PT98203A - Processo para a preparacao de um copolimero absorvivel segmentado obtido a partir de monomeros de ester ciclico - Google Patents

Description

Este invento refere—se a um método de "for"maçáo ds um copolímero bioabsorvível de arquitectura molecular específica e bem definida, ao capolímerc feito pelo método e ao dispositivo médico ou cirúrgico fabricado a partir do copolímero, 0 termo “arquitectura molecular”, que έ usado na descrição do presente invento, refere~se a copolímeros categorizados como copolímeros estatísticos (também chamados aleatórios ou. ao acaso), de bloco ou segmentados (também chamados de multx— bloco ou de bloco aleatório), Os copolímeros de bloco podem ser de dibloco, muitas vezes simbolizados por uma estrutura de bloco AB, ou de tribloco, muitas vezes simbolizados por uma estrutura de bloco AAB» Outras estruturas de bloco conhecidas na técnica são os copolímeros “bloco em estrela" e “bloco de enxerto". Os copolímeros segmentados são muitas vezes simbolizados por uma estrutura de bloco (AB) , Todas estas arquitecturas são bem n conhecidas pelos peritos na ciência dos polímeros, A utilização de copolímeros segmentados na preparação de dispositivos médicos é bem conhecida na técnica anterior, 0 interesse nestes materiais tem origem nas suas excelentes propriedades mecânicas, que incluem combinações do seu comportamento elastomérico, elevada resistência â tracção, baixa deformação permanente à tracção (“creep") e resistência à falha por fadiga à flexão a longo prazo» As excelentes propriedades mecânicas destes copolímeros podem ser atribuídas á separação de fase (formação de domínio) dos segmentos “moles", muitas vezes não cristalinos, e segmentos "duros”, muitas vezes cristalinos, contidos no interior da cadeia do copolímero, 0 segmento mole contribui para o comportamento elastomérico do copolímero enquanto o segmento duro produz ligações cruzadas não covalentes no copolímero e adiciona dureza e resistência mecânica» ι ϊ

A técnica anterior no campo dos polímeros não absorvíveis ensina a um perito na técnica a importância da arquitectura molecular na determinação das propriedades físicas do material. Exemplos de materiais copoliméricos não absorvíveis que têm uma arquitectura molecular segmentada e que têm sido utilizados em

TM aplicações médicas são o poliéster HYTREL ÍDuPont Ca.f DE, USA)

TM e o poliuretano BIOMER íEthicon, Ire., NJs USA). A utilização de monómeros de éster cíclico na preparação de copolimeros de bloco é conhecida na técnica. Os investigadores têm utilizado métodos de polimerizaçlo a baixa temperaturas muitas vezes em solução, e catalisadores exóticos para evitar as reacções de transesterificação e para obterem uma variedade de copoliésteres de bloco que podem ser absorvíveis. Os assim chamados métodos de “polimerização ao vivo” í“living polymeriza-tion“), devida à necessidade de solventes orgânicos, não são desejáveis para a produção de utensílios médicos e não são vantajosos para aplicações comerciais à escala. Do mesmo modo, estes métodos não são facilmente adaptáveis à preparação de copolimeros com uma larga gama de comprimentos de segmentos no interior de uma polimerização única.

Ainda que a técnica anterior ensine a preparação de copolimeros de bloco por uma via sequencial, o conceito de preparação de copolimeros segmentados a partir de ésteres cíclicos com controlo não só sobre o comprimento médio de segmento mas também sobre a distribuição dos comprimentos dos segmentos não foi ainda comunicada na técnica anterior. é um objectivo deste inventa preparar copolimeros de bloca e segmentados com arquitec-turas moleculares predictíveis que tSm um bom controlo sobre os comprimentos de segmento e distribuição dos comprimentos de segmento. ί

Um tal método de copalimerizaçSo resulta em copolímeros com arquitectura inesperada» Por exemplo, uma vez que se conhece que a transesterificaçSo ocorre em todos os ésteres, é inesperado preparar copolímeros de bloco bem definidos, quer dizer, copolímeros sem a complicação das reacções de transesterificaçSo, do tipo A-B du CA-B)^ sob condições de copolimerização em fusão comummente utilizadas» Contudo, nós verificámos que quando ésteres que contém monómeros tais como €-caprolactona ou carbonato de trimetileno são empregues na primeira fase da polimeriza-

J ção, são formados copolímeros de bloco bem definidos sem as complicações das reacções de rearranjo ou de desordenamento· termo "éps i1on-não só a letra neste pedido de caprolactona" e

Deve ser entendido que neste pedido de patente o -caprolactona" será descrito utilizando, ainda, grega mas também a letra latina "e”» Isto é, patente os termos !iépsilon—caprolactona", "ε-caprolactona" são sinónimos»

Um segundo exemplo de um resultado inesperado, é que a adição de uma menor quantidade de um segundo monómero (tal como glicolídeo ou lactideo) ã 6-caprolactona ou carbonato de trimetileno na primeira fase da copolimerizaçSo seguido pela adição de uma segunda fase constituída largamente pelo segundo comonómero, resulta em copolímeros com arquitecturas segmentadas ou ÍAHB) , com comprimentos de segmento controláveis e bem definidos. Tais copolímeros apresentam propriedades físicas marcadamente diferentes quando comparados com os correspondentes copolímeros aleatórios ou de bloco de composição semelhante»

Mais ainda, variando o tempo de polimerização que se segue à segunda fase de adição, para tempos para além da conversão do monómero a polímero, pode—se controlar a distribuição dos comprimentos de segmento» Isto ocorre sem mudança na composição do copolímero ou na conversão global» Foi também verificado que a distribuição dos comprimentos de segmento têm um efeito marcado nas propriedades fisicas e mecânicas dos copolímeras resultantes. Para uma dada composição, á medida que a distribuição do comprimento de segmento estreita com o tempo de polimsrização, propriedades tais coma o ponto de fusHo e o grau de cristalinidade declinam, e as suas propriedades físicas e mecânicas relacionadas mudam concordantemente.

Mais ainda, á inesperado que aumentando a concentração do monómero conhecido para formar "segmentos duros" se obtenham copolímeras com ponto de fusão s grau de cristalinidade mais baixo e maior flexibilidade. Contudo, nós verificámos que nos copolímeras segmentados deste invento se observava um tal afeito»

Estes materiais podem encontrar uma utilização na. forma de dispositivos médicos ou cirúrgicos absorvíveis onde o controlo das propriedades mecânicas, tais como resistência mecânica, inflexibilidade e dureza, â necessário. A utilidade específica na forma de dispositivos médicos ou cirúrgicos inclui, mas não está limitada por isso, uma sutura cirúrgica e um dispositivo de libertação controlada. Uma outra utilidade do copalímero deste invento pode ser na forma de uma malha cirúrgica ou um artigo tubular, por exemplo um enxerto vascular.

Sumário do Invento

Este inventa refere-se a novos e úteis polímeros bloco ou multibloco e a um processo para a produção de copolímeras bioabsorvíveis com arquitectura molecular predictível que têm comprimentos de segmento e distribuições de comprimento de segmento específicos. 0 processo pode ser utilizado para preparar copolímeras de bloco (do tipo AB ou ABA) ou copolímeras 7 segmentadas (também conhecidas como de multibloco ou de bloca aleatório) do tipo ÍAB) . n 0 processo é uma copolimerização de abertura de anel de duas (ou mais) fases utilizando dois íou. mais) monómeros de éster cíclico que formam encadeamentos no copolímero com susceptibili-dades à transesterificação grandemente diferentes. 0 processo pode ser ilustrado pela descrição da polimerização de um par de monómeros tais como de €-caprolaclona5 que forma encadeamentos de caproato de rsacção (transesterificação) lenta e de glicolídeo, que forma encadeamentos de glicolato de reacção rápida quando são empregues catalisadores com base em estanho.

A primeira fase (Fase I) da copolimerização consiste de um copolímero estatístico que tem um alto conteúdo de encadeamentos de transesterificação mais lenta (e.g. caproato) e um baixo conteúdo de encadeamentos de reacção rápida (e.g. glicolato). Este pré-polímero forma uma rede de segmentos constituída por carreiras de encadeamentos de caproato consecutivos com segmentos de glicolato curtos entremeados. 0 comprimento e distribuição destes segmentos depende da composição da alimentação de monó— mero, das razões de reactividade das monómeros e do grau de transesterificação que ocorre nesta fase da reacção* A rede, então, consiste de segmentos com diferentes reactividades para a t r anses ter i f i c aç ão. A segunda fase (Fase II) da copolimerização consiste da adição do monómero de reacção rápida (e.g. glicolídeo) e da continuação da reacção durante um período de tempo especificado. A diferença nas reactividades para a transesterificaçãa dos dois segmentos no polímero preserva os segmentos de caproato no copolímero final. A segunda fase forma inicialmente longos segmentos de glicolato, a maioria provavelmente nas extremidades da pré~palímera da Fase I, Por meia da transesterificação, as encadeamentos de glicolato dos inicialmente longos segmentos de glicaiata da Fase XI são gradualmente transferidos para segmentos de glicolato ma is curtos no pré-polímero da. Fase I. 0 resultado é uma mais estreita distribuição de comprimentos de segmento de glicolato» 0 copolímero resultante tem uma distribuição de comprimentos de segmento de glicolato» 0 copolímero resultante tem uma arquitectura segmentada (ou. de multibloco) , que é deter minada pela rede de pré-polímero da Fase I, composição final e diferença nas velocidades de transesterificação. A distribuição de comprimentos de segmento muda, varia na forma de uma função do tempo após a adição da segunda fase. Esta distribuição tem um efeito marcado sobre as propriedades do material» Por este caminho, uma larga gama de propriedades do material pode ser facilmente alcançada pela variação da tempo de reacçSa para a segunda e quaisquer subsequentes fases»

Este mecanismo não está necessariamente limitado ao par caprolactona-glicolídeo» Foi verificado qu© o carbonato de trimetileno mostra um comportamento semelhante à caprolactona quando polimerizado com glicolídeo e o lactídeo-1 comporta-se de modo semelhante ao glicolídeo quando copalimerizado com carbonato de trimetileno» As diferenças observadas nas razSes de transesterif icação podem ser devidas à interacção dos encadeamentos com o catalisador» é razoável acreditar-se que qualquer combinação de um encadeamento que tem uma velocidade de transesterificação rápida com um encadeamento que tem uma velocidade pe transesterif icação lenta poda ser utilizada para preparar a rq u i tec tu rases pacificas num copolímero destes encadeamentos» é entendido que o tipo de catalisador ε o nível de catalisador empregue afectaré não só a polimerizaçlc* relativa mas também as rezSes de transesterificação dos ésteres cíclicas do

objecto deste invento, Por escolha apropriada não sá do tipo mas também do nível de catalisador, os copolímeros com arquitectura específica são preparadas de uma maneira controlável e dentro de um razoável período de tempo, SSo preferidos catalisadores tais como oc toa to estanoso ou di-hidrato de cloreto estanoso» Contudo, outros catalisadores conhecidos na técnica anterior, tais como catalisadores de coordenação de óxido metálico ou de sal metálico, estão dentro do âmbito e alcance deste invento,

0 tipo de arquitecturas que podem ser realizadas utilizando este processo podem ser de copolímeros de dibloco AB, de tribloco ABA ou segmentadas com distribuições de comprimento de segmento largas ou estreitas» Os dibiocos ou triblocos são feitos utilizando iniciadores (álcoois) monofunelanais ou difun-cionais na reacção da Fase I e pela utilização unicamente do encadeamento de velocidade de transesterificação lerita para formar um homopolímero da Fase I. Os encadeamentos da Fase II podem apenas transesterificar dentro do segmento da Fase II, preservando a arquitectura de dibloco ou tribloco»

Foi inventado um copolímero que compreende uma arquitectura molecular segmentada hioabsorvível» 0 copolímero tem pelo menos dois encadeamentos de éster diferentes» A arquitectura molecular segmentada compreende uma pluralidade de encadeamentos de transesterificação rápida, Os encadeamentos de iransests-rificação rápida têm uma distribuição do comprimento de segmento maior do que 1,3. A arquitectura molecular segmentada compreende também uma pluralidade de encadeamentos de transesterificação lenta» A seguinte condição é uma limitação material deste inventos para os encadeamentos de transesterificação rápida que consistem essencialmente de encadeamentos de glicolato e encadeamentos de transesterificação lenta escolhidos de entre o grupo constituído por encadeamentos de caproato e carbonata de 10 *

trimetileno, a distribuição do comprimento de segmento dos encadeamentos de transesterificação rápida é de até 2,0 e a média do comprimento de segmenta dos encadeamentos de transesterifiea-çSo lenta é maior do que 2,5 encadeamentos por segmento. A nomenclatura para os vários encadeamentos que podem ser utilizados no copolímero é mais completemente descrita na parte que mais adiante tem o titulo “Descrição do Invento". O cálculo da distribuição do comprimento de segmento e o comprimento médio de segmento é completemente descrito no Exemplo 4, mais à frente.

