PT97240A - Processo para a preparacao de compostos heterociclicos espirociclicos nomeadamente derivados de benzopirano, uteis como inibidores da reductase da aldose - Google Patents

Description

campo lécnico Q campo da técnica com o qual este invento se relaciona consiste em compostos hetsrocíclicos que sSo úteis no campo da química médica, riais particularmente o invento relaciona-se com compostos heterocíclicos sspirocíclicos que são inibidores da reductase da a1dose úteis para d controlo das complicações da diabetes tais como neuropsrtia, nefropatia, retinopatia e catara-togenese.

Na passado, foram feitas várias tentativas por numerosos investigadores no campo da química orgânica médica a fim de •se obter novos e melhores agentes antidiabéticos orais,. Muitos destes esforços foram envolvidos na síntese e testes de vários compostos orgânicos novos e não disponíveis, particularmente no campo das sulfoniIureias, numa tentativa para determinar a sua capacidade para fazer descer os níveis de açúcar no sangue (isto é, glucose), num grau substancialmente elevado quando administrados pela via oral de administração. 0 efeito de outros compostos orgânicos na prevenção ou interrupção de certas complicações crónicas da diabetes, tais como cataratas, neuropatia e retinopatia diabéticas, etc., foi também estudado. Por exemplo, K. Sestanj et al. na Patente dos E.U.A. No, 3.821.383 indica que certos inibidores da reductase da aldose como ácido 1,3-diοxo-1H--benzEd,e3isoquinoline-2(3H)-acético e alguns derivados intimamente relac.ionados são úteis para estes fins, mesmo apesar destes compostos em particular nlo serem conhecidos como apresentando n a tu reza h i pog1icèmic a.

Além disso, por exemplo, a Patente dos E.U.h. Nd. 4.130.714 habitual mente considerada, intitulada "Hydaritoin

Therapeutic Agents” cuja apresentação é aqui incorporada, como referencia apresenta compostos de espiro-hidantoina dentrorotató-ria tais como d-6-f luoro-sspirci-Ccroman-4,4'-imidazolidinai--2' ,5'-dxr.>na e d~6'-fluorD-espiro-imidazolidinâ"^,#'-tiocromân-“2,5-diona.

Compostos não hidantoina referidos préviamente como sendo inibidores da reductase da aldose incluem derivados do ácido ÍH-benzEd ,e3isoquinolins-Í s3(2H>-dione-2“-acétícD, Sestanj et ai», Patente dos E = U,.A» No» 3»821»383^ ácidos croman-4-ca.rbo-Kiiico s croman-4-acético substituidos com halogénio, Belletire, Patente dos E.U.A. No» 4»21Θ»663; espircL cromar?-4,5'' -OMazolidinj--2',3'-dionas, Schnur, Patente dos E.U..A» S-to» 4»2Φ&„642i e ácidas f talazin-i í2H)-on-4"-acético substituídos de variados modos, Larsori st ai , 5 Requerimento da Patente Europeia publicado Mo» 222»576»

Estes xnibidores da reductase da aldose funcionam todos inibindo a actívidade do enzima reductase da aldose, que é primáriaments responsável pela regulação da redução de aIdoses (como glucose e galactose) para dar origem aos poliois correspondentes (tais coma sorbitol e galactitol) no organismo humano» Deste modo, a acumulação não desejada da galactitol nos cristalinos dos indivíduos galactosémicos, s de sorbitol nos cristalinos, sistema nervoso periférico e rins de vários indivíduos diabéticos, è assim reduzida ou evitada» Consequentemente, estes compostos são importantes coma xnibidores da reductase da aldose para o controlo das complicações da diabetes crónica, incluindo mas não se restringindo às de natureza ocular, visto ser sabido que a presença de poliois nos cristalinos dos olhos conduz invariável-mente à formação de cataratas e è. perda da transparência dos cristalinos. t τ

Embora compostos tais como as h i d an to i n ãtz- ten ham provado ser úteis para o tratamento de c om p1i c ações rl 4 ul acéticas continua a existir ' uma constante pesquisa neste campo Ô-3. técnica para se encontrar inibidores diferentes. mais eficaz 0S-, para o tratamento das complicações da diabetes»

Resumo do Invento >

Este inventa è dzrigxdo a. c um ρυϊ» t os heterocícl sspirocie 1icos que são úteis como inibidores da reductase aIdose„ Os compostos de ste invento t §'m a fórmula lcos

ou. e R.-s são cada um deles independentemente H, C*-C, I o -C,) aril ou arilalquilos ϋ ' e UI,·, são cada um deles independentemente hidrogénio, nitro5 e alquilo, halogénio as seus is catiòn í arm ?uticamente aceitáveis* compostas da fórmula (I)

Particularmente preferidos sSo 0 ij onde X é —C—» P r e f e r i d o s grupo são compostos onde W, i é h i d rog én i o ? W0 é flucro, Y é

OH i ί_ t***. ss f\ j ;-.í K.-j são Nm cada um deles i π d ο ρ en d en t emen t e alquiIo» Prefsrid !o neste grupo è C. DilipU-i ÍlQ ondi drogé Γ i X O ^ R ^ é meti 1 o e fittoro encontr a so na posição 6

Um segundo grupo preferido de compostos da fórmula (I) é atjusle onde X é —O—, Preferidos neste qrupo sSd compostos onde OH f Y ê ~N W1 0 W2 são cada um deles i nd< 0p*Sí sdfcfPí iornon te hidr oqén io ou ha! ogénio, e R^ e R.-> são c |ϊ| '1 ada um d el« 35 independeutemente H ou (C 1 -C X a ) alquilo» P referidos neste qru po sa o c oiTi pos tos onde R1 è hi droq énio ou meti lo, R.-j ê hidrogên io ou. meti lo 5 Wj, e « ão cl oro Γ|;3. p OS i C". â O O e 7 rsspec tivament e i ou W, é hidr 1 oaénio e W, é f 1 uoro na posição 6 Um outro grupo pref 0: .í. -d i~j d e c da fórmula f T \ .1 í QH onde X é ~u— são C ompostos on f"| ir.I V :"ii - U W t 1— CH. 1 s 14 . são c a da um de les independente 'mente hidro génio ou h a 1 og sn i o r, R ^ é hidr og én io e R? é h id roq én ia, (C» ) — * ,[ Q alqu.il a ou (C1-CA) ari lalqu.il O R Pr efsr idas neste grupo são CQffipOSt os onde R.~ é hidrogêni me tilo 5 * í **" ρ r*o p x j. o ou. -CH.-JJH---C ,· He e W í <3 %J 3. e 14-2 são ciar o na pos ‘ ... vtf — ‘ 53 0 7 re spec tivament .e ou W| é hidrogên io e w.-t ú flua ra na ρ 03 XÇ -cu... CftlJ 6.1 * \

preferido de compostos da fórmula <I)

Um outro grupo onde X é -D- são compostos onde Y é nu •-CH-C"5 Wj e W,? são cada um deles independentemente hidrogénio ou haloqénio, R, é hidrogénio, e R.-, é H ou < C, -C, ) alquilo. Preferi- i jL i Cl dos neste grupo são compostos em que R,Tl é hidrogénio ou metilos Wj e são cada um deles cloro em posição 6 e 7 respectivsmente ou l·}., é hidrogénio e UL, ê fluoro na posição ó, X ** jà.

Ainda outro grupo preferido de compostos da fórmula I onde x è —0~ são compostos onde ¥ é 0 OH f -C-N-3 Wj_ e W,s s: é.U CâljS um de 1 es independ-entemente hidrogénio OU halogénio ga R1 5 R.-j sã*o jt. hi drogénio» Ai nda outro gr 'upo preferido tíe compostos da fórmula T Λ onde X é - •0~ • são compostos onde Y é H I í —H-U- , n i e W2 s ão cada um deles independen temen te hidrogénio OU haloqénio e Ri s Εξ ϊγ,Ηπ. X. R i drogénio. pt- •esente invento é também dirig ido a composições para o controlo de complicaçóes da dxa-Deies crónica que compreende um composto da fórmula (I) num veiculo f armac?uticaroent.e aceitáveis e com um método de controla das complicações da diabetes crónica que compreende a administração a um mamifero sofrendo os dxa.Det.os crónica de uma quantidade· controladora da complicação dai diabetes cróçica de um composto da ϊarmuia 11), 8 -

Outros aspectos e vantagens tornar—se-ão aparentei partir da especificação e das reivindicações.

Descrxcão Detalhada do invento produ 2 idos usando

Os compostos deste invento podem s o composto apropriado <apropriadamente substituído para se conseguir as desejadas funcionalidades UIU!^, X e R?) da fórmula II ilustrado empiricamente mais abaixo, como material de partidas > (II) .

onde Wj5 W7, são hidrogénio„ nitro ou halogênio? X ê oxigénio ou arila ou arilalquila Ari lo como é aqui usado ê enilo e fenilo substituído como é usado aqui ê defeni- carbonilos R.7 é H, <0^-0^) alquilo, (C e é (C.-C, ) alquilo ou ar.i lai quilo» O í o definido como incluindo por exemplo, f com cloro, metoxi, etc, Halogânio tal da como cloro, bromo, flúoro ou iodo. 0s compostos éster descritos anteriormente da fórmula II onda X é -0— podem ser produzidos a partir da correspondente 2,3~dihidro-4H--benzopiran-4-ona (apropriadamente substituída para se conseguir as desejadas funcionalidades Wj, W.7 e E7> de acordo com o Exemplo 1, O composto de partida desejado 2?3~dihidro-4H—benzapiran-4-ona pode ser produzido de acordo cqíb a sequencia de reacçSes que se segue e tal coíbo é exemplifiçado no Exemplo 11» Fenoi (substituído apropriadamente para se conseguir os desejados substituintes e W_.) ê aquecido até refluxo com um acrilonitrilo (substituído apropriadamente para se conseguir o desejado subst.it.uinte Fk-,) e Triton B (hidróxido de N-foen-siltrifflet.ilamónio) durante 35 horas a fim de produzir o propio-nitrilo fenoxi desejado. 0 proprionitrilo fenoxi è hidrolisado em condições acídicas para dar origem ao ácido carboxíilco correspondente. 0 ácido carboKílico é ciclizado para se obter a cetona por tratamento ácido a 5€>°C durante 15-45 minutos seguindo-se arrefecimento brusco com água. (J. Med. Chem,, 28, 1716 (1985)),, Os compostos de- partida feno! e acrilonitrilo podem ser fácil-mente sintetizados pelos especialistas nesta técnica começando a partir de reagentes químicos comuns usando métodos convencionais de síntese orgânica»

Quando X é carbon.ilo, os compostos éster descritos anterioments da fórmula II podem ser produzidos de acorda com a sequência que se segue. Um éster fenil acetato (substituído apropriadamente para se conseguir as desejadas funcionalidades ε kU> é feito reagir com um metacrilato (substituída apropriada-mente para se conseguir a funcionalidade desejada R.-j) sob catálise básica, por exemplo, tercbutóxido em NsN-dii»etilformamidaB 0 diéster resultante é saponifiçado até se obter o diácido correspondente o qu.al é então ciclizado em condições acídicas para proporcionar o ácido carhoxílico cetona. A função ácido carboxí— lico é então esteriTiçada em condições acídicas para proporcionar o desejado éster de ácido tetralona—·4—carboxílico. geral, para a produção de compostos da fórmula I em

OH que Y é -N-, os compostos éster descritos anteriormente são submetidos a uma resczçSo aldol (utilizando α aldeido apropriado para se conseguir a desejada funcionalidade R^ na Fórmula I) para proporcionar o desejada éster hidraxi (III) tal como é descrita empxrícamente a seguir:

COOR.

