PT96326A - Microesferas magnetizaveis a base de polissilsesquioxano, processo para a sua preparacao e sua aplicacao em biologia - Google Patents

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Description

RHÔNE-POULENC CHIMIE "MICROESFERAS MAGNETIZÁVEIS À BASE DE POLISSILSESQUIOXANO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM BIOLOGIA" A presente invenção tem como objecto microesferas magnetizáveis â base de uma matriz de polissilsesquioxano e de cargas magnetizáveis uniformemente distribuídas no interior da referida matriz, ao processo de preparação das mencionadas microesferas e a sua aplicação nomeadamente em biologia. A requerente descreveu, no seu pedido de patente de invenção francesa publicado sob o numero 2 618 084, partículas compósitas magnetizáveis constituídas por uma matriz à base de organopolissiloxano linear e, encapsuladas na citada matriz, cargas magnetizáveis. A preparação deste tipo de partículas faz intervir o uso de um fluido magnético (ferrofluido) cujas cargas magnéticas são revestidas com um agente dispersante tornado não solúvel em água por decomposição térmica. São igualmente conhecidas, de acordo com o pedido de patente de invenção francesa publicado sob o número 2 624 873, partículas magnetizáveis constituídas por uma matriz que deriva da hidro-sililação de um organopolissiloxano SiVi e de um hidrogenopolissiloxano SiH e, encapsuladas na referida matriz, cargas magnetizáveis revestidas com um agente dispersante tornado não solúvel em água por decomposição térmica. A preparação destes dois tipos de partículas faz intervir cargas magnetizáveis cuja superfície é revestida com um agente dispersante que é tornado não solúvel. A presença deste agente dispersante pode ser inconveniente em biologia porque o mencionado agente pode migrar para a superfície das partículas e provocar fenómenos secundários. A requerente descobriu agora microesferas magnetizáveis cuja carga magnetizável não é recoberta por um agente tensio-activo hidrofóbico, sendo, além disso, a citada carga distribuída de maneira homogénea no interior da matriz de silicone.
De acordo com a presente invenção, trata-se de microesferas magnetizáveis caracterizadas pelo facto de serem constituídas por : uma matriz à base de uma rede de polissilsesquioxano; e, repartidas uniformemente no interior da referida rede, cargas magnetizáveis ligadas quimicamente a motivos de silsesquixanos, possuindo as mencionadas cargas um tamanho 3- / r geralmente inferior a 300 x 10"^ micrómetros, de preferência da ordem de 50 a 120 x 10-^ micrómetros; possuindo as citadas microesferas uma superfície específica 2 BET da ordem de grandeza de 2 a 50 m /g, de preferencia da 9 ordem de 2 a 10 m /g.
Os polissesquioxanos podem ser representados pela fórmula unitária R-Si-O^^ e ser obtidos por policondensação de um alcoxissilano de fórmula geral (I) R-Si-(OR')3 (I) com um alcoxissiloxano de fórmula geral (II)
Rn
Rn
Rn (R1)3-Si-(0—Si)x—(O—Si)y—(O—Si)z—OSi(R1)3
Rn
Ro (II) fórmulas nas quais o símbolo R·^ representa um radical alquilo C^-C3 (de preferência metilo ou etilo); ou um radical fenilo; -4 o símbolo 1*2 representa um radical R^; um radical alquilo C-^-C^ substituído por funções amino, epoxi, mercapto, halogeno (de preferência aminopropilo, glicidilpropilo, mercaptopropilo, bromopropilo, cloropropilo, trifluoro-propilo); ou um radical vinilo; o símbolo R representa um radical R-^; um radical R2; um radical etilenicamente insaturado (de preferencia um éster insaturado, tal como metacriloxi-propilo); um radical diorganopolissiloxi que possui quatro a vinte agrupamentos de diorganossiloxi; o símbolo OR' representa um radical OH ou um radical hidro-lisável como por exemplo os radicais nos quais o símbolo R' representa um radical alquilo C-^-C^ ou um radical de uma das fórmulas -CO-CH3> -CO-C2H5> -CO-CH2-CO-CH3, -CH2 CH2OH, -ch2ch2 och3, -ch2-ch2 oc2h5; o símbolo Z representa um radical de formula geral -r-Si(R^)-3-n-(0R')n, na qual o símbolo r representa um agrupamento alquileno de preferência em C2-Cg e o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3} e os símbolos x, y e z têm o valor suficiente para garantir uma viscosidade inferior a 100 mPa a 25° C, podendo os símbolos x e y ser separadamente nulos. -5-
Entre os materiais que podem constituir as cargas magnetizáveis, podem citar-se a magnetite, a hematite, o dióxido de crómio, as ferrites tais como as ferrites de manganês, de níquel e de manganês-zinco.
