PT98051A - Processo de preparacao de uma composicao laminada para administracao transdermica de buprenorfina - Google Patents

Processo de preparacao de uma composicao laminada para administracao transdermica de buprenorfina Download PDF

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Kuldeepak Sharma
Samir D Roy
Eric J Roos
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Cygnus Research Corp
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Description

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Titular: CYGNUS RESEARCH CORPORATION
Epiqrafe: PROCESSO DE PREPARAÇAO DE UMA. COMPOSIÇÃO LAMINADA PARA ADMINISTRAÇÃO TRANSDERMICA DE BUPRENOKFINA
MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo do invento 0 presente invento refere-se à administração transdérmica de niveis de doses eficazes de buprenorfina a pacientes. Mais particularmente, refere-se a formas de dosagem transdérmicas para a buprenorfina e ao seu uso.
Antecedentes do invento
Buprenorfina é o nome comum para a (5α, 7a (s))-17-(ciclopropilmetil)-a-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-6,14-etenomorfina-7-metanol. Este material é vendido com as marcas Buprenex (Morton-Norwich) e Tengesic (Reckitt e Coleman). Está descrito na patente Norte Americana No. 3.433.791 (1968). E um analgésico que demonstra propriedades narcóticas agonistas-antagonistas. Tem sido usado principalmente para o controlo da dor associado a procedimentos cirúrgicos, cancro, traumas acidentais e enfartes de miocárdio. A buprenorfina é também usada em tratamentos de desintoxicação de viciados em heroina dadas as suas propiedades narcóticas agonistas/antagonistas. Bickel, W.K., et al., Chem. Pharmacol. 1
Ther. (1988) 4^3:1:72-78 e Fudala, P.J.r et al.r Clin. Pharmacol♦ Ther. (1990) 47:4:525-534.
Até agora, a buprenorfina tem sido administrada mais vulgarmente por injecção intramuscular ou injecção intravenosa, como descrito por Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., em "Buprenex Prescribing Information", Norwich, N. Y., 1986; "Buprenex Compatibility Chart", Norwich, N.Y., 1986; e "Buprenex: Background Data for Review for Pharmacy and Therapeutic Committes", Norwich, N.Y., Maio de 1985. Ver também, Heel, R.C., et al, "Buprenorphine: A Review of Its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy", Druqs (1979) 17;81-110♦
Dada a natureza crónica de muitas das condiçOes graves nas quais a buprenorfina é utilizada, pode muitas vezes ser desejável administrar este fármaco durante um prolongado periodo de tempo. Com esse fim, as publicações Norwich Eaton mencionam a possibilidade de uma administração IV lenta e prolongada e Robbie, D.S., publicou os resultados de uma experiência de buprenorfina sublingual em dores crónicas de cancro que se encontram no British J. Clin. Pharmacol. (1979) 33:587-90. DiscussOes adicionais da administração sublingual de buprenorfina incluem : Bullingham, R., et al., Clin. Pharmacol. Ther. (1980) 28:667-72; Bullingham, R., et al., Clin. Pharmacol. (1983) 8:332-43; Bullingham, R., et al., British. Clin. Pharmacol. (1982) 13:665-73; Rosana, C., et al., Clin. Ther. (1982)5:61-8; 0'Sullivan, G. H., et al, Anaesthesia (1983) _38:977-84; and
Adriensen, H., et al, Acta. Anaesthesia Belq. (1985) 36:33-40. A possibilidade da administração transdérmica de buprenorfina também foi requerida. A publicação PCT do pedido de 2 \
patente no WO88/09676 (Warner Lambert, publicado a 15 de Dezembro de 1988) é dirigida à utilização de ácidos gordos ou ésteres de ácidos gordos como incrementadores transdérmicos da transmissão de fármacos, e menciona a buprenorfina como um dos fármacos com o qual estes incrementadores podem ser utilizados. Uma sugestão semelhante pode ser encontrada na patente dos Estados Unidos No. 4.626.539, emitida em 2 de Dezembro de 1986 para B. Aungust, et al. O pedido de Patente Europeu No 0.282.156 (Alza Corp., 14 de Setembro 1988) ensina que a coadministraçâo transdérmica de corticoesteróides com fármacos irritantes é vantajosa, e refere a buprenorfina como um fármaco que pode beneficiar de tal coadministraçâo. 0 pedido de patente PCT WO88/01497 (Rutgers, The State University of New Jersey, 10 de Março 1988) e a correspondente patente norte americana no 4.806.341, emitida a 21 de Fevereiro de 1989, referem-se a uma unidade de dosagem antagonista ou analgésica transdérmica do narcótico morfina e propõe a buprenorfina com um possivel fármaco para inclusão. Com a possivel excepçâo para a referência WO88/01497, e a sua correspondente Norte Americana, que inclui um exemplo hipotético pro forma para um sistema transdémico de buprenorfina, nenhuma destas referências tem quaisquer exemplos que de facto se proponham a demonstrar a administração transdérmica da buprenorfina, e não são fornecidos dados relativos ao fluxo de buprenorfina através da pele. Por isso, na melhor das hipóteses, esta técnica é um conhecimento especulativo que deixa o leitor com a tarefa de experimentar para descobrir se de facto é possivel ou não administrar trandermicamente buprenorfina in vivo a taxas terapeuticamente eficazes. 3
Exposição do invento
Descobriu-se agora que se podem conseguir administrações permanentes nao invasivas de buprenorfina a niveis de dosagem terapeuticammente eficazes, através da sua libertação transdérmica continua, a partir de um emplastro de composição laminada fixado à pele do paciente.
Assim, num aspecto, este invento fornece um método para a administração transdérmica de buprenorfina. Este método pode tomar a forma de se aplicar a buprenorfina a uma área pré-determinada da pele do paciente, própria para permitir que a buprenorfina penetre na área da pele, a uma taxa em excesso, de cerca de 1 micrograma por hora.
Num outro aspecto, a buprenorfina é administrada com um incrementador de permeaçâo, simultaneamente ou sequencialmente.
Ainda num outro aspecto deste invento, a administração é conseguida através da fixação à pele do paciente de um sistema de libertação transdérmico de buprenorfina, que tem uma área de contacto com a pele do paciente de cerca de 10 a 100 cm2 e que torna a buprenorfina disponivel para a área da pele, para a administração transdérmica a uma taxa em excesso de 0,05 microgramas por cm2, por hora. As taxas de administração preferidas são de desde 0,05 a cerca de 5,0 microgramas por cm2 por hora.
Num aspecto mais especializado, a buprenorfina está presente no sistema, dissolvida numa camada adesiva sensivel à pressão, com ou sem incrementador de permeaçâo.
Ainda noutros aspectos, o invento fornece o sistema de libertação para realizar estes procedimentos e conseguir libertações transdérmicas eficazes de buprenorfina.
Breve Descrição dos Desenhos 0 desenho mostra em secção recta uma configuração da área da pele para administrar transdermicamente a buprenorfina.