UtAJWJ

Rj-CHO

De prefertncia o éster é reagido com uma base forte tal como um ião amida impedido estéricamsnte (por exemplo, diisopro— pilamida de lítio) a temperaturas inferiores a cerca de -óé>°C para se conseguir a formação de anião, 0 intermediário resultante é feito reagir com o aldeido desejado s temperaturas inferiores a cerca de ~6ó*C, Tipicamente é u.sado um solvente aprótico tal coma THF. 0 éster beta—hidroxi (III) assim obtido é hidrolisado para se obter o correspondente ácido hidroxi (IV) tal como é descrito empiricamente mais abaixo: * i

De prefer@nc.ia o -é »ter é saponificado par ilmente preferido que d o origem ao ter seja :ãΓ DO K íIiCD: ;pe .Cj USC. ,l.do C O ííl LI Γη -í l base tal . uQífíQ hl .dró: qu.oso a fim de e t ec t u. a r a hidrél i StB isolado apos acidxfictí^áu a<-é píi 0-0.. ido da sódio em metanol 0 ácido beta-hidroxi é

ú hencilo, o ácido beta-hi-í sequência de reacção redus que pode ocorrer na sequ‘ên— 5mente devido ao facto de AI ternati vamente, quando droxi é obtido por hidroqenolise» Este uma reacção indesejada de retro aldol cia de saponificacão descrita snteric idade de condições básicas de reacçSCo» eliminar a nece 0 ácido h.i d ro κ i (1V) < a partir de qualquer uma da· da reac ção anteriores) é convertido no ácido hidro;;ã mico correspondente CV> por substituída em G tal como 0-cartaodiimida» Isto dá origem · 0 tal como é descrito empório acoplamento com uma hidroxilamina bensilhidroKilamina na presença de ao ácido hidrcxãmicD substituído em amente a seguir:

K é um g rupu a 1 qu.x1 α snc ie. o hi droxiácido é fei -et. il- ·—5*~* ’t ·»* -d imeti1aminopro irót 1C €3 tal como DMF aquosa 1,5 dev ÚdO ao facto ds com facilitado» tal coma henzila ou metila» De prefeto reagir com O-ben;:i I hidroxilamina e pil)-car bod i i cn i d a n um s i stema so1ven te com um pH de rsrcd de 3,5 a cerca de esta var .4 X ctí-j.CÍ.tJ do pH o acoplamento ser 0 ácido beta—hiar

Smíco substituído em 0 (V) assim obtido é então adiado para proporcionar sul tonato \v19 tal como s descrito empirit correspondente mente a seguirs éster - 13 * i

(V) (VI) onde Q é GH.-rSQ..r produzido temperatu- por

De preferfncis o éster sulfonato do álcool ê reacçKo com um cloreto de sulfonilo em piridina a inferiores a mais ou menos a temperatura ambiente»

0 éster s-u .Ifonato (VI) é então ciclizado (isto é 1ac tami z ado > dando or igem ao corrsspondente beta-lactam N-alcoK (VII) tal como é descrito empiricamente a. seguir;

14 Q

uwU

N-OR

(VII) (VI) \ r\íTr preferência o éster sulfonato é aquecido sob refluxo com uma base tal como ácido metanessu1fónico carbonato ds potássio a fim de eliminar e proporcionar a beta—lactam N-alcaxi»

Quando R é igual enilmetilo o beta-lactam N-benzilo- xi (VIII) sofre hidrogenólise tal como é descrita seguir para proporcionar o produto final desejado o beta-lactam M-hidroxi (VIII)s empiricamente a correspondente.

L/W\J (VII) (VIII) 15 - J fc

E>e preferência o éter hensílico e uni catalisador de metal nobre sSo agitados numa atmosfera de hidrogénio a temperaturas ambientes em solventes práticos tais como álcool sob pressões elevadas tais como 5—5© ps±„

Em qeral para a produção de compostos da fórmula I em

H que Y é -N-0- o beta-lactam N-hidroKi descrito anteriormente sofre um rearranjo catalisado com ácido tal como é descrito empiricamente a seguir para proporcionar a correspondente isoKã-solidin-5-ona CIX)s

uwu (VIII)

H

- 0 L/WV) (ix)

De preferência uma solução de lactam M~hidroKÍ num solvente prótico contenda uma quantidade catalítica de ácido é agitada à temperatura ambiente afim de efectuar o rearranjo.

Para a produção de compostos da fórmula I em que OH /

Y è ~CH=C~ Ca funcionalidade ciclopentanediona) é usada tipicamente a sequência de reacçSes que se segue» 0 éster í ΣI) Csubstituído apropriadamente para se conseguir as desejadas' funcionalidades WjS W_ s X, e R._,) é alquilado usando o éster bromo (substituído apropriadamente para se conseguir o substituinte Fi desejado) para se obter o desejado éster de ácido dicarboxíiico CX) tal como é descrito empiricamente a seguirs COOR. COOMe R, COOR3 (II) LA/VU (X) .De preferência o éster meiílico é feito reagir com uma base tal como hidreto de sódio em eondiçSes ambientes para afectar a formação de ar» ião adicionando-se então o haleto de éster metílico apropriado» Q diéster (X) é então submetido a condições de cic1icação de Dieckmann para proporcionar o correspondente beta-cetoés-ter (XI? tal como á descrito empiricamente a seguir; COOMe

(X) (XI)

De preferencia, o diêster é reagido com urna base tal como NaH, em condiçSes ambiente em solventes tais como DMF, THF,, ou dioxano sendo então acidificado até um pH de cerca de 4-6 a fim de facilitar o isolamento do produto» 0 éster beta—ceto (XI) sofre uma hidrólise e descarho y'..i. 1 a;..r"ÀLi 5.ai cOíTií_í e liSbC]· x to empa.ricamen te a seguxr pai· a cionar a correspondente ciclopentanona (XII) s propor--

ÍS

(XI)

De preferência o éster beta—ceio é submetido a refluxo com ácido„ ft ciclopentanona (XII) sofre uma oKimação tal como é descrito empiricamente a seguir para proporcionar a oxima ciclo— pentanona (X111) s R.

i/uvo

(XII) (XIII)

De preferência a ciclopentanona é feita reagir a temperaturas variando entre -30°C e cerca de 0’:iC com um nitrato de alquilo e uma base num solvente aprólico. 19 - A ohima ciclopentanona (XIII) sofre uma hidrólise catalisada por ácido tal como é descrito empiricamente a seguir para ρroporcionar (XIV)s desejado produto final ciclapsntanediona

uvwu (xiii) -*

OH UWVJ(xiv)

De preferencia* a onima ciclopentanona è submetida a refIlíkq com ácido aquoso, que

Em g ír? r c* 1 para a produção de compostosda fórmula I Bm OH | 1 é é tipicamente util izada a sequência de reacçSes s segue, 0 éster 2,3-dihid r o - 4 H - b e η z ο ρ i r a r: - 4 - c a r' boKilato substituído a. ρ ro p r i a d a m en t e ( isto é, substituído para se conseguir a desejada funcionalidade W,5 X e Ft·,) sofre uma J. i£« * >ii a.X ilação para proporcionar o desejado Éster alquilado (XV) tal como é descrito empíricamente a seguirϊ

(II) C02r3

(XV)

De prefe írfncia o éster bdI v ente aprótico polar tal como adie ionado a uma base tal como inerte» A mistura da reacxão não controlada e obter o desejado evitar uma exotermia é adicionado para se carhoxilato é dissolvido num W?N“dimetilformafflida anidra e hidreto de sódio sob um gás :amente arrefecida para se o haleto alílico apropriado substituinte R., « 0 substituinte alil ico ntão oxidado para se obter um aldeido, e a o«ima é formada © v- ÇTíff IJJ i. d & pe r 0 se obter í lidroxil— amina <XVI) tal como é descri to em pi ricamen te seguirs N^C°2R3 υννυ

NHOCH2Ph (xv) la/vaJ(xvi)

De preferência, o substituints alílico é oxidado para se obter o aldeido com um oxidante selectivo ípara se evitar a qkidaçâa do ácido carboxiiico) (por exemplo, ozono a uma temperatura baixa)» De preferência o aldeido é convertido na oxima correspondente por reacção com uma hidroxi.lamina, de preferência substituída em 0 (por exemplo, O-henzilhidroxiamina), usando átcido suave ou catliaçãoe básica. A substituição em O facilita o encerramento do anel descrito a seguir» A exima ê reduzida em condiçaes suaves a fim de evitar a redução obtendo-se amina (por exemplo, cianoborobidreto de sódio com cataiisação acidica)» COiTs 0 derivado hidroxilamina (XVI) é então ciclizado (condensado) para proporcionar o lactam com 5 membros (XVII). AIternativamente, o éster benzilica, 7-fluoro-2~metil-2,3-dihx-dro-4H-benzopiran-4—carboxilato de benzilo, poderia ter sido utilizado em vez de éster metilico» Isto dá origem a dois compostos lactam diastereoméricos com 5 membros que podem ser separa—

(XVI) NHOCH2Ph

U\y\AJ OCH2Ph (XVII)

De preferência, o lactam é feita reagir com uma base forte tal como i.So amida impedido estéricamente (por exemplo, diisapropilamida de lítio) a temperaturas inferiores a cerca de €i“::‘C« Tipicamente é usado um solvente aprótico tal como THF. Então a solução é acidificada e o produto é isolado» removido ξ XV11> ,

Nos casos em que é usado o grupo protector ele é neste ponto por exemplo, para o caso de éter O-benzílico por hidrogenólise para proporcionar a funcionalidade tal como é descri- produto final desejado N-hidroxilactam (XVIII) to empiricamente a seguirs /OCH2Ph

IAAAJ (XVII) Ο ---►

LOAJ (XVIII)

OH

De preferência o grupo protector è removido em condi— çíâes sm que o produto lactam hidroxx seja estável» Por exemplo, o grupo protector O-bensilo é clivado com hidrogénio na presença de um catalisador tendo como suporte um metal nobre apropriado»

Em geral para a formação de compostos da fórmula I em 0 OH seguirs que ¥ é -C-N- Ca funcional idade N-h.idroKiimida) a sequência de raacçSes que se segue é tipicamente utilisada» 0 2,3-dihidro--4H™ —ben2opiran—4-carboKilato (II) substituído apropriadamente Cisto é, substituído para se obter a. desejada funcionalidade Ws X s E,_9 é alquilado e hidrolisado para se obter o diácido (XIX) correspondente tal como é descrito empiricamente a

CO^Me

(XIX)

De preferência o carboxilato é dissolvida num solvente aprétíco polar tal como N9N-dimstil formamida anidra e adicionado a uma base tal como hidreto de sódio, A mistura da reacção é tipicamente arrefecida para se evitar exotermia nSo controlada e o haloacetaio de alquila apropriado (por exemplo, para se obter o bromoacetato de etilo R1 desejado) é adicionado para se proporcionar o diéster desejado, 0 diéster é hidrolisado em condições básicas paea proporcionar o diácido, ) cic lisado para se obter o for mar o · ácido bis.: íroxâmico- ido para formar a desejada :al como é descrito empírica-

ο

l/W\J (XIX)

hidratado (por exempia o* pare. proporcionar o xilamina num álcool e á ác ido hid roKãmico-ácido carbojíílico é então

De preferência α diácido é des reacção com anidrido acético sob refluK anidrido» 0 anidrida é reagida cara hidra temperatura ambiente para proporcionar o carboxilico, Q ácido hidroKâmico—ácido deshidratsdo, por exemplo, aquecendo num solvente inerte a fim de farmar a desejada hidroxilimída* A expressão aqui usada, "sal catiénico farmacêuticamen-ta aceitável", refere-se a sais não tóxicos.