Os materiais preferíveis são a magnetite e a hematite. Estes materiais podem igualmente encontrar-se presentes sob a forma de mistura com cargas que possuem um espectro de fluorescência, tais como óxido ou óxi-sulfureto de lítio activado com európio, borato de gadolínio-cério-térbio, aluminato de cério--tirbio, aluminato de magnésio-bário dopado com európio bivalente. A quantidade de cargas magnetizáveis corresponde a cerca de 0,5% a 98% (de que 0,01% a 0,5% são eventualmente cargas fluorescentes) do peso das microesferas e, de preferência, entre 5% a 80% do referido peso.
As microesferas magnetizáveis que constituem o objecto da presente invenção são perfeitamente esféricas; podem ser de tamanho uniforme ou apresentar uma granulometria variável; o seu diâmetro pode ser da ordem de grandeza de 0,05 a 3 micrómetros e, geralmente, da ordem de 0,2 a 2 micrómetros.
Podem encontrar-se tal e qual ou sob a forma de dispersão em água; a quantidade de microesferas magnetizáveis no estado disperso em água pode corresponder a cerca de 10% a 70% -6-
em peso em relação ao peso total da dispersão e, geralmente, da ordem de grandeza de 15% a 50% em peso. A presente invenção tem igualmente como objecto o processo de preparação das microesferas magnetizáveis descritas antes. 0 mencionado processo consiste em : dispersar no seio de um dissolvente orgânico não miscível com água uma suspensão aquosa de cargas magnetizáveis não revestidas com um agente dispersante, cargas essas que possuem um tamanho geralmente inferior a 300 x 10"^ micro-metros, de preferencia da ordem de 50 x 10-^ a 120 x 10"^ micrómetros; dissolver na fase orgânica de dispersão assim obtida um alcoxissilano de fórmula geral (I) ou um alcoxissiloxano de fórmula geral (II) suscept-ível de se policondensar com obtenção de um polissesquioxano; policondensar o citado alcoxissilano ou alcoxissiloxano; eliminar a água; separar as microesferas magnetizáveis; -7 * e, eventualmente, redispersar as referidas microesferas em água.
Uma variante do processo consiste em introduzir todo ou parte do alcoxissilano na suspensão aquosa de cargas magnetizáveis antes de se efectuar a dispersão da mencionada suspensão aquosa no dissolvente orgânico. 0 dissolvente orgânico utilizado na operação de dispersão é um dissolvente dos alcoxissilanos ou dos alcoxissi-loxanos de fórmulas gerais (I) ou (II). A título de exemplo, podem citar-se o ciclo-hexano, o cloreto de metileno, o benzeno, o hexano, o tolueno, o tetracloreto de carbono, o octano ou os ésteres de diãcidos gordos. A operação de dispersão realiza-se em uma ou em várias fases, a uma temperatura da ordem de 20° a 60° C, com o auxílio de um sistema de agitação enérgica, tal como um moinho coloidal, bombas de alta pressão, agitador de vibração, aparelho de ultra--sons. A suspensão aquosa de cargas magnetizáveis pode ser obtida colocando em suspensão as cargas moídas; no entanto, uma forma de suspensão preferível é um sol aquoso de cargas magnetizáveis obtido por qualquer dos processos conhecidos, como por exemplo o descrito na patente de invenção norte-americana numero 3 480 555. -8- 0 tipo de material que pode constituir as cargas já foi mencionado antes na presente memória descritiva. A par das cargas magnetizáveis, podem estar presentes outras cargas, como, por exemplo, as cargas luminescentes citadas antes. A concentração das cargas magnetizáveis presentes na suspensão aquosa pode ser da ordem de 0,5% a 50% em peso, geralmente da ordem de 5% a 20% em peso. A quantidade de cargas utilizada i tal que a proporção em peso cargas magnetizáveis/ /alcoxissilano ou alcoxissiloxano seja da ordem de 0,005 a 50. A quantidade do dissolvente orgânico utilizada é tal que* a proporção ponderai fase aquosa/fase orgânica seja da ordem de grandeza de 0,005 a 2.