Modos de realização do invento
DefiniçOes
Ao descrever e reivindicar o presente invento, será usada a seguinte terminologia de acordo com as definições descritas a seguir. "Buprenorfina" quer dizer (5a, 7a (s))-17- (ciclopropilmetil)-a-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-6,14-etenomorfina-7-metanol. Como usado aqui, o termo compreende a base livre e os sais de adição ácida como os hidrocloreto. "Incremento da penetração" ou "incremento da permeação", como aqui usado, refere-se a um aumento na permeabilidade da pele a um agente farmacologicamente activo da buprenorf ina, isto é, de forma a aumentar a taxa à qual a buprenorfina penetra para dentro, e através da pele. Um "incrementador de permeação" é um material que consegue um incremento da penetração da buprenorfina. "Transdérmico" (ou "percutâneo") significa a passagem de um material para dentro e através da pele para conseguir niveis de sangue terapeuticamente eficazes ou niveis terapêuticos 5 da profundidade dos tecidos. A libertação transdérmica deve ser distinguida da libertação "tópica". Por administração "tópica" entende-se administração local de um agente tópico farmacologicamente activo à pele como, por exemplo, no tratamento de várias perturbações da pele ou a administração de anestésicos locais. A libertação "tópica" pode envolver penetração do fármaco na pele, mas não através dela, isto é, a administração tópica não involve, de facto, a passagem do fármaco para a corrente sanguinea. "Transportadores" ou "veiculos", como aqui usados, referem-se a materiais de transporte sem actividade farmacológica, que são próprios para administar com outros materiais farmaceuticamente activos, e incluem qualquer um dos muitos matérias conhecidos nesta técnica, por exemplo, qualquer liquido, gel, solvente, diluente liquido, solubilizador, ou semelhantes, que são não tóxicos e que não interactuam com o fármaco a ser administrado de um forma prejudicial. Exemplos de transportadores próprios para usar aqui incluem água, óleo mineral, silicone, geles inorgânicos, emulsões aquosas, açúcares liquidos, ceras, geleia de petróleo, e uma variedade de outros óleos e materiais poliméricos.
Por quantidade "terapeuticamente eficaz" de buprenorfina entende-se uma quantidade não tóxica mas suficiente de buprenorfina para fornecer o efeito terapêutico desejado. 0 efeito terapêutico desejado é aliviar a dor ou induzir o estimulo analgesia no paciente , ou no caso dos viciados em heroina, o conseguir a desentoxicação. 0 presente invento envolve a administração transdérmica 6 da buprenorfina. Este modo de administração pode ser realizado pela fixação à pele do paciente de vim composto laminado contendo a buprenorfina.
Um composto laminado representativo para administrar transdermicamente a buprenorfina a humanos, para induzir efeitos analgésicos, está ilustrado no esquema. Este composto, geralmente designado por 10, compreende uma lâmina de apoio 11, uma lâmina reservatório de buprenorfina 12, e uma lâmina de uma pelicula de protecção 13. ) A camada de apoio fornece uma cobertura protectora para a composto e pode ser contituida por uma camada ou uma multiplicidade de camadas. Por exemplo, se o composto fôr usado para ser aquecido durante periodos superiores a de um dia ou dois, é desejável fazer o apoio a partir de um polimero elastomérico, tal como o poluretano, amido de poliéter, ou copoliéster. Com o objectivo de assegurar a oclusividade de tais polimeros elastoméricos, pode ser necessário colocar uma camada de um material oclusivo, tal como o poliisobuteno, entre o apoio e o reservatório. Para os dispositivos que irão ser utilizados por curtas durações, o apoio pode ser de um polimero relativamente flexivel mas não oclusivo, elastomérico, tal como poliéster, polietileno, ou polipropileno. A espessura da camada de apoio será normalmente entre cerca de 15 microns e cerca de 250 microns. A lâmina reservatório é composta, na sua forma mais elementar, de buprenorfina (em base ou HC1) na quantidade de 1 a 12% em peso (preferencialmente 2 a 10% em peso) e um adesivo sensivel à pressão. O adesivo sensivel à pressão é geralmente um 7 t \
««ssrrEa* material como o isobutileno, um silicone, ou um adesivo de acrilato. Adesivos representativos incluem: poliisobutileno, adesivos de silicone tal como silástico, adesivo de silicone Dow Corning X7-2920, ou adesivo de silicone Dow Corning 2675, com ou sem adição de óleo de silicone pegajoso; e materiais de acrilato baseados em solvente ou baseados em água. Os materiais copoliméricos de acrilato estão disponíveis comercialmente. Por exemplo, a Monsanto Chemical Company distribui uma familia de soluções de resinas copoliméricas de acetato-acrilato de vinilo nas marcas GELVi(^737 e GELVi^788, e a Morton Thiokol, Inc., distribui copolimeros de acrilato nas marcas Morstik 207A e Morstik 607. Estes materiais copoliméricos de acrilato podem ser usados separadamente ou em misturas. Vários materiais específicos que deram bons resultados foram os materiais Morstik 607, os materiais GELvi^H que se supõe serem baseados em 2-etilhexil acrilato, e misturas de cerca de 20:1 até cerca de 1:1 em GELVj^ 737 e GELV^ 788 (proporções dadas em razão de massas de GELV^^ r) 737 e GELV.ft-' 788). Todos estes materiais são baseados em solventes mas formam películas depois de moldados e extraídos do solvente. 0 termo "sólido" é utilizado largamente visto que o produto "sólido" é normalmente um material pegajoso, amorfo (i.e. adesivos sensíveis á pressão), não escorrente.
Estes matérias estão normalmente disponíveis em soluções de solventes orgânicos como o tolueno, etanol, isopropanol, acetato de etilo e similares. Estes solventes são substancialmente eliminados da matriz durante o fabrico. Também se podem utilizar adesivos de acrilatos baseados em àgua tais 8 λ como GELVÂ0' 2333 ou Flexcryl 1625. Estes materiais estão disponíveis como emulsOes aquosas e são preferidos por causa da sua segurança para o meio ambiente e por serem usados na pele humana, e porque proporcionam elevados fluxos de buprenorfina na pele. Outros polímeros adesivos de acrilato baseados em àgua semelhantes podem ser também usados.
Os matérias da matriz têm a propriedade de serem adesivos sensíveis à pressão de grande aderência quando secos e/ou curados. Portanto, as matrizes formadas a partir destes materiais podem aderir directamente á pele do paciente sem a necessidade de adesivos adicionais separados.