Assim, os compostos deste invento são acídicos e formam sais básicos. Todos esses sais básicos pertencem ao âmbito deste invento e podem ser preparados por métodos convencionais, Por exempla, padem ser preparados simplesmente por contacto das entidades aeidica e básica, usualmente numa relação estoiquiomé— trica, num meio aquoso, não aquoso ou parcialmente aquoso, como b recuperados quer por filtração, pos •o 1 ven te, seguindo '“**» (5 filtração, por no caso de sol πς aquosas, por seja apropriado, Os sais precipitação com um não evaporação do solvente, \ lização, como bbjã apropriado. Por exemplo o catião pode ser não se limita a) SC/Cl Í O i} pQISSBID «. câiciot} magnssxoç. amónio ou. benzatina protonada CN,H'-dibanzi 1 e tiIenediamina) , calina, etanolamina3 dietanolamina, etiienedlamina, meglamina íN-metil-glucamina), benetamina ÍN—bensilfenetilamina), piperazina ou. trometamina <2-"amino~2-"hidraximetil-l ,3-propanediol >« rápidamente

Os compostos deste invento são todos adaptados a utilização terapêutica como inibidores da reductase da a1dose para o controlo das complicações da diabetes crónica nos mamíferos» São administradas oralmente du parentéricamenie, ou. tópicamente sob a forma de gotas para os olhos, em doses var x&ndo entre cer ca de ô,1 e xSj mg/ kg da peso c *™í 1" w. X p' or dia em CÍOB0S únicas ou . di vididas. Evi dsnfc emente, em s ;l t* U a 0 o o s par "ti — cul •r, «.* εΐ& gz segundo G C ritério dQ ca assxsten te, poder: Sa ser I J -5“ ^ .das doses oara a 1 ê m destes Vã X i*·} f.ac; 1 imite»

Os compostos deste invento podem ser administrados numa série de diferentes formara de dosagem, isto é, podem ser combinados com vários veículos inertes farmacêuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, troeiscas, rebuçados duros, pós, sprays, elixires, xaropes, soluções injectávsis ou. em gotas para os olhos, etc. Esses veículos incluem diluentes ou agentes de enchimento sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos» VAfil Ui dl rara administração por : DiTi ρ r i m i dos c on t en d α vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio são utilizados juntaments com vários agentes- de desintegração tais coma amido e de preferência amido e certos complexos de batata ou de tapioca, ácido alqínicc si1icatos, juntamente com agentes de ligação tais como palivinil-pirrolidona, sucrose, gelatina e acácia» Adicionalmente. agentes de lubrificação tais coíbo esteara ta de magnésio, sulfato laurila de sódio e talco são frequentemente muito úteis para as técnicas de formação de comprimidos, Composições sólidas de um tipo semelhante são também utilizadas como -agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura5 materiais preferidas neste campo incluem também lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicois de elevada pesa molecular. Quando se desejam obter suspenseles- aquosas e/ou elidires para administração oral, o ingrediente actiνα essencial nele contido pode ser combinado com vários agentes edulcorantes, agentes de aromaticação, agentes de coloração, agentes de emulsificação e/ou agentes de suspensão, assim como diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias suas combinações.

Para administração parentérica, podem ser utilizadas soluções em óleo de sésamo ou de amendoim, assim como soluções aquosas estéreis dos correspondentes sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, solúveis na água, préviamente enumerados, Essas soluções aquosas devem ser tamponadas apropriadaments, se necessária, e o diluente líquido deve ser tornado primeiro isotónico com suficiente solução salina ou glucose. Estas soluções aquosas particulares s-lo especialmente apropriadas para injecções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e intraperi— í i. Me ste aspec: to, os meios aquu-sí 33 estéreis utilizados er i □dos obtidos por meio de téc micas norma lizadas bem uonhei-ã.das pelos especialzstas neste LSmpu, tar a

Para administração tópica, soluções aquosas, estéreis, diluídas (usualmente com uma concentração de cerca de ©,i% a 5%), de· certo modo semelhantes ás soluções parentèricas anieriormente referidas, são preparadas em recipientes apropriados para administração gota a gota ao olho, com especial vantagem para facili— administração a este orqão.

CuTipOS to

Numa composição farmacêutica compreendendo um da fórmula I, ou um seu sai f armacêuticemente aceitável. relação de pesos entre o veicula s a ingrediente activa variará normalmente entre 1c4 e 4sl, e de preferência entre 1sí e i;1, Contudo, em qualquer um dos casas, a relação escolhida irá depender de factores tais como a solubilidade do composto activo, a dosagem contemplada e a via ©Macta de administração»

Os compostos deste invento são úteis para o controlo de complicações diabéticas» A actividada pode ser determinada par, por eKemplo, a concentração que causa 5®% de inibição da reducta— se da a1dose da placenta humana pareiaimante purificada usando q1iceraldeido como um substrato sequindo o processo descrito na Patente dos E»U=A„ Mo» 3»821»383 e com base no processo de Hayman et al»5 -Journal of Biological Chemistry, 24Θ, 877 C1965). 0 substrato utilizado é enzima reductase da aldose parcialmente purificado obtido da placenta humana. A actividada pode também ser determinada por, por eKemplo, a dose oral que inibe a acumulação de sorbitoi nos nervos ciáticos de ratos estreptozotocizados por um processo essencialmente tal como descrito na Patente dos E»U»A» Mo» 3»821»383» A quantidade de acumulação de sorbitoi nos nervos ciáticos foi medida 27 horas após a indução tia diabetes» Os compostos foram geralmente administrados por via oral em doses variando entre 2,5 e 10Θ mg/kg ás 4, 8 e 24 horas a seguir à administração da estreptozotocina» Os resultados obtidos comparados com os do caso em que não se administrou composto (isto é, o animal não tratado em que os níveis de sorbitoi sobem normalmente de aproximadamente 5Θ—10® rnM/g de tecido até valores tão altos como 4ΘΘ mM/g de tecido durante o período do teste)» Se bem que nem todos os compostos do presente invento revelem actividade in > vivo por este \I0\r:· 11? ΡΓδ i. os pa rsn té r i c a ou ÍT.C3|JΙΡβ b

-X - 3 por via 1, 5® "·

1 ετνρΜΟ! Π 5....ní...i η í~.w A— f 1 uoro-2,3-d Ihid ro-4~c iano-4- í (t.r im«1 i Isi 1 ϊ 1) — ox i 3 -4H-ben :·:αρχ rana moles) ds 2,3 “d X h id Γ0ί"-6— a partir de 4—fluorofenol J» Med» Chem. , 28 3 1716 ► A uma soluç lo da 20 g (0ní2 -f 1 u.or o-'4H-ben?. opiran -4- ona (pr epa rada s? acri . lonitrilo tal c ocno & das cri to em (;| 985) s 23 ml C Θ j 18 mal es) de r j anoto n\ 1 de CH ,.01.-, ad iciana rara -•se 5ΘΘ mg da ii •foi sq 1 t.ííQ-3 à. temperatura ambiente dur de trimetilsililo em 22@ □dato da zinco» A rescção ante 20 horas sendo então vertida para ge í u-áyua = A camada de CH-.Cl,j foi lavada com •âCiui-êã s N.aHCO^ aquoso a 10% s so 1 líç ao sa I x na sendo então seca sobre MgSQ,; filtrada s evapo: rada para dar origam ao produto cr ú que TOX UisâdO S-írríTI purificação. 6-f 1 uoro-4—c i a no-2H--ben z o qi rsn o ú, uma SOlUÇão :! εα ( 0 3 J ί·~ζ mole) do 6-fl uor 3 · 3-d i hi— tí r α •-4-cia.no· -4-C (trimati Isi I i 1) ox i3~ 4H -ben zopx rsno c rú Sifí 170 ml d 0 piridina sec a foram a d .1 r* ionados A0 ml (0?6 mole) de DX i. c 1 or ato de fósforo» A r eacçlo foi aquec ida. a té refluxo du ran 5 ho rss sen do entlo ar rstecida at é a tem pa raturs ambiant e« A so 1 u IZ et O res u. 1 tsn te foi adiciona da O o ta a qn ta a uma solução da 3Θ0 cc cl m HC1 concsnt rado Bil! 1 1 da água« Es ta camacia aquosa f 0 <4< e xtra ida com : EtOAc e a. c amada da E ii OAc f oi se ca sobre Na.-,SO 4» f il t rada s? evs porada p 1¾ t~ tà dar oricj em a 16,1 g do produto p»f. 114 -11 5 °C. EMN C CD Cl^r) ppffl íde 1 ta) 5S® & i 3 2Hn J= 4H z )? 63 6-7 r, 3 \ m 5 4! i l \ h / = 3. 6-f IuorQ~2,3-dlhidrc?-4-cianQ-4H-bgnsopirano A uma solução de 16, 1 g <©,©92 moles) de 6—fluoro-4-~c ianD-2H-ben zopirano em 27© ml de metanol absoluto adicionaram--se 5,25 g (0,23 mole) ds pedaços de magnésio.. A reacção eKDtér— mica resultante foi deixada sob refluxo sendo então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.. Os elementos voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em água a qual foi acidificada até pH 2,θ com HC1 concentrado, A camada aquosa foi extraida com EtOAc e a camada de EtOfic foi seca sobre Na_SO.,, filtrada e 2 **' evaporada para dar origem a 1 és g do produto crã. 0 produto crú foi purificado por crosnatografia em 45© g de gel de sílica facendo-se a eluição com CiuCl „/áter para dar origem a 9 g de produto p.f. 67-68*C. RMN CDC1-- ppl (delta) s 2.,25 Cdt, 2H, lI-5Hz>, 4,95 ís, ÍH, J=5Hz), 4,©©-4,3© Cm, 2H> 6,7©-7,©5 <m, 3H) . 4« ácido 6-fluoro-2,5—dihidro-4H—bencopiran-4—carboxílico

Uma solução ds 8,5 g (θ,©5 moles) de 6-f Iuoro-2,3-dihi··-dro-4-ciano--4H-benzopirano e 21 ,B g (0,39 moles) de KGH em 25© ml de etileno glicol foi agitada e aquecida a í7ô*C durante a noite, A reâcçao foi arrefecida e vertida para água, acidificada até pH í por adição ds HC1 concentrado e extraído com EtOAc, A camada de EtOAc foi seca sobre Na.-.80^, filtrada e evaporada para dar origem a 8,4 g de produto p.f. 111-115°C= 5 - i 1 ato ds me ti 1 o

Uma. solução de 8,4 g do ácido 6-f 1 u.oro-2,3-dihidra~4H~· -bsncopiran-4-carboxílico em 58© ml de metanol foi submetida a )

perfusão com gás HC1 durante 5 minutos» A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os elementos voláteis foram evaporados e o resídua fai dissolvido em éter. A c amada d*B éter foi lavada com água e em sei guida sec a sobre trada e evaporada para dar origem a 8,7 g do produto purificado por LI" UsírUIí LiLrt.; : d fia sobre y ua gel de sílica fazendo-se a eluiçlo com CH._,G 1para. dar origem a 6,2 g da produto sob a forma de um 61so» RMN (CDCi-,) ppm (delta); 2,ΘΘ— 5,8@ <s, 3H>, 2,5 ( t, 1.H, J=4Hz), 7,10--6,70 Cm, produto sí :?b a 2 , 40 (m , 2H) 3H) . EXEMPLO 2 1. à-Fluora-3 5 4- -dihidro ben z o p i r a n—4- -carboKi hidroMimetil) de metilo

Uma sol ução d 0 -J ml í Θ , 0' 35 mol 53 ) de dii sopro ;Γ« í 1 ami da em 10 0 ml de THF foi arre λΙ t eci da 8. té Θ °C e a d ic .tonara m—se 00 ta a g o ta Ξ2 ,1 m 1 (0 ,35 mo 1 e) de but i 1 í L io 1 , é> Π eíft he;; :ano « A pó a.Q i ta pato du re .Π L. e 30 minuto s a Φ C a so 1 ução res' ul tan te foi arre tecida a te —“7 8íJ t—· a Uma so 1 uçS O O Sr é J! ·*- g / 0,02 95 mol B ) de f luor Ό” 2,3-di hi- dr D” 4H ~ben zopi ran -4-ca r U.— . . Li Ls λ ila t o de me o. ã. Lí em 20 ml de THF fox en f-g ,o adie ionada gota a qo ta m an te ndo— en tretan to a te mperat ura abaixo de ~òà ‘"‘C. A so 1 uç; ão resu 1 tan te fax agxt ada a -78 °C durante 3 horas. Fez-se então borbulhar form aldeído gasoso na solução durante 5 minutai Ξτ. Deixou—se a reacção aquecer até ã temperatura a.mbiente, diluindo—se então com água e extraindo—se com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca -sobre Na.-,SO „ 5 filtrada e evaporada para dar origem a 7,ò g do produto crú sob a forma de um élea„

KMN í C :051.,,) ppmCdeitais 252®-256® <m5 2H)5 3,8 £s, 3H), ít .· .d ,··>·. T j«U < t 2H, !? :5Hz) 3 4,9® (m, 2H), 6,8®~7,2® £ m, 3H),.