É bem conhecido na técnica anterior que a viscosidade inerente ou o peso molecular de um copolímero podem ser manipulados pela quantidade de iniciador empregue durante a polimeriza-ção. Para o copolímero descrito neste pedido de patente, é preferida uma viscosidade inerente maior do que 6,1 dL/g (concentração de θ?5 g/dL num solvente, e.g. sesqui-hidrato de hexafluo— roacetona). Para um artigo de fabrico, e.g. uma sutura cirúrgica, que requer um valor de resistência á tracção (ou outro) aceitável pela indústria, é preferida uma viscosidade inerente de cerca de ί,Φ dL/g ίΦ,5 g/dL num solvente) ou maior. Para um artigo de fabrico, e.g. um dispositivo de libertação controlada, onde não é necessária uma resistência á tracção, o copolímero pode ter uma viscosidade inerente mais baixa do que 1,0 dL/g (0,5 g/dL num solvente). Para os monómeros não exemplifiçados ou reivindicados neste pedido de patente, para se determinar se eles deverão compreender um encadeamento que transesterifique rápida ou lentamente, o monómero da escolha pode ser substituído pelo monómero de carbonato de trimetileno do Exemplo 5, mais à frente. Depois da condução do teste do Exemplo 5, se o comprimento do bloco for igual ou maior do que 3Θ, a percentagem ponderai de glicolato final for 68 e a viscosidade inerente for cerca de 1,0 dL/g, entlo o monómero compreende um encadeamento de transesterif icação lenta. Uma viscosidade inerente substancialmente X t

menor do que í,0 dL/g, significa qu.e o polímero formado é instável nas condiçSes de testa»

Numa encorporaçSo do copolímero, os encadeamentos de transesterificação rápida compreendem encadeamentos de lactato. Numa outra encorporaçSo do copolímero, os encadeamentos de transesterificação rápida compreendem encadeamentos de glicolato» Ainda numa outra encorporação do copolímero, os encadeamentos de transesterificação rápida compreendem encadeamentos de lactato e glicolato. Numa outra ainda encorporaçSo do copolímero, os encadeamentos de transesterificação lenta são escolhidos a partir do grupo costituido por encadeamentos de carbonato de triroeti-leno, caproato e dioxanona. Numa encorporaçSo especifica do copolímero, os encadeamentos de transesterificação lenta compreendem encadeamentos de carbonato de trimetileno. Numa outra encorporaçSo específica do copolímero, os encadeamentos de transesterificação lenta compreendem encadeamentos de caproato.

J

Ainda uma outra encorporaçSo do copolímero reside em que os encadeamentos de lactato tfm uma cristalinidade menor do que 40 porcento com base na calorimetria de exame diferencial (ou calorimetria de varrimento diferencial) e um ponto de fusão menor do que 170 °C. Também ainda uma outra encorporaçSo do copolímero reside em que os encadeamentos de glicolato 1'ê'm uma crista-1 inidade menor do qu.e -30 % com base na calorimetria de exame diferencial e um ponto de fusão menor do que 215 *C„ Numa encorporaçSo mais específica, o copolímero compreende uma arqui-teetura molecular segmentada que tem uma pluralidade de encadeamentos de lactato. A distribuição do comprimento de segmento dos encadeamentos de lactato é maior do que 1,3, a cristalinidade é menor do que 40 % com base na calorimetria de exame diferencial e o ponto de fusão do copolímero é menor do que 170 °C. A argui- tectura molecular segmentada também uma pluralidade de encadeamentos de carbonato de tr .iras ti leno. Conforme utilizada em todo este pedido de patente, o termo "pluralidade" tem uma definição comum, que essencialmente és relacionado com ou contendo mais do que um»

Foi também inventado um artigo de fabrico. 0 artigo compreende um copolímero. 0 copolímero tem uma arquitectura molecular segmentada, bioabsorvível, sintética,. A arquitectura molecular segmentada compreende uma pluralidade de encadeamentos de transesterificação rápida escolhidos a partir do grupo costi-tuído por encadeamentos de lactato e glicolato, e suas misturas. Os encadeamentos de transesterificação rápida ttm uma distribuição do comprimento de segmento maior do que 1,3. A arquitectura molecular segmentada compreende também uma pluralidade de encadeamentos de transesterificação lenta escolhidos a partir do grupo constituído por encadeamentos de carbonato de trimetileno, caproato e dioxanona. A seguinte condição é uma limitação material deste inventos para os encadeamentos de transesterifi-caçSo rápida que consistem essencialmente de encadeamentos de glicolato e encadeamentos de transesterificação lenta escolhidos de entre o grupo constituído por encadeamentos de caproato e carbonato de trimetileno, a distribuição do comprimento de segmento dos encadeamentos de transesterificação rápida é de até 2,θ s a média do comprimento de segmenta dos encadeamentos de transesterif icação lenta é maior do qu.e 2,5 encadeamentos por segmento.

Numa encorporação do artigo, os encadeamentos de transesterificaçâo rápida compreendem encadeamentos de lactato. Numa outra encorporação do artigo, os encadeamentos de transeste- e rificação rápida compreendem encadeamentos da glicolato. Ainda numa outra encorporação do artigo, os encadeamentos de transeste-rificação rápida compreendem encadeamentos de lactato os glicolato, Numa outra ainda encorporaçlo do artigo, os encadeamentos de transesterificaçãa lenta são escolhidos a partir do grupo constituído por encadeamentos ds carbonato de trimetileno e caproato.

Numa encorporação, o artigo de fabrico compreende uma resina de moldagem, A resina de moldagem compreende o copolíme-ro. Numa outra encorporação, o artigo compreende um ou mais pelates de extrusão. Numa encorporação alternativa5 o artigo compreende uma resina de extrusão, Os peletes ou a resina de extrusão compreendem α copalímero. Ainda numa outra sncorpora-ção, o artigo compreende um filme. 0 filme compreende o copoli— mero. A resina de moldagem que compreende o copolímero descrito neste pedido de patente pode ser ú.til numa variedade de processos industriais, e.g. moldagem por sopro, transferencia ou injecção. Exemplos de produtos que podem ser fabricados a partir da resina de moldagem descrita neste pedido de patente incluem, mas não se limitam, instrumentos para disponibilisar e utensílios para alimentos, tais como um prato e um garfo, respectivamentej embalagens disponibilisatioras, tais como para restaurantes de refeições rápidas? e recipientes disponibilizadores, tais como uma garrafa ou uma seringa.

Os peletes ou a resina de extrusão que compreendem o copolímero descrito neste pedido de patente podem ser úteis numa variedade de processos industriais, e.g. fiação a seco e fiação húmida, incluindo fiação em gel. Exemplos de produtos que podem ser fabricados a partir dos peletes ou da resina descritos neste pedido de patente incluem, mas não se limitam, uma fibra, um filme e uma tubagem que inclui um tubo de concavidade porosa. 0 filme pode ser útil numa variedade de materiais para embalagens. t

Numa outra encorporação, o artigo de fabrico compreende um elemento cirúrgico estéril, O elemento cirúrgico estéril compreende α copolimero, Para uma revelação geral de utilizações médicas (que inclem o termo "cirúrgico">, ver colunas 4 e 5 na U.S. Patent 4 135 622 editada em 23 de Janeiro de 1979, que é . - aqui incorporada por referencia. Deve ser entendido que neste pedido de patente os termos "cirúrgico" e "médico" são essencialmente sinónimos, a menos que a descrição neste pedido de patente esteja claramsnte limitada apenas a um destes termos»

Numa encorporação especifica do artigo, o elemento cirúrgico estéril compreende pelo menos um filamento, 0 filamento tem um módulo de Voung desde cerca de 10© ©ô© até 70© ©©© psi (6,89" l©-' até 4,826« 10* Pa). Numa outra encorporação específica, o artigo compreende um monofilamento, Numa encorporação mais específica, o artigo compreende uma sutura ou ligamento. Numa encorporação ainda mais específica, o artigo compreende uma sutura ou ligadura que tem um diâmetro desde ©,©2 até ©,7© mm, um 9 módulo de Young menor do que 50© ©0© psi (3,447»1© Pa), uma

Q resistência à tracção desde 5Θ Θ0© até 15© ΘΘΦ psi <3,45-1© até 9 1,©34»1© Pa) e uma elongação até à rotura menor do que 5© %.

Ainda numa outra encorporação, o artigo compreende um dispositivo de libertação controlada. O dispositivo de libertação controlada compreende o copolimero. Exemplos de produtos que podem ser fabricados a partir do dispositivo de libertação controlada incluem, mas não se limitam, produtos de consuma tais como para higiene pessoal. Exemplos de um produto de higiene pessoal podem ser uma formulação antitranspirante ou um produto de controlo do odor. Numa encorporação específica do artigo, o dispositivo de libertação controlada compreende uma pluralidade de microsferas, fis microsferas do invento podem ser dispersas num líquido farmacêutica e farmscalogicamente aceitável para se -\ - obter uma composição de libertação lenta para administração parentérica. uma

Numa outra encorporação especifica, o artigo compreende um dispositivo de libertação controlada em combinação cora ura ingrediente farmacêutica ou. agronomicamente activo, Deve ser entendido que o termo "ingrediente farmaceuticamente activo” é genérico © inclui não só drogas e medicamentos de sintsse orgânica, mas também materiais obtidos por engenharia genética,, Exemplos de drogas e medicamentos de síntese orgânica podem incluir, mas não se limitam, um esteróide, uma droga anticancerí-gena, medicação cardiovascular e um antibiótico, 0 ingrediente agronomicamente activo inclui, mas não se limita, composições de matéria, e suas formulações, que são úteis para o controlo de parasitas, tais como moxidectin parasitico e na forma de pesticida, Para controlar parasitas, o dispositivo de libertação controlada em combinação com um ingrediente activo (por exemplo moxidectin parasitico) proporciona um método de tratamento de uma dose para animais ruminantes pelo qual os referidos animais tratados são protegidos durante um período de tempo prolongado contra a infestação por nematodes, insectos endoparasíticos, insectos ectoparasíticos, aearídeos s as pastagens de ruminantes slo protegidas contra a contaminação pelas fases irrfecciosas destes parasitas que infestam os referidos animais, 0 dispositivo de libertação controlada em combinação cora o ingrediente activo também proporciona um método para a protscção de animais ruminantes durante um período de tempo prolongada contra a infestação por nematodes, insectos endo e ectoparasíticos s aearídeos e a descontaminaçSo de pastagens para eliminar as fases infecciosas dos referidos parasitas por meio da administração oral aos referidas ruminantes de um bolus, como anteriormente foi descrito, que liberta continuamente no interior do rume dos animais tratados, durante um período de tempo prolongado. 1ί

quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz do ingrediente activo, tal como por exempla, LL-F28249«, 23-<g-metiloxima LL-F284249s ou um seu. derivado» As composições pesticidas e os processos para a sua preparação estão também dentro do âmbito e alcance oeste inventa» Cada uma das composições contém um agente pesticida, quer isolado quer numa formulação, em combinação com o copalímero descrita neste pedido de patente. Estas composições podem proporcionar um produto agronomicamente útil que é caracte-rizado pela actividade residual estendida, prolongada (eficácia).

