PT96442A - Processo para a preparacao de derivados de imidazolilpropilguanidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente â patente de invenção de HEUMANN PHARMA GmbH & CO., alemã, industrial e comercial, com sede em Heideloffstr.18 - 28, D-8500 Nurnberg 1, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Peter Morsdorf, Dr. Heidrun Engler , Dr. Helmut Schickaneder e Dr. Kurt-Henning Ahrens, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IMIDAZOLILPROPILGUANI-DINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".

DESCRIÇÃO A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica muito frequente principalmente nos países industrializados, que se caracteriza pela incapacidade do coração para fornecer um caudal correspondente âs necessidades do organismo. Os glicosi-dos digitalicos e os p-simpatomiméticos têm sido durante décadas os dois grupos mais importantes de fãrmacos que tem sido utiliza dos para a terapia medicamentosa da insuficiência cardíaca. No entanto, os numerosos inconvenientes destas substâncias conduziram nos últimos anos a uma busca intensa de novas classes de sub stâncias activas para o tratamento da insuficiência cardíaca. Deste modo, foram descobertas substâncias cardiotônicas potentes tanto no grupo dos inibidores da fosfodiesterase-III como também j no grupo dos agonistas H2 da histamina. - As publicações de pedidos de Patentes Alemãs 1

DE-OS 35 12 084, 35 28 214, 35 28 215 e 36 31 334 e a publicação de pedido de Patente Europeia EP 0 199 845 descrevem agonis-tas H2 de histamina nos quais foi possível por um lado aumentar consideravelmente a actividade dos compostos em comparação com a impromidina (G.J. Durant et al., Nature (London), 1978, 276, 403) e por outro lado por meio da integração de componentes antagonistas adicionais foi possível eliminar os efeitos secun dãrios inconvenientes da impromidina. No entanto, estes compostos não são, como a impromidina, activos quando administrados por via oral ou apenas o são em grau insuficiente, enquanto que apresentam uma actividade cardiotónica elevada quando administrados por via parentérica.

Na publicação de pedido de Patente Alemã DE--OS 37 26 381 descrevem-se guanidinocarboxilatos da fórmula geral

O

em que R, R1 e X representam determinados grupos e p tem o valor 2 ou 3.

Conforme se descreve na publicação DE-OS 37 26 381, os compostos da fórmula anterior apresentam uma actividade de promoção da contratibilidade do coração muito boa com uma disponibilidade oral consideravelmente melhorada. Em compara ção com os derivados da guanidina não substituídos com grupos éster das publicações de pedidos de patentes alemãs e europeia anteriormente referidas, a disponibilidade oral ê mais elevada , por um factor de cerca de 20. No entanto, estes compostos não possuem, por seu lado, uma disponibilidade suficiente por via 2

parentêrica, por exemplo intravenosa.

Verificou-se agora que um composto determinado que se encontra abrangido pela formula geral da publicação de pedido de Patente Alemã DE-OS 37 26 381 e pelos compostos reivin dicados, mas que não ê especialmente descrito nesta publicação, apresenta vantagens consideráveis não previstas. Este composto apresenta uma combinação de propriedades especialmente vantajosas para o tratamento de doenças cardíacas e vasculares. 0 objectivo da presente invenção ê por conse- 1 — 2 guinte o composto N -/3-(3,4-difluorofenil)-3-(2-piridil)-N - 3 — —

-terc-butoxicarbonil-N -/3-(lH-imidazolil-4/-guanidina da formula I

e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis. 0 composto da fórmula I pode apreséntar-se numa série de formas tautomê-ricas, que podem ser apresentadas pelas fórmulas Ia a If, e em duas formas enantiomêricas no que se refére ao átomo de carbono * ~ C opticamente aetivo. A presente invenção abrange por conseguin te também os derivados enantiômeros e tautómeros do composto da . fórmula I. 0 composto da fórmula I é farmacologicamente 3

caracterizado por iam perfil de aetividade dual, apresentando simultaneamente uma aetividade agonista Hda histamina elevada e também uma aetividade antagonista A combinação destas duas propriedades é especialmente vantajosa no tratamento de doenças do coração e da circulação, uma vez que por um lado a elevada aetividade agonista provoca uma acção inotrõpica muito positiva e por outro lado a componente antagonista evita os efeitos secundários prejudiciais, como por exemplo os espasmos coronários.

Em comparação com os compostos descritos concretamente na DE-OS 37 26 381, o composto da presente invenção da formula I apresenta duas vantagens importantes. Experiências in vivo com cobaias mostraram que o composto da fórmula I apresenta uma acção inotrõpica positiva extraordinária não apenas por administração oral mas também por administração parentêrica, por exemplo por perfusão intravenosa (Quadro I).

Esta circunstância possibilita a utilização do composto tanto na medicina de urgência para o tratamento de insu ficiências cardíacas agudas como também para a terapia prolongada da insuficiência cardíaca crónica.

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Caracterização hemodinâmica em cobaias anestesiadas Métodos:

Os animais foram anestesiados com uretano (1,5 g/kg). A fim de controlar o volume respirado implantou-se uma cânula na traqueia Em seguida praticou-se a separação cirúrgica das duas carõtidas; através da carótida direita introduziu-se um cateter TIP (3F)f que foi empurrado até ao ventrículo esquerdo através da aorta as cendente. Verificou-se que se tinha conseguido passar a válvula aértica por meio da curva de compressão ventricular esquerda típica. Através da carétida esquerda empurrou-se uma sonda de ter-mistor na curvatura da aorta para termodiluição (3F, F. Edwards) A sonda de termistor tinha simultaneamente um lúmen para o regis to da pressão sanguínea arterial. Para aplicação da injecção de arrefecimento (0,2 ml de NaCl a 0,9% a 15°C) colocou-se na aurícula direita através da veia jugular um cateter. A aplicação da substância a ensaiar foi efec-tuada após estabilização hemodinâmica e sob bloqueamento 1¾ (metro polol 2 mg/kg i.m.). Todos os parâmetros circulatórios foram registados de forma contínua num registador directo. A contratibi-lidade (dp/dt) foi calculada por meio da curva volumétrica.

Para aplicação intravenosa, as substâncias a ensaiar foram dissolvidas em solução salina fisiológica e injec-tadas através da veia jugular esquerda (volume de perfusão 0,02 ml/min.). Nas experiências para a aceitabilidade oral separou--se o duodeno por meio de um corte mediano de 1 cm de comprimento na região abdominal superior e injectaram-se as substâncias a ensaiar no duodeno por meio de uma agulha. As substâncias foram para este fim suspensas em tilose (volume de injecção 1 ml/ /kg). - 6 -

Quadro I Actividade inotrópica positiva in vivo em cobaias anestesiadas apõs administração intravenosa ou intra duodenal

Substância Aumento de Aplicação intravenosa dp/dt em percentagem Aplicação intraduodenal Dose dp/dt Dose dp/dt /ig/kg/min (aumento %) mg/kg (aumento %) x + dp (n=3) x + dp (n=3) Exemplo 1 0,6 41,8 + 13,4 3,125 56,6 + 14,9 1,2 146,4 + 16,7 6,25 165,0 + 10,8 Comparação 1 10 45,8 + 4,5 3,125 54,2 + 21,4 6,25 123,8 + 42,6 Comparação 2 2,5 22,7 + 11,6 6,25 33,4 + 16,7 5 70,8 + 12,3 12,5 93,9 + 18,5 10 110,6 + 9,7 25,0 192,8 + 24,6 Comparação 3 10 33,2 + 18,7 3,125 67,3 + 15,8 6,25 154,8 + 26,6 Comparação 4 5 10,8 + 7,6 12,5 27,2 + 12,5 10 21,4 + 8,4 18,8 75,7 + 18,8 20 25,7 + 4,6 25,0 158,5 + 43,6 Comparação 5 10 21,6 + 13,4 3,125 22,2 + 9,7 6,25 69,8 + 12,4 12,5 211,3 + 42,9 Comparação 6 2,0 24,6 + 9,4 3,125 62,4 + 18,2 6,25 131,3 + 15,4 - 7 _

Quadro 2

Estruturas químicas dos compostos de comparação ΪΓ

R' 0

N

R1 R2 R3 R4 ~ cl Comparaçao 1 F F H C2H5 Comparação 2a F H F CH3 Comparação 3C F H F C2H5 d Comparação 4U F H F n-(-'4H9 Comparação 5 F H F t-c4H9 ~ β Comparaçao 6 H F H a e: Compostos da DE-OS 37 26 381 a: Exemplo 13 b: Exemplo 24 c: Exemplo 14 d: Exemplo 25 e: Exemplo 16 3

Um efeito secundário importante dos antagonistas H2 da histamina ê a estimulação da secreção de ácidos gãstri cos em função da presença de receptores de histamina. Esta circunstância reduz a utilidade dos compostos para o tratamento de doenças cardiovasculares, uma vez que para dosagens elevadas ou para longos períodos de tratamento pode provocar a ocorrência de ulceras da mucosa estomacal. Surpreendentemente verificou-se que o composto da fórmula I em experiências in vivo em cobaias não provocou qualquer estimulação relevante da secreção gástrica.

Determinação da secreção ácida em cobaias in vivo Método:

Para a determinação da secreção ácida do esto mago in vivo em cobaias modificou-se o método de Gosh e Schild (ratazanas) para cobaias.

Anestesiaram-se cobaias macho com um peso corporal de cerca de 300 g com uretano (2 g/kg i.m.). Abriu-se a cavidade abdominal e introduziu-se um tubo de polietileno no estômago através do esófago. Através do duodeno introduziu-se um segundo tubo no estômago. Este tubo foi ligado a um balão de recolha de 10 ml que foi cheio de ar a fim de reduzir o lumen do estômago em estado de não produzir secreções. Para evitar uma contaminação do suco gástrico com bílis, ligaram-se as vias biliares a um cateter. 0 estômago foi submetido a perfusão com uma solução salina previamente aguecida (15 ml/10 min) e o perfusado foi reunido a intervalos de 10 minutos. O suco gástrico segregado foi determinado nas amostras por titulação com NaOH 0,1 N com o auxílio de um titulador automático (Radiometer ABU 80).

Quando da administração parentérica as substân cias a ensaiar foram novamente aplicadas por meio de um cateter de polietileno implantado na veia jugular esquerda.

Quadro 3

Determinação da secreção de suco gástrico em cobaias anestesiadas

Substância Aumento de secreção de suco gástrico em ensaio Dose HCl jug/kg. min. ueq/ml Secreção basal - 31,8 + 20,2 Exemplo 1 0,3 22,6 + 9,7 0,6 83,7 + 10,1 1,2 71,6 + 10,5 2,4 31,2 + 8,4 Comparação 6 2,5 122,6 + 32,3 Comparação 0,03 12,1 + 5,0 0,06 41,5 + 10,8 0,12 119,2 + 15,9 \ Comparação B 0,015 46,8 + 10,2 0,030 53,0 + 10,3 0,060 86,3 + 11,1 0,125 112,1 + 28,7 0,250 121,4 + 14,8 Impromidina 0,015 27,6 + 9,5 0,030 52,9 + 21,1 0,060 126,2 + 28,0 0,120 116,0 + 39,3 a) EP 0199 845, Exemplo 133 b) DE-OS 3631 334 , Exemplo 17 " 10 "

Os compostos da presente invenção da fórmula I podem ser prepardos de acordo com duas variantes processuais diferentes:

1.) por reacção de um composto da fórmula II

em que L representa um grupo alquil-C^-C^-tio, alcoxi-C^-C^, ariltio ou ariloxi, de preferência um grupo metiltio ou fe-noxi, com um composto da fórmula III

ou

2.) por reacção de um composto da fórmula IV 11 -

em que L possui o significado anteriormente definido na va· riante processual 1, com um composto da fórmula V

F

A reacção ê efeetuada de preferência em quantidades equimolares num solvénte polar, como por exemplo aceto-nitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida ou piridina, de pré-ferência em acetonitrilo, a uma temperatura desde a temperatura ambiente atê â temperatura de refluxo do solvente utilizado. A preparação das matérias primas das fórmulas II e IV utilizadas nas duas variantes processuais é efeetuada por um método análogo ao descrito em DE-OS 37 26 381. 12 -

0 composto da fórmula I obtido de acordo com as duas variantes processuais e isolado e purificado do modo ha bitual, por exemplo por métodos cromatogrâficos, recristaliza-ção, etc. 0 composto da formula I pode eventualmente ser transformado num seu sal fisiologicamente aceitável. A presente invenção abrange por conseguinte também os sais fisiologicamente aceitáveis do composto.

Estes sais podem ser formados por exemplo com ácidos minerais, como ácido clorídrico, bromídrico ou iodídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfõrico, ácido nítrico ou ácido sulfúrico , ou com ácido orgânicos, como ácido fôrmíco, ácido acético, ácido propionico, ácido fenilacético, ácido tartãmco, ácido cítrico, ácido fumãrico, ácido metanossulfõnico, ácido em bõnico, etc., de acordo com métodos conhecidos em si. 0 composto da fórmula I pode eventualmente ser transformado num seu solvato fisiologicamente aceitável. A presente invenção abrange por conseguinte também os solvatos fi siologicamente aceitáveis dos compostos.

Estes solvatos podem por exemplo ser formados com água, álcoois, como metanol, etanol, isopropanol ou n-buta-nol, ou cetonas, como acetona ou etilmetilcetona. A preparação dos solvatos ê efectuada de modo conveniente por dissolução do composto da fórmula I no solvente e cristalização do solvato ou por evaporação â secura da solução sob vácuo.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados nas formas habituais para a administração. A presente invenção abrange por conseguinte também as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto da presente invenção para utilização em medicina humana ou veterinária. Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas do modo habitual utilizando uma ou várias substâncias veiculares ou diluentes fârmacêu ticamente aceitáveis.

Os compostos da presente invenção podem ser • formulados para administração oral, bucal, tópica, parentêrica . ou rectal. 13

Para a administração oral uma composição farmacêutica pode encontrar-se por exemplo sob a forma de comprimidos, cápsulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões, que podem ser prepardos utilizando diluentes adequados do modo habitual.

Para a administração bucal a composição farmacêutica pode encontrar-se sob a forma de comprimidos ou saquetas que podem ser formulados do modo habitual.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parentérica sob a forma de injec-ção ou de perfusão contínua. A formulação para injecção pode ser efectuada sob a forma de unidades de dosagem, como ampolas, ou em recipientes de várias doses com um conservante adicionado.

As composições farmacêuticas podem tomar formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter adjuvantes de formulação, como por e-xemplo suspensores, estabilizantes e/ou dispersantes.

Em alternativa a substância activa pode apresentar-se sob a forma de põ para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo água estéril aprõgênica, antes de usar.

Os compostos da presente invenção podem também ser formulados sob a forma de composições farmacêuticas para utilização rectal, por exemplo supositórios ou clisteres de retenção, que contêm por exemplo bases de supositórios habituais, como manteiga de cacau ou outros glicêridos. Para a utilização tópica os compostos da presente invenção podem ser formulados sob a forma de pomadas, cremes, géis, loções, pós ou pulverizações da forma habitual.

Para a administração oral a dose diária adequada dos compostos da presente invenção ê de 1 a 4 doses por dia até atingir em conjunto 5 mg a 1 g/dia, em função do estado do paciente.

Em casos determinados pode ser necessãrb eventualmente utilizar doses diferentes das mencionadas em função do comportamento individual face â substância activa ou do tipo da . sua formulação e do momento ou do intervalo da administração. | Deste modo ê possível que seja indicado administrar quantidades - 14

inferiores ao limite mínimo referido) enquanto que noutros casos se terá que ultrapassar o limite máximo mencionado.

Exemplo 1 1 — — 2 N -/3-(3,4-Difluorofenil)-3-(2-piridil)-propil/-N -terc-butoxi- 3 — — carbonil-N -/3-(lH-imidazolil-4)-propil/-guanidina

1 - — 2 a) N -/3-(3,4-Difluorofenil)-3-(2-piridil)-propil/-N -terc-buto- xicarbonil-O-fenil-isoureia

Fizeram-se reagir 5,0 g (20,1 mmol) de 3-(3,4--Difluorofenil)-3-(2-piridil)-propilamina em 50 ml de acetoni-trilo com 6,3 g (20,1 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-0,0-difenil -imidocarbonato e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente.

Por análise de cromatografia em camada fina da mistura reaccional em placas de CCF Polygram SIL G/UV254 (Macherey-Nagel) com diclorometano/metanol 99:1 como eluente verificou-se que se tinha dado uma reacção completa. O produto não foi isolado e nem purificado, sendo utilizado directamente na reacção seguinte. . C26H27F2N303 (467,52) - 15

1 — — ? b) N -/3-(3,4-Difluorofenil)-3-(2-piridil)-propil/-N -terc-buto- 3 — — — xicarbonil-N -/3-(lH-imidazolil-4)-propil/-guanidina

Adicionaram-se â mistura reaccional obtida em a) 2,5 g (20,1 mmol) de 3-(lH-imidazolil-4)-propilamina. Em seguida aqueceu-se a solução durante 13 horas sob refluxo. Após e-vaporaçio do solvente sob vácuo de trompa de água, obteve-se um 6leo amarelo que foi cromatografado em 250 g de gel de sílica 60 (Merck, N9 7734) com diclorometano/metanol 90:10 como eluente

As fraeções com o valor de Rf 0,2 foram purifi cadas e evaporadas â secura sob vácuo. O 6leo incolor resultante cristalizou por trituração com éter terc-butilmetílico/aceta-to de etilo (2:2). Obtiveram-se 2,8 g (28%) de cristais incolores com um ponto de fusão de 94 a 95°C. C26H32F2N602 (498,58)

Dados de 1H-NMR (DMSO-dg, padrão interno: TMS) 1,37 (s) 9H 1/74 (quin) 2H 2,15-2,55 (m) 4H 3,0-3,25 (m) 4H 4,19 (t) 1H 6,78 (s) 1H 7,15-7,48 (m) 6H 1H permutável com D2° 7,53 (s) 1H 7,70 (t) 1H 8,53 (d) 1H 8/9 (larga) 1H, permutável com D^O ppm. -16 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES a - 1 Processo para a preparação de um composto da formula I

   e dos seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis, caracte rizado por (a) se fazer reagir um composto da formula II

   em gue L representa um grupo alquil-C^-C^-tio, alcoxi-C^-C^ -ariltio ou ariloxi, com um composto da fórmula III 17 -

   ou (b) se fazer reagir um composto da fórmula IV

   em que L possui o significado ahteriormente definido, com um composto da fórmula V F

   - 18 e eventualmente transformar os compostos da fõrmula I obtidos de acordo com (a) ou (b) de um modo em si conhecido num seu sal fisiologicamente aceitável. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o sal fisiologicamente aceitável ser um sal de adição de ácido com um ácido orgânico ou inorgânico. - 3a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar pelo menos um composto da fõrmula I obtido de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em conjunto com uma substância veicular inerte far-maceuticamente aceitável ou com um adjuvante inerte farmaceuti-camente aceitável, A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 15 de Janeiro de 1990 sob ο N9 90 100 726.0. Lisboa, 9 de Janeiro de 1991

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