Espectro de massas calc. para 24®« ®8®2 sncontrados 3. Xm  'J ‘f 24®, A "7 *7 7 ácida 6-f luora-3,4-dihidra-4~ (hidroximeti 1) -vdf-bensa-piran-~4—carboKi 1 ico A uma solução de 7 g í®,®29 mole) de 6-fluoro-3,4-dihi-dro-4-Chidroximeti1 )-2H-aenzopiran—4-carhoxilato de meti Io em 2®Θ ml de HcOH foram adicionados 7,2 ml de NaOH 5N« A reacção foi aquecida num banho de vapor durante a naita senda então arrefecida até è. temperatura ambiente» D MeOH foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água acidificando-se então até pH 4,® com HC1 concentrado» A porção aquosa foi extraída com EiOfic e a camada de dar origem de gel de q do

EtOAc foi seca sobre Ma,.,80,, filtrada e evaporada para a 6 g do produto era. A cromatografia -sobre 16® g sílica fazendo-se a eiuição com CH^Cl.^/éter deu origem <M >ΐΐ· produto, p.f. Í34-135C'C =

Espectro de massa; para l; s-\ r~ uar encontrados

?'7A 0A4"? am.ww « v w r.w. «TO £. A LAL· £r.Ã~ímf ts V'J*TU :ído 6~f luoro-3,4~dihidro—4- (hidroximeti 1 ) —2H-“bensDpiran-4-carboKí1ico

Acido 6-f luoro-3,4-dihidr0—4-í hidroKimetil)-~2H-benzDpi— ran-4-carboKí1ico 1,99 q í®,®®88 moles) foi dissolvido em 25 ml d rato Cl0 0" "bencilhxdr □Kllamina 2,8 g vido SiTl òfcj íTfX Ci0 S.Cj ua e o p-H desta £®,£s 1/6 moles) foi disso 1 vido

— Λ 4 sa iuç ão foi aju stado paira 4 g *~ pela adxçSo de - 5®’ /u s Esta so lu.ç ã.Q TO i então a d iciona da nn ta a i ác ido hidrox .i» Após ajustame n tj D do p H da iTí istun pH 4 ; 5, uma 50I yção de 3,36 Q <0,017 6 mo 1 e ) de ti 1 am iinoprop il) c a r b o d x i m i d a í£’ p-\ 4® m 1 de 3 ϊ .L go ta aj usfcan do- •se en cre t.5i : to o pH da mis tu ra da iil la adiç §o de HC1 1N« A reacçSo foi aq i ta' am ΟΧ£Ξ η te dur ant .a 1 h ora dilu xr? do—ss en tão com á da reacção para

J com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca sobre Na.-,SO^, filtrada e evaporada para dar origem a 3,8 g do produto crú» Cramatagrafia em gel de sílica fazendo-se a eluiçSo com CH^Cl^/Et^O deu origem 3. 3,® g de produto» RMM ÍCDCl^) ppm (delta) % 2,©®—2,4® Cm, 2H) , 3;I&®~4,35 Cm, 6H>, 4,9® Cs, 2H) , 6,80—7,1® Cm, 3H>, 7,4® (s, 5H) « 4 = 6-f 1 uoro-3,4-d ihid ro-4- C me tanessu. 1 f on i 1 αχ i meti 1) -2H—benzopiran-4-Ν-(fsni1metoxi)-carboxamida i A uma solução de 2,9 g C®,®@88 moles) de ò-fluoro-3.,4-—dihidro-4-ihidroximsti1>-2H-benzopiran-4~N~í fenilmetoxi)—carbo-xamida em 6® ml ds piridina arrefecida atè ®°C foram adicionados gota a gota 2 g ¢0,0176 moles) de cloreto de metanessulfon.ilo» Deixou—se a reacção aquecer até à temperatura ambiente e= agitou-—se durante a noite» A reacção foi vertida para. 4®® ml tíe H^O/HCl íh 1 íl/l). A porção aquosa resu1tante foi então extra.ida com Et :OAc« Os extractos de EtOAc T D rSITi 58 CQi 5 sobre Na^tíU filtr ados e evaporados para dar origem a 337 g de produto crú. que foi u. sado sem pu r i f i c. aç ão = * t

6' -fluoro-2' ,3' “dihidrD-4-feniIjnetojíi-Espiro-- E a z e 11 d i ns-3 s 4- E 4H- ben z Qp i r an 3 ~2--ona

J

Pi uma S USpSnsSiD de - * ;i & g ;i 02í3 mo 1 es) de car b onsTio de potá ssio ©ffl i €Hí ml de s.i cetona fa Γ3ίΗ adiei onados 3,6 y ( 0 H íhS moles) de 6™f •t uoro-3 4 -dih ;Ídr o- 4- ( metanessu1foni1okí meti I)-2H- “ben zopiran -4N-< f anil /neto >; i) car ba KBffi ida. A reacção foi aquecj Lda sob refΙυκο duran ta 3 hor as s and O ent Sd arrefecida até ut tempe? "a- tura -ambien te s f i1trada= 0 fil tr 3. b Q foi evaporado e O res.it lua foi O i SBO 1 V ido s m EtOAc.. A c ama da H— EtOAc foi lavada com H.. ?09 sec a S-O b re Na ,->80 4 e f i 1 tr ada par •5 dar origem a 2,5 g de produi ta, p. f» 60-64*0,

Espectro de massa; cslc. para 0^οΗ, ΒΠ c on t r-sd os 313.liei 313.1123 6.·, 6' -f luoro-2' j‘3' —dihidro—1—hidroMi—espiroEazetidin- “3,, 4' -C 4H-benzopi ran j-2-ona A uma solução de 2 s 4S q (0^moles) da 6 * -f1uoΓΟ ... t;o dinxdro-i “temi me toM i-espiroC azetidine-3,4'- Ε 4H-- ben z o p i. — ran’.]— 2--ona em 15 0 ml de fíi © 13. Π O1 f oram adic ion ados 50® mg de Pd sobre carvão a 1 Θ%, A raat.ij.au foi agitada numa atmosfera de hidrogénio até cessar a libertação de N„« A i reacção foi filtrada e o filtrado foi evapor ado para dar origem ao produto que foi recristalizado a partir de Cí-UCI ^ para dar origem a 6®θ mg de produto5 p.f, í 60~16í °C. Espectro de massa; Cale» nsrs O, - !-L - ΝΠ_.Ι-r“ li. i0' 223.®644 encon trados 223.0661 0661

6' ,7' -dicloro-2' ,3' —d i h i d r o-1 — h i d r o x i -- e s ρ i r o - í/a z e i i d i π -3,4'-benzopiran3-2-ona <ρ„ί* 157-158°C) foi preparada da um modo análogo ao do Exemplo 2 artteriormente referido, começando a partir de 6j,7-dicloro-4H-benzQpiran~4-carbcKilatD de henzilo pelo mesmo processo do Exemplo 2, por intermédio de § 4—íhidroximetilene)^, 7-dicloro“4H-i-benzapiran-4-carboxilata de benzilo <Rf=©,3 íéter dietílico/hexanos 1 s 1, SiO^J, N--benzilo;-íi~4“í hidroKimetilene ) —6 h 7-dic 1 oro—4H—i—bert zopiran—4—csrhoxamida (Rf=©, 3 éter distílico, Sí0o), N-benziloxi~4~ímetanessulfoniloximetiIene)-6,,7---dici ΟΓΟ-4Η-1—benzopi ran-4-carboKamida {Rf—©,3, dic1orometano— /acetato de etilo 2sl, Si0._.) , i ' — benziloxi—2,3—dihidro—6,7—f luo— ro-espiro-(4H—i-ben zopi ran-4,3'-azetid ine)—2'—ona < Rf—©,7, diclorometano/acetato de etilo 2;1)« 0 diastereómero menos polar de ó'—fluoro—2',3'—dihidro— -2' -meti I-~i-~hidroxi-espiroi azetid in~3,4' —benzopiran3—2~ona (p = f „ 173—174°) e o diasieroinero mais polar de 6' -f luoro—2' ,3' -dihidro--2' -metil-í-hidroxi-espiro Cazetidin--3¥4' -benzopiran3-2-ona <p„ f „ 118—12©°C) foram preparados de um modo análoga ao do Exemplo 2 anterior-mente referido a partir de ò-fluoro-2,3-dihidrD-2-ffletil-—4-H—benzoDiran—4—ona. Os diastereómeros f oram separados por > 0 diastereómero menos polar de 6'-fluoro-2',3'-dihidro--l-hidrosíi-4-meti 1 -espiro £azet.idin-3,4' -benzopiran 3-2-oria C ρ«f „ 173-174°) e o diastereómero mais polar de 6' — fluoro-2',3'-dihidro- 1-hidroxi-4-meti1-espiroC azetidin-3,4'-benzopiran 3-2-ona íp.f. 178—18©°C) foram também produzidos de um modo análogo ao do o tacto de exemplo 2 anteriormente referido, enceptuando

Os diastereórneros foram separados por cromatografia em coluna de usado acetaldeido em vez de formaldeido na Parte 1 do Exempla 2= Os diastereórní qel de sílica, EXEMPLO 3 -f luoro- SH» ri i h i dro-esp x r oi.4 «i -Denzopiran- 4,4' -·· i so κ a z o 1 i d i n 3 ·

Num frasco de F.R» de 50 cm"" equipado com agitador magnético foram colocados 30 cc de etanol absoluto, que foram submetidos a perfusão com gás HC1 durante 1 C> minutos (saturado), sendo esta solução deixada arrefecer até á temperatura ambiente e ção 120 mq de 6' — f ]. uoro~2' . 3' —d: ihidrcj-1- line-3,4'- E4H—benzopiran 3—2—ona em y ...« ..s .. •J« lC utd f deixada a agitar à temperatura ambiente em seguid a evaporada até dar orit a em a um 1-5. L X ;2*S.CáO *;$ . partir de hexano/CH_,C 1 _ para dar tio íp.f, 153-155°C). οπαειίί EXEMPLO 4 1 ó-F 1 uoro-3,4—dihidro—4— í sietoji icarboni 1) - 2H~benzopiran-4-butanaato de meti lo

Pt uma sus •pensão d& S ;; ϊί I n (05 I Θ3 mo 1> de Na H a 50% em 3Θ0 i ns 1 de DMF adie ionou- SB H gota B. QOt-S » uma solução de 27,5 Q Í0, 131 mol ) de 6- τluoro S 3-dih id? "0“4H“ benzo piran--4~ carboxi1 ato de mei: Lio em 100 ml de .DM s"’ 8 Após ΛΠ *í ί tscão a te mperatur a ambie π durante 1 hora. adicionou-se uma soluça ... „í... sj uérí 33 g (0,183 mol) de 4-brornobutirato de metiIo em 25 ml as DMF. A solução homogénea resu1tante foi agitada à temi peratura am biente í durante lè horas e em seguida vertida para gsio/H.-,0 e acidificada até pH 3,0 com HC1 concentrado. A porção aquosa foi exfcraida duas vezes com e jC. jL. os sxtractos combinados foram secos íNaSO^) e filtrados. 0 filtrado foi evaporado in vácua para se obter um óleo (44 g> que

foi pi_í rif ic a do por c rama togra. *f i. a. d e coluna sobre 2 Kg di S i gel de si i ica ;; faz endo ”5B a elu ição c OiTí CH. 0« Ren Pimentos 1? J. Am g C ΤΛ"/ \ feV/,·/ 5 um ól bo 'í RMI N CCDCU ) (delta) 1 ,5· , 6 (nu 8H, CH. 3 62 \ s , 3H, CFu) 3 ~y ,> f q w ς UL/ (s, 3H , dH^.> , 4, 21 ( t, : 2H;s J-6 H2 . CH.-,) j£. 3 6 3 ~7 “ ,4 U?u 3H, arom.:) e Esp *1* ro de íf>£t5 &S K cale o para r» Li u' 16’' 1 n cr Q *-*=*' 310«1216 sncon trado s 3 í 0 «1184 6 -•Fluor 0-2 3 3—! dihidr o-2'- oko—ss pi roC4H~ toen zopi ran - 4,1' “C ÃC lopentane c ar DDK 1.1 a ti q cl d meti lo H : uma . su spensã o de 4,02 g ( 0 r. 084 mo 1 e) d e Me. OH & 50% em 200 1 ml tíS DMF adb cionou gota a qota u ma solução tí D 11,8 g (f.“i _ 039 mol > de fe tluoro i-3 9 4- dihidr Q— /L — Ϊ* jTijp 4* OKicarbonil )- 2H -hen zo- pir an- 4-but anoa to de met ilo. A so 1 u.çSo homogénea, resu 11 fiH te foi Cí-Çj ·»· tad íà temp i£Z( r” tura ambiente d urante 1 6 horas e en do en tão ver tid a par a ge lo/: H^O e ·££ L. J. d X fiçada até pH 3 com HC1 c: on-cen tra do» ft porção aquosa fo •ώ» x extra. ida duas vezes com htOAc e os eMiracios combinad os foram SBC. QS (NaSO^,) e filtrados» t } filtrado foi evaporad o in vacuo a t e se obter um res.i.ouo sólido 1 tí, fe g , 1 fcí 0 /.. /1: que foi recristali za.do a partir de CH^Ci^/heKano; P »f« 80-83°C» 0 :omposto deu origem a um teste de FeCl-, positivo,

