PT96823A - Aparelho e processo para misturar e pulverizar uma pasta semifluida - Google Patents

Description

Descrição referente â patente de invenção de PFI2ER INC., norte-americana, estabelecida em 235 East 42nd Street, New York, I.I. 10017, Estados Unidos da América, (inventor: Richard Uilker Korsmeyèr, residente nos S.U.A.),'para 11 APARELHO E PROCESSO PARA MISTURAR E PULVERIZAR UMA PASTA SEMI FLUIDA'*.

Descrição 0 campo da técnica a que pertence a presente invenção é dos aparelhos para misturar partículas sólidas com um líquido e pulverizar a pasta fluida resultante, e os processos para utilizar o mesmo. A produção de pequenas partículas revestidas para serem usadas na indústria dos medicamentos I amplamente conhecida. Tipicamente, têm sido usados sistemas de leito flui dificado, tais como o aparelho de revestimento pelo processo de ΐ/urster. Hall, E.S. <L· Pondel, R.E. "The Wurster Process" em Controlled Relea,se Technologies: Methods, Theory & Applications. Vol. II. A. Kydomieus, ed CRC Press, Boca Eaton, FL 1980 p. 137-138. Ha câmara de revestimento de leito fluidificado, os sólidos a revestir são suspensos numa corre te aquecida de ar. 0 material de revestimento é pulverizado sobre os sólidos em suspensão, até ter sido aplicada a quantidade de revestimento desejada. Â solução de revestimento é pulverizada lentamente durante um certo período de tempo, de modo que o leito de partículas fluidificado não se torne húmido e pegajoso, dando origem a uma aglomeração. . 0 problema da aglomeração torna-se mais sério â medida que 1

diminuem as dimensões das partículas do núcleo, sendo parti-cularmente agudo quando as partículas são menores que cerca de 300 micrdnietros. A necessidade de aplicar os revestimentos lentamente significa que cada partícula recebe 0 seu revestimento por passos incrementais à medida que a partícula se move através do leito desde uma, zona junto do in-jector de revestimento até uma zona distante, e volta, continuando 0 ciclo através do processo.

Tem sido feitos esforços para substituir o processo de revestimento lento e incrementar por técnicas que possam produzir partículas sólidas revestidas num só passo rápido. Urna técnica que tem sido usada é pulverizar em seco 0 material de núcleo numa solução que forma uma película, do material de revestimento. A utilização de atomizadores de pulverização em seco usuais para 0 processo e3:ige a utiliza ção de partículas nucleares muito pequenas (A.P. Asker e G. H. Decker, J. Pharm. Bei. ,55(1), 90 (1966)). De facto, a dificuldade para utilizar este processo para revestir partículas sólidas pré-formadas é que a maioria dos operários escolheram utilizar antes uma co-solução de núcleo e material de revestimento (ibidw; H. Takenaka, Y. Kawashima e S-Y. Lin, J. Pharm. Bei. 69 (12), 1388 (1980); Senatore, U.S. 3 521 570).

Embora estes aparelhos de revestimento com leito fluidificado e secadores de pulverização sejam eficientes em muitas aplicações, continua a haver uma pesquisa contínua de aparelhos de revestimento aperfeiçoados. A presente invenção orienta-se para um aparelho para misturar e pulverizar uma pasta fluida. 0 aparelho compreende uma camara misturadora e um parafuso, colocado no interior da camara, pare, misturar e transportar o material para jusante. Á camara tem uma primeira entrada para introduzir um solio.0 em partículas e uma segunda entrada, para introduzir um líquido. Um injector de atomização de arpara dispersar 0 referido sólido e 0 líquido está em comunicação hidraúlica com a referida câmara.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se 2

a um processo para misturar e pulverizar uma pasta fluida.

0 processo compreende a introdução de um sólido em partículas numa câmara misturadora, num primeiro ponto, e impulsionar o sólido em partículas para jusante. Introduz-se im líquido na câmara misturadora a jusante do primeiro ponto, a uma distância suficiente, tal que não recue até ao primeiro ponto qualquer líquido ou vapor do mesmo. 0 sólido e o líquido são misturados suficientemente para formar uma pasta fluida, uniformemente e dispersa, substancialmente na ausência de ar. A pasta fluida é misturada e impelida para jusante até uma tubeira de atomização substancialmente na ausência de ar e a pasta fluida é atomizada.

Outras características e vantagens serão evidenciadas na memória descritiva e nas reivindicações, e a partir do desenho que ilustra uma forma de realização da presente invenção, A figura é uma vista do aparelho de mistura e pulverização da presente invenção, com corte parcial e partes invisíveis representadas a tracejado.

