HU208008B - Process for producing imidazolyl-propyl-guanidine derivative and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing imidazolyl-propyl-guanidine derivative and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU208008B HU208008B HU9166A HU6691A HU208008B HU 208008 B HU208008 B HU 208008B HU 9166 A HU9166 A HU 9166A HU 6691 A HU6691 A HU 6691A HU 208008 B HU208008 B HU 208008B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- propyl
- acid
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű imidazolilpropil-guanidin-származék és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A szívelégtelenség mindenekelőtt az ipari országokban széles körben elterjedt klinikai szindróma, amelyre az jellemző hogy a szív képtelen a szervezet szükségletének megfelelő munka kifejtésére. Évtizedeken át a digitáliszglikozidok és a béta-szimpatomimetikumok képviselték azt a két legfontosabb gyógyszercsoportot, amelyet a szívelégtelenség gyógyszeres kezelésére használtak. Ezen anyagok sokféle hátránya vezetett az elmúlt években a szívelégtelenség kezelésére alkalmas új hatóanyagcsoport intenzív kutatásához. Emellett a foszfodiészteráz-III-gátlók, valamint a hisztamin-H2-agonisták között is találtak hatásos kardiotóniás anyagokat.
A 3512084, 3528214, 3528215 valamint a 3631334 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban és a 0199845 számú európai nyilvánosságrahozatali iratban olyan hisztamin-H2-agonistákat írnak le, amelyeknek az Impromidinhez (G. J. Durant és munkatársai, Natúré (/London:), 1978.276403) viszonyított hatáserőssége jelentősen megnövelhető, és további Hrantagonista molekularészek beépítésével az impromidin nemkívánatos mellékhatásai megszüntethetek. Azonban ezek a vegyületek az impromidinhez hasonlóan orálisan adagolva nem vagy nem kielégítően hatásosak, ugyanakkor parentális alkalmazás esetén kiváló kardiotóniás hatást fejtenek ki.
A 3 726381 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban olyan (A) általános képletű guanidin-karbonsav-észtereket ismertetnek, amelyek képletében R, R1 és X meghatározott csoportokat jelentenek és p értéke 2 vagy 3.
Amint ezt a 3 726381 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban említik, az (A) általános képletű vegyületek a szívre nagyon jó összehúzódást növelő hatást gyakorolnak jelentősen megjavult orális alkalmazhatóság mellett. Az előzőekben említett német szövetségi köztársaságbeli és európai nyilvánosságrahozatali iratokban szereplő, észtercsoporttal nem helyettesített guanidin-származékokkal szemben az orális felhasználhatóság mintegy húszszor magasabb. Ezeknél a vegyületeknél viszont hiányzik a kielégítő parenterális, például intravénás felhasználhatóság.
Azt találtuk, hogy a 3 726381 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett és a szabadalmi igény tárgyát képező (A) általános képletű vegyületek körébe tartozó egyik vegyület, amely azonban konkrétan nincs leírva, előre nem látható különleges előnyökkel rendelkezik. Ez a vegyület a szív- és keringési betegségek kezelése szempontjából különösen előnyös tulajdonságok kombinációját mutatja.
A jelen találmány tárgyát ezért az (I) képletű N1[3-(3,4-difluor-fenil)-3-(2-piridil)-propil]-N2-(tercbutoxi-karbonil)-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]guanidin és fiziológiásán elfogadható sói és szolvátjai előállítása képezi. Az (I) képletű vegyület egy sor tautomer formában, mint ahogy azt az (la)—(If) képletek mutatják, és a megjelölt optikailag aktív szénatom jelenléte miatt két enantiomer formában létezhet. Ily módon az (I) képletű vegyület az enantiomereket is magába foglalja.
Az (I) képletű vegyület farmakológiailag kettős hatásprofillal jellemezhető, amelyben magas hisztamin-H2-agonista és Hrantagonista hatás is érvényre jut. Ezen két tulajdonság kombinációja a szív és keringési rendszer megbetegedéseinek kezelése szempontjából különösen előnyös, mivel egyrészt a magas H2-agonista hatás jó pozitív inotrop hatást eredményez, másrészt a Hrantagonista hatás a káros mellékhatások megjelenését, így például a szívkoszorúgörcsöt megakadályozza.
A 3726381 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban konkrétan ismertetett vegyületekkel szemben a találmány szerinti (I) képletű vegyület két jelentős előnnyel rendelkezik. A tengerimalacokkal végzett in vivő kísérletek azt mutatták, hogy az (I) képletű vegyület nemcsak orálisan adagolva, hanem parenterálisan, például intravénásán infúzió formájában beadva is kiváló pozitív inotrop hatást fejt ki (1. táblázat).