Para se efectuar a operação de dispersão, utiliza-se um agente tensio-activo. Este pode ser escolhido entre os que permitem obter emulsões do tipo de água em óleo (de valor do índice de equilíbrio hidrofílico/lipofílico, HLB, geralmente inferior a 10, de preferencia inferior a 5), tais como os agentes tensio-activos não iónicos do tipo de ésteres de ácidos gordos de sorbitol, mono-oleato de sorbitano e tri-oleato de sorbitano, copolímeros sequenciados de óxido de etileno/óxido de propileno, alquil-fenóis etoxilados contendo menos de dez motivos etocilados, os policondensados de ácidos gordos, os copolímeros sequenciados de organo-siloxano/óxido de etileno/óxido de propileno; os agentes tensio-activos aniónicos tais como dialquil-sulfo-succi-natos; os agentes tensio-activos catiónicos tais como brometo de cetilamónio, copolicondensados de polietilenimina/poliéster. A operação de policondensaçio realiza-se a temperaturas da ordem de 20° a 80° C, durante cerca de cinco a vinte e quatro horas. A água ê seguidamente eliminada por destilação, por exemplo.
Depois do arrefecimento, as microesferas magnetizáveis podem ser separadas do meio orgânico por qualquer processo conhecido, nomeadamente por magnetização.
Caso se pretenda, as referidas microesferas magnetizáveis podem ser redispersas em água desionizada até se obter uma taxa de extracto seco da ordem de 10% a 70% em peso, de preferência da ordem de 15% a 50% em peso. Esta operação realiza-se na presença de pelo menos um agente tensio-activo que permita obter emulsões do tipo de óleo em água (com o valor do índice de equilíbrio hidrofílico/lipofílico geralmente superior a 10, de preferencia superior a 15), tais como alquil-sulfatos e alquil--sulfonatos.
As microesferas magnetizáveis que constituem o objecto da presente invenção são particularmente interessantes em biologia.
Podem ser utilizadas, por exemplo, como suportes activos de : anticorpos ou antigénios para ensaios de diagnóstico, separação por afinidade de compostos biológicos; a fixação de moléculas biológicas pode, se for necessário, realizar-se por métodos de acoplamento bem conhecidos que fazem intervir agentes de acoplamento (glutaral-deido, carbodiimida solúvel em água) ou então consiste em activar as funções eventuais do poliorganossiloxano (por exemplo por diazotação, por acção de brometo de cianogénio, da hidrazina) e em fazer reagir a molécula a fixar; sistemas enzimáticos para reacções biológicas; fixação de culturas celulares; medicamentos ou substancias de revelação para guiar estes ou estas in vitro ou in vivo para o ponto de tratamento escolhido; moléculas químicas que permitem o crescimento dessas moléculas por encadeamento rápido de reacções particulares, como a síntese de péptidos; agrupamentos químicos catalisadores da reacção; . agrupamentos químicos para a separação ou a extracção de metais ou de isómeros épticos.
As mencionadas microesferas podem igualmente ser utilizadas como cargas de reforço para elastémeros ou para a prepa-raçao de dispersões orgânicas utilizadas em circuitos hidráulicos de travões e de amortecedores.
Quando elas contem, além disso, cargas luminescentes, podem ser empregadas como marcadores celulares ou como agentes de contraste em imagens médicas.
Os Exemplos seguintes são referidos a título indicativo e nao podem ser considerados como limites do domínio ou do espírito da invenção.
Prepara-se a suspensão aquosa de óxido de ferro magnético sem agente tensio-activo utilizada nos Exemplos seguintes procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder.