Um terceiro componente opcional da lâmina reservatório é um ou mais incrementadores de permeação. 0 incrementador está presente na camada em quantidades que chegam a 25% em peso. Os niveis preferencialmente utilizados encontram-se entre 2% a 20% e, especialmente, entre 5% a 20% em peso. Incrementadores representativos são ésteres com a fórmula [CH3(CH2)mCOO]nR em que m é um número inteiro entre 8 e 16, preferencialmente entre 8 e 12, de preferencia 10; n é 1 ou 2, de preferência 1; e R é um residuo de alquilo pequeno (C1-C3) que pode ser substituído por 0 ou 2 grupos hidroxilos, ou uma mistura de um destes ésteres ou laurato de metilo e dietilino glicol monoetil ou monoetil éter. As razOes volumétricas do éster para o éter, nestas misturas, estão normalmente entre 90:10 e 50:50. 0 uso destas misturas como incrementadores de permeação é descrito pedido de patente Norte Americana de uso comum com No série 327.312, depositada em 22 de Março de 1989. Os ésteres preferidos da fórmula acima são os ésteres de alquilos mais baixos (C1-C3) de ácido láurico, sendo o 9 'i monolaurato de propileno glicol (PGML) particularmente preferido. Os especialstas notaram que o PGML disponível comercialmente é normalmente uma mistura de monolaurato de propileno glicol, dilaurato de propileno glicol, e ou propileno glicol ou laurato de metilo ou ambos. Deste modo "monolaurato de propileno glicol" pretende abranger o composto puro tal como a mistura que é vendida comercialmente. Também é entendido que o incrementador possa ser composto por uma mistura de tais ésteres, sózinhos ou em combinação, com um ou dois dos éteres mencionados. Outro incrementador que pode ser aplicado com vantagem inclui monometil dietileno glicol e éteres monoetilicos, ácido laurico, álcool laurilico, ácido cáprico, ácido oleico, oleato de glicerol, e semelhantes. Quando se usam alguns deste matérias deve-se ter cuidado para evitar irritações que podem acompanhar o uso prolongado destes materiais. A espessura da camada reservatório será normalmente entre 20 microns a 150 microns, preferencialmente entre 25 microns a 100 microns. A lâmina reservatório tem dois papeis importantes, nomeadamente , é um reservatório para a buprenorfina e o solvente/incrementador, e por causa da sua composição, é adesiva e a sua superfície da base fornece um meio pelo qual o composto é fixado á pele. A lâmina da pelicula de protecção 13 da base é um revestimento protector para a lâmina reservatório durante o armazenamemto e antes da fixação à pele. Esta camada é removida do composto antes deste ser fixado à pele. A camada reservatório pode ser formulada pelos métodos convencionais conhecidos no campo dos mecanismos de libertação 10 transdérmica de fármacos e a junção das três camadas num composto laminado por métodos idênticos. Estes métodos e configuraçOes especificas do invento são ainda ilustrados nos Resultados Experimentais e Exemplos que se seguem. Estes exemplos não tencionam limitar o invento, de forma alguma.
Este invento será descrito com referência aos
Resultados Experimentais e Exemplos que se seguem. A secção dos Resultados Experimentais fornece detalhes da metodologia aplicada. Os Exemplos descrevem a produção e teste dos mecanismos de transmissão de buprenorfina específicos.
Resultados experimentais
Preparação da Base de Buprenorfina: A base de buprenorfina foi preparada a partir do seu sal de HC1. Uma quantidade conhecida de buprenorfina HC1 comercial foi dissolvida em água, seguida da adição de solução saturada de Na2HCC>3, para precipitar a base de buprenorfina. 0 precipitado foi depois filtrado e lavado várias vezes com água desionizada fria para remover o excesso de Na2HC03. 0 residuo branco foi depois seco ao ar durante a noite. 0 residuo seco foi adicionado a uma mistura de águasetanol (80:20), e aquecido a 60°C para dissolver a base livre, seguido de filtração imediata. Com arrefecimento, a base de buprenorfina cristalizou. 0 cristal de forma rômbica produzido foi depois filtrado e seco em vapor suave de nitrogénio. A pureza da base foi confirmada pelo ponto de fusão e análise por HPLC. 0 ponto de fusão da base era 210°C, praticamente o mesmo que o referido na literatura. A pureza da 11 base na análise por HPLC foi de 99%.
Determinação da solubilidade? A solubilidade da base de buprenorfina e sais de HC1 em vários veículos foi obtida equilibrando um grande excesso de soluto com o solvente num recipiente de vidro com revestimento de água. A temperatura foi mantida a 32°C por um banho de água a temperatura constante e agitação forte com uma barra de agitação magnética. 0 tempo de eguilibrio para todos os estudos foi de > 48 horas. Um excesso de soluto esteve sempre presente nas pastas. Retiraram-se amostras, filtraram-se através de pipetas com pontas de lã de vidro, e um volume apropriado de filtrado foi diluido com acetonitrilo e analizado por HPLC. 0 procedimento foi repetido três vezes e calculado vim valor médio.
Preparação da pele:
Nos estudos de permeação foi usada pele de cadáveres humanos. As peles congeladas foram descongeladas e as camadas epidérmicas (estracto córneo + epiderme viável) separadas da pele dermatómica por imersão em água a 60°C durante 2 minutos. A camada epidérmica separada por aquecimento foi usada para estudos ou armazenada a -20°C para posteriores estudos. Método de preparação da pele; Células de escoamento:
As células de escoamento por difusão (LGA) têm um compartimento de recepção de 7,5 ml e uma entrada e uma saida para permitir o fluxo de solvente. 0 fluido receptor (tampão de 12 fosfato a pH 6/0) foi bombeado dum reservatório de temperatura controlada para e através da célula por uma bomba peristáltica/ e recolhido em tubos teste situados num colector de fracçóes automático. 0 colector permite a colecta simultânea dum número de células e substituição dos tubos teste por um conjunto de novos tubos, em intervalos de tempo pré-determinados. Tanto as células de Franz como as células de escoamento foram feitas de vidro e foram revestodas encamizadas para controlo da temperatura. A fase dadora foram 250 ml de suspensão de buprenorfina em solvente. Células estáticas;
Em algumas experiências foram usadas células estáticas de difusão lado-a-lado. SecçOes de pele foram montadas com cuidado entre as meias células de difusão e apertadas com uma prensa rigida. O compartimento receptor foi cheio com tampão de fosfato de pH 6,0 (isotónico). O compartimento dador foi carregado com uma solução saturada de buprenorfina num transportador ou incrementador apropriado. As células de difusão foram colocadas num forno e a temperatura dos contentores das células de difusão foi mantida a 32°C. A agitação foi mantida a 200 rpm durante a experiência. A tempos pré-determinados , ou um ml do contéudo do receptor era retirado e substituído por fluido receptor fresco previamente aquecido (32°C), ou todo o compartimento receptor era esvaziado e substituído com fluido receptor fresco. Foram retiradas amostras do compartimento dador no inicio da experiência para determinar a concentração de fármaco. As amostras foram analisadas por HPLC. 13
Procedimento do ensaio: A buprenorfina foi analisada por HPLC usando detecção por UV, a 210 nm. Foi utilizada uma coluna de μ-Bondapak C^g com tampão de acetonitrilo de pH 5,0 (45:55) como fase móvel para a resolução cromatográfica. As curvas de calibração foram obtidas marcando a altura ou àrea do pico de fármaco real como função da concentração de fármaco. As curvas Standard demonstraram linearidade dentro dos limites de concentração encontrados nas amostras,
Análise de dados: 0 fluxo através da pele foi determinado pela seguinte equação: âM * j = p*Ac dt onde J é o fluxo através da pele, P é o coeficiente de permeabilidade, e Δς é gradiente de concentração ao longo da membrana, que se pressupde que seja o mesmo que a concentração do dador. 0 fluxo através da pele foi determinado pelo declive do gráfico da quantidade cumulativa de buprenorfina permeada (M) em função do tempo (t).
Farmacocinética da buprenorfina:
Os parâmetros básicos da farmacocinética da buprenorfina estão resumidos na Tabela 1. 14 TABELA ls FARMACOCINETICA DA BUPRENORFINA1
Parâmetros
Dose diáriaTh β C1T vdss MEC (analgésicos) K0 (Jpele) Taxa de trasmissão desejada para uma área de 20 cm2 1Roy S. bullingham et al. Br. (1982). 1,2 mg/dia (i.v., tid) 3,1 ± 0.6 h 77 ± 5 L/h 188 í 35 L 0,5 a 0,7 ng/ml 38 a 54 Hg/h 1,9 a 2,7 μg/cm2/h J. Clin. Pharmac. 13:665-673
Baseado nestes valores, a velocidade de entrada ou velocidade de absorção percutânea (Jpele) calculada a partir de Cly vezes Css. Este valor e a taxa de transmissão desejada estão também representados na Tabela 1.