Pode compreender-se melhor a presenta invenção com referência a esta figura. Um motor de accionamento (3) fornece energia ao veio (6), para o rodar num sentido pré-de-terminado (9). 0 veio tipicamente está colocado e é suportado num bloco de suporte. Uma parte do veio (6) está colocada numa câmara misturadora (18) de tubo (21). 0 veio (6) é formado como um parafuso (por exemplo um parafuso de acóiona-mento) ou hélice (15) na câmara misturadora (18). Embora tipicamente Seja cilíndrico, o tubo (2l) pode ser divergente ou convergente, etc., como for desejacLo. Tipicamente o parafuso (15) adapta-se de maneira deslizante â câmara (18) (por exemplo de modo que fique apenas a folga suficiente para permitir a rotação livre), pois isso facilita a mistura e o transporte através da câmara (18). A câmara de mistura (18) tem uma extremidade de montante (24) e uma extremidade de jusante (27) formando um sentido de escoamento do material. 0 sentido (9) pré-determinado do veio (6) é escolhido de modo que o parafuso (15) transporte o material colocado no in- - 3 - terior da câmara misturadora (18) para jusante. 0 parafuso (15) é escolhido de modo a ter um filete de rosca (30) cjue, em ligação com o sentido (9) pré-determinado, transporte material colocado no interior da câmara misturadora (18) para jusante. A câmara misturadora (18) tem uma primeira entrada (33) que, nas aplicações a que a presente invenção se adapta particularmente, I usada para adição de um material sólido em partículas. A entrada é tipicamente de dimensões suficientes para facilitar uma carga sem obstruções da câmara de mistura (18). Uma segunda entrada (36) está colocada a jusante da primeira entrada (33). lias aplicações para as quais a presente invenção está particularmente adaptada, a segunda entrada é usada para adição de um líquido â câmara misturadora (18). A entrada (36) do líquido está colocada a jusante da entrada (33) do material em partículas, pois a solução alternativa pode conduzir ao recuo do líquido e â acumulação das partículas do solido na respectiva entrada. Supõe-se que isto e devido às quedas de pressão no sentido do escoamento para jusante. De preferência, o aparelho é substancialmente estanque ao ar a, jusante da primeira entrada pois isso impede a acumulação do líquido e da pasta fluida. 1 especialmente preferido que todo o aparelho seja substancialmente estanque ao ar, embora, se houver algum ar adicionado aos sólidos em partículas através da primeira entrada, não se re-cxuzs, substancialmente a eficiência do aparelho. Pod„e usar—se vantajosamente uma bomba (39) e uma conduta de alimentação (42) para fornecer líquidos, em particular líquidos viscosos. Para líquidos sensíveis ao ar preferem-se uma bomba e uma conduta de alimentação substancialmente isentas de ar. a

De preferência, a primeira entrada (33) e a segund entrada (36) estão afastadas, pois isso reduz a acumulação. De preferência, a segunda entrada (36) está afastada a uma distancia suiiciente para que substancialmente nenhum líquido recue ate a primeira, entrada (33). Uma distância de sepa-raçao (45) maior que dois passos da hélice do parafuso (30) ajuda a reduzir a acumulação, em particular quando se usam 4

os líquidos viscosos sensíveis ao ar adiante descritos. Crê--se que seta distância de separação (45) inibe o líquido de formar uma película solida (devida a presença de qualquer ar, como o que é introduzido com o sólido) porque o vapor proveniente do líquido impede a secagem da película.

0 parafuso termina na extremidade de jusante da câmara misturadora (27). Uma distância de mistura (48) entre a segunda entrada (36) e a extremidade (27) de jusante da câmara de mistura é de preferência a suficiente para proporcionar uma boa. mistura dos sistemas de dois componentes conduzindo a uma pasta fluida distribuída substancialmente de maneira uniforme. Esta distância tipicamente é de pelo menos dois passos da hélice do parafuso.(30). A câmara misturadora (18) está em comunicação hidráulica com a tubeira (5l) na extremidade de jusante (27).

A distância (57) da extremidade de jusante (27) da câmara, misturadora ate â saída (60) da tubeira é de preferência curta, para as aplicações descritas adiante. Ao longo desta distância (57) não há mistura activa da pasta fluida, podendo por isso verificar-se assentamento das partículas. Além disso, as pastas fluidas adiante descritas não fluem facilmente e como este espaço morto não contém o transportador de parafuso (15) pode ficar inibido o escoamento para jusante. Assim, de preferência a distância (57) é suficientemente curta para impedir o entupimento na tubeira,. Tipicamente, é menor que cerca de duas vezes o diâmetro da câmara misturadora.

Tipicamente utiliza-se uma tubeira misturadora de atomização de ar exterior (51), visto que as tubeiras misturadoras interiores podem conduzir ao entupimento, em particular para os líquidos que engrossam com a exposição ao ar. Geralmente, um trajecto de escoamento rectilíneo sem obstruções e uma tubeira uniformemente convergente facilitam o transporte da pasta fluida e a dispersão da mesma a partir da saída (60) da tubeira. De preferência, pode usar-se qualquer tubeira de atomização que fragmente a pasta fluida em gotículas com as dimensões aproximada das das partículas só— - 5 -

lidas (que estão a ser misturadas). Podem usar-se tubeiras com aberturas em forma de fendas para aumentar o caudal de passagem. De preferência, a dimensão mais curta da ranhura tem um comprimento tal que a corrente do líquido fragmenta--se ern gotícuias com dimensões próximas das das partículas sólidas. É especialmente preferido que a área da secção transversal da fenda seja aproximadamente igual a área da secção transversal da parte cilíndrica da tubeira.

Estes aparelhos de mistura e pulverização podem ser usados com vantagem numa certa variedade de sistemas de dois componentes que sejam fluentes. Inclui sistemas líquido-líquido, líquido-sólido e gás-sólido. Estes aparelhos são particularmente vantajosos quando utilizados com sistemas líquido-sólido, tais como sistemas de distribuição de medicamentos usados na indústria darmacêutica.

Embora possam usar quaisquer sólidos em partículas com o aparelho segundo a presente invenção, utilizam-se vantajosamente no aparelho as partículas friáveis com dimensões de cerca de 2 mm. Têm particular importância as partículas sólidas friáveis com dimensões de cerca de 2,0 mm a cerca de 100 micrómetros, porque estas partículas não são dispersas de maneira eficiente por outros aparelhos de pulverização.

Além disso, o aparelho tem uma utilidade particular quando usado com sólidos solúveis ou parcialmente solúveis num líquido (tais como se descreve adiante) que é usado como parte ou a totalidade de um sistema sólido-líquido. 0 aparelho pode misturar as fases e pulverizar as pastas fluidas antes da dissolução do sólido pelo solvente.

Qualquer composição pode ser usada para o sólido incluindo composições farmacêuticas, tais como partículas desiguais produzidas por moedura ou por extrusão/esferoidi-zação, anti-infecciosos, anti-inflamatórios, analgésicos, etc.

Qualquer líquido pode ser usado neste aparelho, incluindo os utilizados na indLÍstria farmacêutica. Podem também usar-se combinações de líquidos. Têm particular im- - 6 -

portância os líquidos de elevada viscosidade de cerca de 300 cps a cerca de 1 000 cps, ou mais, visto que é difícil pulverizar estes líquidos, em particular quando em combinação com os sólidos atrás descritos. Têm particular importância as soluçóes de polímeros em solventes voláteis, por-cpue a evaporação do solvente pode conduzir ao entupimento da tubeira.

Os exemplos incluem soluções de ésteres de celulose, tais como o acetato de celulose, o acetato butirato de celulose, o acetato proprionato de celulose, o acetato ftalato de celulose ou a nitrocelulosej ou éteres de celulo se, tais como a etilcelulose em solventes tais como a acetona, a metil-etil-cetona ou o cloreto de metileno e em mis turas de tais solventes com não solventes, tais como o eta-nol, propanol, butanol, glieerol ou água. São também utilizáveis soluções de polímeros tais como poli (álcool viníli-co) e poli (álcool-etileno-co-vinílico) em solventes tais como agua ou misturas de água-álcool. Outros exemplos incluem poliuretano em dimetilformamida (D1P), poli(fluoreto de vinilideno) em dimetil formamida, polissulfona em DMP, poli(metacrilato de metilo) com poli(etileno glicol) e po-liamida, numa mistura de água-etanol.

Embora possa usar-se qualquer combinação de composições particulares de fases que funcionam, o aparelho está particularmente adaptado para, misturar e revestir por pulverização sistemas de dois componentes, tais como os des critos no pedido de patente copendente 12 07/238371, intitu lado "The Use ou Asymmetric Hernbranes nu Delivery Devices", cuja descrição aqui se incorpora por referência. e 0 processo por meio do qual se forma a membrana é um processo de inversão de fase (Ε.Ξ. Kesting, "Synthetic Polymeric Membranes", Wiley-Interscience, 2* ed., 1985). Eeote processo faz—se com que uma solução dé um polímero so ira uma separação de fases de uma maneira particular, donde resulta uma fase de polímero estruturada e contínua, la pre paração da membrana, segundo a presente invenção, o processo pode ser um processo por via húmida ou por vis seca. 0 processo por via seca proporciona uma. membrana assimétrica - 7 - é

utiliza um sistema solvente para o polímero e uma substânci pordfora, que e um não solvente para o polímero. 0 dispositivo e revestido com uma solução de polímero e sufestância poróíora; mas no processo por via seca deixa-se evaporar completamente o solvente. A formação com êxito de uma membrana assimétrica usando o processo por via seca exige que o ou os solventes se evaporem mais rapidamente que a substancia pordfora. Alem disso, a substância pordfora não tem de ser um solvente para o polímero.

As soluções de polímero em misturas solventes voláteis apropriadas para a preparação de membranas assimétricas pelo processo por via seca tem necessariamente de ser susceptiveis de precipitação do plímero mesmo por uma ligeira evaporaçao de solvente. Assim, de preferência a solução de polímero é mantida encerrada (por exemplo não aberta para o ar) ate ao momento em que se deseja formar a membrana.

Assim, como se descreveu no pedido de pa.tente atras identiiicado e nos parágrafos anteriores, as combina— çt5es de partículas friáveis s.té 2mm, de preferência de cerca de 0,2 mm a cerca de 2 mm e polímeros em solução em solventes voláteis com viscosidades até 1 000 cps e superiores de preferência de cerca de 300 cps a cerca de 1 000 cps e superiores são vantajosamente misturadas e pulverizadas usando o processo de inversão de fases atrás descrito que proporciona partículas revestidas uniformemente.

Verificou-se, inesperadamente, que os atomizado-res típicos para secagem de pulverizações como se descrevem na técnica básica não se comportam bem com os sistemas líquido-sólido atrás descritos. Os atomizadores usados na técnica corrente são tipicamente do tipo de tubeira ou do tipo centrífugo. Ambos os tipos, realizados na prática de maneira corrente,adaptam-se mal à pulverização de uma pasta fluida de partículas sólidas num líquido viscoso. Tipicamente, a maior parte das concepções implicam um trajecto longo e tortuoso para o líquido a pulverizar, o que conduz, ao assentamento das partículas sólidas e ao bloqueio do trajecto do líquido. Mutas concepções, especialmente dos 8

atomizadores centrífugos também permitem um contacto extensivo entre a atmosfera de secagem e o líquido fornecido antes da atomização, dando também como resultado o entupimento rápido do equipamento. Orê-se que várias propriedades dos componentes fazem com que apareçam estes problemas. Nos aparelhos em questão, o líquido é mantido substancialmente livre do contacto com o ar. Sm particular (como atrás se descreveu), quando as entradas são separadas, um tamgoa de vapor do solvente a montante da entrada do líquido ajuda a evitar a secagem de qualquer solução de polímero que contacte com o ar introduzido com as partículas sólidas.

Além disso, no equipamento típico de secagem de uma pulverização, o sólido e o líquido estão em contacto durante intervalos de tempo longos. Daí pode resultar a dis solução do sólido pelo componente solvente do líquido. Em contraste com isso, o aparelho em questão minimiza o tempo de contacto sólido-líquido, reduzindo esse problema. Finalmente, a elevada viscosidade da solução de polímero tipicamente reduz a eficiência dos atomizadores correntes enquanto que o transportador de parafuso na presente invenção transporta bem líquidos de elevada viscosidade.

De acordo com o processo da presente invenção, os sólidos em partículas são fornecidos através da entrada (33) para a câmara misturadora (18), onde o parafuso (15) contacta com e impele as partículas para jusante. Tipicamente, o caudal transportado é de cercs. de 0,01 lig/h a cerca de 3»^ Kg/h. Â jusante corrente de líquido é fornecida através da entrada (36)» que está de preferência afastada da primeira entrada (33)» como atrás se descreveu. 0 sistema de dois componentes é misturado para formar uma pasta fluida na câmara misturadora (18) pelo parafuso (15) e transportado para jusante para a tubeira. Gomo atrás se descreveu, a distância de misturação (por exemplo o tempo) e de preferência suficiente para proporcionar uma pasta fluida dispersa uniformemente, mas não tão grande que o sólido seja dissolvido por qualquer componente solvente do líquido. Além disso, o espaço morto, ou distância da extre- - 9 -

Claims (1)

1. midade da câmara misturadora (18) â saída (60) da tubeira ê de preferência curta para impedir a acumulação (pois há pouca mistura) e dissolução ulterior do sólido. Depois de sair pela saída (60) da tubeira, a corrente de pasta fluida é atomizada pelas correntes de ar que saem das saídas de ar da tubeira exterior (51) de atomização misturador de ar, Tipicamente, as correntes de pasta fluida, para diâmetros de saída da tubeira de cerca de 2,54 mm (0,1") a cerca de a 3,81 mm (0,15”), são de cerca de 0,01 Eg/h a cerca de 8 Eg/h Podem obter-se caudais de pasta fluida de cerca de 1 Kg/2 a cerca de 8 Kg/h, para um diâmetro da saída da tubeira de cerca de 3,75 mm (0,125”), onde outros sistemas de pulverização falham. As velocidades de rotação típicas do parafuso são de cerca de 50 rpm a cerca de 500 rpm, embora a velocidade de rotação possa variar de cerca de 10 rpm a cerca de 1 000 jrpm. A presente invenção proporciona uma mistura rápida e eficiente de partículas sólidas com um líquido viscoso e transporta a pasta fluida resultante para uma tubeira com o mínimo entupimento e o menor tempo de permanência no equi-' pamento. Minimiza também o contacto do liquido com a atmosfera envolvente antes da pulverização, reduzindo desse modo efeitos indesejáveis, tais como secagem prema,tura, oxidação, polirnerização, degradação, etc.. A acção de deslocamento positivo do parafuso transporta as partículas sólidas e a pasta fluida mais eficientemente que outros meios de alimentação de tubeira que se baseiam apenas num transporte pneumático. Deve entender-se que a presente invenção não se limita âs formas de realização particulares representadas e descritas, mas sim que podem introduzir-se alterações e modificações sem nos afastarmos do espírito e dos objectivos do conceito novo tal como é definido nas reivindicações. eeivbtdicacDes - 1© -

   - li - Aparelho particularmente adaptado para misturar e pulverizar uma pasta semifluida, caracterizado por compreen-derj uma camara de mistura (18) com uma extremidade de montante (24J e uma extremidade de jusante (27), um meio de parafuso (25), colocado 110 interior da referida câmara (18) para misturar e transportar material para jusante, tendo a referida câmara (18) uma primeira entrada (33) para introduzir um sólido em partículas, tendo a referida câmara uma segunda entrada (36) para introduzir um líquido, estando a referida primeira entrada (33) a montante da referida segunda entrada (36), e uma tubeira de atomização (51) em comunicação hidráulica com a referida câmara (18). - 2ê - Aparelho de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida primeira entrada (33) estar separada da referida segunda entrada (36) por uma distância suficiente para que substancialmente nenhum líquido recue até â primeira entrada. - 3§ - Aparelho de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por os referidos meios de parafuso (15) se estenderem para jusante a partir da referida segunda entrada (36) - 4S - Aparelho de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por os referidos meios de parafuso (15) estarem rectamente adjacentes â referida tubeira da atomização (5]_) - - Aparelho de acordo com a reivindicação 1, earac-fce, - 11 -

   rizado por a referida câmara (18) ser substancialmente estanque ao ar a partir da referida primeira tubeira (51). - 6ft - Processo para misturar e atomizar uma pasta semi- fluida, caracterizado por compreender as fases de: § a) introduzir um solido em partículas numa câmara de mistura (18) num primeiro ponto pré-determinado, tendo a referida câmara de mistura (18) uma extremidade de montante (24) e uma extremidade de jusante (27); b) propulsionar o sólido em partículas para jusante; c) introduzir um líquido na referida câmara de mistura (18) a jusante, a uma distância suficiente do referido primeiro ponto tal que substancialmente nenhum líquido recue ate ao referido primeiro ponto; d) misturar o referido líquido e o sólido em partículas suficientemente para formar uma pasta semifluida uniformemente dispersa, substancialmente na ausência de ar; e) misturar e propulsionar a referida pasta semifluida para jusante para uma tubeira de atomização por ar (51) substancialmente na ausência de ar; e f) atomizar a referida pasta semifluida. - 7§ - Processo de acordo com a reivindicação 6, carac-terisado por o referido sólido em partículas ser um materi-al em partículas friável, com dimensões das partículas de cerca de 0,2 mm a cerca de 2 mm. - 8S - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido líquido ser um solvente volátil contendo um polímero dissolvido. - 12 - 9ê - Processo de acordo com a reivindica,ção 6, carac-terisado por a referida pasta semifluida ter ama viscosidade de cerca de 300 cps a cerca de 1 000 cps. - 10 ê - Processo de acordo com a reivindicação 6, carac-terizado por a referida pasta semifluida ser pulverizada com um caudal de cerca de 0,01 lig/h a cerca de 10 Eg/h. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado era 21 de Pevereiro de 1990, soP o número de série 07/482,593.

   13 -