RnN í CDC 1-?-) ,_Ί (delta) 1,6-2,8 < m, 6H, uH.-,), 3,8 <s, 3H, CB - J v «J 5 O <m. 2H, CH7)» 6 ? 6-65 9 <m, 3H, arom), Í0,4 (s, 1H, 0H>. Espectro de massa; ca.lcpara C^=r.OaF 278« 0955 encon trados ?*7p 0955 oxo-espi ro C4H—benz opiran- 6-fluoro-2,3—dihidro-4, i'-ciciopentanoj U0 1 & 9 ti y ( 5 @38 mo 1 \ ,mi ... â t Ufcf 6-f I uoro- A». ,3—di hi hsn zopi ran-4, í ‘ —· f~ ic 1 DpGH t ana.1- 3' -ca f- boxii ato u Si HC1 IN con X, &nd 0 8 ml de BC 1 co 0 centr sdo UM O Hur **sn X.Q 3 hor as a A re acçSo foi a rrefs «··· ** L. à. âlflD i sn t B e ex ·!·♦ rai da duas vszss com tOAc„ Os as mexi1d da atè à temperatura ame extractas combinados foram pecos sobre NaSH „ ε filtrados. 0 4 filtrado foi evaporado in V5CUO <5,7 g, 68%) que foi recri staliz. p.f. 49-5í *C . RMN ÍCDCI-,.) (dalta (m, 2H? CH.,) , 6,4—6,9 i. m 5 3H, ar ,7-257 (m, hH , CH_ 5 5 4,0-4,5 4, 6— f 1 uoro—2,3—dihid ro—espi ro£4H—henzopirsn—4,1'~ c ic 1 ooen ten j-2' , 3' —diene, 3' ~ox ima.

Uma solução de 8,6 g <ft,@39 mole) de ò—fluoro-2,3-dihi-drD-2'“OKO"'Espirof4H-benzopiran~4,i '-ciciopentanoj e 5,5 g <@,@47 mal) de nitrato de isoamilo sm 2ΘΘ ml de Ti-iF foi arrefecida até @°C« Uma suspensão de 5,25 g de t—butáxido de potássio em 5@ ml de THF foi então adicionada fraccionadaments mantendo a temperatura abaixo de 5°C« ft reacçâo foi agitada a @°C durante 5 minutos a para -5.QLÍ5. 0 acidifiçada até pH 3 com HOAc· A extrai* da duas vezes com EtOAc e os extrac tos secos {NaSO^) *t e f i1 trados„ 0 fi1 trado foi até se obter um resíduo 'só i ido <6,2 g, 6 .íi. */. i zado a partir de CR-jCl^/he Manos evaporado in vácuo até

40 - J

p.f« 170-Í72°Cii RliM <CDC1-./) (delta) 1,8-3, 6H, CH,_S) s 4,0—4n3 (ffi , 2H, U-h.~t f 3 C‘5 J Ò .·: '? ( m íj 3H, ar UíH / π Es r~» r*. 4* ir s.i d de ma 55ss cale» para l-í h\ç\ -i ··*- 3F 249 = í?Hí;5 i encont rado 249»0819 cr. ô—f 1uoro-2 ,3-tíihidro- 3 - -li idr o>i —/oí-c. pi roE 4H-benzo- pi ran-4,1 ' -113 jcíc lopen te n J — .o “D Π3 __ ___ _______________________ Uma solução de » M J *! * Q l· 0 ;I Κ,-Α,.ύ- mo 1) de 6~f1uoro-2,3 -dihi- dr o-Esp iroC4H~ benzopirsn- 4,1' —c i 1 opsn tsn 3 -- 2',3'-diona, 3' —okima SíH 50 m 1 de ac stona s 50 1 ml de HC I 1 N foi aquecida sob r sfIukd -"cr d OS l IMaSO > e f i .1 ar ΟΓ igem a um res :H2 c 12 / hexa.no para vi KBr / /'TFIA ; v h 1695ε ) durante 30 horas» A solução resu 1 tante foi vertida para qeIo/Η.-,Ο s extraida duas vezes com EtOAc» Os extractos combinados foram aaos» 0 filtrado foi evaporado in vácuo para L-H,,) 3 3 8—4 3 ò (»i 3 2H ρ ) 3 õ P 4—7 5 0 C m, 4H .! arum e CH), 738—836 \ s 5 1H r, OH 5 - Espectro de massas ca.lc» para 0.,-0-1., , 0--F j. o i L o 234.0692 encontrados 234.0699 0 diastereómero menos -polar de O 5 " -d ic1oro-2,3-di hidra- —2—metil~3* · - h i d r ο x i - es p i r o í 4H- benο ρ i r an- -4 3 i '-L 3 3 c i c1open ten 3 —2'- ~ona C pf „ 158-160°C) e α diastereómero ma is polar de 6,7-diclo-ro—2,3-dihidro—2—metil—3' -h.1 drοxi-esρiroL4H-henzορiran—4,1' — - Γ, 33c ic 1 openten ] -2 ‘ --ona <p,f, 208-210°) foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo 3 a partir de 6,7—dicloro—2,3-dihi-dra-2-faetil”4H~benzQpiran-4""Cârboxilato de metilo. Os 41

por cromatoqrafia de coluna em qel diastereómeros foram ssparadc de sílica. 0 diastereómsro menos polar de —meti 1-3' -hidroxi-espiraC4H-benzopiran-4,1' -C 3 3 e ic1open 13-2' -ona íp.f» 147-148°) e o diastereómero mais polar de 6-fluoro—2,3-di-hidro-2-meti 1 -3' —ftidroxi-espiroC4H—benzopiran-4 ,1' -C33cic 1 open13-—2'-ona (p.f. 149-15©°> foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo 3 a partir de 6-fluoro“253-dihidro-2-metil-4H--benzopiran--4-earhoKilatD de metilo» Os snaniiémeros foram separados por cromatoqrafia de coluna sobre qel de sílica, çrysriy*p£ n tnn Ihh V Ϊ £ m»i \mt 1« 2,3™Dihidro~6“fluoro-4-ί2-propenil)-4H-1-—bensopiran—4-carbo}<i lato de meti lo

Uma solução de 6-f lLtorocromane-4-carboKÍla.to de meti lo Í2,i q> em N,N—dimetilformamida anidra foi adicionada a uma suspensão de hidr eto de sédio (icítóD mg > em N anidra so b azoto. Depois dc5? cssssr Θ. 1 .ibertaçã1 foi arref ecida a té ® °C, e adicionou i-ss hrom | foi arrefecida até 0°C, s adicionou-se brometo de alilo puro <0j?5 ml). Após 1 hora, foram adicionados 2Θ ml de uma solução aquosa saturaria de cloreto de amónio, e a mistura foi extrairia com acetato de etilo, os extracfcos foram lavados com água, solução salina, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados para proporcionar o composto do título sob a formai de u.m óleo incolor, 2,4 g. (HRHS caie» 23®, 1Θ®4; encontrados 1.002) 42 2,3-Dihidro-ó-f1uoro— -©ti 1) 4H-- i -- ben z ο ρ i r a ( benziloxiamino) — carhoxilato ds metilo

Uma solução d© 2,3-dihidro-é-fluoro-4-(2-propenil >-4H-·-1 —ben zopiran~4~carboxi Iato d© meti Io (3,8 q> em 35# ml de uma nato de hi cl rociem o e potássio mstsn óllCD ano a 9Θ% foi srrefec ida até - •78 *0, e su mistura d íe ozono em oxigénio sec o ate uma cSr azul apagada» Adicionou-se sulfureto de dimetilo (í y ml) , deixada ΐΐ Q L·: sc ce r p, 4- . .parada sob pre SSSi e água. EJ SS C-EuTí a ri ^ ! anidr O, f iltr Λ Η -Λ · SA W. vxdo em pi ri dina an i.mina só lida e a. mis i temperatura ambiente» A reduzida3 dividida entre das orgânicas foram secas sobre e evaporadas. 0 resíduo -a (75 ml >, e adicionou-se Ihidroxilamina sólida s a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante '15 horas, sendo então concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em metanol anidro (15Θ ml), adicionando-se fraccionadament© cianoborohidretD de sódio sólido (3,5 g) durante 3 horas, alternando com adições de HC1 aquoso !N a fim de se manter a mistura a um pH 3-5. Adicionou-se acetato de sódio sólido, sendo a mistura concentrada in vácuo, extraida com acetato de etilo, e sendo o extracto orgânico lavado com água, solução salina, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado» 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica, fazendo—se a eluição com éter dietílico/hexano (2:1) para proporcionar o composto do título» 3,1 g.

Espectro de massa: para C2@H22FN04 0 π c o n t r a d o s

I ' -ber;z i 1 o>;I-2,3~d ihidra-6-f luoro—espire?— < 4H--Í hen7;cpiran- 4,3' -pirrolidine>-2' -ona A uma solução de 2,3-dihxdro-ò-flyoro-4-\2-<henziloxi-anúno)etil )“4H~Í~benzopiran~4--osrbo;<ilat.Q de metilo <3,1 g) em tetrahidroíurano anidro a -78°C adicionou-se uma solução de ) anidr o a ~7η°5 * .· W Imf adicionou-s. de 1 í t .xo 1 —M < 9,0 sul) em tetr •se ác ido acético l Λ fi'i X ? r: 5* CÍ i resí duo foi div idida entre HC1 IN,; s as camadas orgânicas foram lavadas com HC1 ÍM, bicarbonato de sódio aquoso saturado, solução salina, secas sobre-; sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para proporcionar o l composto do título sob a forma de um óleo, 2,9 g < H RHM <CDCI.,r, éS MHz>5 1,9-2,5 <m, 4H> , 3,2-4,6 ím, 4H), 5,0 (s, 2H), 6,3-6,8 (m, 3H), 7,3—7,5 (m, 5H > « 4« í ' -hidraxi-2,3-dihidro~6~f luaro-espi.ro-{ 4H~ 1 -benzo-piran—4,3'-pirrolidine)—2'-ona *

Uma solução de 1'—benziloxi—2,3—dihidro—ó—fluoro—es— piro~<4H~l--hanzopiran-4,3' -pirrol id.ina)-2' -ona (1,4 g) em metanol <75 ml) contendo paládio sobre carbono a 10¾ (306 mg) foi agitada, vigorosamente sob gás hidrogénio (1 atra,), Após 18 horas, adicionou-se mais paládio sobre carbono Í300 mg), e a mistura foi então filtrada depois de ter sido agitada sob gás hidrogénio durante mais 20 minutos» 0 filtrado foi concentrado in vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, fazendo—se a eluiçlo com acetato de etíio, para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido cristalino, 780 mg, p=f» £'38-

•209 °C EXEMPLO 6 \ L· .1 £ is ‘C r“;:"í bS / ~ (2—propeniI> 33~dihidro-7-flucro-2-meti1-4-4H~1-benzopiran-4-carbaxi1ato de ben2 iIo tos do titulo sob a forma de um ói = =?Q < 6,9 q í" Í S- 7 f' Í-— ns) .= (Rf= -Λ C ~V r. W :l 2,1 hexano/éter di Leti 1 li ::q A uma suspensão de hidreto de sódio <600 mg) em dime-tilformamida <45 ml) adicionou-se 7-fiuoro-2-ffistiIcromane-4-car-hoxilato de benzi 1 o (ó,€> g) em tíimetilformamida <30 ml). Depois da libertação ds gàs ter cessado., adicionou-se brometo de alilo <2,1 ml) numa porção, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante i hora, sendo então vertida para gelo/H^O (150 ιΤι 1 > / HC1 1M < 20 ml), extraída com acetato de etila <3 x 100 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com H_0, solução salina, secos sabre Na^SO^, filtrados e evaporados para proporcionar os compí: mistura 1s1 de Si Lu). (Cis,trans)-2,3-dihidro-7-fluoro-2—meti 1-4-(2--bensiloM.iaminoet.il )-4H~l-benzapiran-4-earhaxilato de benzi lo d i hid ro~7—f 1 uoro—2—me t i 1 ··· ilato de benzi lo em de potássio metanólico foi submetida a perfusão persistir a côr azul do estar completo ds acordo c a d © 1 g a d a < ac e t s. t. o d e