Ainda numa outra encorporação específica, o artigo compreende um dispositivo de libertação controlada em combinação com um polipeptídeo ou proteína»

As proteínas, peptídeos e polipeptideos biologicamente activos adequados para administração nas composições do invento incluem hormonas de crescimento, somatomedinas, factores de crescimento e outros fragmentos biologicamente activos e seus derivados. As proteínas preferidas incluem a bovina, ovina, equina, porcina, de ave, e hormonas de crescimento humanas? e pretende-se englobar os que são de origem natural, sintética, recombinante ou biossintática. Exemplos de factores de crescimento incluem um derivado de plaqueta (alfa e beta), fibroblasto, transformante e factor de crescimento do tipo insulina. Outras proteínas dentro do âmbito e alcance deste invento são as cito-cinas, tais como interferons, intsrleucinas, vários factores estimulantes de colónias e factores de necrose de tumor. Uma encorporação específica deste invento é a. incorporação de proteínas, peptídeos ou polipeptideos biologicamente activos no dispositivo de libertação controlada que compreende uma pluralidade de microsferas.

Ainda numa outra encorporação, o artigo pode compreender um dispositivo protético cirúrgico, tal como um dispositivo de fixação de fractura. 0 dispositivo de fixação de fractura pode ser escolhido a partir do grupo constituído por uma placa para osso, alfinete para osso, haste para osso e parafuso para osso *

Foi também inventado um processo para o fabrico de um copolímero que tem uma arquitectura molecular segmentada bioab-sorvivei* 0 processo compreende o emprego da adição sequencial de pelo menos dois monómeros de éster cíclica diferentes em pelo menos duas fases. 0 primeiro monómero ds éster cíclico é escolhida de entre a grupo constituído por carbonatos e lactonas, e suas misturas. 0 segundo monómero de éster cíclico é escolhido de entre o grupo constituído por 1-actídeos e suas misturas. A adição sequencial compreendei I. uma primeira polimsrizaçSa numa primeira fase de pelo menos o primeiro monómero de éster cíclico referida na presença de um catalisador a uma temperatura desde 16® °C- até 22® °C, para se obter uma primeira fusão de polímero? II» a adição de pelo menos o segundo monómero de éster cíclico à primeira fusão de polímero? e III* uma segunda copolimerização Ruma segunda fase da primeira fusão de polímera com pelo menos o segundo monómero de éster cíclico referido para se obter uma segunda fusão de copolímero* 0 processo também compreende a transesterificação da segunda fusão de copolímero ao longo de até 5 horas a uma temperatura maior do que iSõ °C*

Numa encorporaçãa do processo, o emprego da subfase I é caracterizada por compreender uma primeira polimerização numa primeira fase de cerca de 8Θ %? numa base molar? do primeiro monómero de éster cíclico referido» A restante percentagem molar? se existir? compreende o segundo monómero de éster cíclico» Numa outra encorporaçãa do processo? o emprego da subfase I é caracterizada por compreender uma primeira polimerização numa primeira fase de cerca de 9Θ %? numa base molar? do primeiro monómero de éster cíclico» Ainda numa outra encorporação do processo? o emprego da subfases II que é caracterizada por compreender a adição de mais do qu.e 80 ?4? numa base molar, do segundo monómero de éster cíclico» A restante percentagem molar? se existir? compreende o primeiro monómero de éster cíclico» Numa encorporação específica do processo? o emprego da subfase II compreende a adição de 100 %? numa base molar, do segundo monómero de éster cíclico»

Foi inventado um outro processo para o fabrico de um copolímero que tem uma arquitectura molecular segmentada bio— absorvível. 0 outro processo compreende o emprego da adição sequencial de pelo menos dois monómeros de éster cíclico diferentes em tr@s fases» Q primeiro monómero de éster cíclico é escolhido de entre o grupo constituído por carbonatos e lactonas? e suas misturas» 0 segundo monómera de éster cíclico é escolhido de entre o grupo constituído por iactídeas e suas misturas» A adição sequencial compreendes I» uma primeira polimerização numa primeira fase de pelo menos o primeiro monómero de éster cíclico na presença de um catalisador a uma temperatura desde 160 °C até 22Θ °C? para se obter uma primeira fusão de polímeros II. ' f , -

uma primeira adição de pelo menos o segundo monômero de éster cíclico referido à primeira fusão de polímero? III. uma segunda copolimerização numa segunda fase da primeira fusão de polímero com pelo menos o segundo monômero de éster cíclico para se obter uma segunda fusão de copolímero? IV. uma segunda adição de pelo menos o segundo maná-mera de éster cíclico à segunda fusão da copolí-mero? e

V» uma terceira cc:palimerização numa terceira fase da segunda fusão de copolímero com pelo menos o segundo monômero de éster cíclico para se obter uma terceira fusão de copolímero. 0 processo também compreende a transesterificação da terceira fusão de copolímero ao longo de até 5 horas a uma temperatura maior do que ISO °C.

Numa encorporação do processo, o emprego da subfase I é caracterisada por compreender uma primeira polimerização numa primeira fase de 8@ X. numa base molar, do primeiro monômero de éster cíclico. A restante percentagem molar, se existir, compreende o segundo monômero de éster cíclico. Numa outra encorporação do processo, o emprego da subfase I compreende uma primeira polimerização numa primeira fase de 90 X, numa base molar, do primeiro monômero de éster cíclico. Ainda numa outra encorporação do processo, o emprega das subfases II e/ou IV compreendem a adição de mais do que 8Θ X, numa base molar, do segundo monômero de éster cíclico. A restante percentagem molar, se existir, compreende o primeiro monômero de éster cíclico.

Também numa outra encorporação do processa, a fase empregue compreende a polimerização na presença de um catalisador de coordenação de metal» Também ainda numa outra encorporação do processo, a fase empregue compreende a polimerização na presença de um iniciador» Numa encorporação específica do processo, o iniciador é escolhido de entre o grupo constituído por álcoois monofuncional e polifuncional.

Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra em forma gráfica os vários comprimentos de segmento como uma função do tempo de polimerização (após a adição da fase ΙΙΣ) para os copolímeros dos Exemplos SB até 81» A Figura 2 mostra em forma gráfica os pontos de fusão para os copolímeros dos Exemplos 8D até 81, como uma função do tempo de polimerização após a adição da fase III» A Figura 3 mostra em forma gráfica a correlação entre o ponto de fusão e a Lg para os copolímeros dos Exemplos 8D até w 81» A Figura 4 mostra em forma gráfica os vários comprimentos de segmento como uma função do tempo de polimerização (após a adição da fase II) para os copolímeros dos Exemplos 9B até 9H« ft Figura 5 mostra em forma gráfica a comparação da média pesada do comprimento de segmento de glicolato (Lgw> para os copolímeros dos exemplos 8 e 9.

Tese A Figura & mostra em forma gráfica o ponto de fusão como uma função do tempo de polimerização (após a adição da 11) para os copolímeros dos Exemplos 9C até 9H» 4.

A Figura 7 mostra em forma gráfica a correlação entre o ponto de fusão e a Lg^ para os copalímeros dos Exemplos 9C até 9H. A Figura S mostra em forma gráfica a comparação da média dos comprimento de segmento (Lg^ e Lg^) para os copolímeros dos exemplos 9 e 1€»«

A Figura 9 mostra em forma gráfica os vários valores de comprimentos de segmento como uma função do tempo de polimerica-ção? após a adição da fase II, para os copolímeros do Exemplo 11. A Figura 10 mostra em forma gráfica a comparação do valor da média pesada do comprimento de segmento de glicolato? Lg , para os copolímeros dos Exemplos li? 12 e 13 como uma função do tempo de polimerização, após a adição da fase II. A Figura 11 mostra em forma gráfica a relação entre o ponto de fusão e vários valores de comprimento de segmento de glicolato para o copolimero do Exemplo 11.

A Figura 12 mostra em forma gráfica a correlação entre o módulo de tracção e o grau de cristalinidade para os copo-1ímeros dos Exemplos 14 até 19« E a Figura 13 mostra dois traços de calorimetria de exame diferencial para os copolímeros dos Exemplos 19A e 19B»

Descrição do Invento adição

Foi agora verificado que a copolimerisaçSo de sequencial de monómeros de éster cíclico pode ser utilizada em conjunção com um fenómeno de transesterificação selectiva para crear moléculas de copolímero bioabsorvível com arquitecturas específicas» Tais arquitecturas podem incluir copolímeros de bloco (dos tipos AB ou ABA) ou copolímeros segmentados (também conhecidos como de muitibloco ou de bloco aleatório) do tipo 0 processo de polimerização por adição sequencial deste inventa é uma capolimarizaçãa de abertura de anel em duas (ou mais) fases utilizando dois (ou mais) monómeros de éster cíclico que formam encadeamentos no copolímero com susceptibilidades grandemente diferentes em relação à transesterificação (um fenómeno que nós denominamos com o termo l! transesterif icação selectiva")» Por exemplo, um tal par de monómeros é €~caprolac— tona que forma encadeamentos de caproato de reacção ítransesteri~ ficaçSo) lenta e glicolídeo que forma encadeamentos de glicolato de reacção rápida quando são empregues catalisadores de estanho convencionais» A nomenclatura e estruturas correspondentes de uns poucos encadeamentos relevantes são mostrados a seguir» ‘Λ,

X

Nomenclatura do encadeamento Estrutura O u —(—O \ CH^) ,-.0-4-- 0 li —(—ΟΟΗ,Γ:. ')_ CH-y. 0 \ ° ” -4—OCH C—)— 0 u Carbonato de trimetileno Λ A ^

Velocidade de transesterifi~ cação relativa Monómero

Caproato lenta E-caprolactona G1icolato

Lactato rápida glicolídeo rápida lactídeo C-d, -15 -dls meso e suas misturas lenta carborfâto de trimetileno

Outros monómeros progenitores que podem ser úteis neste processo incluem? p-dioxanona, dioxepanona, o-valerolactona. fí-butirolactona, €~decalactona, 71 s S-dicetomor f ol ina. pivalo- lac tona ? a5 et-dieti 1 propiolactona 9 6, S~dioxabiciclo~actan~7—ona, carbonata de etilenoy oxalato de etileno* 3-metil-i,4-dioxan--2,5-diona, 353-dimetil“l ,4-dio)ían-2,5~ciiona, qlicolídeos substituídos e lactídeos substituídos» Outros ésteres cíclicos descritos na técnica podem também ser empregues dentro do Smbito e alcance deste invento» Estes monómeros sSo caracteri^áveis conforme as suas susceptibilidades em relação à transesterifi-cação» Ainda que não especificamente exemplif iCacja uma ^ categarieação deverá entender-se como abrangida pçaia afflhito e alcance deste invento» um A primeira fase (Fase I) copolímero estatística que da copoliroeriHãçgQ consiste de í-em um alto conteúdo de

encadeamentos de transesterificação mais lenta (e»g« caproato) e um baixo conteúdo de encadeamentos de reacção rápida Ce.g. glicolato). Este pré-polimera forma uma rede de segmentos constituída por carreiras de encadeamentos de caproato consecutivos com segmentos de glicolato curtos entremeados» 0 comprimento e distribuição destes segmentos depende da composição da alimentação de fflonósiero, das rasões de reactividade dos monómeros e do grau de transesterificação que ocorre nesta fase da reacção. Esta rede, então, consiste de segmentas com diferentes reactivi-dades para a transesterificação.

A segunda fase (Fase II) da copalimerisaçSa consiste da adição do monómero de reacção mais rápida Ce.g» glicolídeo) e da continuação da reacção durante um período de tempo especificado. A diferença nas reactividades para a transesterificação dos dois segmentos no polímero preserva os segmentos de caproato no copolímero final. A segunda fase forma inicialmente longos-segmentos de glicolato, a maioria provavelmente nas extremidades do pré-polímero da Fase 1. Por meio da transesterificação, os encadeamentos de glicolato dos inicialmente longos segmentos de glicolato da Fase II são gradualmente transferidos para segmentos de glicolato mais curtos no prá-polímero da Fase I. P resultado é uma mais estreita distribuição de comprimentos de segmento de glicolato. 0 copolímero resultante tem uma arquitectura segmentada, que é determinada pela rede de pré-polímero da Fase I, composição final e diferença nas velocidades de transesterifi-cação. A distribuição de comprimentos de segmento muda, varia como função do tempo após a adição da segunda fase. Esta distribuição tem um efeito marcado sobre as propriedades do material. F‘or este caminho, uma larga gama de propriedades do material pode ser facilmente alcançada pela variação do tempo de reacção para a segunda e subsequentes fases.

Este mecanismo não está necessariamente limitada ao par caprolactona-glicolídeo. Foi verificado que o carbonato de trimetileno mostra um comportamento semelhante á caprolactona quando polimerizado com glícolídeo e o lactídeo-l comporta-se de modo semelhante ao glicolídeo quando copalimerizado com carbonato de trimetileno. As diferenças observadas nas rszSes de transes terificação podem ser devidas à inieracção dos encadeamentos com o catalisador. Ainda que não seja nosso desejo estar limitados pela teoria, nós suspeitamos que a coordenação da extremidade da cadeia de polímero de crescimento/compleKO catalisador com encadeamentos no interior da cadeia de polímera é afectada pelo espaçamento (número de átomos) entre as unidades carbonilo, a polaridade das unidades carbonilo e os efeitos micro-ambientais dos encadeamentos vizinhos. Deverá esperar—se que os encadeamentos no interior da cadeia de polímero que promovem a coordenação com o complexo catalisador sejam mais susceptíveis de suportar recçaes de transesterificação» Tais. encadeamentos são denominados "encadeamentos de reacção rápida". é razoável acredítar-se que qualquer combinação de um encadeamento que tem uma velocidade de transesterificação rápida com um encadeamento que tem uma velocidade de transesterificação lenta (ou "encadeamentos de reacção lenta") pode ser utilizada para preparar arquitecturas específicas num copolímero destes encadeamentos. O raciocínio anterior na ausência de dados experimentais Cem alguns casos) permite a categorização de monómeros, e de encadeamentos formados a partir deles, de acordo com as suas susceptibilidades predictíveis em relação à transesterificação. Espera-se que os monómeros seguintes formem encadeamentos de reacção rápidas glicolídeo, lactídso (1 j dt[ dl ou nisso) ^ e til-l,4-dioKano—2,5-diona, 3,3—dietil—i,4—dioKan—2,5-diona outros monómeros do tipo "glicolídeo" substituída.

Espera-se que os monémeros seguintes 'formem encadeamentos de reaeçiío lentas 1 ,4-dioKan~2-ona {de aqui etn diante chamados encadeamentos de dioxanona), 1,4-dioxepan-2-ona, 1,5--dioKepan—2-ona, 5-valerolactona, €—decaiactona, pivaiolactona, gama-butirolactona, carbonato de etileno, carbonato de trimeti-leno, €—caprolactona e 6,8—dioscabiciclooctan—7—ona, Outros monómeros conhecidos por copo 1 inseri sarem deverão ser categorizáveis de acordo com as suas reactividades, As reactividades de alguns destes monómeros, contudo, são difíceis de predizer, Estes monémeros incluems 2,5-dicetomorfolina, β-butirolactona, propiolactona e oxalato de etileno, Outros ésteres cíclicos descritos na técnica podem também ser empregues dentro do âmbito e alcance deste inventa. As categarizaçSes anteriores estão baseadas na teoria e a categorização actual de reactividades só pode ser conseguida experimentalmente. Uma tal categorização situar-se-á dentro do âmbito e alcance deste invento, é entendido que o tipo de catalisador e o nível de catalisador empregue afectará não só a polimerização relativa mas também as rezSes de transesterificaçlo dos ésteres cíclicos do objecto deste invento» Por escolha apropriada não só do tipo mas também do nível de catalisador, os copolímeros com arquitectura específica são preparados de uma maneira controlável e dentro de um razoável período de tempo. São preferidos catalisadores tais como octoato estanoso ou di-hidrato de cloreto estanoso. Contudo, outros catalisadores conhecidos na técnica anterior como sendo eficazes na polimerização por abertura de anel de ésteres cíclicos, estão dentro do âmbito e alcance deste invento, 0 tipo de arquitecturas que podem ser realizadas utilizando este processo podem ser de copolímeros de dibloco AB, de tribloco ABA ou segmentados com distribuições de comprimento de segmento largas ou estreitas. Os diblocos ou triblocos são %

feitas utilizando iniciadores (álcoois) monofuncionais ou di~ funcionais na reacção da Fa.se I e pela utilização unicamente do encadeamento de velocidade de transesterificação lenta para formar um homopolimero da Fase I. Os encadeamentos da Fase II podem apenas transesterificar dentro do segmenta da Fase II, preservando a arquitectura de dihloco ou tribloco.

é geralmente preferido conduzir a palimerisaçSo sequencial num recipiente de reacçSo único, pela adição sequencial de monómeros para o seu interior§ contudo, se for desejado, uma ou mais das fases pode ser polimerizada em recipientes de reacção separados, combinando no fim as fases para a transesterificação num recipiente de reacção único. Um tal processo permitirá a utilização de monómeros que formam poliéster acíclico para uma ou mais das fases. 0 tempo que é utilizado no processo de transesterif icação selectiva está dentro do âmbito e alcance deste invento. 0 conceito de transesterificação em poliéstares alifá-ticos derivados de monómeros cíclicos é conhecido na técnica. Por exemplo, a técnica, anterior descreve a polimerização aniónica da €-caprolaciona na. presença de alcóxidos de lítio como sendo uma polimerização viva que é acompanhada por rearranjo <"reshuff1ing“) simu1tanso.

Be o rearranjo for entre duas moléculas diferentes, é chamado desordenamento ("scrambling"). 0 rearranjo/desorden- amento não tem efeito sobre o número de macromoléculas, ou sobre o seu peso molecular médio, s tende a alargar a distribuição do peso molecular desde uma do tipo Poisson para a distribuição mais provável íou. de Schultz-Flory). Cada macromolécula que é formada suporta na extremidade da cadeia um local activo.

2β — Ο rearranjo que ocorra intraroolecularroente é referida' em inglts como "back-biting"» Tem como resultado a formação de ciclos. As restantes «nacromoléculas lineares são da baixo peso molecular. Na extremidade da cadeia, suportam um local activo.

Λ I

Uma reacção de rearranjo intramolecular (de "back-biting") é descrita como se segues

OII

• - O^C—----- ^CMCHiV-. ACtt,h------.. .. .-tCH,),-Oe ♦ O-C :Nmch,),-·*’

.. Nos copolímeros revelados neste pedido de patente, certos encadeamentos de éster são susceptíveis de variar o grau das reacções de transesterificação (ou de rearranjo). Quando estão presentes encadeamentos tíe susceptibilidades grandemente diferentes (tais como de caproato ou glicolato), as reacções de rearranjo ou transesterificação ocorrem principalmente com os encadeamentos de reacção raais rápida (glicolato). Nesta situação, o rearranjo conduz a uma pequena ou nenhuma mudança·na média do comprimento de segmentos contanto que a composição permanece inalterável por esta ou outras reacções. Semelhante ao efeito da distribuição do peso molecular descrito na técnica anterior, nesta situação o rearranjo tende a mudar a distribuição do comprimento de segmento, na direcção de uma mais provável distribuição Schuiiz—Flory.

Utilizando estes conceitos nós verificámos que um pré-polímero (ou polímero de Fase I) pode servir como uma rede (ou trama) que.contém encadeamentos com susceptibilidade largamente diferente em relação â transesterificação. 0 polímero de Fase I contém predominantemente encadeamentos de reacção lenta. «c

A adição de uma segunda fase (adição de um segundo monómero) que consiste predominantemente de monómero que forma encadeamentos de rsacção rápida tem como resultados 1) polimerização do monómero da FaseU iniciada pelo complexo Fase I/catalisador* 2) transesteri τ icação (rearranjo) que consiste

predominantemente de rsacção de encadeamentos de reacção rápida que conduzem a um estreitamento da. distribuição do comprimento de segmento do encadeamento de reacção rápida ao longo do tempo.

Depois da conversão total do monómero da Fase II a polímero, a média dos comprimentos de segmento mostra uma pequena ou nenhuma mudança como consequência das reacçSes de rearranjo. Conforme a reacção prossegue, a arquitectura do copolímero é determinada pelas seguintes variáveis de reacção5 i> Concentração dos encadeamentos de reacção

rápida no copolímero de Fase Is conforme a concentração dos encadeamentos de reacção rápida no copolímero de Fase I é aumentada, a velocidade da reacção de transesterificação durante a segunda (e subsequen te) fases aumen ta, 2) Tipo de catalisador e concentraçãos o catalisa dor particular e nível de catalisador empregue determina as reactividades relativas dos encadeamentos de éster e a velocidade de transesterifία ação» e

Temperatura e tempo de reacçãos a temperatura e tempo de reacção determinará a velocidade extensão das reacçoes de transesterificação e resultante distribuição do comprimento de segmento.

Os seguintes Exemplos descrevem o melhor modo de prática dos inventos reclamados os quais eram conhecidos pelos inventores no momento em que este pedido de patente foi apresentado .

Exemplos 1-5

Copolímeros de Caprolactona-Slicolídeo

Foram preparados três copoiímeros de E-caprolactona e glicolídeo. Em cada caso foi empregue como catalisador e iniciador, respectivamente, octoato estanoso (Θ,θ1 mol % em relação à concentração de monómero total) e álcool laurílico ίβ,4 mol % em relação â concentração de monómero total)» As polimerizações foram conduzidas num reactor em agitação e purgado de azoto a 185 ,:,C„ Os monómeros foram carregados para o reactor numa ou em duas fases separadas» As composições estão sumarizadas na Tabela Ϊ seguinte» 0 peso molecular foi caracterizado pela determinação da viscosidade inerente (VI) em CHC1-» a 3Θ °C e uma concentração de ©,5 g/dL (ver Tabela I). Ainda que todos os três copoiímeros tenham composições semelhantes, torna-se claro que a utilização de uma polimerização em duas fases numa ordem apropriada produz um copolímaro (Εκ. 1) com propriedades físicas diferentes das produzidas por copalimerização numa única fase (Ex» 3). Contudo, a introdução de um encadeamento de transesterificação rápida tal como glicolídeo na. primeira fase (Ex. 2) resulta numa perda da bem definida estrutura de bloco do Ex» 1 e conduz a um material amorfo» ¥

TABELA I

Razoes da carga de monómero VI (dL/g) <€-caprolactona/gli- Composição final <0,5g/dL) Estada Exem- colídeo^r,pand„> . em CHCI^) físico pio Fase I Fase II Carregado final.< nHN)

1 100/0 50/50 70/30 68,7/31,3 0,54 Cristalino 59/50 100/0 70/30 67,9/32,1 0,56 Amorfo 3 79/3© _ 70/30 68,4/31,6 0,60 Amorfo

Exemplo 4 Cálculo da Média dos Comprimentos de Segmento

Kricheldorf et al. CMacromolecules, 17, 2173-2181 (1984)3, que é aqui incorporado por referência, desenvolveu um método para a medida e cálculo da média dos comprimentos de segmento em copolímeros estatísticos de glicolídeo e €-capro~ lactona» Isto foi feito utilizando "JC~RMN para identificar as

quatro possíveis sequências de tríades centradas em glicolato, i.e., BSB, CBS, SBC e CSC onde B - glicolato e C = caproato. A média do comprimento ds segmento de qlicolato fi α ) “Ti pode ser derivada como se segue;

Para segmentos de comprimento 1

Li Ni = 1

= ICBC onde I = intensidade integrada da tríade de interesse de glicolato consecuti-

Para segmentos de encadeamentos vos de comprimento maior ou igual a 2 L. x nS total de encadeamentos nS total de segmentos

t 4. T + T XG6G 1GGC 1cee 1 CBS

Ni “ XCSG " Σ 8SC SN. L-x 1 ~w~~

Por conseguinte Lg

lCBG

Σ6ΒΒ * 1 BBC + ICBB xgg

CBG CBC ιοβ61}

Igsc *** Icsg *Iusc Cbb OOLr

Lg n

Ιί^Λ.-ι ^ nnr· DOÍ3 bbu -7-+ T- “CBG CSC + 1

De uma maneira análoga à caracterização da média ponderada do peso molecular (M > nós definimos um parâmetro (Lg^) que utiliza intensidades de pico de RMM para calcular uma “média ponderai do comprimento de segmento15» Este parâmetro é mais sensível aos segmentos de glicolato mais longos. Este parâmetro alta mais permite a caracterização do efeito da transesterificação sobre a distribuição do comprimento do segmento de glicolato. A instrumentação de RMN corrente está limitada na. resolução para permitir a quantificação das tríadas centradas em glicolato. A determinação e quantificação de sequâncias de ordem

proporcionará uma maior precisão no cálculo de Lg * A derivação de Lg^ com base na resolução ao nível da tríada é como se segues cg w EN.L. x 1 IMTUT- 2 cee T + T + T 80B BBC CBS -2- CS8 + I__i 1)'•"esc τ + I + I"ses esc ces

CBS

' CBS

*4* ^ 1 ) CSC

LBBB ‘ "BBC ‘ "CBS j

CGS i l CSC 3

Γ 4- T 4 T 4- T

l866 "SBC ~CSB XC8C

Visto que a instrumentação de RMN corrente é apenas capas de resolver sequências de caproato ao nível da díada, apenas pode ser calculada a média do comprimento de segmenta de caproato Lc . As equações de Kricheldorf foram utilizadas sem modificação»

Lc n

i

ISC 4· 1

A distribuição do comprimento de segmento Lg /Lg é um número sem unidade calculado a partir de medidas de RMN.'