Ez lehetővé teszi, hogy a vegyületet akut szívelégtelenség esetében sürgősségi gyógyszerként, krónikus szívelégtelenség esetében pedig orális adagolás mellett tartósan alkalmazzák.
A hemodinámiás tulajdonság narkotizált tengerimalacon végzett vizsgálata
Az állatokat uretánnal (: 1,5 g/kg I:) narkotizáltuk. A térfogat szerint szabályozott lélegeztetéshez a tracheába kanült helyeztünk. Ezt követően operációs módszerrel mindkét karotiszt szabaddá tettük, a jobb karotiszba TIP-katétert (3F) vezettünk, amelyet folyamatos nyomásregisztrálás közben az aorta aszcendenszen keresztül a bal kamrába. Az aortabillentyűn való sikeres áthatolást a tipikus balkamrai nyomásgörbe megléte igazolta. A bal karotiszon át egy termisztoros érzékelőt juttattunk az aortaívbe a termodilúciós méréshez (3F,F,Edwards). Az érzékelőn az artériás vérnyomás mérésére alkalmas kivezetés is található. A hideg injekció beadására (0,2 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldat, 15 °C) a jobb véna jugulárisba a jobb pitvar előtt egy katétert helyeztünk.
A vizsgálandó anyagot a hemodinámiás stabilizáció után és béta-klorid alatt (:metoprolol, 2 mg/kg, im.:) adtuk le. Minden keringési paramétert közvetlen kiírószerkezettel folyamatosan regisztráltunk. Az összehúzóképességet (:dp/dt:) a térfogatgörbéből számítottuk.
Intravénás beadáshoz a vizsgálandó anyagokat fiziológiás konyhasóoldatban oldottuk és a bal véna jugulárison át infundáltuk (:infúzióstérfogat 0,02 ml/perc:). Az orális felhasználhatóság vizsgálatához a nyombelet a has felső részén egy 1 cm hosszú, középsíkban végzett vágással szabaddá tettük, és a vizsgálandó anyagokat tű segítségével a nyombélbe injektáltuk. Az anyagokat a fenti célra tilózban szuszpendáltuk (injekciós térfogat: 1 ml/kg:).
HU 208 008 Β
1. táblázat
In vivő pozitív inotrop hatás narkotizált tengerimalacokban intravénás, illetve intraduodenális adagolás után
| Annyag | A dp/dt %-os növekedése | |||
| intravénás adagolás után | intraduodenális adagolás után | |||
| Dózis pg/kg/perc | dp/dt %-os növekedés x+sd (n - 3) | Dózis mg/kg | dp/dt %-os növekedés x+sd (n-3) | |
| 1. példa | 0,6 | 41,8±13,4 | 3,125 | 56,6±14,9 |
| 1,2 | 146,4±16,7 | 6,25 | 165,0+10,8 | |
| 1. összehasonlító vegyület | 10 | 45,8±4,5 | 3,125 6,25 | 54,2±21,4 123,8±42,6 |
| 2,5 | 22,7±11,6 | 6,25 | 33,4±16,7 | |
| 2. összehasonlító vegyület | 5 | 70,8±12,3 | 12,5 | 93,9+18,5 |
| 10 | 110,6±9,7 | 25,0 | 192,8±24,6 | |
| 3. összehasonlító vegyület | 10 | 33,2±18,7 | 3,125 6,25 | 67,3±15,8 154,8+26,6 |
| 5 | 10,8±7,6 | 12,5 | 27,2±12,5 | |
| 4. összehasonlító vegyület | 10 | 21,4±8,4 | 18,8 | 75,7±18,8 |
| 20 | 25,7±4,6 | 25,0 | 158,5±43,6 | |
| 5. összehasonlító vegyület | 10 | 21,6±I3,4 | 3,125 6,25 12,5 | 22,2±9,7 69,8±12,4 211,3±42,9 |
| 6. összehasonlító vegyület | 2,0 | 24,6±9,4 | 3,125 6,25 | 62,4±18,2 131,3±15,4 |
2. táblázat
Az összehasonlító vizsgálatokhoz használt vegyületek kémiai szerkezete (B) általános képletű 35
| R1 | R2 | R3 | R4 | |
| 1. összehasonlító vegyület3 | F | F | H | -C2H5 |
| 2. összehasonlító vegyület*5 | F | H | F | -C3 |
| 3. összehasonlító vegyület9 | F | H | F | -c2h5 |
| 4. összehasonlító vegyület4 | F | H | F | n-C4H9 |
| 5. összehasonlító vegyület | F | H | F | t—C4H9 |
| 6. összehasonlító vegyülete | H | F | H | t— C4H9 |
a-e: a 3 726 381 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat vegyilletei a: a 13. példa szerinti vegyület b: a 24. példa szerinti vegyület c: a 14. példa szerinti vegyület d: a 25. példa szerinti vegyület e: a 16. példa szerinti vegyület
A hisztamin-H2-agonisták jelentős mellékhatása a gyomorban levő hisztamin-H2-receptoroktól függően a gyomorsavkiválasztás stimulálása. Ez csökkenti a vegyület szív- és keringési megbetegedések kezelésére való alkalmazhatóságát, mivel nagyobb dózisban vagy hosszabb időn át adagolva gyomornyálkahártya fekélyt okozhatnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület a tengerimalacokkal végzett in vivő kísérletekben nem vált ki releváns savkiválasztást stimuláló hatást.