Propriedades Fisico-qulmicas:
Para determinar se a buprenorfina podia ou não ser administrada transdermicamente e que tipo de matérias (transportadores, matrizes de polimeros, etc.) eram possiveis candidatos a serem usados como adjuntos desta adminstração, foram efectuados estudos básicos de solubilidade e permeaçâo.
Estudos de solubilidade: A solubilidade da base de buprenorfina em água desionizada (0,008 mg/ml) era consideravelmente mais pequena do que a da buprenorfina HC1 (12 mg/ml). O coeficiente de partição (K0/w) octanol-água da forma básica (1217) foi mais alto do que o 15 do sal de HC1 (427), indicando, desse modo, que a base é mais lipofilica do que o sal.
As solubilidades da base e do sal de HC1, nos vários veiculos, estão resumidas na Tabela 2.
Tabela 2: Solubilidade da Base de Buprenorfina e
Buprenorfina HC1 em Vários Veiculos a 32 °C.
Veiculos Solubilidade Base (mg/ml) HC1 Propilenoglicol 5,1 22,5 Agua 0,008 12,0 Etanol (absoluto) 58,4 Miristato de isopropilo 13,3 Transcutol 88,6 Monolaurato de propilenoglicol 37,9 A solubilidade máxima da forma básica foi obtida em Transcutoi^í A solubilidade do sal de HC1 em propilenoglicol foi consideravelmante mais alta do que a da forma básica livre.
Permeação da pele in vitro; A permeação da base de buprenorfina através da pele de cadáveres a partir de solução saturada está resumida na Tabela 3. )
Tabela 3: Fluxo na Pele de buprenorfina (base) a partir de solução saturada usando células de escoamento
Formulação (% composição) n Jpele ^g/cm/h) PG(100) 3 0,35 ± 0,06 PG/Acido oleico (90:10) 3 2,2 ± 0,6 PG/PGML (90:10) 3 2,6 ± 0,2 PG/Oleato de gíiceril(90:10) 3 1,5 ± 0,3 PG/Transcutol (90:10) 3 0,19 ± 0,02 PG/Laurato de metilo (90:10) 3 2,8 ± 1,0 16 PG/DMSO (50:50) PG/Etanol (90:10) 3 3 1,9 ± 1,0 0,28 ± 0,3 PG=Propileno glicol; PGML=Monolaurato de propileno glicol; DMSO=Dimetil sulfoxido O fluxo através da pele a partir de propileno glicol puro, que também funciona com um controle, foi consideravelmente mais pequeno do que o de outras formulações estudadas. Os fluxos através da pele das formulações contendo ácido oleico, monolaurato de propileno glicol e laurato de metilo, que separadamente se dissolveram em propileno glicol, foram 2,2±0,06, 2,6±0,2 e 2,8±1,0 microg/cm1/h, respectivamente. A permeaçao da base de buprenorfina em função do pH aquoso a 32°C, mostra-se na Tabela 4.
Tabela 4: Permeaçêto da base de Buprenorfina em função do pH aquoso.
Equilíbrio de pH Cs (mg/ml) n Jpele ^g/cm1/h) P2 (cm/h) 5 0,692 3 0,59±0,13 8,7x10 6 0,082 3 0,48+0,02 5,9x10 7 0,006 3 0,14±0,01 2,3x10 7,9 0,0006 3 0,05±0,02 8,3x10 8,7 0,00014 3 0,03±0,01 2,1x10 17 1 A solubilidade da base diminui exponencialmente com o alimento do pH. 0 fluxo através da pele de buprenorfina aumentou á medida que o pH diminuiu para 5. Estes resultados indicam que a forma completamente ionizada (pKa=8,4) de fármaco (pH=5) tem maior fluxo através da pele do que a forma parcialmente nâo ionizada; portanto, os estudos seguintes de permeaçao foram realizados usando o sal de HCl como espécie de permeável. No 2
P=J/CS entanto, o coeficiente de permeabilidade aumentou à medida que se subiu o pH até 8,7, o que é consistente com os dados da literatura.
Os fluxos através da pele da base de buprenorfina e de HCl em misturas de soluções foram comparados, e os dados estão resumidos na Tabela 5.
Tabela 5: Fluxo atrvés da pele de soluções saturadas de buprenorfina usando células de escoamento.
Formulação (composição)
Espécies de saturação
Jpele ^g/cm2/h) PG/LA (9:1) PG/LA (9:1) PG/H2O/LA (9:0,95:0,5) PG/H2O/LA (9:9,5:0,5) PG/LAL (8:2) PG/LAL/EtOH (8:1,5:0,5) PG/H2O/CA (8:1,5:0,5) base 3 HCl 3 base 3 HCL 2 HCl 3 HCl 3 HCl 2 2,4+1,2 8,213,6 1,910,4 3,3 (3,3 3,0) 21,316,7 12,815,0 12,5 (12,9, 12,1) PG=propileno glicol; LA=ácido laurico; LAL=alcool laurilico; EtOH=etanol; CA=ácido cáprico.
Em média, a buprenorfina HCl mostra maior penetração do que a forma básica. A formulação contendo 20% de álcool laurilico em propileno glicol dá o maior fluxo aravés da pele (21,316,7 microg/cm2/h). 0 ácido cáprico parece ser vim incrementador de penetração melhor do que o ácido láurico, como mostra a Tabela 5. Na Tabela 6 apresentam-se valores da permeação da buprenorfina HCl a partir de várias formulações contendo incrementadores de penetração em propileno glicol. 18
Tabela 6: Fluxos através da pele da buprenorfina HC1 a partir de várias formulaçOes (soluçOes saturadas) usando células de escoamento a 32°C.
Formulação (% composição) n Jpele (pg/cm2/h) PG (100)17controIeT 2 0,27 (0,26, 0,28) PG/LINOA/H2O (90:15:5) 2 1,8 (1,9, 1,7) PG/LAL/H2O (90:17:3) 3 15,9 ± 4 PG/LAL/EtOH (80:15:5) 3 20,3 ± 2,6 PG/PGML/H20 (80:15:5) 3 29,7 + 9,7 PG/MA/EtOH (80:15:5) 2 5,7 (7,1, 4,4) PG/NA/H20 (80:15:5) 2 3,7 (3,4, 4,0) PG/LA/PGML(S) (82:3:15) 3 12,9 ± 2,3 PG/LAL/PGML(SJ (80:3:17) 3 9,0 ± 2,8 PGML(S) (100) 3 0,63 (0,66, 0,63) Etanol (100) 1 1/9 PG=Propileno glicol; LA=Acido láurico; LAL=Alcool laurilico;
EtOH=Etanol; LINOA= Acico linoleico; MA=Acido miristico; NA=Acido nanoico; PGML= Monolaurato propilenoglicol. ^células estáticas (células de difusão lado-a-lado).
As formulações que contêm álcool laurilico e ácido láurico exibem o maior fluxo através da pele entre as formulaçOes estudadas. 0 fluxo através da pele da buprenorfina HC1 a partir de propileno glicol puro serviu de controle. 0 PGML (comercial) aumentou o fluxo através da pele duas vezes mais. E de notar que o fluxo através da pele a partir da formulação contendo PG/PGML/água (80:15:5) foi consideravelmente maior do que os das outras formulaçOes estudadas.
De modo a determinar a principal barreira difusional no transporte tanto da base como do sal, através da membrana, foi comparada a permeaçâo do fármaco através de epiderme separada a 19 quente e através de epiderme pelada. Pelar remove a maior parte do estracto córneo. A pele foi pelada com fita de celofane marca Scotch para remover o estracto córneo vinte vezes. As permeações da base e do sal de HC1 através da pele separada a quente e da pele pelada a partir de soluções aquosas saturadas a 32°C, mostram-se na Tabela 7.
Tabela 7: Permeaçao da base e do sal de HC1 de buprenorfina através de epiderme pelada e separada a quente, a partir de soluçOes aquosas (agua desionizada) saturadas a 32°C1
Espécies de saturação Tipo de pele n Jpele ^g/cm2/h) Buprenorfina Epiderme 2 0,37 (0,35, 0,39) Buprenorfina Pelada 3 2,2 ± 0,3 Buprenorfina HC1 Epiderme 2 2,1 (2,4, 1,7) Buprenorfina HC1 Pelada 3 20,5 ± 4,3 1 Células de difusão lado-a-lado
Em média, o fluxo através da pele do sal de HC1 é maior do que o da forma básica. 0 fluxo através da pele aumenta de 6- e 10- vezes na base e no sal de HC1, respectivamente, quando se pela, indicando deste modo que o estracto córneo forma uma barreira ao transporte destas moléculas através da membrana. Como o fluxo através da pele da base de buprenorfina aumenta só de 6 vezes quando pelada, parece que a epiderme viável, que é um hidrogel na natureza, oferece uma barreira de difusão à base de buprenorfina, uma vez que a base é altamente lipofilica quando comparada com o sal de HC1. 20
Η
Sistema de Administração Transdérmica de Buprenorfina Sem Veiculos (Exemplos 1-4):
Os sistemas destes exemplos são de matriz tipo monolítico (i.e., não há membrana de controle de velocidade laminada para um suporte). A libertação do fármaco é controlada pelo monolítico e pela pele. São usadas várias combinações de polímeros. 0 fármaco é misturado uniformemente nestas misturas de polímeros e depois moldado. 0 solvente é então removido e fixa-se uma camada de apoio.
Exemplo 1
Emplastro de 5% buprenorfina HCl-Silicone
Foram preparados uma série de sistemas de tansmissão de buprenorfina HC1 pelo seguinte método: 5% de buprenorfina HC1 foram misturados com polímeros de adesivo de silicone (Silicone Dow Corning #2675) em freon (50% peso) e fez-se rodar usando um vortex durante 4 horas. A mistura homogénea do polimero de fármaco foi depois moldada numa pelicula de poliéster (pelicula de protecção #1022) com uma faca de Gardener de 10 mils (0,254 mm). 0 solvente no sistema do polimero foi evaporado num forno a 75°C durante 30 min. A pelicula de polimero resultante foi laminado com outro filme de poliéster (#1022). O mesmo método foi usado para preparar um sistema de 2% de buprenorfina HCl-silástico (#2920). Cortaram-se secções de 3 cm2 da pelicula para testes.
Foram utilizadas células de Franz modificadas para experiências in vitro do fluxo através da pele. As películas de protecção foram retiradas. Os sistemas de polímeros que foram feitos foram depois laminados no estracto córneo de pele de 21 cadáver humano, montados entre as duas meias células, e apertados com uma prensa. 0 compartimento receptor foi cheio com solução salina de tampao fosfato pH 6,0 contendo 0,01% de NaN3· 0 volume do compartimento receptor era 7,5 ml. Foram retiradas amostras em intervalos de 4, 8, 12, 24, 36, e 48 horas, retirando 1 ml do fluido receptor. A amostra de fluido receptor (1 ml) foi substituída por fluido receptor fresco. O fluxo foi calculado pelo declive da quantidade cumulativa de buprenorfina HC1 no compartimento receptor em função do tempo. Foram realizadas três experiências para cada um dos sistemas. 0 fluxo através da pele médio da buprenorfina HC1 a partir de silicone 2675 a 5% buprenorfina HC1 e de silicone 2920 a 5% buprenorfina HC1 foi 0,0610,01 e 0,0910,02 microg/cm2/hr, respectivamente. A quantidade cumulativa média de buprenorfina HCl libertada ao fim de 48 horas a partir destes sistemas foi 2,4510,50 e 3,7710,80 microg/cm2, respectivamente.
Exemplo 2
Emplastros de 5% buprenorfina HC1-PIB
Foram preparados uma série de sistemas de buprenorfina HC1-PIB pelo seguinte método: misturou-se 2% buprenorfina HCl com solução de polisobutileno (PIB) (1:5:1) em hexano (30% peso) e fez-se rodar durante 4 horas. A mistura de polimero-fármaco foi depois moldada numa pelicula de poliéster (pelicula de protecçâo #1022) com uma faca de 10 mils (0,254 mm). 0 solvente na mistura foi evaporado num forno a 75°C durante uma hora. A pelicula de polimero resultante foi laminado com outra pelicula de poliéster (#1022). Procedeu-se da mesma maneira na preparação do sistema 2% 22
buprenorfina HC1-PIB (1:5:3).
Realizou-se uma experiência in vitro para determinar o fluxo através da pele seguindo o mesmo processo como explicado no exemplo 1.
Os fluxos médios de buprenorfina HC1 nos sistemas 2% buprenorfina HC1-PIB (1:5:1) e 2% buprenorfina HC1-PIB (1:5:3) foram de 0,077+0/0001 e 0,08+0,002 microg/cm2/hr. A quantidade cumulativa média de buprenorfina HC1 libertada ao fim de 48 horas nestes sistemas foi 5,17+0,73 e 5,20+0,70 microg/cm2, respectivamente.
Exemplo 3
Emplastros de 2% buprenorfina HCl-Acrilato
Prepararam-se uma série de emplastros de 2% de buprenorfina HCl-acrilato do seguinte modo: misturou-se 2% de buprenorfina HC1 com acrilato baseado em solvente Morstik (42% sólido) e fez-se rodar durante 2 horas. A mistura de polimero e fármaco é depois moldada numa pelicula de poliéster (pelicula de protecçao #1022) com uma faca de 10 mils (0,254 mm) . O solvente no polimero foi evaporado num forno a 75°C durante 1 hora. A pelicula de polimero resultante foi laminada com outra pelicula de poliéster (#1022). O mesmo método foi utilizado para preparar o sistema de acrilato baseado em água de 2% buprenorfina HC1. Foi usado Gelva 2333 (52% em peso de sólidos) como acrilato neste caso.
Foi realizada uma experiência in vitro para determinar o fluxo através da pele, tal como explicado no Exemplo 1.
Os fluxos médios de buprenorfina HC1 a partir de 23 acrilato de 2% buprenorfina HC1 baseado em água e acrilato de 2% buprenorfina HC1 baseado em solvente sao 0,14910,015 e 0,01210,003 microg/cm2/hr. A quantidade cumulativa média total de buprenorfina HC1 libertada após 48 hr a partir destes sistemas foi de 7,0711,2 e 0,7810,26 microg/cm2, respectivamente.
Baseado nos resultados dos exemplos 1 e 2, o acrilato baseado em água foi seleccionado para optimizaçâo como material de emplastro para a buprenorfina HC1.
Exemplo 4
Optimizagao do emplastro de acrilato de buprenorfina
Foram preparados uma série de emplastros de acrilato de 5% de buprenorfina pelo seguinte processo: a buprenorfina HC1 a 5% foi misturada e sonicada com cerca de 3 ml de etanol durante 10 minutos. Esta mistura de fármaco-etanol foi depois misturada com acrilato Flexcryl 1625 baseado em água (70% sólido em emulsão aquosa) e fez-se rodar durante 3 horas. O etanol é utlizado para solubilizar e distribuir uniformemente a buprenorfina HC1 no polimero. A mistura fármaco-etanol-polimero foi depois moldada numa pelicula de poliéster (pelicula de protecçao #1022) com uma faca de 10 mils (0,254 mm) de polegada. 0 etanol e a água do sistema polimérico sâo evaporados num forno a 75°C durante 2 horas. A pelicula de polimero resultante foi laminada com outra pelicula de poliéster (#1022). Procedeu-se da mesma maneira com o emplastro de acrilato baseado em solvente.
Foi realizada tuna experiencia in vitro para determinar o fluxo através da pele, tal como explicado no exemplo 1. 0 fluxo médio de buprenorfina HC1 a partir de acrilato de 5% buprenorfina HCl baseado em água, Flexcryl 1625 e acrilato 24 "ή
Morstick de 5% buprenorfina HCX, baseado em solvente, foi de 0,76±0,2 e 0,10±0,01 microg/cm2/hr. A quantidade cumulativa média da buprenorfina HC1 libertada ao fim de 48 horas foi 33,69±10,16 e 3,77±0,80 microg/cm2, respectivamente.
Baseado neste exemplo, é possivel atingir niveis terapêuticos de sangue com emplastros de 5% buprenorfina HC1-Flexcryl 1625 de 50 a 60 cm2.
Sistemas de Libertação de buprenorfina com incrementadores (Exemplos 5-7)
Neste sistema foram usadas combinações de transportadores, de modo a obter niveis terapêuticos de sangue Estes emplastros foram fabricados misturando a buprenorfina com transportadores e soluções/suspensões de polímeros. Esta mistura foi moldada numa pelicula de protecçao. 0 solvente foi removido e aplicou-se um suporte.
Exemplo 5
Acrilato de 2% buprenorfina HCl-2% incrementador baseado em água.
Foram preparados vários sistemas de acrilato baseado em água de 2% buprenorfina HCl , com e sem incrementadores, pelo seguinte processos misturou-se 2% buprenorfina HCl com a quantidade adequada de mistura polimero-incrementador e fez-se rodar durante 4 horas. A mistura fármaco-incrementador-polimero é depois moldada num pelicula de poliéster (pelicula de protecçao #1022) com uma faca de 10 mils (0,254mm). 0 solvente no sistema de polimero foi evaporado num forno a 75°C. A pelicula de polimero resultante foi depois laminada com outra pelicula de poliéster. A composição de cada sistema encontra-se na Tabela 8. 25 TABELA 8: Fluxo e Quantidade Cumulativa de Buprenorfina HC1 a partir de Matrizes de Acrilato baseado em água, através de Pele de Cadaver Humano. # Emplastro Composição do Fluxo Quantidade cumu- Emplastro (uq/cm2/hr) lativa de Bup-HCl após 48 horas {ucr/cm2) 1 2% Bup HCl-98% acrilato baseado em água 0,05+0,002 2,06+0,12 2 2% Bup+2% ácido cáprico+96% polimero 0,16+0,01 6,97±0,45 3 2% Bup HCl+2% ácido oleico+96% polimero 0,18±0,03 7,98+1,45 4 2% Bup HCl+2% Softigen 676+96% polimero 0,19+0,01 8,54+0,19 5 2% Bup HCl+2%Trans-cutol+96% polimero 0,03+0,001 1,21+0,08
Foi realizada uma experiência do fluxo através da pele in vitro tal como descrito no Exemplo 1. 0 fluxo médio e quantidade cumulativa média de buprenorfina HC1 libertada ao fim de 48 horas estão tabeladas na Tabela 8. 0 fluxo e a quantidade acumulada de buprenorfina HC1 aumentam significativamente em sistemas que contêm 2% de ácido cáprico, 2% de ácido oleico e 2% de Softigen 676. 0 fluxo e a quantidade acumulada de buprenorfina HC1 podem ainda ser aumentados, aumentando a concentração de buprenorfina HC1 e de incrementadores no sistema. 26
Exemplo 6
Acrilato de 2% buprenorfina+2% incrementador+6% PGML- baseado em água
Prepararam-se vários emplastros de acrilato baseado em água de 2% buprenorfina +2% incrementador +6% PGML , pelo seguinte processos a 2% buprenorfina HC1 foi misturada e sonicada com 6% de PGML durante 10 minutos. A quantidade apropriada de mistura fármaco-incrementador foi depois adicionada a uma solução de acrilato baseado em água e fez-se rodar durante 4 horas. A mistura de fármaco-PGML-incrementador-polimero foi depois moldada numa pelicula de poliéster (pelicula de protecçao #1022) com uma faca de 10 mils (0,254 mm). O solvente no sistema do polimero foi evaporado num forno a 75°C durante 2 horas. As peliculas de polimeros resultantes foram depois laminados com outra pelicula de poliéster. A composição de cada sistema mostra-se na Tabela 9. TABELA 9s Fluxo e Quantidade Acumulada de Buprenorfina HC1 a partir de Matrizes de Acrilato Baseado em Agua Através de Pele de Cadáver Humano. # Emplastro Composição do_Fluxo médio_Acumulação
Emplastro_(uq/cm2/hr)_média de Bup-HCl libertada ao fim 48 horas(nq/cm2) 1 2% Bup-98% acrilato 0,06±0,01 2,58±0,51 baseado em água 2 2% Bup+6% PGML+ 2% 0,35+0,07 15,06+4,30 ácido cáprico + 90% polimero 3 2% Bup+6% PGML+ 2% 0,31+0,05 13,04+2,70 ácido oleico + 90% polimero 27 4 2% Bup+6,1% PGML+ 0,30+0,02 5,50=0,60 2% de Softigen+90% polimero 5 2% Bup+6% PGML+ 2% 0,15+0,01 6,42=0,33
Transcutol+90% polímero
Foram realizadas experiências do fluxo através da pele in vitro, pela maneira descrita no Exemplo 1. O fluxo médio e a quantidade cumulativa de buprenorfina HC1 libertada ao fim 48 horas estão tabelados na Tabela 9. O fluxo e a quantidade acumulada de buprenorfina HC1 aumentaram significativamente devido ao PGML.
Exemplo 7
Acrilato de 5% Buprenorfina HC1 + 5% PGML + 10% incrementador-baseado em água
Foram preparados vários emplastros de acrilato de 5% buprenorfina HC1+ 5% PGML + 10% incrementador- baseado em água do seguinte modo: a 5% buprenorfina HC1 foi misturada e sonicada com 5% PGML durante 10 minutos. A quantidade adequada de mistura de fármaco e incrementador foi depois adicionada a uma solução de acrilato baseado em água e fez-se rodar durante 10 horas. A mistura de fármavo-PGML-incrementador-polimero foi depois moldada numa pelicula de poliéster (pelicula de protecção #1022) com uma faca de 10 mils (0,254 mm). O solvente na solução de polimero foi evaporado num forno a 75°C durante 2 horas. As peliculas de polimero resultantes foram depois laminadas com a outra pelicula de poliéster. A composição de cada sistema mostra-se na Tabela 10. 28

Claims (14)

  1. TABELA 10: Fluxo e Quantidades Acumuladas de Buprenorfina HC1 a partir de Matrizes de Acrilatos Baseados em Agua Através de Pele de Cadavér Humano. Acumulação média de Bup HC1 libertada ao fim de 48 horas (ug/cm2/hr) Composição do emplastro Fluxo médio ^g/cm2/hr) Polimero Gelvi^ 2333 1) 5%Bup HC1 + 5% PGML + 10% ácido cáprico 0,96+0,09 41,31+3,8 2) 5% Bup HCl + 5% PGML +5% ácido cáprico 0,78±0,06 33,90±2,5 3) 5% Bup HCl + 5% PGML +5% ácido cáprico 0,75+0,03 31,96+1,4 4) 5% Bup HCl + 5% PGML +5% ácido oleico 0,67+0,06 29,72+2,7 Estes materiais deram os melhores valores de fluxos até à data e portanto são preferidos. REIVINDICAÇÕES 1- Um processo de preparação de uma composição laminada para administração de buprenorfina a um indivíduo, transdermicamente, através de uma área da pele pré-determinada, caracterizado pelo facto de compreender: a) uma camada de suporte que é substancialmente impermeável à buprenorfina; e b) uma camada de reservatório compreendendo um polimero adesivo sensivel à pressão, e buprenorfina, dissolvida no referido polimero, estando a superfície basal da referida camada de reservatório adaptada para aderir à referida área da pele, e 29 sendo a quantidade de buprenorfina, na' referida camada de reservatório, suficiente para permitir que uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina seja administrada numa taxa em excesso de cerca de 0,1 microgramas por cm2 de pele, por hora, ao individuo, através da referida área pré-determinada da pele, durante um periodo de tempo controlado.
  2. 2- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a buprenorfina ser base de buprenorfina.
  3. 3- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a buprenorfina ser hidrocloreto de buprenorfina.
  4. 4- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o adesivo sensivel à pressão ser acrilato baseado em água.
  5. 5- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto da camada de reservatório compreender, adicionalmente, um intensificador da permeação.
  6. 6- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o intensificador da permeação ser dissolvido na camada de reservatório.
  7. 7- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o intensificador da permeação ser seleccionado do grupo consistindo num éster da fórmula 30 [CH3(CH2)mCOO]nR em que m é um número inteiro de 8a 16, n é 1 ou 2, eRéum alquilo inferior, éter monometil dietilenoglicol, éter monoetil dietilenoglicol, ácido cáprico, ácido oleico, Softigen 676, e misturas dos mesmos.
  8. 8- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o adesivo sensivel à pressão ser adesivo de silicone.
  9. 9- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o adesivo sensivel à pressão ser um acrilato baseado em água.
  10. 10- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o adesivo sensivel à pressão ser um acrilato baseado num solvente.
  11. 11- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto da buprenorfina constituir de 1 até 10% em peso da lâmina do reservatório, e compreendendo o intensificador de 1 até 10% em peso da lâmina do reservatório.
  12. 12- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o intensificador de permeação ser escolhido do grupo consistindo de um estér da fórmula: [CH3(CH2)mCOO]nR em que m é um número inteiro de 8a 16, nélou2,eRéum alquilo inferior, éter monometil dietilenoglicol, éter monoetil 31 dietilenoglicol, ácido cáprico, ácido oleico, Softigen 676 e misturas dos mesmos.
  13. 13- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o intensificador da permeação incluir monolaurato de propilenoglicol.
  14. 14- Um processo de preparação de uma composição laminada, conforme reivindicado na reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o intensificador de permeação incluir ácido cáprico ou I ácido oleico. Lisboa, 20 de Junho de 1991
    32
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PT (1) PT98051A (pt)
WO (1) WO1991019474A1 (pt)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
SE9003665D0 (sv) * 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
WO1993014727A1 (en) * 1992-01-31 1993-08-05 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine in the form of ion pair complexes
DE69333009T2 (de) * 1992-11-09 2003-12-04 Neurogesx, Inc. Transdermale verabreichung von ketorolac
US5883115A (en) * 1992-11-09 1999-03-16 Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug
AU5551394A (en) * 1992-11-09 1994-06-08 Pharmetrix Corporation Combined analgesic delivery methods for pain management
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5362566A (en) * 1993-03-04 1994-11-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Coating composition, granules coated with same, and method of reducing dust generation
WO1994022432A1 (en) * 1993-04-07 1994-10-13 Rexham Industries Corp. Method of coating microporous membranes and resulting products
US5380760A (en) * 1993-11-19 1995-01-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal prostaglandin composition
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5580574A (en) * 1994-04-28 1996-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition for transdermal delivery
US5552153A (en) * 1994-04-28 1996-09-03 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical composition for transdermal delivery
JP2819236B2 (ja) * 1994-05-06 1998-10-30 日東電工株式会社 経皮吸収製剤
US5552406A (en) * 1994-06-17 1996-09-03 The Mclean Hospital Corporation Method for treating pain and brain perfusion abnormalities using mixed opioid agonist-antagonists
US5589480A (en) * 1994-08-17 1996-12-31 Elkhoury; George F. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
US6344211B1 (en) 1994-12-24 2002-02-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal absorption of active substances from subcooled melts
DE4446600A1 (de) * 1994-12-24 1996-06-27 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen
US5866143A (en) * 1995-03-24 1999-02-02 El Khoury And Stein, Ltd. Topical application of opioid drugs such as morphine for relief of itching and skin disease
US5990179A (en) * 1995-04-28 1999-11-23 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
US5985316A (en) * 1995-04-28 1999-11-16 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5667799A (en) * 1995-10-30 1997-09-16 Caldwell; Larry J. Method for treating headache pain with topical local anesthetic compositions
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
JPH1036265A (ja) 1996-07-19 1998-02-10 Nitto Denko Corp ブプレノルフィン経皮吸収製剤
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5919473A (en) * 1997-05-12 1999-07-06 Elkhoury; George F. Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant
DE19746191C2 (de) * 1997-10-18 2000-05-18 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Anwendung eines Wirkstoff enthaltenden Pflasters zur Bekämpfung oder Linderung einer Sucht
US6143278A (en) * 1998-02-23 2000-11-07 Elkhoury; George F. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
US6011022A (en) * 1998-03-03 2000-01-04 El Khoury; George F. Topical application of muscarinic analgesic drugs such as neostigmine
US6103771A (en) * 1998-03-20 2000-08-15 Caldwell Galer Incorporated Method of treating neuroma pain
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
US5994330A (en) * 1998-11-09 1999-11-30 El Khoury; Georges F. Topical application of muscarinic agents such as neostigmine for treatment of acne and other inflammatory conditions
KR100383252B1 (ko) * 1998-12-17 2003-07-16 주식회사 삼양사 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취
DE19901085C2 (de) * 1999-01-14 2003-12-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps
EA200200839A1 (ru) 2000-02-08 2003-04-24 Эро-Селтик, С.А. Композиции с контролируемым высвобождением, содержащие агонист и антагонист опиоидов
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20020119187A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
DE20221841U1 (de) * 2001-03-16 2008-05-21 Alza Corp., Mountain View Transdermal-Pflaster zum Verabreichen von Fentanyl
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
ES2312585T3 (es) * 2001-06-05 2009-03-01 Ronald Aung-Din Terapia contra la migraña por via topica.