Dissolvem-se 175 gramas de Fe(NOg).91^0 e 75 gramas de Fe(S0^).7H20 em 250 gramas de água desionizada e 55 gramas de ácido nítrico concentrado; sob agitação rápida, adicionam-se 250 gramas de uma solução aquosa de amoníaco a 20%. Depois da decantação e da eliminação da solução sobrenadante, lava-se o precipitado uma vez com água. 0 meio é seguidamente ajustado a pH 0,5 com 35 gramas de ácido perclórico e o precipitado filtrado; repete-se esta operação três vezes, depois do que o óxido é ressuspenso em água e ultrafiltrado com água desionizada. A suspensão assim obtida tem um teor de sólidos igual a 26,5% para um pH igual a 1,2. 0 rendimento, expresso em Fe^O^ é igual a 57%. 0 exame com microscópio electrónico de transmissão indica tamanhos de partículas de óxido de ferro compreendidos entre 50 x IO-4 e 200 x 10"4 micrómetros.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
Preparação de Microesferas Magnetizáveis â Base de Poli-(metil)--silsesquioxano
Dispersam-se 2 gramas da suspensão de óxido de ferro preparada como se descreveu antes numa mistura constituída por 50 gramas de Solvesso 200 [fracção poliaromática de petróleo comercializada por Esso (França)] e 0,1 grama de SPAN 80 [mono-
AS* -oleato de sorbitano comercializado por ICI (UK)], com o auxílio de um homogeneizador ultra-sónico. Carrega-se esta emulsão inversa num reactor de vidro de 50 ml, termo-regulado, dotado de agitação mecânica e de condensador. Introduzem-se 2 gramas de metil-trimetoxi-silano (MTMS) e mantém-se o meio sob agitação a 20° C durante seis horas. A água presente na emulsão é em seguida eliminada por destilação azeotrópica. 0 teor de sólidos da suspensão orgânica é igual a 2,95% em peso, ou seja, um rendimento de policondensação próximo de 100% [expresso em peso de poli-(metil)-silsesquioxano formado]. 0 teor de óxido de ferro nas partículas é igual a 35%, calculado por dosagem do ferro por absorção atómica. 0 pigmento magnético encontra-se uniformemente distribuído no volume das esferas como o atesta a imagem obtida por microscopia electró-nica de transmissão; a escala mencionada representa 0,09 micró-metros; os tamanhos das partículas estão compreendidos entre 0,05 e 0,5 micrómetro.
Estas partículas são recolhidas por magnetização e redispersas em água na presença de Cemulsol NP30 [nonil-fenol etoxilado com trinta moléculas de óxido de etileno, comercializado por SFOS (França)], com a concentração de 1 g/1 para formar um látex magnético com extracto seco igual a 10%. EXEMPLO 2
Repete-se o Exemplo 1, com a diferença de o Solvesso 200 ser substituído por ciclo-hexano e o SPAN 80 ser substituído por Hypermer LP8 [agente dispersante comercializado por ICI (UK)]. 0 rendimento, expresso em peso, de poli-(metil)-silses-quioxano formado e aproximadamente igual a 100%. EXEMPLO 3
Repete-se o Exemplo 1, com a diferença de o Solvesso ser substituído por Garbexol A6 [diister do ácido adípico comercializado por SFOS (França)]. O rendimento, expresso em peso, de poli-(metil)-silsesquioxano formado é de cerca de 76%. EXEMPLO 4
Repete-se o Exemplo 1, mas substituindo o Solvesso 200 por octano. Os 2 gramas de metil-trimetoxi-silano (MTMS) são intro duzidos previamente na suspensão de óxido de ferro e agitados durante alguns minutos para hidrolisar o MTMS e obter uma suspensão homogénea. Esta i então dispersa no octano e homogeneizada com ultra-sons. A emulsão em octano é agitada durante uma hora a 20° C e depois introduzem-se 2 gramas suplementares de MTMS na emulsão. 0 tratamento prossegue como se indicou no Exemplo 2. 0 rendimento, expresso em peso, de poli-(metil)-silsesquioxano formado é aproximadamente igual a 100%. 0 teor de óxido de ferro nas partículas é igual a 21%. EXEMPLO 5
Preparação de Microesferas Magnetizáveis à Base de Poli-(Vinil)--Silsesquioxano
Retomam-se as condições do Exemplo 1, substituindo o MTMS por vinil-trimetoxi-silano (VTMO). 0 rendimento, expresso em peso, do poli-(vinil)-silsesquioxano formado é igual a 67%. 0 teor de óxido de ferro nas partículas é igual a 43%. EXEMPLO 6
Preparação de Microesferas Magnetizáveis à Base de Poli-(metacri-loxi-propil)-silsesquioxano
Retomam-se as condições do Exemplo 1, mas substituindo o MTMS por metacriloxi-propil-trimetoxi-silano (MEMO). 0 rendimento, expresso em peso, do poli-(metacriloxi-propil)-silsesquioxano formado é de 42%. 0 teor de óxido de ferro das partículas é igual
^--W-3» EXEMPLO 7
Preparação de Microesferas Magnetizáveis à Base de Poli-(glicidil--propil)-silsesquioxano
Retomam-se as condições do Exemplo 1, mas substituindo o MTMS por glicidil-propil-trimetoxi-silano (GLYMO). 0 rendimento expresso em peso do poli-(glicidil-propil)-silsesquioxano formado é de 19%. 0 teor de óxido de ferro das partículas é igual a 66%. EXEMPLO 8
Preparação de Microesferas Magnetizáveis à Base de Poli-(amino-propil)-silsesquioxano
Retomam-se as condições do Exemplo 1, mas substituindo o MTMS por aminopropil-trimetoxi-silano (AMEO) e introduzindo este previamente na suspensão aquosa de óxido de ferro; esta operação é acompanhada por uma floculação passageira da suspensão. 0 resto do tratamento prossegue como se indicou no Exemplo 1. EXEMPLO 9 (de comparação com o Exemplo 1)
Neste Exemplo substitui-se a suspensão aquosa não tratada com agente tensio-activo de óxido de ferro por uma suspensão de óxido de ferro tratada com um agente tensio-activo, -1.7- $ .¾ preparada de acordo com o processo reivindicado na patente de invenção norte-americana número 4 094 804; trata-se de óxido de ferro precipitado na presença de ácido oleico, que se peptiza de novo em meio aquoso por adição de um agente emulsionante aniónico (dioctil-sulfo-succinato), Aerosol OT, comercializado por American Cyanamid. A síntese prossegue como se indica no Exemplo 1; neste caso, não se obtêm microesferas magnetizáveis. Com efeito, o óxido de ferro difundiu-se progressivamente da fase aquosa para a fase orgânica.

Claims (11)

  1. /-18- Λ' ff * \ R Ε I V I Ν DICAÇÕES 1.- Microesferas magnetizáveis, caracterizadas pelo fac to de serem constituídas: - por uma matriz â base de uma rede de polissilsesquioxa no; - e, distribuídas uniformemente no interior da referida rede, por cargas magnetizáveis ligadas quimicamente a motivos de silsesquioxanos, possuindo as mencionadas cargas um tamanho geralmente inferior a 300.10"”^ pxn e tendo as citadas microesferas uma superfície específica BET da ordem de grandeza de 2 a 50 m^/g.
  2. 2,- Microesferas de acordo com a reivindicação 1, carac-
    terizadas pelo facto de os polissilsesguioxanos poderem ser representados pela fórmula unitária R-S1-O3/2 e serem obtidos por policondensação de um alcoxissilano de fórmula geral R-Si- (OR*) 3 .(I) ou de um alcoxissilano de fórmula geral
    (R1)3-Si-(0 - Si)x—(0 - Si)y— (0 - Si)2—osí(r1)3 (II) h r2 2 fórmulas nas quais: - o símbolo R^ representa: . um radical alquilo em C-^-C^ (de preferência metilo ou etilo); ou . um radical fenilo; - o símbolo R3 representa: . um radical representado pelo símbolo R^; .. um radical alquilo em C^-C^ substituído por funções amino, epoxi., mercapto ou um átomo de halo-gêneo; ou . um radical vinilo; - o símbolo R representa: . um radical representado pelo símbolo R^? . um radical representado pelo símbolo R2; . um radical etilenicamente insaturado (de preferên cia éster insaturado tal como metacriloxi-propi- lo); ou . um radical diorganopolissiloxi que poséui 4 a 20 grupos diorganossiloxi; OR' representa um radical OH ou um radical hidroli sável como aqueles em que o símbolo R' representa: . um radical alquilo em C^-C4, ou . um radical de uma das fórmulas seguintes -co-ch3, -co-c2h5, -co-ch2-co-ch3, -ch2-ch2oh, - CH2CH2-OCH3/ -CH2-CH2-OC2H. - o símbolo z representa um radical de fórmula geral na qual o símbolo r representa um grupo alquileno em ^1""^18' Prefer®ncia em C2~Cg, e n representa um nú mero inteiro compreendido entre 0 e 3, - os símbolos x, y e z representam números com um va lor suficiente para. garantir uma viscosidade inferior a 100 mPas a 25°C, podendo os símbolos x e y representar separadamente o número zero.
  3. 3.- Microesferas de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizadas pelo facto de a quantidade de cargas raagneti záveis corresponder a cerca de 0,5 a 98% do peso das microesfe ras.
  4. 4.- Microesferas de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizadas pelo facto de as cargas ma£ - -4 - netizaveis terem um tamanho da ordem de 50 a 120.10 microme tros.
  5. 5. - Microesferas de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 4, caracterizadas pelo facto de os seus diâmetros serem da ordem de 0,05 a 3 micrõmetros.
  6. 6. - Processo para a preparação de microesferas magneti záveis, caracterizado pelo facto: - de se dispersar, no seio de um dissolvente orgânico não miscível com a água, uma suspensão aquosa de cargas magneti záveis não revestidas com agente dispersante, cargas que pos- -4 suem um tamanho geralmente inferior a 300.10 )im, - de se dissolver na fase orgânica da dispersão assim obtida um alcoxissilano ou um alcoxissiloxano susceptível de se policondensar de maneira a obter-se um polissesquioxano, - de se policondensar o referido alcoxissilano ou alcoxissiloxano, - de se eliminar a água, - de se separar as microesferas magnetizáveis e - eventualmente, de se redispersar as mencionadas microesferas em água.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o alcoxissilano ter a fórmula geral (I) R-Si-(OR')3 -22- e o alcoxissiloxano ter a fórmula geral R, R, (R1)3-Si-(0 - Si)χ—(0 - Si)y— (0 - 51)2—051(^)3 (II) r-l r2 Z fórmulas nas quais: - o símbolo representa: . um radical fenilo em C^-C3 ou . um radical fenilo; - o símbolo R2 representa: . um radical representado pelo símbolo R^; . um radical alquilo em C^-C^ substituído por funções amino, epoxi, mercapto ou um átomo de halo-géneo ou . um radical vinil-o; - o símbolo R representa: . um radical representado pelo símbolo R^; . um radical representado pelo símbolo R2; . um radical etilenicamente insaturado tal como me tacriloxi-propilo ou . um radical diorganopolissiloxi que possui 4 a 20 grupos diorganossiloxi; - OR' representa um radical OH ou um radical hidroli sável como aqueles em que o símbolo R' representa ·. um radical alquilo em C^-C^ ou . um radical de uma das seguintes fórmulas -23- -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-CH2-CO-CH3, -CH2-CH2OH, -CH2CH2-OCH3, -CH2-CH2-OC2H5 - o símbolo z representa um.radical de fórmula geral -r-Si(El»3-n-(0R,)n na qual o símbolo r representa um grupo alquileno em C^-C-^g, de preferência em C2-Cg, e o símbolo n repre senta um número inteiro compreendido entre 0 e 3? e - os símbolos x, y e z representam números cujo valor é suficiente para assegurar uma viscosidade in ferior a .100 mPas a 25°c, podendo os símbolos x e y representar separadamente o.número zero.
  8. 8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo facto de as cargas magnetizã- -4 veis possuírem um .tamanho da ordem de 50 a 120.10 microme-tros.
  9. 9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo facto de a concentração de cargas magnetizáveis na suspensão aquosa ser da ordem de 0,5 a 50% em peso e de a quantidade de cargas empregada ser tal que a relação ponderai cargas magnetizáveis/alcoxissilano ou alco-xissiloxano ser da ordem de 0,005 a 50.
  10. 10. - Processo de acorda com uma qualquer das reivindicações 5 a 9, caracterizado pelo facto de a quantidade de dis- -24-
    solvente orgânico utilizada ser tal que a relação em peso de fase aquosa/fase orgânica seja da ordem de 0,005 a 2.
  11. 11.- Processo para a preparação de suportes activos em biologia, caracterizado pelo facto de se combinarem micro-esferas tais e quais ou sob a forma de dispersão aquosa e que constituem o objecto de uma qualquer das reivindicações 1 a 5 ou obtidas de acordo com o processo que· constitui o objecto de uma qualquer das reivindicações 6 a 10,,com agentes auxiliares de formulação apropriadas. Lisboa, 21 de Dezembro de 1991 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
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