Uma solução de íeis,trans-2,3--4- < 2-propen i 1 > -4H-1 --benzopiran-â-carbox diclorometano <55€> ml) e bicarbonato saturado (150 ml) arrefecida até -78C'C com uma mistura de ozono em oxigénio até ozono e o consumo da olefina ds partida com os dados da cromatografia de pia etilo/hexano 2si em fciiCb-,) -se sulfureto de dimetilo

Após purificação com \ 20 mi/.. deixou zoto, adicionou-m i stura aquec er

- até á temperatura ambiente. Após horas» a mistura foi concen- trada sob pressão reduzida ε o resíduo foi dividido entre éter dietílico <20Θ ml) e água» A camada orgânica foi lavada repetida·" mente com água, solução salina, seca sobre Na.-.BO^, filtrada e concentrada sob pressão reduzida» 0 resíduo oleoso foi dissolvido em piridina C1ΘΘ ml), adicionou-se clorohidreto de O—benzolhidro— xilamina (3,4 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente solução salina, >ntr ada sob pressão reduzida» 0 tilo (2ΘΘ ml) e lavado com 1 ,| \ eco i Hrf.t-jiiO^ , filtrado e 4* r*» ; t-ciU dis solvido em tetrahidro--· ona ndo- se cianoboro hidreto de ;uSO iN (3Θ ml), ftp ós 1 hora, le s ésdiO (1,8 g) e HCI aquoso L f Q ;F*cSíB repetidas de novo após :ão ta ta 1 de 2,5 hor as, adicio- q ) 0 B mistura foi c on c en t r ad a :oi diluido com H._,0 <1@0 ml). m 1) 0 extraido re petidamen te Os 0 K t Γ ac tos- orgSn i cos combi— -=-««, U‘= <Na_.Sa,t £· “tf !

MaHCO. saturado, ac resc en ta ram -se c i an o bo ro h i d re tc 1M (3© ml) adicionais, e as adiçí mais í hora» Após um tempo de rei nou-se acetato de sódio sólido (1 sob pressão reduzida» 0 resídua bicarbonato de sódio saturado C: com acetato de ©tilo (3 κ 15® ml] nados foram lavados com H_0» ΐ > solução salina. :rados e evaporados para propo rcionar um resíduo o qual foi purificado por c roma tog raf .1 de :ilico/h exano 2 s1 sobre : SiO,-,) pa ra ρ ro po r cioner da título (6,© q> <Rf-Θ.·, 1» hexana/éter dietílico 2; joso (V»2 =- composta* SiO„),, í ' -Ben z i 1 ox i -2,3-d i hid ro-á-f 1 uara~2-me ti 1 -espi rοι 4H—1—ben zopi ran—4,3'—pirrolidine)—2'-onas cis e trans A uma solução de íeis,trans)-2,3~dihidro-7-fluaro-2-me-t.i 1—4— (2—ben z i 1 oh iaminoeti 1) —4H— 1—benzopiran··-4—car boKi lato de 0 cn em tetrahi d rofursno anid ro (ISO ml) a —7SC‘C e uma sol; ução de diisopropilamida de lítio (16,3 m1) em tetrahidrofurano. Apás i hora adicionou-se ácida acética <4 ml) 5 e a solução foi concentrada in vácuo,, 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e HC1 1N, e as camadas orgânicas foram lavadas com água, solução salina, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para proporcionar um sólida cristalino, 5,2 cu

Cristalização s partir de acetato de- etilo/hexano deu origem a uma amostra pura (1,1 g) do diastereómero cromatográfx™ cemente (éter dietí lico/hexanos- 2r;t, SiO._) mais polar,, Os líquidos mãe foram concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificada par cromatografia de coluna (éter dietíiico/hexanos 231, BiO^) para proporcionar um diastereómero menos polar (1,75 q, p„f„ 94—95 °C a partir de acetato de etilo/hexano) e uma âiustrs adicional do dxastersómero maxs pular (mg ... p-f. 143—144°C a partir de acetato de etilo/hexano),, 4« Diastereómero mais polar de 1hidroxi-2,3-dihidra-ó·-f luoro-2-meti 1-espi ro~ (4H- 1-benz opiran-4,, 3' -pi rroli-d ine >-2'-ona

Uma solução do diastereómero mais polar de i'-benzila— kí—2,3—dihidro-ó™· f 1 uoro—2-metil— espiro— í 4H—l—bensopiran—4,3* -pir— ona (1,7 g) em metanol (75 ml) cor» tenda pa1ádxo : a 10% (35Θ mg) f o i aq x t a d a v i q o r osamente sob gás atmosfera)A pé ,ír- — J___ S j. iií JL ! !U LUS 3 a mistura foi filtra- ado foi concentr ado in vácuo = 0 comdosto do título

m © Q t u 3. Q btido sob a forma de agulhas a seguir a recristal i. í; aç parti r de acets ito de etilo hexanos { ρ,, f , 205- -207 ’:íC, 840 mg 1 . o Diastereómero menos polar de 1'-hidroKÍ-2 ,3-d i hi d rd-6- -fluor :-nv -ben sopi ran-45 3'-pirreiidine)-

w‘ jíL i 1 -espiro- -1H- ona

Prep&rada a. partir de um diastereómero menos polar de 1' -ben z i 1 o:< i-2 9 3-d i hid ro-6-í I uorο-2-ffieti 1 -espiro- \ 4H- í -ben sopi -ran-4.,3'-pirrolidine) —2'--ona (7ΘΘ mg> pelos mesmas processos usados par prepar ação do p ϊ~ nd uto Li EKemp lo Íj p parte 4 a partir do diast ereómero ma is po lar de 1 benzi 1 0:<ϊ- ^ 5 3 —díhidro— 6- -flúor o-2metil- espiro í ΐ-"ί. 1'— 1 -ben ΖΟΌ iran - 4 s 3*-pir rol i din e >-2'-ona propor cion ando duas forma ,s cri "u, 3. 1 ina s polimó .rf ic as ? uma (ρ, f , 1 32 *C 360 mg) obtida por cris Cct A -1. A. CZl Ç s D do pre íduto cr ú a part ir de ace C -3. ti O de et.il a he>;a mos e uma s egunda por cr istalisaç -Sc? (aceta •L r—s L(J zJ e e 11 lo/heK anos) de mat sris 1 U btido por cr omatograf ia de coluna dos liquidos mãe (p,f. 1B'9-Í90OC? 3© mg) EXEMPLO 7 1 > 15 3-D.i hid ro-6-f 1 uoro-2" (2-f en i 1 e t i 1) -4H-1 --benzopiran~4-ona di i i í jí*i * *4· ml > a uma solução d S a (15*1 g) e 3-feni Ipropanal (13 st ? I ·_" ··' .·«. · * Li * ; w J. f tquecida sob refluHO n um

Adicionou-se pirs ml) em tclueno (3Θ ml), s a aparelho de Dean-Stark durante 3 horas, arrefecida., diluída com acetato de stilo e lavada com HC1 aquoso ifL·, NaOH aquoso 1W5 H^D? solução salxna, seca \Ns.—,30,q_), filtrada e evaporada., e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna <hexano/èter dietílico 6sl5 SiD.-}> para proporcionar 2,3-d i hid ro-6- f 1 uor o--2- (2- f en i 1 -etil)“4H-l-bensopiran—4-ona (1B g5 Rf=0s3 heKsno/éter dietílico 4sl) -

4-Ciano-2, 3-dihidro-fe-fIuoro-2-í 2-fsniIstiI)-—4H—i—benzopirano eis g trans 2 ,3-Di hidro-ó-f I uoro-2- ( 2-f en i le t i 1) —4H- í -ben zopi ran—4— -ona <8,9 g) foi dissolvida em tetrahidrofurano anidro, adicio-nou-se isocianeto de toluenessulfonilmetilo <12,9 g), seguindo-se etóxido de sódio preparado recentemerste em etanol (preparado a partir de sódio (1,5 q) em etanol <όθ ml) e a mistura foi agitada è temperatura ambiente durante a noite» A mistura foi então concentrada in vácuo, e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e H._XJ , e a camada orgânica foi lavada com H 0, solução sa1ina, seca, f iltrada e evaporada» 0 resíduo foi pur i f i c ad o po r cromatografia de coluna (hexanos/éter dietílico 2si) para propor-cionar 4-ciano-2,3~dihidro-ó~fluoro-2-(2-feni1eti 1)-4H-1-benzopi-ranu iz, / o, iv; cm Ácido 2,3—dihidro—è—f1uoro-2—(2—feni1eti1)—4H— í--benzopirari-4-carbo>;ili£:o cis e trans •“3 •£~ n

zopi ano κ2« g 3-Di h idro-6-f1uoro-4-ciano-2-<2-feniletil)-4H-1-ben-7 g) e KOH sólido (2,7 g) foram suspensos em etileno ml) e aquecidos sob rsfluso durante 1,5 horas, sendo vertidos para gelo/H-,0 (30® ml), «t··· sendo os extractos orgânicos el acidificada até pH 1 com BCi 6N, e extraídos com éter dietílico, iminados» ft camada aquosa foi e extraída com acetato de etilo. e os extractos foram lavados com H-,0, solução salina, secos, filtrados e evaporados para proporcionar o composto do (2,9 g, p „ f » 1Θ5-1 €58°C) » títu.lo

I

,ν. 2.3-Dihidra-ó-fluora-2- (2-f enileti '1.) “-4H-I~ -ben?.ορira.n-4—carboκi Iato de meti Io cis e trans Ácida 2 5 3-di h i dr a-ó-f1uaro-2-ΐ 2-fsniIsti1)~·4Η~·í- ™benHOpirân~4~carbOKilico cis e trans- -(2=,9 q> foi dissolvido em metanol, arrefecido até ®°C. e a mistura foi saturada com HC1 oasoso=

Após 24 horas, a mistura foi concentrada in vacuo, e o sódio saturado» A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca < Na ,-/30^) , filtrada e evaporada» 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna Chexano/éler dietilico 2s1, SiO^) para proporcionar o composto do dietilico 2sl„ SiO^)» . tu 1 o < 1,, 9 a„ Rf ~Θ»3, hesano/é ter

Diastereómero mais polar de 1—hidroKi—2,3—dihidro— -á~f1uoro-2-< 2~fen i1eti1)-espi ro-í 4H-1-benzopi ran- —4,3'-pi rrolid ine) · ona Cp = f» Θ2--Β4 °C) {Tens j.do partir de 2,3—dihidro—ó—fluoro- (2—f enil·

etilbenzopiran-4-carboKÍlatQ de metilo pe 1 z fllSSmub 4 a partir de metilo. usados para a preparação do produto no EKemplc 6, parte de 2,3-di hidro-ò-f1uoro-4H-1-ben zopi ran-4-carbo κ i1ato por intermédio do diastereómero mais polar de 1'—ben ' í 2-f enx Itítx i ) —espira— (4H— 1 — 2'—ona (Rí=0,2, éter dietílico/he- zi 1 qjí i -2,3~d i h id ro-6- f 1 uor o· —benzopiran—4,3'-pirrolidin Manos i s í). 1. 50

EXEMPLO 8 2 u 3~Di h.i d ro-6~ f I uoro—2~propi 1—4H— í —ben ?.opi ran·· 4~ona > i mmm tt·. nidroxi ™5' -f lu o roa cet aferia na < 2 g ra RD Í ífÕ ml) foi adi *-· i Π !l**t .¾ H 4¾ j iv.uC1. qot a a got a a hid mg ) η. adie :i.onando—se em SSQLl ida hui ira to de eti mi nutos, ad i c ÍDRDU'"S HCl IN aqu OSO í 3® ml) ex traída com -SCBfcafcQ de eti. lo, e 03 BK trac tos H,-, ,0, NaHCO, SOjU.DSO tura do. so 1 ução sei ina filtrados e evaporados. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano < 1Θ€) ml), e adicionou—se ácido trifluoroacètico (7 ml),e após agitação durante a noite à temperatura ambiente, foram adicionados diclorometano e NaHCO-, aquoso saturado, sendo as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com H.JJ, solução salina, saca ÍNaoS0^), filtrada e concentrada in vácuo para proporcionar > distí 1 ico/hexanos 1 j 1) isn z Dpi ran — 4- □na { íi. J5 4 g, R f==0 ,4 è ter te com p os to (9 g í foi d 7 .2. sso 1 vid O BITI fnou -se ho r QK idr B'tO d »od io 1 ·* / I g> ? e â ! f~ ef 1 u K o --· pÓB *~s ? hor •as a c~ |“í£~ ren ‘h ou “'SB h g \ · / *-| *í r* s-l u. w i on w. £ 4 e a p O 3 7 hor a s f oi fe ita >hid ret ,o d e sód xo í í í ? g >. A P OS 1Θ ha res ,dre to de í ,.i XO C0* 8 g> e a pó ,£ hor as de tempo de reacçSo total a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e dividida entre acetato de etilo e H.T,0. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (Ma--,50^5, filtrada e evaporada para proporcionar 4-hidroxi-2,3-dihidro-6-f1uoro-2-pra-pil-4H-I~benzopiran~4-ona (Rf=0,4 éter dietílico/hexanos isl). Este material < ίβ,8 g) foi dissolvido em ácido acético (45 ml) e foi-lhe adicionada, gota a gota uma solução de trióxido de crómio <7,8 q) em ácido acético (45 ml)/H,70 (ίθ ml). Após uma hora, a 1

mistura foi vertida etilo* Os extractos para gelo/H„Q (I 1) e extraída com acetato de foram lavados com R~,0, NaHCO-,- saturado, secos < Na.-jSO^) , f i 1 trado-título (7,4 g, Rf“ e evaporados para proporcionar ,7, éter dietílico/hexanos Is D» composto do

1

Diastereómero ma is polar de i'-hidraxi-2s3-dihidra·--~és f 1 uoro-2-(2-propi 1)"-espiro·-í4H-i---ben2ορχ ran-4,3L" --pirro X ,i.d ina) -2' -ona < p. f. í 38- í 4Θ C'C)

Preparada ben sopi. r sn-4-οη a a partir de 2,3-dihidro-ó-fluoro-2-prapil-4H·-por intermédio do diastereómero mais polar de 1 ‘ -bensiloííi-23^-dihidro-â aopi ran-4,3'-pi rrolidine)-i s i} usando o mesmo proces de 2,3-dihidro-6-f1uoro-2- ;,3—d i h id r o— opiran-4,3'-

<2—fe ~f1uoro-2-(2-propi1)-espiro-(4H-1-ben-2'-ona (Rf ==43,2, éter dietí 1 ico/hexanos só da preparação do Exemplo 7 a partir < 2-fsnileti1—4H-1—bensopi ran-4-ona« 3. Diastereómero menos polar de 1' -hldroKi··· -6--f 1 uoro-2-(2-propiI)-espiro- C4H-i-ben ρ i r ro 1 i d i n e > - 2' -an a < p. f» 1 & 9-111 °C)

Preparado a partir de 2 = 3-dihidro-ò-fluoro-2-propil—4H™ •~i-bensopiran-4~ona por intermédio de um diastereómero menos polar de i'—benziloxi—2,3—dihidro—6—fluoro—2—(2—propil)—espiro— - í 4H-1 -benHopiran-4,3 ‘ -pirrol id ine) -2' -ona (Rf=Θ, 3, éter dietí 1 i~ co/hexanos 1 s 1) usando α mesmo processo que foi usado para a preparação do Exemplo 7 a partir de 2,3—dihidro—6—íluoro—2— n x1eti1)—4H-1-ben zopiran—4—ona„

- S' EXEMPLD 9 '*£► H ’éj Âc ido 6,7~d i c 1 o r o- -d i hid ro~2-meti 1-41-1- l-benzopiran-4-cartaoxílico cis e trans

Uma mistura de óB7-diclora“2~metil-4H“l-benzQpiran-4·-”ona <5 g), cianotrimetilsilano (3,5 ml), iodeto de zinco (è'7© mg) em diclorometano Í5© ml) foi agitada à temperatura ambiente durante lè horas, sendo então diluída com diclorometano (2@® ml), lavada com bissulfita de sódio saturada, bicarbonato de sódio saturado, solução salina, seca (Na^SO '), filtrada e concentrada in vacuo. 0 residuo foi adicionado a Η.-,ΒΟ^ concentrado (3© ml) numa porção à temperatura ambiente, e após 1© minutos, vertido para gelo/H^O, extraido com acetato de etilo e a camada orqânica foi lavada com solução salina, seca (MgSO^), filtrada a concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi então dissolvido sm etanol (5© ml), e adicionou-se borohidreto de sódio (38© mg). Após 15 minutos, a mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e Ho0, Os exfcracias orgânicos foram lavados com Ho0, solução salina, secos sobre NaoS0», «ή* ji. > filtrados e evaporados. 0 resídua foi então suspenso em etileno giicol (1©0 ml), e adicionou—se KOH sólido (5,4 g). Após aquecimento sob refluxo durante 2,5 horas, a mistura foi arrefecida, e diluiria com H^O (30© ml), extrairia com diclorometano, e o extrac- lllf to orgânico foi lavado de novo com HUH IN aquoso. As camadas aquosas combinadas foram acidifiçadas com Hui concentrado até pH 1, extraídas com acetato de etilo, e os extractos orgânicos foram lavados com água, solução salina, secos (MgSO^), filtrados e concentrados in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano s descolorado com carvão actxvado, filtrado, concentrado in vacuo, e cristalizado a partir de Hexanos para proporcionar o composto do título (1,2 g, p«f« 108-11©'-'C). 2„ 657-Dic1ora •d i h i od r ο-2-ms til -4H-1 -ben z o p i ran - -4-ca r bo κ i 1 a to de metilo c is s trans Ácido 6,7—dic1oro-2? 3-d i hidro~2~meti1—4H—1—benzopiran— ~4-earhoxí lico cis e trans (27,4 g) foi dissolvido em metanol í5Θ® ml) s arrefecido até Θ°C;i sendo a solução saturada com HC1 gasosa, senda em seguida deixada aquecer até â temperatura ambiente» Após Í6 horass a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e α resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado '4' filtrado e evaporado, resíduo foi destilado sob vácuo

Dhr 5 Í50°C/Í s5 mm Hg) para p roporci onar o composto do (20 g? Rf-0 1,1 éter dietí1ico/hexanos, q-i n > -·- w r-t » » jT. 3. Diastereómero mais polar de 1'—hidroxi-Ξ,3~di hidro—ó,7-dic1oro—2-meti1espiro— -(4H-1“benzopiran-#,3'-pirrolidine)-2'-ona <p.f« 11S-121°C) o

Preparado a partir de 6,7-dicloro-2,3-dihidro—2-metil--4H-l“benzopiran-4-carboxilato de metilo cis e trans do mesmo modo que- o produto do Exemplo 6,, parte 4? a partir de diastereó-fliero mais polar de 1' •-benziIoxi-2?3-dihidro-&-fluoro-2-metil~es-piro- (4H-1 -benzopiran-4,,3' -pirrol Idina)-2' -ona,, por intermédio de &,7-dicloro-2,3-dihidro—2—meti 1—4—<2-propeni1)-4H—1—benzopiran-4--carboxilato de metilo cis e trans CKf=05ò, éter dietílico/hsxa-nos isl, Si0^5, é?7-dicloro“253“dihidro-2-metil“4-í2—benziloxi-aminoetil)—4H—1—benzopiran—4-carbo.xilato de metilo cis e trans <Rf-0j4, éter dietílico/hexanos lslt SiO,~J , e o diastereómero mais polar de > '· ι 1-han iran-4 i 1 os 3.-2,3-d i hid ro-ò 5 7-d ic 1 oro-: 3~ ρ i. r rο I i d i n a) ~2' -on a <R f=&, 7

Diastereémero menos:· polar de

-iTíStí 1 -espiro-· C 4H-1 -ben éter dietílieo, Si0o)« hidroxi—2, 3--d i hidra— -6 5 7~d ic 1 oro-2-meti 1 espi ro- C 4H-1 -~ber -p i rro 1 id ine) —2' —ona (p»f ,. 532-:35 *C) pi ran-4,2 (j£ p-

Í.Vi ‘Cci V Hlà dro-6,7 —2' —ona

Preparado da mesmo modo que no Exemplo :!íd do diastereómero menos polar de 1 " — benz -d ic1oro-2-meti1-espi ro-í 4H-1-ben zopiran-4 s ÍRf~©,8s éter dietí 1 icoSiO...)» 9 , parte 3 por i1ox i-2 , 3—di hi-3'—pi rro1id ine >- EXEliPLU 1 & 1 4.

Acido 4-carboxiffletilene— 2,3-dihidro-6—fluor -ben zopi ran-4-carbox i l ico

Uma solução de 6—Tluurocromane—4—carboxilslo de íiietilo (6©© mg) em N,N—dimetilformamida anidra foi adicionada a uma suspensão de hidreto ds sódio (80 mg) em W;,N-dimetil formamida anidra sob azo to . Depo is da 1 i bertaç So de gás ter cessada. a mistur a foi arr ecida até 0° c, adie ,iD nanda-se bromo austcito de et. .11 o puro (©,4 m 1). Ap és 1 ho ra 3 adie i on ou -se HC1 1N aquoso <5© m I) 5 e a mx stur B. foi ex trai da ldíti acet aí; o ds &’t.i i O tf Uf ^ extrac tos foram 1 a vad os com água =, so luç So salin 4ZÍ h SBC OS sabre sulfato de sòd i o anidr o,, f il Í.I ã Sl τ-r " e e Víâp o Γ acíos π 0 resídua foi di S55551 V.Í d O em atilen o gli cal < 5© m 1) © &pá & adiça .o de KOH sé1 ida í © , 6 í-i \ y * jr aquecido sob refluxo durante 2,5 horas, sendo em sequida arrefe cido., diluido com H.-,0 <1©© ml 5, extraído com acetato de etilo, e a camada orgânica foi eliminada após lavagem com KOH aquoso 5N« As camadas aquosas combinadas foram acidificadas com HCi pH 1 e e;-; t.raidas repetidament concentrada até e t i1o» Ds eκt ra sal zoa, sscos reduzida. A cri hsxsnos proporc .c tos· comb inados foram lavados Na,,' 30 n) , i j. i © concentr .'ί s tí:i 1 izaçSo ti O r"©S x d i-ϊ O -5 partir d e com acetato de com água, soluç3 o e acetato ds etilo f. 211-5:12 °C f 150 ionou o composto do titulo <p. »SG ) . 2» 1 ' -HidroK i-2 5 3-d i hid ro-6~f 1 uoro—espi ro- < 4H— 1—ben ?.o-piran-4 , 3' -pirral idine-2' -ona 0 diácido <15022 g> foi dissolvido em anidrido acética (5® ml) e aquecido sob refl-UKO durante 3 horas» Após concentração sob pressão reduzida, em cromatografia de coluna (éter dietíli-co/hsA8.no 1 ϊ i, Si0o)j o anidrido resultante foi dissolvido em metanol (5 ml) e adicionou—se uma solução de h.1 drοκi 1 am.1 na em metanol, preparada a partir de clorohidreto de hidroailamina <31Θ mg), metóKido de sódio (24© mg) em metanol (1?3 ml)» Após 3 horas, a mistura foi concentrada in vácuo. 0 resíduo foi então aquecido em kílenes sob reflu;<o durante 3,5 horas, s após remoção do solvente sob pressão reduzida, o resídua foi cristalizada (acetato de etilo/heKanos) para proporcionar o composto do título Cp»f. i / v i / U* j EXEMPLO 1 1 » ó-Fluoro-4-me tοκ icarbon i1-2-me t i1-1--tetralona cis/trans rada a A uma solução partir de ácido de 3—fluorofenilacetato de meti lo (prepa— 3-fluorofenilacético (Aldrich Chem» Co„, t

Hadison, WI) por meio de esterificação com metanol catalisada com HC1 QSSOSI 70°C adie, de potéss. <75 ml), tos o r q cín, (Na qn 2"'43 U Q **.- ν—· °4 Coní dar ante 3 ITíÍS tura e