Savkiválasztás in vivő meghatározása tengerimalacban
A gyomorkiválasztás in vivő meghatározásához Gosh és Schild patkányokra kidolgozott módszerét tengerimalacra módosítva alkalmaztuk.
300 g körüli testtömegű hím tengerimalacokat 2 g/kg uretánnal intramuszkulárisan narkotizáltuk. A hasüreget felnyitottuk és a nyelőcsövön keresztül egy polietiléncsövet vezettünk a gyomorba. A nyombélen keresztül egy másik csövet is csatlakoztattunk a gyomorhoz, amely egy 10 ml térfogatú ballonhoz volt kapcsolva. A ballont levegővel felfújtuk, hogy a kiválasztásban részt nem vevő gyomorlumen térfogatát csökkentsük. Annak érdekében, hogy a gyomomedv epefolyadékkal ne szennyeződjön, az epevezetéket katétereztük.
A gyomrot előmelegített NaCl-oldattal (: 15 ml/10 perc:) perfundáltuk és a perfuzátumot 10 perces időkö60 zönként összegyűjtöttük. A mintában levő kiválasztott
HU 208 008 Β savmennyiséget 0,1 nátrium-hidroxiddal, automata titrálóberendezés (ABU 80 Radiometer) segítségével, titrálással határoztuk meg.
A parenterális alkalmazásnál a vizsgálandó anyagot egy polietilénkatéter segítségével adtuk be, amelyet a baloldali jugularis vénába helyeztünk.
3. táblázat
Gyomorsavkiválasztás meghatározása narkotizált tengerimalacban
| Vizsgálandó anyag | A savkiválasztás növekedése | |
| Dózis pg/kg/perc | HCl peq/ml | |
| Alapkiválasztás | - | 31,8+20,2 |
| 1. példa szerinti vegyüiet | 0,3 | 22,6+9,7 |
| 0,6 | 83,7+10,1 | |
| 1,2 | 71,6+10,5 | |
| 2,4 | 31,2+8,4 | |
| 6. összehasonlító vegyüiet | 2,5 | 122,6+32,3 |
| A összehasonlító vegyüiet3 | 0,03 | 12,1+5,0 |
| 0,06 | 41,5+10,8 | |
| 0,12 | 119,2+15,9 | |
| B összehasonlító vegyüiet6 | 0,015 | 46,8+10,2 |
| 0,030 | 53,0+10,3 | |
| 0,060 | 86,3+11,1 | |
| 0,125 | 112,1+28,7 | |
| 0,250 | 121,4+14,8 | |
| Impromidin | 0,015 | 27,6+9,5 |
| 0,030 | 52,9+21,1 | |
| 0,060 | 126,2+28,0 | |
| 0,120 | 116,0+39,3 |
a) 0 199 845 számú európai nyilvánosságrahozatali irat, 133. példa;
b) 03 631 334 számú német szövetségi köztársaságbeii nyilvánosságrahozatali irat, 17. példa
A találmány szerinti (I) képletű vegyületet két különböző eljárással állítjuk elő:
a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben L 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aril-tio- vagy aril-oxi-csoportot jelent, előnyösen metiltio- vagy fenoxicsoport, a (ΠΙ) képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben L az a) eljárásban megadott jelentésű, az (V) képletű vegyülettel reagáltatunk.
A komponenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben és poláris oldószerben, például acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy piridinben, előnyösen acetonitrilben, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A két eljárásban használt (II) és (IV) általános képletű kiindulási anyagot a 3726381 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módszerhez hasonlóan állítjuk elő.
A két eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet a szokásos módon különítjük el és például kromatográfiásan vagy átkristályosítással tisztítjuk.
Az (I) képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiásán elfogadható savaddíciós sójává is alakíthatjuk. A találmány kiterjed a vegyüiet fiziológiásán elviselhető sóinak előállítására is.
Ezeket a sókat ásványi savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, foszforsavval, metafoszforsavval vagy kénsavval, vagy szerves savakkal, így hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, fenil-ecetsavval, citromsavval, fumársavval, metánszulfonsavval, embonsavval és más savakkal ismert módon állíthatjuk elő.
Az (I) képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiásán elviselhető szolváttá is átalakíthatjuk. A fiziológiásán elviselhető szolvátok szintén a találmány körébe tartoznak.
Ezeket a szolvátokat például vízzel, alkoholokkal, így metanollal, etanollal, izopropanollal, n-butanollal, vagy ketonokkal, így acetonnal, vagy etil-metil-ketonnal képezhetjük.
A szolvátokat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet a kívánt oldószerben oldjuk és a szolvátot kristályosítjuk vagy az oldat vákuumban való bepárlásával különítjük el.
A találmány szerinti vegyületet a beadáshoz minden tetszőleges módon formálhatjuk. A találmány ezért kiterjed az olyan gyógyászati készítmények előállítására is, amely készítmények a találmány szerinti vegyületet tartalmazzák humán- vagy állatgyógyászatban való felhasználásra alkalmas formában. Az ilyen gyógyszert a szokásos módon, egy vagy több gyógyászatilag elviselhető hordozóanyag vagy hígítószer felhasználásával állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületet így orálisan, bukkálisan, topikálisan, parenterálisan vagy rektálisan alkalmazható készítménnyé formálhatjuk.
A gyógyszert orálisan például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatjuk, előállításuk elviselhető hígítószerek felhasználásával, a szokásos módon történik.
Bukkális alkalmazásra a gyógyszert tabletták vagy levélkék formájában, a szokásos módon készítjük ki.
A találmány szerinti vegyületet parenterális adagolás céljára bóluszinjekcióvá vagy folyamatos infúziós készítménnyé alakíthatjuk. Injektáláshoz a készítmény dózisegység formájú, például ampulla lehet vagy többszörös dózist is tartalmazhat, amelyhez konzerválószert adunk.
A gyógyszer lehet például szuszpenzió, oldat vagy emulzió is, amely vizes olajos hordozóban készül, és formálási segédanyagot, így szuszpendálószert, stabilizálószert és/vagy diszpergálószert tartalmazhat.
Más esetben a hatóanyag porformájú is lehet, amelyet megfelelő hordozóval, például steril, pirogénmentes vízzel a felhasználás előtt alakítunk beadható készítménnyé. A találmány szerinti vegyüiet rektálisan alkalmazható készítménnyé, így kúppá vagy nyújtott hatóanyagleadású, beöntésre szánt preparátummá is alakíthatjuk, például a szokásos kúpbázissal, így kakaóvajjal vagy más gliceridekkel. Helyi kezelésre a találmány szerinti vegyületet a szokásos módon előállított kenőcsök, krémek, zselék, tejek, por vagy permet formájában használhatjuk.
Orális adagolás esetén a találmány szerinti vegyüiet
HU 208 008 Β megfelelő napi dózisa 1-4 részletben összesen 5 mg és 1 g közötti mennyiség, a beteg állapotától függően.
Egyes esetekben szükséges lehet, hogy a hatóanyaggal, az adott készítménnyel szemben mutatott egyedi sajátosságoktól függően, az adagolás időpontja és időszakai tekintetében eltérjünk. így például bizonyos esetekben a fentebb megadott alsó határnál kisebb, vagy a felső határként megadott mennyiségnél nagyobb dózist kell alkalmazni.
1. példa
N1-[3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(2-piridil)-propil]-N2(terc-butoxi-karbonil)-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]guanidin
a) N1-[3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(2-piridil)-propil]-N2(terc-butoxi-karbonil)-O-fenil-izokarbamid
5,0 g (20,1 mmól) 3-(3,4-difluor-fenil)-3-(2-piridil)-propil-amin 50 ml acetonitrillel készült elegyéhez 6,3 g (20,1 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-O,O-difenil-imidokarbonátot adunk, és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint, amelyet DC-Folien Polygram SIL G/UV254 adszorbensen (Macherey-Nagel) diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyében végzünk, az átalakulás teljes. A terméket elkülönítés és tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk.
C26H27F2N3O3 (467,52)
b) N1-[3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(2-piridil)-propil]-N2(terc-butoxi-karbonil)-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)propil]-guanidin
Az a) lépésben kapott reakcióelegyhez 2,5 g (20,1 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint adunk. Az oldatot ezután 13 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban lepároljuk. így sárga olaj marad vissza, amelyet 250 g Kieselgel 60 (Merck Nr. 7734) adszorbensen diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografálunk.
A 0,2 Rf-értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó színtelen olaj terc-butil-metil-éter és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével keverve kristályosodik. Ily módon 2,8 g (28%) színtelen kristályos vegyületet kapunk, amely 94-95 “’C-on olvad.
, C26H32F2N6O2 (498,58)
| ’h-nmr- | delta =1,37 | (s) | 9H |
| adatok | 1,74 | (quin) | 2H |
| (DMSO-dő, | 2,15-2,55 | (m) | 4H |
| TMS belső stan- | 3,0-3,25 | (m) | 4H |
| dard) | 4,19 | (t) | IH |
| 6,78 | (s) | IH | |
| 7,15-7,48 | (m) | 6H | |
| IH helyettesíthető | D2O-val | ||
| 7,53 | (s) | IH | |
| 7,70 | (t) | IH | |
| 8,53 | (d) | IH | |
| 8,9 | (széles) | IH, | |
| helyettesíthető D2O-val ppm. |
2. példa
N'-[3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(2-piridil)-propil]-N2(terc-butoxi-karbonil)-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]guanidin
a) N1-[3-(lH-Imdiazol-4-il)-propil]-N2-(terc-butoxikarbonil)-O-fenil-izokarbamid
1,25 g (10 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamin 40 ml acetonitrillel készített oldatához 0 °C és 5 ’C közötti hőmérsékleten 3,1 g (10 mmól) N-(terc-butoxikarbonil)-O,O-difenil-imidokarbonátot adunk és az elegyet jégfürdőben 2 óra hosszat keverjük. A reakció vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrzött befejeződése után a képződött cím szerinti vegyületet oldva tartalmazó reakcióelegyet közvetlenül reagáltatjuk tovább.
CjgH^N.Oj (344,42)
b) N'-[3-(3,4-Difluor-fenil)-3-(2-piridil)-propil]-N2(terc-butoxi-karbonil)-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)propilj-guanidin
A fenti módon kapott oldathoz 2,5 g (10 mmól) 3-(3,4-difluor-fenil)-3-(2-piridil)-propil-amint adunk, és az elegyet előbb szobahőmérsékleten 2 óra hosszat, majd visszafolyatás közben forralva 12 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékként kapott olajat 250 g Kieselgel 60 (Merck Nr. 7734) adszorbensen, diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A kívánt terméket (Rf=0,2) tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk; a maradék terc-butil-metil-éter és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével eldörzsölve kristályosodik. Ily módon 1,05 g (21%) cím szerinti vegyületet kapunk, 93-94 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában, A termék NMR színképe egyezik az 1. példa szerint előállított vegyületével.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) képletű imidazolil-propil-guanidinszármazék és fiziológiásán elviselhető sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben L 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aril-tio- vagy aril-oxi-csoport, (III) képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben L jelentése a fenti, (V) képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) képletű vegyületet ismert módon fiziológiásán elviselhető sóvá és/vagy szolváttá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) képletű imidazolil-propil-guanidin-származékot és/vagy fiziológiásán elviselhető sóit és/vagy szolvátjait és gyógyászati készítmények előállításánál szokásos vivőanyaggal és/vagy hígítóanyaggal orális, bukkális, topikális, parenterális vagy rektális készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90100726A EP0437645B1 (de) | 1990-01-15 | 1990-01-15 | Imidazolylpropylguanidinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU208008B true HU208008B (en) | 1993-07-28 |
Family
ID=8203494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9166A HU208008B (en) | 1990-01-15 | 1991-01-10 | Process for producing imidazolyl-propyl-guanidine derivative and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5182294A (hu) |
| EP (1) | EP0437645B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0789956A (hu) |
| KR (1) | KR910014369A (hu) |
| AT (1) | ATE120461T1 (hu) |
| CA (1) | CA2032377A1 (hu) |
| DE (1) | DE59008807D1 (hu) |
| DK (1) | DK0437645T3 (hu) |
| ES (1) | ES2070932T3 (hu) |
| GR (1) | GR3015570T3 (hu) |
| HU (1) | HU208008B (hu) |
| IE (1) | IE67285B1 (hu) |
| IL (1) | IL96683A (hu) |
| NZ (1) | NZ236738A (hu) |
| PT (1) | PT96442A (hu) |
| ZA (1) | ZA9010151B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1461304A (zh) * | 2000-09-20 | 2003-12-10 | 先灵公司 | 作为双组织胺h1和h3促效剂或拮抗剂的取代的咪唑类化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3579000D1 (de) * | 1985-04-02 | 1990-09-06 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Imidazolylalkylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. |
| DE3726381A1 (de) * | 1987-08-07 | 1989-02-16 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Guanidincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1990
- 1990-01-15 AT AT90100726T patent/ATE120461T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-15 DK DK90100726.0T patent/DK0437645T3/da active
- 1990-01-15 DE DE59008807T patent/DE59008807D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-15 EP EP90100726A patent/EP0437645B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-15 ES ES90100726T patent/ES2070932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-16 IL IL9668390A patent/IL96683A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 ZA ZA9010151A patent/ZA9010151B/xx unknown
- 1990-12-17 CA CA002032377A patent/CA2032377A1/en not_active Abandoned
-
1991
- 1991-01-09 PT PT96442A patent/PT96442A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-01-10 IE IE7691A patent/IE67285B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 NZ NZ236738A patent/NZ236738A/en unknown
- 1991-01-10 US US07/639,511 patent/US5182294A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-10 HU HU9166A patent/HU208008B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 JP JP3069571A patent/JPH0789956A/ja active Pending
- 1991-01-11 KR KR1019910000345A patent/KR910014369A/ko not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-03-30 GR GR940404160T patent/GR3015570T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0437645A1 (de) | 1991-07-24 |
| IL96683A (en) | 1994-11-28 |
| IE67285B1 (en) | 1996-03-20 |
| KR910014369A (ko) | 1991-08-31 |
| NZ236738A (en) | 1992-05-26 |
| IE910076A1 (en) | 1991-07-17 |
| GR3015570T3 (en) | 1995-06-30 |
| EP0437645B1 (de) | 1995-03-29 |
| US5182294A (en) | 1993-01-26 |
| AU6850090A (en) | 1991-07-18 |
| CA2032377A1 (en) | 1991-07-16 |
| JPH0789956A (ja) | 1995-04-04 |
| AU624757B2 (en) | 1992-06-18 |
| PT96442A (pt) | 1991-10-15 |
| IL96683A0 (en) | 1991-09-16 |
| DK0437645T3 (da) | 1995-05-01 |
| ZA9010151B (en) | 1991-09-25 |
| ATE120461T1 (de) | 1995-04-15 |
| ES2070932T3 (es) | 1995-06-16 |
| DE59008807D1 (de) | 1995-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6310154B2 (hu) | ||
| EP0326307B1 (en) | Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0272910B1 (en) | Quinoline compound | |
| JPH04217977A (ja) | 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0256468A (ja) | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 | |
| CZ403998A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| US4840948A (en) | 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4968683A (en) | 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| AU777602B2 (en) | An improving agent for hypoalbuminaemia | |
| HU191753B (en) | Process for preparing 5-acyl-2-/1h/-pyridinine deriva-tives | |
| HU208008B (en) | Process for producing imidazolyl-propyl-guanidine derivative and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU220670B1 (hu) | Pozitív inotróp és luzitróp pirrolokinolinonszármazékok, előállításuk, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk, valamint a vegyületek előállításának köztitermékei | |
| EP0252422B1 (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
| WO1989000567A1 (en) | Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure | |
| JPH0545585B2 (hu) | ||
| US5108998A (en) | Cardiotonic thiadiazine derivatives | |
| US4745118A (en) | Substituted quinazoline-3-oxides providing pharmacological activity | |
| EP0076952A1 (en) | N-acyl-3-(4-(benzoylalkyl)piperazin-1-yl)-sydnonimine compound, process for production thereof, and use thereof | |
| JPH02193994A (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| JP2637303B2 (ja) | 新規ベンゾチアゾール誘導体 | |
| KR940001777B1 (ko) | N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
| JPH0535150B2 (hu) | ||
| JPS60197683A (ja) | ピリドン誘導体またはその塩類 | |
| JPH03261773A (ja) | 新規ヘテロ環式化合物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |