium-l-)phenyloxymethanT
sulfonat werden in 5 ml 2 N Salzsäure suspendiert, dann 0,3 ml 80% Hydrazinhydratlösung zugegeben und 30 Minuten
bei 80° gehalten. Das in der Kälte ausgefallene Hydrochlorid
wird abfiltriert, in warmem Wasser gelöst und die Base mit Natronlauge ausgefällt. Schrcp. 259-261° (Zers.)
Beispiel 45: 2-Chlor-4(l)-piperazinobenzaldehydthiosemicarbazon (Verfahren b) :
0,306 g (2-Chlor-4-piperaziniuiTi-l-)phenyloxymethan-i sulfonat werden in 5 ml Wasser digeriert, 0,5 ml 2 N Salzsäure und 0,1 g Thioseir.icarbazid zugegeben und
30 Minuten bis zur Beendigung der SO_-Entwicklung bei 90°
gehalten. Nach Erkalten wird alkalisch gemacht, die freie Base abfiltriert, mit Kasser und Methanol nachgev;aschen und
getrocknet. Schinp. des Hydrochlorids: 278-280° (Zers.)
Beispiel 46: 4 (l)-Piperazinobenzaldehydthiosemicarbazon - (Verfahren b) : . .
5,44 g (4-Piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat
309881/1226
- 23 _ " 900-9042
werden in 30 ml 2 N Salzsäure suspendiert, dann 2/2 g Thiosemicarbazide zugegeben, und das Gemisch bis
zur Beendigung der SO -Entwicklung bei 90° gehalten. Das ausgefallene Hydrochlorid wird in der Kälte abfiltriert
und mit i-Propanol und Äther nachgei^aschen.
Schmp, des Hydrochloride: 229-231*
Beispiel 47: 4(l)-Piperazinobenzaldehydphenylhydrazon
(Verfahren b) :
5,44 g (4-Piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat
werden, in 30 ml 2 N Salzsäure suspendiert, dann 2,37 g Phenylhydrazin zugegeben und das Gemisch bis
zur Beendigung der SO -Entwicklung bei 90° gehalten. Der· 'ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit i-Propanol
und Äther nachgewaschen und getrocknet. Schmp. des Hydrochlorids: 247-257° (Zers.)
Analog wie in Beispiel 43 bis 47 beschrieben können auch die in Tabelle III und IV zusammengefaßten Verbindungen
der Formel I erhalten v/erden:
309881/1225
_ 24
900-9042
TABELLE III:
R-,
Bsp-: | Kl | R3 | ••«4 | Schmp. |
48 | H | -NH.CO.NH2 | H | freie Base : über 350° Hydrochlorid: 253-256° |
49 | Cl | H | -"- : 220° (Zers.) | |
50 | Br | _ Il _ | H | -"- 248-252° |
51 | F | -»- | H | -"- . ι 218° (Zers.) |
52 | CF3 | H | -"- : 259° (Zers.) | |
53 | Br | -NH.CS.NH2 | H | -"- : 283-287° (Zers.) |
54 | H | -sh-<h2 | H | freie Base: : 215-217° (Zers.) |
55 | Cl | H | -"- : 168° | |
56 | Br | -"- | H | -"- : 108-110° |
57 | H | -OH | H | -"- : 201-204° |
53 | Cl | -OH | H | -"- : 206-208° |
59 | Br | -OH | H | -"- : 202-205° |
60 | Cl | -NH.CCH_ O D |
H | Hydrochlorid: 280° (Zers.) |
61 | Br | H | *-"- 289-292° (Zers.) |
309881/1225
9CO-9G4
^329295
Bsp.: | Rl | R3 | Cl | 6H5 | Ui ui | R4 | 1 | Schmp. | I i |
-"- : 265° (Zers.) | 22S |
62 | F | -NK. C | .H | Hydrochlorid: 289° | -"- : 278-280° | ||||||
Cl | t | ||||||||||
63 | Cl | XCH | H | -"- : 240° (Zers.) | |||||||
64 | Cl | H | ^Cl | H | |||||||
\ | ^CF3 | -"- : 293-297° (Zers.) | |||||||||
65 | Cl |
/
COOH |
—·Λ | 3098 | H | ||||||
freie Base: Sdp. 130°/0.001Torr | |||||||||||
66 | Cl | \ Cl |
H | Bishydrogenmaleinat;100-105° | |||||||
I Hydrochlorid: 305-310° (Zers.) |
|||||||||||
67 | Cl | H | |||||||||
68 | Cl | H | -M- : 253-257° (Zers.) | ||||||||
69 | Cl | H | |||||||||
70 | Cl | H | |||||||||
81/ | |||||||||||
9UO-9G42
R4-N K-\\ ^)-CH=N-N=CH-(A //~Ν N-R
Bsp.: | Rl | «4 | Schmp. | O | (Zers.) |
71 | Br | H | freie Base:· 265-267 | 232° | |
72 | CF3 | H | Bishydrogenmaleinat: | 233° | |
73 | F | H | |||
- | |||||
Beispiel 74: 2-Chlor-4l4-(3-carboxy-2-propenoyl)]- (1) piperazinobenzalazin (Verfahren c) ;
1Ö g Maleinsäureanhydrid werden in 300 ml Pyridin gelöst und
15 g 2-Chlor-4(1)-piperazincbenzalazin langsam portionsweise
zugegeben, so daß eine klare Lösung entsteht. Hieraufhin wird innerhalb von einer halben Stunde auf 60° (Badteir.peratur)
erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Minuten reagieren gelassen.
Nach Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit etwas
Aktivkohle filtriert und mit einem Überschuß Eisessig ange säuert. Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, mit i-
Propanol und Äther nachgewaschen und vorsichtig im Vakuum getrocknet. Schmp. 216° (Zers.)
309881/1225
- 27 - 3OC-SC42
Analog wie in Beispiel 74 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten v/erden (Beispiel 75 bis 80)
Beispiel 75: 2-Chlor-4-(4-acetyl)-(1)-piperazino- ^ " benzalasin:
Schmp. 241-243° (Zers.)
Beispiel 76: 2-Chlor-4-[4-(3-carboxypropionyl)3 -(1)
piperazinobenzalazin:
Schmp. 231-233°
Beispiel 77: 2-Chlor-4-[4-(3-carboxy~2-propenoyl) ]-piperazinobenzaldehydthiosemicarbazon:
Schmp. 230° (Zers.)
Beispiel 78: 2-Chlor-4-[4-(3-carboxy-2-propenoyl) 1-(1)
piperazinober.zaldehydseraicarbazon:
Schmp. 207° (Zers.)
Beispiel 79: 4-[4-i3-Carbcxy-2-propenoyl)j -(1)-piperazino benzalazin:
Schmp. über 350°
309881/1225
- 28 - 3CO-?C42
Beispiel 80: 2-Brom-4~[4-(3-carboxy-2-propenoyl)]-(1)-
; piperazinobenzalazin:
Schmp. über 350°
{Verfahren c) :
4,46 g 2-Chlor- 4(1)-piperazinobenzalazin werden in 40 ml
100% Ameisensäure gelöst, dann werden 200 ml Toluol zugegeben und das Gemisch 3 1/2 Stunden am Wasserabscheider rückflußerhitzt.
Nach Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Kolbenrückstand mit Methanol angerieben und
filtriert. ScKmp. 248-268° (Zers.)
309881/1225
- 29 - 900-90 12
Beispiel 82: ^-Chlor-^-piperaziniuin-l-) phenyloxymethansulfonat:
18,4 g Phosphoroxy chlor id v/erden zu 18,7 g Dimethylformamid
so zugetropft, daß die Innentemperatur nicht über 40° steigt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden dann 22,4 g
1-(3-Chlorphenyl)-4-formylpiperazin, in 10' ml Dimethylformamid
gelöst, bei 80° zugetropft. Der Ansatz v/ird 2 Stunden bei 80° belassen und hierauf das Lösungsmittel im Vakuum
abgezogen. Der hydrolysierte Rückstand wird alkalisch gemacht, mit Chloroform ausgezogen und die Chloroformphase zur
Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml V7asser 90 Minuten rückflußgekocht.
Hierauf wird zur Trockene eingedampft, in 40 ml Wasser aufgenommen
und mit einer Lösung von 20 g Katriumhydrogensulfit in 40 ml Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag v/ird
abfiltriert, mit Alkohol und Äther nachgewaschen und getrocknet. Schmp. 186° (Zers.)
Analog wie in Beispiel 82 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel VI erhalten werden (Beispiel 83 bis 85):
Beispiel 83; (4-Piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat;
Schmp. 178° (Zers.) (Umkristallisation aus Wasser!
Beispiel 84: (2-Brom-4-piperazinium-l-)phenyloxymethansulfonat:.
Schmp. 178° (Zers.) (umkristallisation ans wasser)
Schmp. 215° (Zers.) (Umkristallisation aus Wasser)
309881/1225
-30 τ 9OO-9U42
Beispiel 86: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehvd (für Beispiel 37 bis 42) (Verf. a1)
a) 4-Amino-2-chlorbenzylalkohol:
1,14 g Lithiuni.alurainiumhydrid werden in 30 ml absolutem
Äther suspendiert und bei -20° eine Lösung von 1,33 g Aluminiumtrichlorid in 30 ml Äther tropfenweise zugegeben,
Nun wird bei -5° eine Lösung von 1,85 g 4-Amino-2-chlorbenzoesäuremethylester
in 30 ml absolutem Äther unter Rühren zugetropft, 2 Stunden bei 0° gerührt, abfiltriert
und das Lösungsmittel1abgezogen. Der feste Rückstand
wird mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Schmp. 106-108°.
b) 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminoben2aldehyd:
15,8 g 4-Amino-2-chlorbenzylalkohol werden in 40 ml
absolutem Dioxan gelöst und mit 0,5 ml Hünig1scher Base
versetzt. In der Siedehitze (Eadtemperatür 130°) wird
nun während einer Stunde langsam gleichzeitig 14,2 g Hünig'.sehe Base und 14,9 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid
zugetropft. Nach Ende der Zugabe wird noch 30 Minuten rückflußerhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen,
der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit 55 p.l 2 K wäßriger Natriurehydroxidlösung geschüttelt.
Die gewaschene Essigesterphase wird mit 130 ml 2 N Essigsäure extrahiert, der essigsaure Extrakt sofort wieder
alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base mit Benzol aufgenommen. Die benzolische Phase wird gewaschen, getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. (Bis Badtemperatur 60°).
309881/1225
- 31 - 900-9042
Der Rückstand wird in 1250 ml absolutem Benzol gelöst
und mit 45 g Braunstein unter lebhaftem Rühren rückflußerhitzt. Nach 1 1/2 Stunden wird filtriert, mit
45 g frischem Braunstein versetzt und nochmals 2 Stunden rückflußerhitzt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Sap. 135°/1O~° Torr, n22= 1,6047.
Beispiel 87: 2-Chlor-4-(ß-diäthylaninoäthyl)aminobenzaldehyd (für Beispiel 37 bis 42) (Verf. b');
a) 4-Amino-2-chlorbenzaldehydäimethylacetal:
2,32 g 2-Chlor-4-nitrobenzaldehyddimethylacetal werden
in 20 ml Methanol gelöst, auf 0° gekühlt, mit einer Spatelspitze Raney-Nickel versetzt und unter gutem
Rühren 4 ml 80% Hydrazinhydrat zugetropft. Anschließend wird noch eine Stunde bei 0° gerührt, dann vom Kataly-.
sator abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit V7asser ausgeschüttelt.
Nach sorgfältigem Trocknen der benzolischen Phase wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das
als öl zurückbleibende Aminoacetal direkt weiterverwendet.
b) 2-Chlor-4-(ß-diäthylaminoäthyl)aminobenzaldehyd:
1,86 g 4-Amino-2-chlorbenzaldehyddimethylacetal werden
in 10 ml Benzol gelöst und bei der Siedetemperatur des Lösungsnittals reit 1,42 g Künig'scher 3ase versetzt.
Hierauf wird unter Rühren langsam 1,48 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid
in 2 ml Benzol in der Hitze zugetropft. Es wird noch eine Stunde rückflußerhitzt und hierauf mit
10 ml 2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gut durchgeschüttelt.
Die benzolische Phase wird gut mit Wasser gewaschen, mit 2 N Essigsäure extrahiert, hierauf die
essigsauren Extrakte wieder alkalisch gemacht, mit Äther
309881/1225
32 - 9OO-9C42
extrahiert und der Äther im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird mit 2 N Salzsäure einige Minuten auf 50°
erwärmt/ nach Erkalten mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abziehen des Äthers wird im Kugelrohr destilliert.
Sdp. 135° bei 1O~3 Torr n^= 1,6047.
309881/1225
Claims (1)
- Patentansprüche;k
worin R1 für Wasserstoff/ Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Cyano-, Nitro-, Trifluorir.ethyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Carbalkoxy-,eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere primäre oder sekundäre Aminogruppe, R für die ß-Diäthylaminoäthylaminogruppe oder für einen Rest der FormelIIwobei R. für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere(nieder Alkoxy)alkyl-, eine Alkenyl-, eine Cycloalkyl-, die Methansulfonsäure- oder eine Acyl- gruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten oder ungesättigten Säure steht, undR, für die Hydroxy-, die Guanidino-, die Ureido-, diek νThiouraidc-, eine R_-Gruppe, wobei 3; eir.er» Restder Formel -N=C309881/1225- 34 - 9CO-90427329295k k
worin R1 und R~ obige Bedeutung besitzen, bedeutet,k k
eine -NH-R^ oder R -Gruppe stehen,k
wobei R, einen gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, die SO-H-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Carbalkoxy, eine niedere Alkyl oder eine niedere primäre oder sekundäre Aminogruppe substituierten Phenyl- oder fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Rest, der als weitere Heteroatome Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, eine Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine-(CH2) k-N^ - Gruppe,k ■ kwobei η für eine ganze Zahl von O bis 6 steht, R_je 'und R0 gleich oder verschieden sein können und für οWasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, oder eine -(CH0) . -OH-Gruppe,* mKwobei m für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, bedeutet.Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der FormelCH=N-R3worin R1, R0 und R, die gleiche Bedeutung besitzen, wiek k
*o und R,
2 3 ιV R2 '309881/1225- 35 - 300-90427329295wobei jedoch, wenn R, für Chlor und R für den Rest der FormelHastehen, R nicht die Ureidogruppe bedeutet,falls R. für Methylsteht, und R- nicht die Thioureidogruppe bedeutet, falls R. i .4für Äthyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der FormelIV CHOworin R und R. obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formelworin R* die gleiche Bedeutung wie R- besitzt, jedoch nicht für die Gruppe der Formel III steht, oder mit Hydrazin umsetzt,- oder309881 /12259O0-y042b) zur Herstellung von Verbindungen der FormelIaworin R, und R- obige Eedeutung besitzen undR. die gleiche Bedeutung wie R besitzt,jedoch nicht für eine Acylgruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten oder unge-. sättigten Säure steht,eine Verbindung der FormelVIworin R und RT obige Bedeutung basitzsn,mit einer Verbindung der Formel V oder mit Hydrazin unisetzt, oderc) zur Herstellung von Verbindungen der Formel309881/1225- 3.7 - 900-9042RITIbworin R. und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine Acylgruppe einer ein- oder zweibasischen gesättigten . oder ungesättigter» Säure steht, eine Verbindung der FormelI cworin R ur.d R obige Eedeutung besitzen, acyliert.3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Chlor-4(1)-piperazinobenzalazin.4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Chlor-4-[4-(3-carboxy-2-propenoy1)]-(1)-piperazinobenzalazin.309881/1228-3B- ilOO-90425. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen derin Anspruch 2 genannten Formel VI, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelXIworin R. und R^ die in Anspruch 2 genannte Bedeutung haben, mit dem Vilsmeyerkomplex ausund/
Dimethylformamid/^Phosphoroxychlorid oder aus unsubstitu-iertem oder p-nitrosubstituiertem N-Methylformaailid und Phosh ohlid im pntrubt phor oxychlorid. reagieren^ Aasst und "das gebildete RAlkalimetallbisulfit in saurer Lösung umsetzt.eaktionsprodukt mit S0_ oder einem309881/1225- 39 - 40O-30426. Neue Verbindungen der in Anspruch 2 genannten Formel I, worin R., R und R_ die in Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.7. Neue Verbindungen der in Anspruch 2 genannten Formel VI, worin R. und R. die in Anspruch 2 genannte Bedeutung haben.8. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Wirkstoffgehalt einer Verbindung der in Anspruch 7 genannten Formel VI.SANDOZ AG.309881/122b
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH869672 | 1972-06-12 | ||
CH869872A CH594638A5 (en) | 1972-06-12 | 1972-06-12 | Subst benzaldehyde imine derivs |
CH180373A CH602613A5 (en) | 1973-02-08 | 1973-02-08 | Subst benzaldehyde imine derivs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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1973
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