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
AU2003224742A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Euro-Celtique S.A. Method of administering buprenorphine to treat depression
US7736665B2 (en) * 2002-05-31 2010-06-15 Titan Pharmaceuticals, Inc. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
KR101407131B1 (ko) 2002-06-10 2014-06-19 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 경피 전달 장치에 포함된 활성 성분의 오용을 방지하는 경피 전달 장치의 처리 시스템
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
PT1530469E (pt) * 2002-08-20 2009-05-19 Euro Celtique Sa Forma de dosagem transdérmica que compreende um agente activo, um sal e uma forma de base livre de um antagonista
US7084150B2 (en) * 2002-10-25 2006-08-01 Euro-Celtique S.A. Analogs and prodrugs of buprenorphine
ATE295726T1 (de) * 2002-12-02 2005-06-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verabreichung von rotigotine zur behandlung der parkinson'schen krankheit durch iontophorese
WO2004054554A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Euro-Celtique S.A. Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis
WO2004054553A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Euro-Celtique S.A. Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia
EP1913938A1 (en) 2002-12-13 2008-04-23 Euro-Celtique S.A. Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
US20050031667A1 (en) 2003-03-31 2005-02-10 Patel Rajesh A. Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist
EP1644004A4 (en) * 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS
ES2299871T3 (es) * 2003-07-25 2008-06-01 Euro-Celtique S.A. Tratamiento pre-operatorio del dolor post-operatorio.
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
DK2351555T3 (en) 2004-02-23 2017-01-23 Euro Celtique Sa Abuse-safe transdermal opioid delivery device
CA2569958C (en) 2004-06-12 2016-03-22 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
CA2583340C (en) * 2004-10-08 2015-09-08 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device including an occlusive backing
FR2879931B1 (fr) * 2004-12-24 2007-03-30 Rhodia Chimie Sa Materiau silicone pour la liberation d'une molecule active
US20060223786A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Smith David J Transdermal pain control method and device
TWI366460B (en) 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US20070117828A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Schering-Plough Animal Health Corp. Pharmaceutical compositions
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070248657A1 (en) * 2006-04-25 2007-10-25 Smith David J Multi-compartment transdermal pain control device
DK2026803T3 (da) 2006-05-16 2012-04-16 Knopp Neurosciences Inc Sammensætninger af R(+) og S(-) pramipexol og fremgangsmåder til anvendelse heraf
EP2089010A1 (en) 2006-10-24 2009-08-19 The John Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
EP2117521B1 (en) 2006-11-03 2012-06-27 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
US8524695B2 (en) 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
AU2008224844B2 (en) 2007-03-14 2012-08-09 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
EP2907524A1 (en) 2007-05-25 2015-08-19 RB Pharmaceuticals Limited Sustained delivery formulations of risperidone compounds
KR101583680B1 (ko) * 2007-10-15 2016-01-08 알자 코퍼레이션 펜타닐의 1일-1회 교체 경피 투여
CA2729346A1 (en) 2008-06-30 2010-01-14 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
JP2012500283A (ja) 2008-08-19 2012-01-05 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． （ｒ）−プラミペキソールを使用した組成物並びにその方法
US20100221313A1 (en) * 2008-12-01 2010-09-02 Innovative Pharmaceuticals, Llc Transdermal reservoir patch
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP2366388A1 (de) 2010-03-17 2011-09-21 Ratiopharm GmbH Nicht-okklusives transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Buprenorphin
KR101955175B1 (ko) 2010-04-13 2019-03-06 나지브 바불 1-메틸-2'-6'-피페콜옥실리디드의 피부 약제학적 조성물 및 사용 방법
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
MX367010B (es) 2010-12-22 2019-08-02 Purdue Pharma Lp Formas de dosis de liberacion controlada encerradas resistentes a manipulaciones indebidas.
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
DE102011076653A1 (de) 2011-05-27 2012-11-29 Acino Ag Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure
SI2915525T1 (sl) 2011-09-19 2022-01-31 Orexo Ab Sublingvalne tablete, odporne proti zlorabi, ki vsebujejo buprenorfin in nalokson
SG10201604754VA (en) 2011-12-12 2016-08-30 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal delivery system comprising buprenorphine
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2938391B1 (en) 2012-12-28 2022-07-27 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Extended buprenorphine transdermal delivery compositions
CN105120846B (zh) 2013-02-05 2019-10-18 普渡制药公司 抗篡改的药物制剂
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
HK1222135A1 (zh) 2013-06-04 2017-06-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag 透皮递送系统
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
SI3838271T1 (sl) 2013-07-12 2025-12-31 Areteia Therapeutics, Inc. Zdravljenje povišanih ravni eozinofilcev in/ali bazofilcev
AU2014306683B2 (en) 2013-08-13 2017-10-12 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating plasma cell disorders and B-cell prolymphocytic disorders
PT3033081T (pt) 2013-08-13 2021-06-01 Knopp Biosciences Llc Composições e métodos para o tratamento da urticária crónica
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
DE102014013448A1 (de) 2014-09-16 2016-03-17 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales Therapeutisches System umfassend Buprenorphin
DK3215223T3 (da) 2014-11-07 2020-08-03 Indivior Uk Ltd Buprenorphindoseringsskemaer
US9656441B2 (en) 2015-01-08 2017-05-23 Alfred E. Tiefenbacher ( Gmbh & Co. Kg) Transdermal patch
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
CN107530318A (zh) 2015-03-02 2018-01-02 阿福金制药有限责任公司 用大麻素的局部区域神经影响性疗法
US20180256562A1 (en) * 2015-09-14 2018-09-13 Amneal Pharmaceuticals Llc Transdermal Delivery System
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
WO2018064544A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Gesea Biosciences Inc. Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
JP2022512230A (ja) * 2018-12-14 2022-02-02 ペア セラピューティクス インコーポレイテッド ブプレノルフィン含有製品の誘導を最適化するためのデジタル治療構成要素
US12090151B1 (en) 2023-05-12 2024-09-17 Michael Guarnieri Injectable sustained release buprenorphine formulation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474101A (en) * 1960-09-05 1969-10-21 Reckitt & Sons Ltd Thebaine and oripavine derivatives
US3734097A (en) * 1969-04-01 1973-05-22 Alza Corp Therapeutic adhesive tape
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
AU601528B2 (en) * 1986-12-22 1990-09-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers
ES2036670T3 (es) * 1987-03-09 1993-06-01 Alza Corporation Composicion para prevenir una alergia de contacto por administracion simultanea de un corticoesteroide con un farmaco sensibilizante.
JPH02503672A (ja) * 1987-06-01 1990-11-01 ワーナー‐ランバート・コンパニー 水性の系における浸透促進剤としての脂肪酸およびその短鎖エステル
US4956171A (en) * 1989-07-21 1990-09-11 Paco Pharmaceutical Services, Inc. Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same
DE3939376C1 (pt) * 1989-11-29 1991-05-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De
DK0484543T3 (da) * 1990-04-24 1996-01-22 Teijin Ltd Plaster

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