As equações anteriores são específicas para um par de encadeamentos de transesterificação rápida e lenta» έ entendido que estas equações também se aplicam a outras combinações de encadeamentos de transesterificação rápida e lenta, incluindo combinações com mais do que um encadeamento de transesterificação lenta» Estas equações foram utilizadas para caracterízar os copolímeros preparados nos Exemplos 1-3» sendo ds resultados

mostrados na Tabela II» Claramente, α copolimero do Exemplo í, que continha uma primeira fase que compreende apenas encadeamentos de caproato, média e média ponderada de comprimentos de segmento de gllcolato e de caproato rasis altas, quando comparadas com as dos polímeros dos exemplos 2 e 3» 0 copolimero do exemplo 2, que também foi polimerizado via uma adição sequencial, assemelhava-se estreitamente ao copolimero do Exemplo 3» Isto é devido à alta concentração de encadeamentos de glicolato de trans— esterificação rápida no pré-polimero da Fase I da Exemplo 2»

TABELA II

Caracterização por RHN

Polímero do j Ex. 1 Ex» 2 Ex» 3 PONB» Capro-lactona 68,7 67,9 67,9 Cc | 2,99 1,51 1,58 Lu an 2,75 í ,36 1,46 Cg sw 3,25 1,6Θ 1,77 Exemplos 5 - 6 Cooolímeros de Bloco de Glicolídeo e Carbonato

Trimetileno

Foram preparados dois copolímeros de glicolídeo e carbonato de trimetileno utilizando o método de adição sequencial» Ambos os polímeros foram feitos com carbonato de trimeti— leno a 1€»3 % na primeira fase e glicolídeo a 1 ΘΘ % nas fases .'S/ X -

Ssííne· subsequentes» A composição global de cada copolímero foi Ihante» A diferença entre os dois copolímeros foi que um (Exempla 5) foi polimerizado em duas fases enquanto o do Exemplo 6 foi um copolímero de três fases» 0 Exemplo 5 foi preparado da seguinte maneiras

Tempo 3Θ min T emperatura 165 *C durante 15 min, subindo em seguida até 18® °C durante 15 min Larg a II carbonato de trimetilenos 65, lês g SnClo-2H^0a 4 , 09 mg ·£·. Ãm dietileno-glicol s 7,8 μΙ_ Tempo 2 horas T empsratura 18® °C até 21® °C ao longo de 3® min|i 210 °C durante 1,5 h Carga glicolideos 134,9 g

0 Exemplo 6 foi preparado da seguinte maneiras

Fase I

Tempo 3® min

I

Temperatura 165 *C durante 15 min3 subindo de pois até 18® *£ ao longo de 15 min Carga carbonato de trimetilenos 65,1® g 7,8 μί_

SnC 1^«2H^0 i 4, ®9 mg dietileno-glicols

II Tempo ,5θ min Temperatura 18@ °C até 195 °C ao longo de 20 min? mantida a 195 °C 10 min durante Carga glicolídeoí 2€s,2 g m Tempo í Hora Temperatura 195 °C até 215 °C ao longo 15 minf mantida a 215 C'C de Carga glicolideos 114,7 g

Os copolimeros resultantes- foram triturados e colocados num forno de vácuo a 110 *C, < 1 fflmHg durante a noite. Foram realisadas sobre as amostras a análise térmica e a análise de lt ~C~-RHN., Os resultados das análises slo mostrados na Tabela III.

TABELA III

Exemplo 5 Exempl o 6 Viscosidade inerente í<3,5 g/dL) i,®3 dL/g 1,08 dL/g (soluçBes em sesqui-hidrato de he>íaf luoroacetona > % pond« glicolideo < Média de comprimentos de segment / ~T { Q / ji uí os 68,2 Lt n 49,4 31,9 ϊ-9η *TC3 O •VQ u ^7 TQ 1 ·-* * g 1 «•vr** «*t* /0,0 91,2 An á1i se Térmi c a (DSC) Ponto de FusSo ίφΟ 214 “í ή ET «ú. J. w Transição de Vidro (°C> —13,36 x ií 4*© A estes altos valores de comprimento de segmenta há muita dispersão nos dados de RMMj por conseguinte não há diferenças significativas na média dos comprimentos de segmento ou na distribuição de comprimento de segmento. As propriedades térmicas são também as mesmas.

Conforme evidenciado pelos altos comprimentos de segmento de ambos os copolímeros {aproximando-se o limite da sensibilidade do instrumento) e pela presença de duas fases amorfas (duas temperaturas de transição de vidro) a transesteri— ficação lenta do homopolímero de carbonato de trimetileno da Fase I minimiza as reacçSes da rearranjo ou desordenamentos preservando a estrutura de bloco do copolímero final.

Exemplo Comparativo T

Copolimeros de Bloco de Lactldeo e Carbonato de Tri— metileno

Foram preparados copolimeros de lactideo—1 e carbonato de trimetileno de acordo com α seguintes

Fase I

Tempo 3Θ min

Temperatura ΙΒθ °C

Carga carbonato de trimetileno: 64?99 g

dietileno-glicols 16?3B pL octoato estanosos 6?38 pL

Fase II

Xactídeo-ls 154329 g

2 horas 190 *C 4 horas 19© °C C-arga E>; . 7A Tempo

T em pe ratur a Εκ. TB T sfijpu

Temperatura

Os copalímeros fora© secos nu© forno da vácuo a 110 °C, < 1 mmHg durante a noite. Os resultados analíticos para os copalímeros são mostrados na Tabela IV»

Estes dados indicam não haver diferenças significativas nas propriedades térmicas entre os dois copalímeros»

Conforme evidenciado pelos altos comprimentos de segmento (maiores do que o limite da sensibilidade do instrumento) e pela presença de duas fases amorfas (duas temperaturas de transição de vidro) a transesterificaçlo lenta do homopolímero de carbonato de trimetileno da Fase I minimiza as reacçSes de rearranjo ou desordenamento? preservando a estrutura de bloco do copolímero final. A queda na viscosidade inerente no Exemplo 7B ê tida como devida à degradação termolítica do poli(carbonato de trimetileno) »

Exemolo 7A Viscosidade inerente <0,5 g/df_ em CHC1-») 1 ,68 l,®1 6® ? ·* % pond, lactídeo 68 j 4 Média de comprimentos de segmentas Ltn A A L1n A A L1« A A Análise Térmica <DSC) Ponto de Fusão (0C) 165 163 Transição de Vidro C°C) -16,54 --10,48 A) Comprimento de bloco infinitos por RMN devido à ausên cia de picos que não representem tr íadas de homo- polímero»

Exemplo 8

Preparação de Cogolimero Segmentado de Blicolideo e Carbonato de Trimetileno - Copolimerisacão em 5 Fases

Um copoiímero de glicolídeo e carbonata de trimetileno foi preparado de acordo com o seguintes

-\

Fase I Tempo 3 horas Temperatura 1 6Θ °C durante 3Θ min , 160-18Θ *C ao longo de 20 min* mantendo-se a 18Θ *C Carga carbonato de trimetileno. 81,23 g glicolídeos 13,47 g dietileno-glicols 21.66 pL SnCl2-2H?0s 5,87 mg

Fase II Tempo 15 min Temperatura 180 até 195 ^C ao longo de 1Θ min Carga glicolídeos 23*31 g Fase III Tempo variável depois de viscosidade de fusão máxima Temperatura 195 *C até 217 ®C ao longo de 20 minp mantida a 217 °C Carga glicolídeos 131*99 g

Amostras pequenas (< 1 g) de copolímero das Fases I s II foram drenadas para análise. Foram tomadas amostras da Fase

J III à viscosidade de fusão máxima e a intervalos depois de ter sido alcançada a viscosidade de fusão máxima (ver Tabela V). As amostras de copolímero foram analisadas para a viscosidade inerente e foi medida a média do comprimento de segmento por RMIM. Foram determinadas as propriedades térmicas por DSC nas amostras que foram recos idas num forno de vácuo a 110 *C e <1 mmHg durante a noite,

Após completa conversão do monómero para polímero* Ltn e Lgn são relativamente constantes, Contudo, Lg decresce como consequência da transesterificação selectiva conforme se mostra

na Tabela V e Figura 1= Em contraste com o copolímero de bloco lactídeo-carbonato de trimetileno do Exemplo 7, o ponto de fusão decresce com o tempo após a adiçSo da Fase ΪΙΙ (ver Figura 2)„ Ainda que a composição e a média dos comprimentos de segmento sejam constantes, a diminuição do ponto de fusão deve ser uma consequência do estreitamento da distribuição do comprimento de segmenta» A relação entre o ponto de fusão e a média ponderada do comprimento de segmento de glicolato é mostrada na Figura 3. TABELA V Ca)

Tespo após AdiçSo da Cotposiçla Honássro Residual Exeia- Fase III Hole 2 Poli- Hole l Hole l (A) Hêdia Coseria/ de Seosents pio Fracçlo tain) VIÍH) glicolideo Blicolídeo Cffi Lt π 4 3n Lq 8A Fase I - - 13,8 8 3,3 3,48 1.12 1.21 8B Fase lí - - 25,1 8 8,3 3,48 2,29 5,62 80 Fase III iè 8,65 57,3 5,4 8,3 3,35 8,29 19,88 8D s 21 1,84 65,5 l,í 8,8 3,37 18,89 24,56 8E s 26 í,89 66,2 8,7 8,7 3,38 11,93 25,91 8F » 31 1,88 67,8 8,6 8,7 3,21 11,58 24,68 88 Ϊ 41 8,9B 66,5 8,5 8,3 3,14 11,63 23,54 8H » 56 8,96 66,8 ô?9 8,5 2,98 11,64 21,66 81 s 76 8,82 66,4 8,7 8,8 3,89 18,52 17,53 As explanaçães de pés de página sstâo na Tabala V (b).

TflBELft V (b)

Exea- plo Fracção (B) Propriedades Térmicas Tg ,CI I. "» Delta H ical/g)^ Total Delta Hf(F) Alta Fusão Ponto de turvaç; (pL MS0) 8A Fase I - - - - - 8B Fase 11 - - - - - 80 Fase III - - - - 300 8δ > 11,3 214,8 12,05 12,07 430 8E » 16,7 210,1 12,10 11,34 44Ô 8F 1 12,3 207,4 12,21 11,24 430 88 } 14,8 202,9 11,98 10,96 430 8H 1 12,0 197,5 11,42 10,19 430 81 1 14,2 188,4 11,68 9,71 460 8 5 sg de copolitero dissolvido ea hexafluoro-2-prop3noi (2 aLl.