(®s55 g), Após 15 minutos, adicionou-se HC1 IN aquoso t mistura foi estraida com éter dietílico» Os e>;trac~ ís foram lavados com HLO, solução salina, secos .trados e evaporados» 0 resíduo foi dissolvido em i trado 18Φ ml) /H_0 (2Θ ml), e aquecido até 70°C durante 3 horas, sendo então vertido para gelo esmagado, sendo a ?xtraída com acetato de etilo, Os extractos foram lavados com H^O, solução salina, secos (Ma„SO;,) , filtrados e evaporados, “ ’ é. *p O resíduo oleoso foi dissolvido em metanol (25® ml), e a solução foi saturada com HC1 gasoso» Após 3Θ minutos, a mistura foi purificada com azoto, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resídua oleoso foi dividida entre H._t0 (5ΘΘ ml), e acetato de aí-ilo, sendo a camada Qrqãnxca xavada com égua, soxução salina, seca CNa^SO^), filtrada e concentrada in vácuo para proporcionar o composto do titulo (1©,9 g, Rf (éter dietí1ico/SiD^ 1s1) - Θ, 4) » ò-Fluoro-4-metDKicarbon i1-2-meti1-4-C 2~propeni1) -1 - te t ra 1 on a c i s /1 r ars s >

Uma solução de cis/trans (3,6 q) luoro™4—metoM icarboni1 Ν,Ν-dinietilformamiaa a; -•2-me ti 1 — 1 — te— •sidra (2® ml) tralon biffi foi adie ion ada gota a go ta a um a suspensl Γ- d b hi dr eto de s Ódio ? mg) Sffl Ν,Ν-dimeti X 1 o rm amida anidra C 70 ml } e mis tu ra foi ag i i cada B. *3 °C durante 15 mi nu tos . Brometo de a i X lo p ura <1 , 4 ml > foi sntã O adicionado. a iTí istur a foi eu tra :XÚ •S o om SC •at ato de sti ] Lo, e a s camadas org In icas foram lav ada .s c om ri0Q, sol ução c;e 1 * i.na. SBC as < Na.-jSO^) f i It radas e evapora. das P a ra P ropo rc 1ΟΓ; ar o composto do título (4,2 g, Kf (éter dietílico/S:LOr, Isí) - 0,5) ϊ

6-Fluora—4-metox icarbon i 1 -2-ms t i i -4- < 2-ben z i i o>;: -aminoetil>--Í-tetralana cis/trans

Preparado a partir de ê~fluoro—4-metoxi—carbonil--2—me~ til“4~<2“prcpenil)-l-tetralcna cis/trans tal como para o processo indicado no Exemplo 6, parte 4 anteriormente referido, Rf (éter cJ xet:í. 1 ico/ wiO^, 1 s 1) — tí, o) » 4., 1" "bensiloKi-6-f luorD--2-metilespiro-( i-oxotetralin- -•4,3' —pirrolidinel—2' —onas cis e trans

Preparadas a partir de 6--f luoro"4-·metαxicarbonil-·2--me--til-4--í2-ben2iloxiaminαetil )-l-tetralona cis/trans tal como para o processo indicada para o Exempla é, parte 4 anteriormente referido» Os diastsreómsros individuais foram isolados por c rama t og r a fia de coluna (éter dietllico/hexanos 3sl, S10._.) proporcionando um diastereómero menos polar Cp»f» 12S-130°C5 e um diastereémero mais polar (p»f» il0-ii2°C>. ► !. 1 '-hidr O ;! i -ó—f li — -4,3'- pir rolid, 1 ! 'ena soluç: : i --6-- fluaro —2— cnet.il ona cis s ff tí ns scn arbo η o í 80 m ) foi . tíTi} .·. Após 25 íninu “US !iá 5 pala r de 1-ben zilo- 4 5 3' -p irroli Ldine) — •-J l ^ do 10% de paládio sobre fitada vigorosamente sob gãs hidrogénio (1 i a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo» A trituração com éter dietílico proporcionou o composto do titulo sob a forma de um sólido cristalino branco, 137 mg, í p. f» iΦ&-1Θ8 *C > = EXEMPLO 12 1. ácido 6,,7-dic,.lorp~4HrJnbenzop iran-4-c arbox£ 1 ico , solução salina (Ma.7bO,), filtraao e A uma solução de 2 -1 rim e t i 1 s i1 i 1 -1,3-d .11 i a η o em tetra™ hidrofurano anidro (500 ιπ 1 > a ~73*C sob azoto adicionou-se n-but.illitio 2,5 M em hexano (64 ml), e a mistura foi então deixada aquecer até 0*0,. Após 2 horas,; a mistura foi arrefecida até ™7S*C adicionando-se gota a gota uma solução de 6,7~dicloro~ --4H-1 -benzopiran-i-ona em tetrahidrofurano anidro (150 ml)» A mistura foi então deixada aquecer até -à temperatura ambiente. Após 16 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e H^O, e o extracto orgânico foi lavado com H2° evaporado, 0 resíduo foi dissolvido numa. mistura de ácido acético (750 ml), H._j3 (375 ml) e ácido trifluoroacético (15 ml) e aquecido sob refluxo durante 20 horas, sendo então arrefecido e vertido para qelo/Ή.-,Ο (2,5 L) . A mistura foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados- com água, NaHC0? saturado, solução salina, secos (Na^SO^), filtrados e evaporados, O resíduo foi suspenso em etanol (8Θ© ml)/Ho0 (4©© ml), adicio- ai. nou—se KOH (38 g), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas» Após concentração sob pressão reduzida, a mistura foi diluida com Η^,Ο (6*30 ml), extraída com éter dietílico, e os ol. extractos- de éter foram eliminados» A camada aquosa foi acidificada até ρΗ 1 com HC1 concentrado, e extraída com acetato de etilo, e os extractos foram lavados com água, solução salina, secos íNa„SQ^> filtrados e evaporados» A trituração do resíduo sólido com hexano em ebulição proporcionou o composto do título (16,8 g„ p.f. 114-117*0). * \

é,7~DicIor0--4H-i--benzppiran-4~carbcíxilatQ de bensilo

Uma .mistura de ácido 6,7--dicloro-"4H--l“benzopiran-4-”car-hoxílico (16,8 g), hidrogensulfato de tetra <N—butil)amónio (23 g>, brometo de bensilo (9,7 ml), bicarbonato de sódio saturado (1Θ0 ml) e diclorometano í i*M> ml) fcsi agitada, vigarosamente à temperatura ambiente durante 14 horas, sendo então diluída com dic 1 oroisetano, e sendo a camada orgânica, separada, lavada, com bicarbonato de sódio saturado, água, solução salina, seca (MqSO„>, filtrada e evaporada» 0 resíduo foi purificada por croínatografia de coluna ídiclorcmetano/heKanos 2sl, BiO._s) para proporcionar o composto do título <11,8 q, Rf ~·Θ,3 (diclorometa- no/hexanos 2ϊ1, SiO_)„

Deve ser tomado em consideração que o invento não se limita ás apresentações particulares aqui indicadas e descritas. sias que se podem fase? .ia==- al LeraçSss e modificações sem nos afastarmos do espírito e âmbito deste novo conceito tal como é definido pelas reivindicações que se seguem» >

Claims (1)

1. < ' Ί

   DU de um seu s a.l cat i ón ico farmaceutic amente aceitáve 1, OH 1 H em que Y ê -N- DU À-Oq 0 n X é -0- au. w a 5 Ri e R0 sSo c ada um deles independentement e H, Cj- C, £3 alquilo. <C rV ari lo ou arilalquilop W1 e W0 Ím -¾ D ca da um deles independentemente hidrogénio, halogénio DU nitro A JC ca rsctsr X2-3 do por compreender a hidrogenóli se de um CQfln sposto dei fórmula:

   em que W, , W.-,, X, R,, e R.-. são tal como foram def niente s R é benzi lo e seguido fa.cu.1 tativamente catalisado por ácidos da N-hidroxi-beta-lactama os referidos processos seguidos facultativamente irsidos anterior™ por um rearranjo resu1tantes sendo por conversão do produto num sal euticamente ãtiónicu taríTi ΛΓΡΙ i J. n 2ã. -· Processo de acordo com a reivindicação í, carac™ terizado por d composto da Fórmula VII ser exposto a hidrogénio num solvi snte prótico a prsssSes de . , ...4 „ o·.= **/ 1 ú ta a o¥-¾ , . 5 _ / x 1u Pa (5 a 5Θ psi) e a resultante N—hxdroxi—beta—lactama ser exposta a uma quantidade catalítica de ácido num solvente prótico* 3ê* - Processo terizado por X ser 0? W„ ‘X e R.-, serem hidrogénio» de acorda com a reivindicação 2, carac--e íãs„ serem hidrogénio ou haiogénio; e 4ã« - Processo de acordo com terizado por X ser 0? W.. e W.~s serem c mente hidrogénio ou halogéniop R, e R.-, alquilo cm <C,-C.- ) arilalauilc. 1 o a reivindicação 2,, carac-ada um deles independente--serem hidrogénio, (0,-0,.) Processo para de um composto da fórmuL· * V ί i )

   Formula I

   ou ds um sou sal catiónico farmaceuiicsmanie aceitável. OH em que Y á C

   0 Jt X é -0- ou -C™ ρ R, s sSo cada um deles indspendsntsments H, 0,--0, alquilo, i- ' J. fe íC^--C^> arilo ou arila 1 quilos; W1 e são cada um deles independentemente hidrogénio, halogánio ou nitrop caracteriaado por compreender a hidrólise de um composto da fórmulas

   Formula XIII

   em que y„, W,-., λ, R.« e li. sSo tal como definidos anteriarmente» i ' i ' ‘ Λ .i. seguinda-ss facultativamente a conversão da produto num sal catiènico farmaceuticamenie aceitável» > 6ã« -· Processo de acordo com a reivindicação 5r, carac-tsrizado por o composto da fórmula ΧϊII ser submetido a refluKD com ácido aquoso»

   7§. - Processo de acordo com a reivindicação 6S carac-tsricado . par X ssr — 0--s R1 ser hidrogénio^ R0 ssr hidrogénio ou metilQs e ou ou W,·, slo cada um deles cloro na posição 6 & 7 rsspectivamen te cu W» é hidrogénics a 14-j é flúor o na posição ò» 8ã. - Processo para a preparação de um composto da TaTuiU .i £* z

   Formula I

   pu ds um seu sal catiónico farmaceuticamsnte aceitável;; OH 1 asn que Y é 0 li X é “O- ou -C-s Ri e R2 são cada um deles indspendeniemente H? 07---0^. alquilos (Cj-Ci) arilo ou arilalquilo? Wi e Wg são cada um deles independentemente hidrogénios halogénio ou nitros * r

   J caracterizado par compreender a desprotscçao de um composto da fórmula?.

   em que W^? X5 R e sao tal como definidas anteriormente e seguindo-se facultativamente a convsrslo do produto num sal catiónico farmaceuticamente aceitável, 9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 6, carsc-tsrizado por o composta da Fórmula VII ssr suposto a hidrogénio na presença de um catalisador suportado por metal nobre* i&-ã* - Processo de acordo com a reivindicação 9,, carscterizado por X ser; Q ti ~C--s al1 ser hidrogénios 1% ser fiuoros s Ri e Fu serem cada um delas indepenrientemente H ou (C^-C^) alquilo.. llã« - Processo para a preparação de um composto da 'fcM'”5*-'- Π .¾ ϊ % tc t >

   ou de seus sais catiónicas fannaceuiicessnts aceitáveis3 0 OH em que Y é --0-~Μ·--ρ 0 u X é -0- ou -C-p R1 a R0 slo cada um deles independentemente H= C1-Cít alquilo^ C^) arilo ou aralquilop W., e W», são cada um deles independsntemente hidrogénio^ halogênio ou nitrop caracterisado por compreender a desidratação de um composto ácido hidraKãcnicQ-ácida carboKilica da fórmulas

   em que Wj , blp, X? R1 e são tal como foram definidos anterior— mente seguindo-se facultativamente a conversão do produto num sal eatiénica far/naceuticamsnte aceitável» I2âr= “ Processa ds acorda com a reivindicação li,, earacterizado por o ácido hidrosãmico—ácido carhoKiiico ser aquecido num solvente inerte. I3§» - Processo de acordo cosi a reivindicação 12, csracfcsrizsda por X ser ~Q-s. e sserern independentemente hidrogénio ou halogéniaj e R, s R,, seres hidrogénio,: Lisboa. 3 ds Abril ds 1991

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.* 1200 LISBOA