Titulado coa DnSQ εβ incresentos de 10pL, Ponto d8 turvaçlo toiado conforae o voluas de DHSQ requerido para produzir névoa persistente ea soluções bes agitadas, Η θ,5 g/dl ea sesqui-hidrato de hexafluoroacetana. A ieterainado ea copolíaeros feitos. B Beterainado ea aaostras recozidas a 11Θ °C, < i asHg durante a noite. C Ponto tédio de transição, δ Pico aáxiao. E líedido sobre a região de endoteraia inteira. F Hedido apenas sobre a endoteraia de fusão alta principal.

Exemplo 9

Preparacgo de Copol íiitaro Segmentado de Slicolídeo s Carbonato de Trimetileno - Cqoo1imer i zaçgEo de 2 Fases

Um copolimsro de glicoiídeo e carbonato de trimetileno foi preparada de acarda com a seguintes 43

Fase I

Tempo 21/2 horas

Temperatura 16© °C durante 3© min, aumentada para 18$ °C ao longo de 13 min, mantendo-se a 18© °C durante 1 h 22 min

Carga carbonato de fcrimetilenos 81,23 g glicolideos 13,47 g diatileno-glicols 21,66 pL 3nCl^»2H^0s 5,87 mg ώ dm

Fase II

Tempo variável depois de viscosidade de fusão máxima

Temperatura 18© até 22© °C ao longo de 3© min; mantendo-se a 22© *C

Carga glicolideos 155,3© g

Uma pequena amostra tío copolímero da Fase I foi drenada para análise» Foram tomadas amostras do copolímero da Fase II ívsr Tabela IV) que foram analisadas para a viscosidade e média do comprimento de segmento por RHSM„ Foram determinadas as propriedades térmicas por DSC em amostras que foram recosidas num forno de vácuo a 11© °C e < 1 mmHg durante a noite»

Após completa conversão do monómero para polímero, não só Ltn mas também Lgn são relativamente constantes» Contudo, Lg^ decresce como consequência da transesterificação selectiva, conforme se mostra na Tabela VI e Fiqura 4» Os valores de Lg e Ctn s.ão semelhantes aos medidos para o copolímero de três fases do Exemplo 8. Em contraste com o copolímero do Exemplo 8, a média ponderada do comprimento de segmento Lqdo copolímero de duas fases agora exemplificada é considerado mais alta (Figura 5>» Esta diferença entre os copolímeros ds duas e três fases

também difere dos copolímeras do Exemplo 5 e Exemplo 6, que nãa mostraram diferenças de propriedades quando polimerizados quer em duas quer em trts fases.

Os valores mais elevados de Lg^ para o copolímero de duas fases <quando se compara com o copolímero de 3 fases do Exempla 8) tem como resultado em diferenças nas propriedades físicas. Isto torna-se aparente nos dados do ponto de fusão conforme se representa em gráfico na Figura 6 (quando se compara com os dados de ponto de fuslo para o Exemplo 8 mostrados na Figura 2>, ainda que a mesma tendtncia de diminuição do ponto de fusão com o tempo seja visível. Em aditamento, a larga distribuição do comprimento de segmento das fracçoes dos primeiros instantes (Exemplos 9C-9F) é responsável pela formação de duas fases amorfas distintas, conforme é evidenciado pelas duas temperaturas de transição de vidro. Este comportamento é semelhante ao verificado para os copolímeras de bloco do exemplo 5 e do Exemplo é» h medida que o tempo de polimerização aumenta e se permite que a transesterificação continue (Exemplos 98 e 9H), a morfologia muda, conduzindo a uma fase amorfa única (uma temperatura de transição de vidro) semelhante ao copolímero do Exemplo 8.

Do mesmo modo, conforme notado no exemplo 8, existe um relacionamento entre Lg^ e o ponto de fusão (Figura 7), 45 TABELA VI (a)

> leapo após Cosposiçio (BI Hédia de (B) Adição da viífl) Políaero Konóaero Residual Conpris/ de segiento Ex= Fracção Fase Iltsinl Me 1 S1L Me 1 611. Me l CTH Lt n L§n La -h 9A Fase I - - 13,S 0 3,6 3,81 1,12 1,21 9B Fase 11 19 1,13 65,1 e,4 LI 3,72 11,61 35,53 9C Fase II 24 1.26 67,0 2,2 1,2 3,77 14,14 39,39 9B Fase 11 29 1,26 67,9 0,7 1,* 3,66 15,31 42,85 9E Fase II 34 1,22 67,6 0,5 1,1 3,49 14,03 38,36 9F Fase 11 39 1,19 68,2 0,7 - 3,54 13,26 35,63 96 Fase !1 44 í,§9 67,9 S,á 0,8 3,55 13,13 37,33 9H Fase II 49 1,08 67,6 0,6 0,9 t>ç5ó 12,90 36,33

81i. = Blicolideof CTH = Carbonato de Triaatileno (ft) 0,5 §/dL es sesqui-hidraio de hexafluoroacetona (ΒΊ Betertinada na forsa de copolitero por análise ds RHN TABELA VI (b)

Exeiplo Propriedades Téraicas (*C) Tg íeC) í!! Ta í«C) í!! MI? ^ 9A - - - - 9B - - - - 9C -9,4; 36,7 217,2 11,68 11,00 9B -9,7; 36,3 216,2 11,30 10,41 9E -10,0*, 34,3 215,5 11,62 18.69 9F -9,9; 32,9 213,9 11,42 10,95 96 12,6 212,3 12,01 11,29 9H 10,2 209,5 11,52 11,25

(C) Bsteriinaias no copolíaero recozido a 118 % íi saHg durante a noite ÍD) Tesperatura no ponto nédio de transição (E) Teaperatura do pico de fusão sásiso ÍF5 tedida ao longo de toda a endotenia (8S Hedida ao longo apenas da endotsrsia de fusão lais alta

Exemplo 1©

Preparação de Copo11meros Segmentados de Glicolldso e Carbonato de Trimetileno — Copo 1 inseri zação de 2 Fases -Catalisador de Qctoato Estanoso

Um copolimero de glicolldeo e carbonato de trimetileno foi preparado de acordo com o seguintes

Fase I

Tempo Temperatura

Carga

iempo Temperatura Carga 2 horas s 15 min 160 °C durante 4© min? 160 * até 18© *C ao longo de 15 min; mantém-"Se a 18Θ '-'C carbonato de trimetilenos 81,23 g glicolldso; 13,47 g dietileno—glicols 21,38 μί_ octoato estanoso; 7,29 p.L variável depois de viscosidade de fusão má;·;ima 18© até 220 °C ao longo de 25 min; mantém-se a 22õ °C glicolídeo; 155,30 g

Uma amostra pequenas do copolimero da Fase I foi drenada para análise» Foram drenadas amostras do copolimero da Fase II è viscosidade de fusão máxima e a intervalos de tempo variáveis depois de ter sido alcançada a viscosidade de fusão máxima <ver Tabela VJD» As fraeções de capalimero foram analisadas para a viscosidade inerente e foi medida a média dos comprimentos de segmento por RMM» . 47 -

Após completa conversão do monómero para polímero, não só Lq mas também Lt são relativamente constantes» Contudo, Lg,

-fl Π ' W decresce como consequência da transesterificação selectiva (ver

Tabela VII). Em comparação com os capolímeros de duas fases do

Exemplo 9, os valores de Lt e Lg são aproximadamente os mesmos. • · η n

Contudo Lg para o exemplo corrente é marcadamsnte menor do que o w do Exemplo 9 (ver Figura 8). Isto é uma consequência do catalisador empregue e do seu efeito sobre as velocidades relativas de transesterificação e polimerização,, s.

TABELA VII

Teipa apôs Caoposiçia ÍB) Hêdia de ÍB) Adição da VI1·' Poliaero flanósero Residual Coiiprii/ de segaento Ex * Fracção Fase Ilíain) Mole l fili. Hole l δϋ, ΊΒΙΓΓΠΓ n 1-3 sn 1-3 B m Fase I - 1,73 14,7 0.1 4,1 3,52 1,22 í ,46 les Fase II 28 1,24 65,9 8,1 9,1 4,17 9,88 23,4 isc Fase II 30 1,26 68,3 3,3 1,2 3,39 10,05 26,54 lêD Fase II 35 1,25 69,7 1,2 1,1 3,57 10,65 24,64 10E Fase II 40 1,21 68,7 0,6 1,0 3,29 18,34 23,59 Í0F Fase II 45 Í,ÍB 79,9 0,7 1,1 3,79 9,93 22,54 IBS Fase II 50 1,14 78,2 1,2 8,8 3,56 9,74 21,38 18H Fase II 55 1,11 70. í 0,6 8,8 3,66 18,35 22,83

Bli. = Blicolideof CTfi = Carbonato de Triaetileno (A) 8,5 g/dL es sesqui-hidrato de hexafluoroacetana

(B) Beterainada na farsa de copolísero par análise de RHN

Exemplos 11—15

Preparação de Copolímeros Ssa aentados - Efeito da Composição da Fase I e Comparação do Carbonato de Trimetileno com €-Caprolactona

Foram preparados três copalímeros por uma capaiimerisaçSo de -duas fases conforme se delineia abaixa (Tabela VIII). Em cada caso a Fase I foi preparada a Í85 °C durante 3 horas. A temperatura foi aumentada até 22£j °C ponto em que foi feita a adição da Fase II. 0 catalisador e iniciador empregues foram octoata estanosa (€*,01 mole % com base no total de moné-mero) e álcool laurilico (0,5 mole com base no total de monó-mero), respectivamente» Foram tomadas amostras conforme anotado na Tabela VIII.

As médias dos comprimentos de segmento para o copolíme-ro do exemplo 11 são mostradas na Figura 9. Mão sé Lc^ mas também Lg^ são constantes com o tempo após a adição da Fase II, conforme se notou nos exemplos de copolimeros segmentados anteriores (Exemplos 8 a lô>. A média ponderada do comprimento de segmento decresce com o tempo após a adição da Fase 11, conforme se notou anteriormente. Estas tendências são também notadas nos copolimeros do Exemplo 12 e Exemplo 13. 0 efeito da composição da primeira fase sobre a arguitectura do copalimero final é mostrado na Figura IO, 0 aumento da concentração dos encadeamentos de glicolato de transesterificação rápida na primeira fase tem como resultado uma velocidade mais rápida ds transesterifi- cação e um valor marcadamente inferior de Lq , conforme está - w ilustrado pela diferença entre os Exemplos 12 e 11. Deverá ser também notado que a £-caprolsctona e o carbonato de trimetileno comportam-se de modo semelhante quando se empregam em concentrações idênticas na primeira fase, conforme è evidenciado pelos valores de Lg^ para o Exemplo 12 e Exemplo 13. A relação entre o ponto de fusão e Lgw para o exemplo 11 é mostrada na Figura 11. Não se observa qualquer correlação entre Lg^ e o ponto de fusão, -ainda que se observe uma forte relação entre Lgw e o ponto de fusão, conforme também se viu nos Exemplos 8 até 10. Como nos casos anteriores, um estreitamento 49 - «Γ

ds distribuição do comprimento de segmento resulta em valores ffiais baixos para o ponto de fusão e calor de fusão.

TABELA VIII

CDP0LIMERIZAC8ES DE ftDIÇgQ SEQUENCIAL

Exemplo 11 Exemplo 12 Exemplo 13 CSF ΈΠΓ C8F BCT CTR- “BCT FASE 1 MOLES 1,47 o }„íó 1,47 0,16 15 47 0,16 MOLE % 9Φ 10 70 30 70 30 FASE II . MOLES 0 í y, 46 0 0,46 0 0 ?4ó FINAL MOLE 7. 70 30 55 45 Γ- V" 45

RECOLHA DE AMOSTRAS

FASE Is 1 o Ay ·*· y 3 HRS FASE II s 5, 105 .ί0, o0, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, ‘MIM

Exemplos 14 - 19

Copo1xmeros de Lactideo—1 e Carbonato de Trimetileno

Foram preparados numerosos copolímeros de lactideo-1 <Lac-l) e carbonato ds trimetileno ÍCTM) utilizando um processo de reacçlo de duas fases (Tabela IX).

Nos Exemplos 14 a 17 a composição da primeira fase fax variada desde 15 até 30 mole % de lactideo—13 sendo o restante de carbonato de trimetileno» A segunda fase foi de 1&Θ % de

lactídeo-1 em todos os casos» A quantidade de carbonato de trimetileno na Fase I foi de θ?64 mole % e a quantidade de lactídeo-1 na Fase II foi de i,&7 mol em todos os casos» Na Fase Ϊ apenas se fez variar a quantidade de lactídeo-1» No Exemplo 18 a proporção de lactídeo-1 na Fase II foi aumentada por 5® % comparada com o Exemplo 16, sendo no resto uma repetição do Exemplo 16« No Exemplo 19 o nível de catalisador foi aumentado, sendo no resto uma repetição do Exemplo 15. 0 método de duas fases utilizado para preparar estes copolímeros foi conforme o que se seques CTHs 65,3 g <&,64 moí)

Lac-ls variável (ver Tabela IX) octoato estanosos Θ,ΘΘ 13 mol % com base no monómero total carregado em ambas as fases dietileno-glicols mol % com base no monómero total carregada em ambas as fases 19® °C 2 horas

Fhss I Carga de monómero Catalisador Iniciador Temperatura Tempo

Fase II Carga de monómero T emperatura Tempo

Lac-ls 154,2 g (1,07 mol)

19® °C intervalas variáveis (ver Tabela X)

Espécimens para ensaios à tracção foram moldados por injseção utilizando um moldador CSI Mini-Max equipado com um copo de amostra de 4 cm'·* e um molde em haltere cilíndrico CSI padrão..

Em geral, as amostras foram aquecidas no copo de amostra até 2® °C acima da temperatura de fusão do polímero antes da moldagem

par injseção, A temperatura do molde foi mantida a 8θ-1 -C durante o processo de moldagem, Deixou-se arrefecer Q molde até aproximadamente 5Θ °C antes de se remover o espécimen» Os espécimens moldados foram recozidos a 1ΙΘ C‘C durante a noite sob uma cobertura de azoto seca antes da testagem. Os testes foram levados a cabo utilizando uma fixação para teste à traccão CS1 © uma máquina de teste â traeção Instrqn»

As propriedades mecânicas destes materiais parecem estar ligadas à cristalinidade total (ver Figura 12), Do mesmo modo, não só o módulo mas também a cristalinidade caem com o aumenta de conteúdo de lactídea-1 (ver Tabela IX)= Por exemplo, á medida que se vai do Exemplo 14 para o Exemplo 17 não só o conteúdo de iactídeo-1 na Fase I mas também a conteúdo de lactí-deo-l ou "segmento duro" total aumentam, contudo o módulo diminui, Além disso, a normalização do valor da cristalinidade para a fraeção de peso da Fase II mostra um grau constante de cristalinidade para a última Fase de todos os copolímeros, Estas resultados indicam que ocorreu uma pequena transesterificação entre a primeira e a segunda Fase e que é mantida uma boa separação de fase entre os blocos da primeira e segunda Fase. A ausância de uma transesterificação extensa tem como resultado uma larga distribuição de comprimento de segmento. Acredita-se que abaixo de um certo comprimento de segmento crítico os segmentos de lactídeo~l 5, que normalmente são considerados segmentos duros, não são capazes de cristalizar e por conseguinte residem na fase mole. Parece que os encadeamentos formados a partir de lactídeo são mais lentos a transesterificar do que os encadeamentos formados a partir de glicolídeo nos copolímeros de glicolídeo/-carbonato de trimetileno e gli.colídeo/€-capralactana anteriormen- te exemplificados (Ex. 8-13). Isto pode ser devido à mais baixa temperatura de reacção que a utilizada para estes copolímeros de lactídeo de inferior ponto de fusão, Esta velocidade mais lenta τ

dá um controlo adicionado sobra a arquitectura do copolímero de lactídeo/carbonato de trimatileno final. Uma arquitectura mais segmentada pode ser conseguida empregando um nível de catalisador mais alto em combinação com maiores tempos de reacção. Isto é evidenciada por meio de comparação dos Exemplos 19a e 19b.

^_J

Em todos os casos os polímeros foram descarregados em alíquotas de 20 g ao longo de vários intervalos de tempo para determinar o efeito da transesterificaçSo sobre a arquitectura da cadeia a as propriedades físicas da copolímera. A viscosidade inerente (ver Tabela X) é relativamente estável ao longo do tempoH mesmo para o Exemplo 19 que tinha um nível de catalisador aumentado. A Figura 13 mostra dados térmicos para o Exemplo 19;, 15 minutos depois da adição da segunda Fase (Exemplo Í9a> e depois de 9& minutos (Exemplo 19b). Os desvias da Tm e da % de cristalinidade indicam mudanças de morfologia consistentes com os observados em copolímeros de glicolídea e carbonato de trisnetile-no (Exemplos 8-10 e 13) ou glicolídea e €~caprolactona (Exemplos 11 e 12) que mostraram formar arquitecturas segmentadas.

M

IX ''w''

T ftBELft

Cooollfleros áe Duas Fases de Lactideo-l/Carbonato de Triaetileno tfi Fase I é de Copolísero aleatório de Lac-l/CTSí, a Fase Π á toda de Lac-11

Exea-^ VI aol lih) r ,(41 Fase I 1 Cris Total ||linida||j Hor® T® Tq Saia de T§(5) Prop, Tracçio pio CHC1T Lac-1 L/T % *C Inf Sup Hódulo .Tsasão, (rotura) TpsxT — (aol) (psil 14 1,55 43,3 5/95 34,5 59,1 149 -18,51 -19 75 85 5,6 15 1,49 44,5 13/87 33,8 59,9 148 17 -19 75 83 5,9 16 1,39 45,8 29/89 32,5 51,8 147 17 -28 68 77 6,8 ^(•?j 18 1 19a; 1,99 1,45 47,7 73,4 38/79 29/88 37 j3 51,7 51,4 162 169 28 3 -18 -21 55 74 74 7,2 1,12 44,5 13/87 35,3 53,2 168 9 -21 75 19b 1,85 44,5 13/87 38,8 44,4 155 19 -21 52 (11 Todos (excepto a série do eseaplo 191 fora® feitos usando 8,9113 sole l de iniciador di- etileno-glicol e 9,9813 aole l de catalisador octoato estanoso? teiperatura de reacção foi 199 *C. Í21 58 l aais de Fase II do que no Exeaplo 16, (31 Repetição do Ex, 15, sas co® 9,81 aole l de catalisador de octoato estanoso. 0 Exesplo 19a foi resovido 15 ain depois da carga da Fase. II; o Eseiplo 19b foi reiovido 98 sin depois da carga da Fase II,

(41 Cristalinidade beterainada por DSC utilizando Delta Hf de 22,4 cal/g para polidactideo-U 189 l cristalino, Qs valores norsalizados são baseados na fracção de peso da Fase II ape

nas, ei vez do copolíaero total. (51 Saia de Tg representa as tesperaturas inferior e superior da região de transição da Tg. íól Qs valores aole l são aconforie carregado".

V

Dados de VI para Copolimeros de Bloco Lac-l/CTM VI em CHCX-» Λ

Exemplos 14 / 4 \ 15 19 16 18 17 Lac-l/CTM (Fase I): 5/95 13/87 13/87 20/80 20/8® 30/70 Fasels 1,30 0,83 0,68 0,85 0,86 0,78 Fase II-Temoo 15 min (19a)1,12 20 0,è0 JL.\J 0,76 3Θ 0,90 0,95 1,06 1,19 0,66 35 1,01 45 1,24 1,18 1,06 6® 75 1,42 1,51 1,38* 1,84 1,48*(19b)1,85 1,39® 1 i 9 a. / •A 0,98 90 1,54 1,40 1,35 1,45* 1,08 105 1,38 12Θ 1,55 1,36 1,00 i. TJ 1,45 1,09* 150 1,52 1,29 0,96 1,3® 1,42 i ,05 180 1 ? 44 (!) Repetição do Exemplo 15 com conc entrações de catalisador mais altas

(2) Hais 5Θ % da Fase II do que as outras amostras <3) Tempo Cmin) após a adiçãp da carga da Fase II

amostras usadas para testar a tracção

Exemplos 28 - 25

Fibras Monofilamento de Copolimeros de Slicoiides e Carbonato de Trimetileno

Foram preparados copolimeros utilizando um método de copolimerização de tr'is fases» A composição química global pretentida foi a mesma para todos os copolimeros nesta série» Cada fase da polimerização foi caracierizada por uma carga de monómero, um tempo de receção e uma temperatura de reacção» As condições para cada fase da reacção são mostradas na Tabela XI» i

Os quatro copolímeros preparados neste exemplo diferiram na quantidade de monómero de glicolídeo adicionado ao reactor em cada fase da reacçlo. A Tabela XII mostra a quantidade especifica (grama) de cada comonómero utilizado em cada fase. Os Exemplos descritos na Tabela XII foram preparados em duplicado para se verificar a reproducihilidade e para se obter material suficiente para as necessidades da extrusão, Os dados analíticos para cada um dos conjuntos duplicados são indicadas na Tabela XIII pelo sufixos do número do exemplo a e b.

1

Os copolímeros foram analisados por RMM-H para a composição e monómero residual. Os pesos moleculares dos copolí-meros foram caracterizados por medição da viscosidade inerente (uma solução de θ,5 g de copolímero em 1Θ0 fflL de hexafluoroaceto-na sesq u i ~h i d r a to, HFAS). As propriedades térmicas foram medidas por Calorimetria de Exame Diferencial (DSC)» Os dados destas medições são mostrados na Tabela XIII. As viscosidades inerentes e as composiçSes destes copolímeros ficaram todas dentro de uma estreita gama de modo que as diferenças nas propriedades físicas não podem ser associadas às diferenças nas propriedades químicas.

'o

Os dados térmicos mostrados na Tabela XIII indicam uma substancial diminuição na temperatura de fusão e uma queda mais pequena na entalpia de fusão dos Exemplos 2® a 22. A percentagem ponderai de material cristalino no copolímero sólido pode ser calculada a partir dos valores de Delta medidos utilizando um valor de Delta de 45,3 cal/g para poliglicolídeo cristalino a 1ΘΘ 'An Estes valores de cristalinidade calculados são também mostrados na Tabala XIII.

As cozeduras de copolímero do mesmo número foram combinadas para formar uma cozedura maior para a extrusão <e.g„ 2©a e 2®b foram combinados para formar o copolímero 2®). Os *

copolimeros foram ext.rud.idos de um extrusor convencional de 1 polegada (2*54 cm) a 217 °C para um banho de água à temperatura ambiente. Foram em seguidas drenados para o interior de monofi— laentos com uma razão de extracçSo de cerca de 7« As fibras foram recosidas sob tensão a 12© ':‘C em vácuo durante várias horas. Foi utilizado um Instron Tensile Tester para medir as propriedades da fibra resultante. A Tabela XIV mostra os dados destes testes. Neto só o módulo mas também a tensão mostraram uma diminuição substancial para os copolimeros 2© a 23.

Isto é inesperado visto que o conteúdo de glicolato global (que se esperaria que formasse segmentos duros) nos copolímeros dos Exemplos 20 até 23 é idêntico. Contudo, os dados são consistentes com as arguitscturas segmentadas descritas nos Exemplas 8-19. À medida que a concentração dos encadeamentos de glicolato de reacção rápida na fase I aumenta, a velocidade das reacçoes de rearranjo subsequentes é também aumentada. Isto leva a uma mais baixa média de comprimentos de segmento e a distribuições de comprimentos de segmento mais estreitas e resulta em materiais menos cristalinos, de fusão inferior, de menor módulo e menor resistência à tracção.

TABELA XI

Fase I Carga de monóaero

Catalisador Iniciador CTMs 81,2 g (©,796 mol) Lac-ls variável (ver Tabela XII) SnC 1^-2.4,-,0¾ 5,9 mg (2,6-1©“^ mol) dietileno-glicols 24,2 mg <2,3·10~4 mol)

Temperatura Tempo

18© °C horas. 57

Carga de monómero Blicoiídeos 23,2 g (0,199 mol> Temperatura carga a 180 j SOOS S?f0 0QU.XCl-3 (1,5 °C/min> até 195 °C Tempo 3Θ min»

'W

Fase III

T empo

Carga de monómero Temperatura Γ* 1 z Á. n VSr XekV el \ ver Tabela XII > car ga a 1.95 sobe em se gu.ida u °C /min) até ·- 1 =; ,;.r· jL 1 ϋ t_f 2Φ a d*0 minutos = Descarga no p de yi scosid atds da f usS?o »

TABELA XII

I

Carpas de Monémero {em U ) 'emolo Fase I Fase II Fase I Total 2Θ CTM 81,2 — — 81,2 8LI 14,3 *·?*τ o 131,3 168,8 TOTAL 95,5 131,3 25Θ, Φ 21 CTM 81,2 — ***** MM 81,2 BLI 27,1 -*·>··?* í-J •ώ·*—* *i ·£* 118,5 168,8 TOTAL 108,3 ·*?*·? A—*—* SJ 118,5 250, Θ ο·~ A- -·2 CTM 81,2 __ __ 81,2 8LI 43,8 07 o A. lei,a 168,8 TOTAL 125,0 07 O 4.·»* i| ji 101,8 250 0 ίγτ1 CTM 81,2 '-- — 81,2 SLI £>6,4 rr. -T j| j£L 79 , 2 168 ? 8 TOTAL 147,6 V.“T 79 , 2 250,0

03 Μ O to W >S< 03 S-J ·3> 00 M

* * . *ρ TflBELfl XIII

Dados Analíticos

\>

Cg pulx mero do VI1 /« pOpcJ % pond«'“' Moné» „ 4 í m DeltaHf5 -r 6 Tg „ . j.7 Crist Exemplo dL/g Gli^ mero ΟΓ* cal/g °c % 20a 1,32 68,8 0 3 5 216 10,7 Ol L .£*·£·. q w 23,6 20 b 1,35 68 »5 0,5 !*“·> 23,4 27,2 21a 1,36 68,7 0,5 204 10,2 21,8 •-.5·*-? cr q U 21b 1. q 35 68,7 0,6 206 10,5 99 1 O*? -i jSL.jL.0. 1,3S 69,0 0,5 196 9,6 91 O Λ» X *J 21,1 22b 1,32 67,4 0,9 195 9,2 21,5 2Θ,3 23a 1,47 70,3 0 q 174 10,0 tç* ·*-·«* 5 *- '-y— o .wul. q .£» 23b 1,42 70,4 Θ, 8 j / j idi 8,7 ji·-!* *3 'J1 19,3 íl) 0,5 g/dL em hexafluoroacetona sexqui—hidrato ÍHFAS) (2) % Ponderai global de glicolideo no copolimero f determinada, por RMN» inal (3) % Ponderai de monómero de carbonato de trimeti residual determinada por RMN» leno (4) Temperatura de máximo de pico de fusão, medida em amostras recocidss num forno de vácuo a 110 ,:?C, <1 durante a noite» mmHg (5) Determinada por Calorimetria de Exame Diferencial» (6) Temperatura no ponto médio de transição» (7) (Delta H^/45,3 cal/g) im t *

TABELA XIV

Dados da Fibra

Propriedades em Tracção C-opol i~ mero do Fibra. Tensão -õ Módulo -? Elongação Exemplo D iam», fníft psi («10‘-'> psi (“10'"') è roturã, ' 20 0,318 104,8 622 27,8 21 0,352 79,1 435 2B,1 22 0,322 71,1 307 31,9 0,445 60,5 «â»·!·» / 40,6

Exemplos Comparativos 24 - 28

Copolímeros Estatísticos (ou Aleatórios)

De Exemplo SSo mostrados na Tabela XV dados analíticos para numerosos copolímeros estatísticos de glicolídeo com carbonato de trimetileno ou de glicolídeo com €~caprolactona» Também estão incluídos alguns exemplos anteriormente descritos» São dados valores da média do comprimento de segmento e da distribuição do comprimento de segmento» A medida que o total de glicolídeo no copolímero é aumentado, a média do comprimento de segmenta torna-se maior» Contudo, para estes copolímeros estatísticos as larguras da distribuição do comprimento de segmento (Lgw/Lg > são estreitas e são menores do que ou iguais a i,25 ao lango de toda a gama de composição» Em contraste» os copolímeros deste invento t@m todos distribuições do comprimento de segmento maiores do -qu.e 1,25» Do mesmo modo, è evidente que o encadeamento de transeste-rificação lenta deve estar presente num excesso de cerca de 7% mole % para se alcançar uma média do comprimento ds segmento maior do que 2,€^« A E-caprolactona s o carbonato de trimetileno parecem comportar-se de modo semelhante quando copolimerisados com glicolídeo» Isto é exemplifiçado comparando-se o Exemplo ii ÍFase D com o Exemplo 24, e o Exemplo 12 íFase com o Exemplo 13 (Fase Π.

TABELA MV

CgpoIjmeros Estastisticos

Comprimento de Bloco e .0 i s t r i bu i c Se s do Coiin :? ri mento de Bi n n 0 Amostra Lc Compo— Lg,, n Amostra Monómeros SÍí“ãO ou número (moles %) n Lq Lq'" yn Lt n Em íi (Fase I) GLI/CAP 10,3/90,7 1,14 1,26 1,10 4.88 Em 24 SLI/CTM 13,2/86,8 1,15 1,26 1,10 q £-5 3 Em 12 (Fase I) SLI/CAP 30,i/69,i 1,44 1,75 1,21 1,70 Em 3 GLI/CAP 31,2/68,8 1,46 1,77 1,21 1 ,58 Em 13 (Fase Σ) SLI/CTM -32,6/67,4 Í ç ϋ /* 1,92 1,22 1, / 6 Em 25 SLI/CTM 53,@/47,0 2,0Θ 2,50 1,25 1 Í38 Em 26 GLI/CTM 67,7/32,3 6,33 7,39 1,16 1,74 1,77 !L* v, *vr 1Ιλ 6LI/CTM 77,5/22,5 11,35 11,95 1,05 ρ· v 9Í3 1-..-1 A.U SLI/CTM 94,3/ 5,7 43,48 &JL vj··· ij f {· 1,10 2,18

Claims (4)

1. lã. - Processo para a preparação de um copolímero, compreendendo uma arquitectura molecular segmentada bioabsorvível que tem pelo menos dois encadeamentos de éster diferentes, compreendendo a arquitectura molecular segmentada uma pluralidade de encadeamentos de transesterificação rápida que tê‘m uma distribuição do comprimento de segmenta maior do que 1,3 e uma pluralidade de encadeamentos de transesterificação lenta, com a condição de que, para os referidas encadeamentos de transesterificação rápida que consistem essencialmente de encadeamentos de glicolato e encadeamentos de transesterificação lenta escolhidos de entre o grupo constituído por encadeamentos de carbonato e caproato de trimetileno, a distribuição do comprimento de segmento dos referidos encadeamentos de transesterificaçlo rápida seja de até 2,0 e a média do comprimento de segmento dos referidos encadeamentos de transesterificação lenta seja maior do que 2,5 encadeamentos por segmento§ caracterisado por compreendera

   o emprego da adição sequencial de pelo menos dois monómeros de éster cíclico diferentes em pelo menos duas etapas, sendo o primeiro monómero de éster cíclico escolhido de entre o grupo constituído por carbonatos e lactonas, e suas misturas, e o segundo monómero de éster cíclico escolhido de entre o grupo constituído por lactídeos e suas misturas, compreendendo a adição sequencials I- uma primeira polimerisação numa primeira etapa de pelo menos o primeiro monómero de éster V->·' *

   ama temperatura desde 160 °C até 220 °0., para se obter uma primeira fusão de polímero? II. a adição de pelo menos o segundo monómero de éster cíclico à primeira fusão de polímera?· e

   III. uma segunda ou mais copolimerizações numa segunda ou mais etapas da primeira fusão de polímero com pelo menos o segundo monómero de éster cíclico referido para se obter uma segunda ou mais fusSes de copolímero? e a transesterificação da segunda ou mais fusões de copolímero ao longo de até 5 horas a uma temperatura maior do que 18€s °C. 2â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por a adição sequencial compreenders I. uma primeira polimerização numa primeira etapa de pelo menos o primeiro monómero de éster cíclico referido?

   II. uma primeira adição de pelo menos o segunda monómero de éster cíclico referida à primeira fusão de polímero? III. uma segunda copolimerízação numa segunda etapa da primeira fusão de polímero referida com pelo menos o segundo monómero de éster cíclico referido para se obter uma segunda fusão da copolímero? 63 63 * *

   IV. uma segunda adição de pelo menos o segunda monómero de éster cíclico referido è segunda fusão de capaiimero, e V. uma terceira copolimerização numa terceira etapa da segunda fusão de copolímero referida com pelo menos o segundo monómero de éster cíclico referida para se obter uma terceira fusão de copolímero§ e

   a transesterificação da terceira fusão de copolímero ao longo de até 5 horas a uma temperatura maior do que 180 °C»
2. 31. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a subetapa I compreender uma primeira polimeri-zação numa primeira etapa até 9Θ %, numa base molar, do primeiro monómero de éster cíclica referido, compreendendo a restante percentagem molar, se existir, o segundo monómero de éster cíclica referido, e por as subetapas II e/au IV compreenderem a adição de mais do que 8$ !£, numa base molar, do segundo monómero de éster cíclico referido, compreendendo a restante percentagem molar, se existir, o primeiro monómero de éster cíclico referido. J
3. 41. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a etapa que se emprega compreender a polimeri— zação na presença de um catalisador de coordenação de metal e/ou um iniciador.
4. 51. Processo de acorda com a reivindicação 4, caracterizado por o iniciador ser escolhido de entre o grupo constituído por álcoois monofuncionais e polifuncionais. tf 6â Processa de

   a 5, caracterizado por os referidos encadeamentos de transesterifi-cação rápida compreenderem encadeamentos de lactato e/ou de glicolato. 7ã. Processo de acordo com a reivindicação á, csracte— rizado por os encadeamentos de lactato terem uma cristalinidade menor do que 40 % com base na calorimetria de exame ("scanning") diferencial e um ponto de fusão menor do que 17Φ °C e/ou os encadeamentos de lactato têm uma cristalinidade menor do que 30 % com base na calorimetria de exame diferencial s um ponto de fusão menor do que 215 8§« Processo de acordo com as reivindicação 1 até 7, caracterizado por os encadeamentos de transesterificação lenta serem escolhidos de entre o grupo constituído por encadeamentos de carbonato e caproato de trimetileno.

   91« Artigo fabricado, caracterizado por ser obtido a partir do copolímero de acordo com a reivindicação 6, em que a pluralidade de encadeamentos de transesterificação lenta é escolhida de entre o grupo constituído por encadeamentos de carbonato e caproato de trimetileno e encadeamentos de dioxanona, 10â« Artigo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por os encadeamentos de transesterificação lenta serem escolhidos de entre o grupo constituído por encadeamentos de carbonato e caproato de trimetileno. 11—· Artigo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser escolhido de entre o grupo constituído por uma resina de moldagem, filme, elemento cirúrgica, dispositivo de libertação controlada e peletes de extrusão. 12ÈL Artigo de acordo com a reivindicação 9, caracteri-zado por consitir num elemento cirúrgico que tem pelo menos um filamento, filamento este que tem um módulo de Young desde cerca de 1©© ôô© até 7©© ©©© psi <6,89*1©° até 4,83*1©^ Pa), 13ã, Artigo de acordo com a reivindicação 12, caracte-rizado por consistir numa sutura ou ligadura, 14ã„ Artigo de acordo com as reivindicações 12 ou 13, caracterizado por consistir num roonofilamento, 15&* Artigo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a sutura ou ligadura de monofilamento ter um diâmetro desde ©,©2 até ©,7© mm, um módulo de Young menor do que 5ΘΘ ©00 psi (3,,45-10^ Pa>, uma resisttncia à tensão desde 50 ©0© até 15© 00© psi (3,45*10® até 1,03*10^ Pa) e uma elongação até à rotura menor do que 5Φ Lisboa, 4 de Julho de 1991

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA