PT96254A

PT96254A - Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos substituidos

Info

Publication number: PT96254A
Application number: PT96254A
Authority: PT
Inventors: Jean Lepagnol; Michel Vincent; Georges Remond; Bernard Portevin; Yolande Herve
Original assignee: Adir
Priority date: 1989-12-20
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1991-09-30
Also published as: FR2655989B1; EP0434560B1; CA2032735A1; IE904586A1; ATE100818T1; DE69006338D1; AU6823490A; DE69006338T2; DK0434560T3; IE66009B1; FR2655989A1; ES2062469T3; OA09476A; US5151432A; JPH07121908B2; ZA909766B; NZ236233A; EP0434560A1; JPH05320131A; AU625406B2

Description

ADIR ST COMPAGNIE "PROCESSO PARA A PBSPARAÇIO DS NOVOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS SIBSTITUlDOS» A presente invenção di2 respeito a um processo para a preparação de novos derivados de amiroácidos substituídos.

Entre os inibidores da enzima de conversão conhecidos, alguns deles são igualmente descritos como agentes nootrópicos. t o caso dos compostos mencionados nos pedidos de patente de invenção europeia EP 307 872, EP 288 90 7 e EP 2lf3 6k$ que apre sentam propriedades como inibidores das perdas de funções cogni tivas.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, para além do facto de serem novos, diferenciam-se dos nootropos da técnica anterior pela intensidade dos seus efeitos farmacológicos.

Com efeito, exercem uma actividade faeilitadora das fun ções mnésicas em doses mínimas bem mais fracas que as do nootro po mais activo tomado como referencia, o oxiracetam.

Este efeito promnésico exerce-se particularmente por meio da neurotransmissão colinérgica. Além disso, os derivados de acordo com a presente invenção possuem um efeito initidor da enzima de conversão da angiotensina I em angiotensina II, o que lhes confere um efeito anti-hipertensor e um efeito protector face às consequências da hipertensão, um dos factores de risco dos mais importantes em patologia cerebral (acidente vascular 2

cerebral, demência multi-enfarto.

Assim, estas diferentes propriedades implicam que os, derivados de acordo com a presente invenção pareçam muito mais aptos para uma utilização em terapêutica que os de estrutura próxima descritos na literatura. A presente invenção diz mais particularmente respeito a um processo para a preparação de novos derivados de aminoáci dos bieíclicos correspondendo à fdrmula geral,

Ra

(I) na qualí - R^ representa um grupo alcoxi inferior ou superior de cadeia linear om ramificada, ou um grupo amino eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada. - R2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por uni grupo amino, - R^ representa m grupo amino , alcoxi inferior ou supe rior, de cadeia linear ou ramificada, ou hidroxi, com a condição, contudo, de pelo menos um grupo amino estar presente em R^ ou R^. 1 1 / / - representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo, - a representa um número igual a 1 ου 2, - n representa um número entre 1 e 6, - R& e R^, iguais ου diferentes, representam, cada um, quando m = 1 átomo de hidrogénio e, quando m = 2 um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou rami ficada ou um átomo de hidrogénio, o termo inferior indica que os grupos assim qualificados comportam 1 a 6 átomos de carbono, o termo superior indica que os grupos assim qualificados comportam 7 a 12 átomos de carbono, dos seus enantiómeros, diestereoisómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se submeter a uma aminaçao em con dições redutoras um composto de fórmula geral 0=C-(CH2)n-Blt

(II) na qual tem os significados definidos antes e R'^ representa um grupo amino ou alcoxi inferior ou superior, de cadeia linear ou ramificada, na presença de um hidreto misto de um metal alcalino, tal como o cianoboro-hidreto de sódio, com um aminoacido de fórmula geral III cuja função ácido se encontra protegida, • · · 9 (III) p*oco-ch-nh2

na qual i> representa um grupo alquilo tal como o buti-lo terc e R'2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo amino ele próprio protegido por um grupo pro tector tal como o benziloxicarbonilo, para se obter um derivado de fórmula geral,

(IV) na qual R'2, ^*35 ^ e n têm os significados defini dos antes, do qual, eventualmente, se separam os isómeros mediante uma técnica clássica de separação e que se desprotege em meio ácido para se obter um derivado de fórmula geral, 2

HO 9C-CH-NH-CH- (CH„) „-R·. ^ \ c. η η- R' na qual R^, e n têm os significados definidos antes, que se liga, então, a um derivado de fórmula geral YI* de acor do com a técnica de ligação peptídica descrita por w. K.ONIG e R. GEIG3R ("Ber." I03, 788, 1970): • ♦ * (VI) Ra

Rb na qual Ra) i e ^ têm os significados definidos antes

para se obter um derivado de fdrmula geral I/a, caso particular dos derivados de fdrmula geral I

Ra

(I/a) na qual Ra, R^, R^, R^, R'^» R^» m e n tem os significados definidos antes, que, eventualmente, quando o símbolo R'2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada e o símbolo R’·^ representa um grupo alcoxi inferior ou superior de cadeia linear ou ramificada, se pode submeter à acção de uma base ou de um ácido para se obter um derivado de fdrmula geral I/b, caso particular dos derivados de fdrmula geral I,

Ra

(I/b) na' qual Ra, R^j m e n tem os significados definidos antes, representa um grupo alquilo inferior de cadeia, linear ou ramificada e R^ representa um grupo hidroxi, ou então, quando o· símbolo R‘2 representa um grupo alquilo subs tituído por um grupo amino protegido e o símbolo R'^ representa um grupo alcoxi inferior ou superior, de cadeia linear ou ramificada, se submete a umahidrogenação na presença de um catalisador tal como o carvão paladiado, para se obter um deriva

do de fórmula geral I/c, caso particular dos derivados de fórmula geral I

Ra

representa um grupo alcoxi infe na qual Bft, Rfc, B^, n e m tem os significados defini dos antes, R*2 representa um grupo alqviilo substituído por um grupo amino e

rior ou superior de cadeia linear ou ramificada, derivado de fórmula geral I/c que, eventualmente, se pode sub meter à acção de uma base para se obter um derivado de fórmula geral I/d, caso particular dos derivados de fórmula geral I:

Ra

(I/d) na qual R&, R^, R^, R^, m e n tem os significados definidos antes, R‘2 representa um grupo alquilo substituído por um grupo amino e representa um grupo hidroxi, derivados de fórmulas gerais I/a, I/b, I/c e I/d que se purificam mediante uma tócniea clássica de purificação , de onde, eventualmente, se separam os isómeros mediante uma técnica clássica de separação e se transformam, eventualmente* np© seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 processo para a preparação dos compostos de fórmula geral VI em que o símbolo representa um grupo alcoxi superior é novo e faz parte da presente invenção do mesmo modo que o processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I de que eles constituem os intermediários de síntese.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farma- / £

% .¾ ' cêutico, pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos cio-

H rídrico, sulfdrico, tattárico, maleico, fumárico, oxálico, metano -sul fdnico , canfórico, etc.

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem citar-se, a titulo não limitativo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de pptássio, a butil-terc.-amina, etc.

Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas muito interessantes. São, por um lado, dotadas de efeitos inibidores da enzima de conversão da angiotensina I e, por outro lado, de efeí tos antagonistas face & amnésia com a escopolamina. Pela sua primeira propriedade, podem, portanto, opor-se à doença hiper-tensiva arterial e ks suas consequências particularmente cerebrais e conferir aos pacientes uma sensação de bem estar como anteriormente descrito para o primeiro IEC conhecido, o Captopril.

Pela sua segunda propriedade,;façili-tam os desempenhos da aprendizagem e da rememoração, cujo desfuncionamente está largamente demonstrado quando do envelheciaianto e mais ainda quando das demências degenerativas pré-senis, senis e vasculares .

Esta facilitação é notavelmente observada quando da amnésia experimental induzida por um antagonista colinérgico.

Os efeitos pro-mnésieos dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção dizem, por conseguinte, respeito em particular k neurotransmissao colinérgica cuja estreita implicação nas funções da memória e unânimemen te reconhecida. 2

0 conjunto destas propriedades confere portanto aos presentes compostos propriedades protectoras cardiovascular e cerebrais e propriedades que facilitam funções mnésicas que são sempre a resultante das capacidades de atenção de vigilância, de bem estar e de memorização.

Os efeitos mnesicos destes compostos exercem-se de mo do muito mais intenso que os do mais recente nootropo que se tomou como referência: o oxiracetam.

Estes compostos demonstraram, por conseguinte, ser ilteis para o tratamento terapêutico, preventivo ou curativo, dos distiírbios neurocomportamentais associados ao acidente vas cular cerebral, ao envelhecimento e as demências degenerativas senis pré-senis tais como a doença de Alzheimer, a doença de Pick, a demência por multi-enfartos e a doença de Binswanger. A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas compoj? tando como ingrediente activo pelo menos um composto de fdrmu-la geral I ou um dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, so ou em combinação com usa on vários excipientes ou veículos inertes, não tdxicos.

Entre as composições farmacêutica de acordo com a prg sente invenção, pode-se citar mais particularmente as que cori vêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimi dos simples ou drageifiçados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, os papelinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilha os supositdrios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc. /

1C

A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção assim como a via de administrarão. Esta pode ser oral, nasal, rectal ou parenteral de uma maneira geral, a posologia unitária está com preendida entre 0,1 e 100 mg para um tratamento em 1 a 3 tomas por 2k horas.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.

Exemplo 1 2-/*2-/*l-(Etoxicarbonil)-(S)-Butilamino ./-(S)-PropenilJ£ "(S)-3-Carbamoíl-2-Aza-Biciclo [2.2.2. ] octano.

Utilizando 0 método de ligação peptídica (UGC/BOBT) descrito por W. AONIG e R. GEIGER («Berw, 103, 788, 1970), prepara--se a partir de 0,02 mole de 3-(S)-carbamoíl-2-aza-biciclo [2.2.2.]octano descrito na patente de invenção francesa N2 2585709 e de 0,02 mole de N-/*l-(etoxicarbonil)-(S)-butil ./-(S)--alanina descrita por VINCENTE e colab. C “íetrahedron Letters”, 23, (l£§2), 1677-1680 J 0 composto pretendido que se purifica mediante cromatografia sobre gel de sílica (dissolvente de elui ção diclorometano/etanol a 90/10 e se liofiliza depois.

Rendimento: 58 %

Microanálise elementar ; C % Η % Ή %

Calculada:

Encontrada 61,17 S.SV 11,89 61,01 9,0*f 11,93 11 ti*9

Ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^): d h

CH3 C02-CH2-CH3 b g b a 0,9 ppm (3H,m) b c5 = 1,3 ppm (6H,m) c <5 = 1,6 ppm (12H,m) d 6 = 2,0 ppm (lH,m) e 6 = entre 3< »1 e 3,6 ppm 6 = ppm (lH,m) £ lf,2 ppm (2H,q) h ppm (lH,m).

Exemplo 2 2-/r2-/'l-Carboxi-(S)-Butilamino e7-(S)-Propionil _7-(S)--3-Carbamoíl-2-Aza-Biciclo /*2.2.2. J Octano.

Dissolvem-se mmoles (1,5 g) do composto obtido no exemplo 1 em 50 ml de hidróxido de sódio Ο,ΙΝ. Abandona-se a solução durante 2k horas à temperatura ambiente, neutraliza-se mediante adição de ácido clorídrico IN e evapora-se depois até à. secura. Retoma-se o resíduo com 50 ml de isopropanol, filtra--se e evapora-se e toma-se âepois,ç@m lj-0 ml de água. Obtém-se / 12 * o composto pretendido apés liofilização

Rendimento; 9½ %

Ressonância magnética nuclear do protão (DMS0d6)í b &

c a6- 0,9 ppm (3H,t) bS= entre 1,0 e 2,½ ppm (13,m) ç6= 1,2 ppm (3H,d) d <5= 3,95..ppm (lH,t) b6~ 3>85 ppm (lH,m) f 6- 3,9 ppm (lH,q) & 6= í+,1 ppm (lE,d)

Exemplo 3 2-/*2-/*l-Carbamoíl-(S)-Butilamino ,7-(S)-Propionil J^-(S)-3 -Carbamofl-2-Aza-Bieiclo f2.2.2.J Octano.

Estádio A; N-^l-Carbamoíl-CSJ-ButilI-(S)-Alanina. .

Adicionam-se 10 g de N-/*l-etoxiearbonil-(S)-butil J--(S)-alanina a 100 ml de uma solução aquosa amoniacal a 28 ;f a a 100°C durante 18 horas apds evaporação do dissolvente, reto ma-se o resíduo com 50 ffil de égua. Evapora-se a solução até à secura, retoma-se depois com 100 ml de isopropanol e evapora--se , Obtém-se o composto pretendido apds secagem sob vazio.

Rendimento; 95 %

Ressone nela magnética nuclear do protão (DMSO d^): â â E02C-CH-NH-CR-CH2-CH2-CH^ £ ca ch3 conh2 b a 6 = 0,9 b <5 = 1,3 e δ entre & 6 = 3,1 c 6 - 3,2 Estádio B: ppm (3H,t) ppm (3H,d) 1,2 e 1,7 ppm ppm (lH,q) ppm (lH,m) 2-/*2-f 1-Carbamoíl-(S)-Butilamino ,/-(S)-?ro-pionil ,/-(S)-3-Çarbamoíl-2-A2a-biciclo f 2,2.2, J Octano.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a N-^l-CetoxicarbonilMSl-butllJ-· -(S)-alanina pela N-/l-carbamoíl-(S)-butil ^-(S)-alanina obtida no estédio A, obtém-se o composto pretendido que se purifica mediante cromatografia sobre gel de sílica (dissolvente de elniçsoj diclorometano/metanol/amoníaco a 90 :10 : 9,5). lk ' Rendimento : £2 % £ £

Microanálise elementar : C % H % N # Calculada 59,2lt 8,70 17,27 Encontrada 59,38 8,78 17,35 Ressonância magnética nuclear do protão (DMSO d6) ppm (3H,t) ppm (3H,d) 1,2 e 2,3 ppm ppm (lH,m) ppm (lH,m) ppm (lH,m) ppm (lH,m) (13H,m) a £ = 0,8 b <S = 1,1 c <5 entre á <5 = 2,7 5 6 - 3,4 £ <$ = 3,8 £ <5= 4,1

Exem-

Exemplo 4·

Ester n-Octílico do ácido 2-/2-/l-Carbamoíl-(S)-Butil-amino ./-(S)-Propionil _7-2-Aza-Bieiclo /2.2.2. /-(S)-3-0cta noearboxílico

Estádio A; Cloridrato do Ester n-Octflico do Acido 2-Aza-Bi-ciclo /2.2,2. J (S)-3-0ctanocarboxílico.

Em um· balão de 2J?0 ml contendo 60 ml de n-octanol arrefecido até 0°C, adicionam-se 9»6 ml de cloreto de tionilo, gota a gota. Apés 10 minutos de agitação a Q°C, adicionam-se lenta-mente 18,6 g de ácido 2-aza-biciclo /2.2.2. .7-(S)-3-octacarbo-xílico (descrito na patente de invenção francesa NO 2585709)· Deixa-se a mistura reaccional sob agitação durante uma noite à temperatura ambiente, aquece-se depois durante 6 horas a 8Q9C e abandona-se de novo durante uma noite à temperatura ambiente. Aprfs adição de 100 ml de éter anidro e filtração do cloridrato que não reagiu , condensa-se o filtrado e retoma-se depois com uma mistura de água/éter (50/50). Obtém-se o composto pretendido aptfs condensação da fase aquosa e secagem sob vazio.

Rendimento: 81 %

Microanálise elementar; n tf \J /0 H fo N % Cl Calculada : 63,21* 9,95 k,6l 11,67 Encontrada: 62,90 9,93 M5 11,33 16

• Sst.rfaift b : Hfster n-Octílico do Acido 2-/'2-/'l-Carbamoíl--(S)-Butilamino-(s5Jf*?ropionil „/-2-Aza-BicÍelo--£2.2,2. J7-(S)-3-Octanocarboxílioo

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a N-/"l-(etoxicarbonil)—(S)-butil J--(S)-alanina pela N-^l-carbamoíl-^-butil ./-(S)-alanina descrita no estádio A do exemplo 3 e o 3-(S)-earbamoíl-2-aza-bici-clo £2.2.2.7 octano pelo cloridrato do áster n-octílico do ácido 2-aza-biciclo £2.2.2. J octano -3-(S)-carboxílico obtido no estádio A (neutralizado previamente pela trietilamina), ob-tám-se o composto pretendido que se purifica mediante cromato-grafia sobre gel de sílica (dissolvente de eluição : dicloreme-tano/etanol a 95 i 5)

Rendimento 21 %

Ressonância magnática nuclear do protão (CDCl^): c h

& b a C02-CH2-(CH2)6-CH3 e d b b a CO-CH-NH-GH-CHo-CH0-CH0 ^ < 3 ch3 co-nh2 b a & = 0,9 ppm (6H,m) b 6 entre 1,15 e 1,90 ppm (27H,m) c 6 = 2,05 PP® (lH,m) d <5 = 2,85 PPm (lH-,t)

ο & 3 3>)+ PPm f <5 = 3,8 ppm (lH,m) £ 6 entre M° 3 M5 PPm (2H,m) h <$ = i+,2+ ppm (lK,m)

Sxemplo 5 2-/*2-/* 1-(Stoxicarbonil_)-3-Fenil~(S )-Propil-iimino 7-(3)--propionil /-í£,)-3“Carbamoíl-2~Àza-Bielclo í 2 >2 »2. J Ôctano

Prooedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a N-/"l-(etoxicarbonil)-(S)-butil J--(S)-alanina pela N-/*l-(etoxicarbonil)-3-fenil-propil _7-(S)--alanina descrita por J. £. KàlESNBBÔWN e colab. /*MOrganic Preparations Proeedures Int." 15 (1-2), 3^-^0 (1983)/» obtém--se o composto pretendido que se purifica, apds dissolução em ácido clorídrico 0,5N, filtração do produto insolúvel, neutralização do filtrado, seguida de filtração do precipitado e lavagem com água.

Rendimento; 85 %

Ressonância magnética nuclear do protão (DMSO d^);

StÇ,| a.8 (ΙΧΗ,κι) a 6 = 1,1 ppm (3H,d) b <$ = 1,2 ppm (3H,t) ç 6 entre 1,3 e 2,3 ppm d 6 = 2,6 ppm (2H,m) e S - 3>2 ppm (2H,m) £ <5= 3,5 ppm (lH,m) £ (5 = *+,0 ppm (lH,m) h 6~ b,1 ppm (2H,q) i 6 = 7,2 ppm (5H,m)

Exemplo 6 2-/2-/l*Cà*boxi-3-Fenil-(S)-Propilamino ./-(S)-Propio-nil _7-(S)-3-Carbamoíl-2-Aza-Biciclo /2.2.2. J Octano

Dissolve-se 1 g do composto obtido no exemplo 5, em 50 ml de ácido clorídrico 6W e aquece-se depois duran£eu8 horas, à refluxo. Apds evaporação, dissolve-se o resíduo em 50 ml de água e fixa-se depois sobre resina Dowex 50 WX8. Apds lavagem com água, elui-se o composto com uma mistura de água/pi-ridina ^90 : 10). Obtém-se o composto pretendido apds evapora, ção, purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica (dissolvente de eluição acetona/água a 90/10), retoma-se com água e liofiliza-se depois.

Rendimento: 13 $

Ressonância magnética nuclear do protão (DMS0 dg): • · · / 12

b e

ã <5 = 1,3 PPm (3H,d) b <£ entre 1,2 e 2,2 ppm (llH,m) £ 6- 2,6 ppm (2H,rn) â £ - 3,1 PPm (lK,t) £ <£ = *+,0 ppm (3H,m) ϊ 6 = 7,2 ppm (5H,m)

Exemplo 7 2l-£2-C 1- (s t ox icarbonil} -3-B'enil- (S) -Pro p ilamino .7-6--Amino-(Ê)-hexanoíl 7^S)“3-Carbamoíl-2-A2a-Bieiclo /”2. 2.2. ,7-Qetano.

Estádio Ai 2-/'2-/'l-(Etoxicarbonil)-3-B,enil-(S)-Propilami-no J7-6-Ben2iloxicarbonilamino-(S)-Hexano£l>7-(S)--3-Carfaamo£l-2-A2a-Biciclo JT 2.2.2. ./ Octano.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a ?í-/'l-etoxicarbonil)-(S)-butil ^-(S)-alani- na pelo ácido 2-/'l-(etoxiearbonir)-3**fenil-(S)--propil8mino J7-~6-ben?iloxicarbonilamino“hexanoico (S) descrito na patente de invenção francesa tfs 2619813, obtem-se 0 composto pretendido.

• Rendimento; 63 %

Microanálise elementar: C % Η % N %

Calculada ;

Encontrada: 67,30 7,64· 9,23 67,07 7,64· 9,26

Estádio B : 2-/’2-/*l-(Etoxicarbonil)-3-E,enil-(S)-Propilami no ^-6-Amino-(S)-]|xanoíl,7-(S)-3-Carbamofl-2--Aza-Bicielo /*2.2.2. J Octano

Dissolvem-se 6,4· g do composto obtido no estádio A em 60 ml de etanol anidro. Após adição de 0,5 g de carvão paladia do a 10 % e hidrogendlise à temperatura ambiente durante 20 horas sob uma pressão de hidrogénio de 3 kg/cm2, filtra-se a mistura reaccional e evapora-se. Retoma-se 0 resíduo com 100 ml de água. Filtra-se a solução e apés liofilização obtém-se o composto pretendido.

Rendimento x 82 %

Ressonância magnética nuclear do protão (CDCl^): b ·*«*

d CH^-NHn a 6 = 1,3 PPm (3H,t) fc 6 = 1,7 ppm ζΙ^-Η,πι) ç 6 s 2,2 ppm (lH,m) d = 2,7 PPm (6H,t) e & = 3,1 ppm (lH,m) f S entre 3,5 e *+,l ppm & = k,2 ppm (2H,q) h a !+,if ppm (lH,m) i =7,3 PP® (5H,m)

Exemplo 8 2-/ 2- ,/1-Carboxi-3-Fenil- (S) -Propilamino 7-6-amino-(S) - -Hexanoíl-/-(S)-3-Carbamofl-2- Aza-Biciclo £2.2.2. J Octano.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo o composto obtido no exemplo 1 pelo 2-£2-£l-(etoxicarbonil)-3-fenil-(S)-propilamino 7- 6-amino--(S)-hexanoíl 7-(S)-3-carbamofl-2-aza-biciclo £2.2.2. J octano obtido no exemplo 7, obtdm*<g§ o, pomposto pretendido.

Rendimentoí 72 %

Ressonância magnética nuclear do protão (DMSO d^) : 22 / a. d mMH «m

ã e -GH2-C6H5 (ÇH2)3 co2h a CH2-HH2 ã entre 2,1 e 3,0 ppm (7H,m) b è> = 3 Λ PPm (lH,m) c ò =3,3 ppm (lH,m) d 6 * ^*,05 ppm (lH,m) (3 ò =7,1 PPffi

Exemplo 9 2-/"2-/” 1-Carbamof1-3-Fenil-(S)-Propilamino 7-(S)-pro pionil 7-(S)-3-Carbamoíl-2-Aza-Biciclo /"2.2.2. /Octano

Sst^dio Aí N-^fl-Carbamoíl-3-Fenil-(s)-Propil /-(S)-Alanina

Procedendo de acordo com o processo descrito no estádio A do exemplo 3» mas substituindo a l-(etoxicarbonil)--(S)-bπtil ^7-(S)-alanina pela ^/'l-etoxicarbonil-â-fenil-CS)--propil ./-(S)-alanina, obtán-se o composto pretendido.

Rendimentoi 96 %

Ressonância magnética nuclear do protão (DMSO d^) • · · 22 c ç b d e HO «C-GH-NH-CH-CH0-CH^-CxH* 2 j j 2 2 0 5 CH3 cowh2 a a S = 1,25 ppm (3H,d) b 6 entre 1,7 e 2,0 ppm (2H,m) ç 6 entre 3,0 e 3,35 PPm (2H,m) d 6 =2,6 ppm (2H,m) e 6 =7,3 PPm (5H,m)

Estádio B: 2-/*2-/l-Carbamoíl-3-Fenil-(S)-Propilamino _7-(S)--Propionil J7-(S)-3-Carbamoíl-2-Aza-Biciclo /2 .2.2. „/ Octano.

Procedendo de acordo com o processo descrito no estádio B do exemplo 3, mas substituindo a íJ-Z^l-carbamoíl-CSÍ-bu-til J7-(s)-alanina pela N-/l-carbamoíl-3-fenil-(S)-propil J--(S)-alanina obtida no estádio anterior, obtem-se o composto pre tendido após purificação sobre gel de sílica (dissolvente de eluifão : diclorometano/metanol/amoníaco a 90A0/0,5).

Rendimento: 2k %

Ressonância magnética nuclear do protão (g|rg§ |&) • « e

a 6 - 1,15 ppm (3H,d) b δ entre 1,20 e 1,90 ppm (9H,m) c 6 - 1,9 ppm (2E,m) d 6= 2,65 ppm (2H,m) e S = 2,80 ppm (2H,m) f 6 = 3»*+5 ppm (lE,m) & 6 - ^,15 ppm (lH,m) h 6 = 7,2 ppm (5H,m)

Exemplo 10

Dicloridrato do Eíster n-octílico do Acido 2-/*2-/*1-03γ bamoíl-3-Fenil-(S)-Propil-Amino J-6-Amino-(S)-Hexanoíl J--2-Aza-Biciclo /*2,2.2. J7- Qctano-(S)-3-Carboxílico.

Estádio Aj Acido 2-/l-Carbamoíl-3-Fenil-(S)-Propil-Amino ./--6-Benziloxiearbonilamino- (S )-Hexan<5ico

Procedendo de acordo com o processo descrito no estádio A do exemplo 3, mas substituindo a N-/"l-etoxicarbonil--(S)-butil _7-(S)-alanina pelo ácido 2-/'l-etoxicarbonil-3-fe- nil-(S)-propil-amino ,7-6-ben2iloxicarbonilaffiino-(S>-hexanéi-co, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento: 85 %

Be^onancla magnéticajmclear d^wgtgo (»80 d6) e e b c £ ho2c-ch-nh-ch-ch2-ch2-c6h5

a (CH0)-j CONEL | ^ j £ CH2-NH-C02rCH2-C6H^ d f £ a <$ entre 0,7 e 1,8 ppm (6H,m) b ò = 1,9 PP® (2H,m) c, 6 - 2,65 PPm (2H,m) d S = 3,0 ppm (2K,m) £ 6 entre 3,15 e 3,5 ppm (2H,m) f 6 = 5,00 ppm (2H,s) £ & = 7,25 ppm (10H,m).

Estádio Bj Eíster n-Octílico do Acido 2-/“2-/'l-Carbamoíl-3--Fenil-(S)-?ropilamino _7-6-Benziloxicarbonilami-no-(S>Iexanoíl ^-2-Aza-Biciclo /"2.2.2. J- Octa-no-(S)-3-Carboxíli co.

Procedendo de acordo com o processo descrito no estádio B do exemplo *+, mas substituindo a N-^l-earbamoíl-CSj-bu-til w7-(S)-alanina pelo ácido 2-/’l-carbamoíl-3-fenil-(S)-pro-pilamino _7-6-benziloxicarbonilamino-(S)-hexanéÍco preparado no estádio A, obtém-se o composto pretendido que se purifica me-

Rendimento: 26 %

Estádio C: Dicloridrato do Eíster n-Qetílico do ácido -Ca.rbamoíl-3-í1enil -(S)-Propilamino ,7-6-Amino-(g). -Hexanoíl y-2-iza-Biciclo /*2.2.2. /-Qctano-(s)--3-Carboxílico.

Procede-se de acordo com o processo descrito no está-dio B do exemplo 7> mas substituindo o composto obtido no estádio A do exemplo 7 pelo composto descrito no estádio B. Qb tám-se o composto pretendido após dissolução do resíduo oleoso em éter, acidificação com éter clorídrico, filtração, lavagem com hexano, dissolução em égua e liofilização.

Rendimento: 6l %

Kicroanálise elementar: n 0/ V /0 H % w i Cl , Calculada : 61,0½ 3,6½ 8,90 11,26 Encontrada: 60,66 8,5^ 8,75 11,16 Ressonância magnética nuclear do protão 0>20) • • b £

f & a e f b d & ;h-hh-çh-ch2-ch2-c6h5 , 2 hci b & (CB2)3 C0NH2 Cí^-1'% a S » 0,8 ppm (3K,t) b S entre 1,0 e 2,1 ppm (29H,m) c S = 2,6 ppm (2H,t) d é> «2,9 ppm (2H,|) £ é> * 3ppm (lH,t) f vers ^-,1 ppm (5H,m) & <£ = 7,1 PP®

Exemplo 11 2-/ 2-/*l-J3toxiearbonil-3-Fenil-(S)-propilamino J7-(S)--Propionil J?-3-Carbamofl-2-Âza-Biciclo /*2.2.1. ./ Bep-tano, Isémero o(.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5, mas snbstitnindo o 3“(S)-carbamoíl-2-aza-biciclo /*2.2. 2. ./ oetano pelo 3“carbamoíl-2-aza~biciclo /*2.2.1. „7 heptano, isémero o( descrito na patente de invenção francesa 89.08672, obtém-se o composto pretendido apds cromatografia sobre gel de sílica (dissolvente de elnição j diclorometano/metanol/amonía-co a. 95/5/0,5).

Rendimento: 19 %

Microanalise elementar: C % H % N % Calcolada : 65,81 7,7 8 io,i+7 Encontrada: 65,06 7,9*f 10,18 Ressonância magnética nnclear do ItlWTr Wi·' l.*·—ι.ιΤΊΜ»Λ,Μι protão (DKS0 d6): .28 d £

CBL C0o-CH.-CH. 3 2 έ 3 a h b 9 ic6h5 ^ ^ 35 1,1 ppm OH,d) ^ 6 ** 1,2 ppm 0H,t) " ^ entre 1,3 e 1,9 Ppm (8H,m) ^ ^ 55 2,6 ppm OH,k) ^53,1 ppm (lH,m) ^ ^ 5 3,6 ppm (lH,m) ^ ^ ' *+,0 ppm (lH,m) ^ 6 a ^,1 ppm (2H,q) 4 5 = 1+^ ρρβΐ (lH,m) 4 6= 7,2 ppm (5H,m).

Exemplo 12 2-/2-/ 1-Stoxicarbonil-(S )-Butilamino /-(s)-Propionil J--3-Carbamoíl-2-Aza-Biciclo /2.2.1./Heptano, Isdmero o( .

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo o 3-(S)-carbámoíl-2-aza-biciclo /2.2. 2. J octano pelo 3-carbamoíl-2-eza-biciclo /2 .2 ,l,„7h.eptano,. isdmero ^ descrito na patente de invenção francesa N2 89 08672, obtãm-se o composto pretendido. / £2 jPPTIF"""

Rendimento: 38 %

Eicroanálise elementar : C % 60 ,16

Calculada : Encontrada: Η % N % 8,61 12,38 60,30 8,6½ 12,16 Ressonância magnética nuclear do protão (DMSO d^) : e h

a S = 0,8 ppm (3H,t) b S = 1,1 ppm (3H,d) c S = 1»2 ppm (3H,t) d <£ entre 1,0 e 1,7 ppm (10H,m) e <$ = 2,6 ppm (lH,m) f S * 3|1 ppm (lH,t) £ 6 = 3,5 ppm (XE,q) h ^,1 ppm (3K,m) i á = ^,½ ppm (lE,m).

Sxem-

Exemplo 13 2-/'2-/'l-Etoxicarbonil)“S)-Butilamino J7-(S)-Propionil J-~.(S)-3-Carbamoíl-l,4-Dimetil-2-Aza-Biciclo £2.2,2. J-Octano.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1. mas substituindo 0 (S)-carbamoíl-2-aza-biciclo /2.2.2. J-octano pelo (S)-carbamoíl-l^-dimetil^-aza-biciclo £2.2.2. J octano descrito na patente de invenção francesa 89 08672, obtém-se o composto pretendido.

Exemplo l1*

Ester n-Octílico do Acido 2-/2-/-l-Carbaffioíl-(S)-Butil-amino /-(S)-Propionil /-4--metil-l-lSopròpil-2-Aza-Biciclo £2.2,2.J Octano

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo i+, mas substituindo no estádio A o ácido 2-aza-biciclo /*2.2,2. J (S)-3-oetanocarboxílico pelo ácido ^-metil-l-isopro pil-2-aza-biciclo /*2.2.2.,/ octano descrito na patente de invenção francesa N2 89 086?2, obtém-se 0 composto pretendido.

ESTUDO FARMACOLOGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

Exemplo 15

Efeitos Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensjna I A actividade . de- . arizima: de conversão é determinada 31 Ú r\ . "in vitro" de acordo com o método descrito por RYAN J. W. e colab. (“Biochem J.«, 1977, 167, 501-501*) que utiliza a reac*· çso de transformação da hipyril-histidil-leucina (HHL) em áci do hipúrico. Doseia-se este último mediante cintilação líqui da apés extracção com acetato de etilo, Determina-se· 0 efeito inibidor de um composto mediante incubação para diferentes doses na presença do substrato. ;e da enzima de conversão. Os resultados são expressos pela CI^q destes compostos. Nestas condições 0 composto do exemplo 2 possui uma CI*Q igual a O ô 5.10 M, sendo a do composto do exemplo 8 de 1,8.10*° K.

Bxemplo 16

Efeitos Promnésicos

Ratos OFA (Iffa-Credo) machos, de peso corporal igual a 210-2^-0 g são colocados em gaiolas individuais em condições ambientais padrão. A prova de memorização utilizada é uma pro va de evitamento passivo a um ensaio em que a amnésia experimental é provocada pela injecção prévia de escopolamina. A aparelhagem consiste em um recinto com dois compartimentos separados por uma porta com fechadura automática.

No dia da aprendizagem, cada animal é colocado no compartimento aversivo (branco, fortemente iluminado) que pode ex piorar durante 60 segundos, tempo ao fim do qual pode penetrar livremente no compartimento de segurança (negro e obscuro).

Ssta passagem desencadeia o fecho... da porta seguindo-se a. aplicação ao animal de um choque eléctrico através do pavimento do compartimento sombra (0,6 mÀ, 3 segundos). A retenção mnésica é determinada 2k horas mais tarde nas mesmas condições. Para tal determina-se a latincia de pas sagem em direcção ao compartimento negro e fixa-se o tempo de observação máximo em 300 segundos.

Nestas condições, os animais testemunhas não voltarão ao compartimento negro punido. Nos animais tornados amnésicos pela injecção de escopolamina (1 mg/kg IP) 30 minutos antes da aprendizagem, a latência de passagem está fortemente diminuída em relação aos animais testemunhas.

Determina-se 0 efeito promnésico dos compostos de aeor do com a presente invenção, em animais que receberam escopola mina. Estes compostos são administrados por via intraperito-neal, 2 vezes por dia, durante os 3 dias que precedem a prova mnésica, e depois 1 hora antes da prova (ou seja 30 minutos antes da escopolamina).

Os efeitos promnésicos dos compostos manifestam-se pe lo aumento da latência de passagem em relação aos animais amné sicos.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são comparados ao oxiracetam, agente nootrópico mais recentemente proposto na literatura dos distúrbios mnésicos.

Resultados:

Nos animais testemunhas não amnésicos, o tempo médio de latência de retenção é de 295 segundos e 95 % dos animais nunca mais voltam ao compartimento punido.

Nos animais amnésicos, 0 tempo médio de latincia de re- tenção é muito significativamente diminuído (111,9 segundos, ? p ^ 0,001)© somente 11 / dos animais não voltam ao comparti mento punido (p.^ 0,005).

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção opõem-se muito significativamente b amnésia induzida pela escopolamina, Este efeito protector manifestasse para alguns deles desde a dose de 0,01 mg/kg e a gama de doses promnésicas ê então de 0,01 mg/kg. Este efeito segue uma curva em TT invertido característica dos compostos que facilitam os desempenhos mnésicos. 0 quadro seguinte reagrupa por exemplo os resultados obtidos com dois dos derivados preparados pelo processo de a cor do com a presente invenção e os obtidos com o mais recente composto nootropico: o oxiracetam. Hestas condições, este apenas exerce uma actividade protectora a partir de 30 mg/kg.

Doses em mg Ag 0 0,003 0,01 0,03 * 0,1 0,3 1 3 Exemolo 1 Latência de passagem <s,) 111,9 108,2 119,3 166Λ % 171,6 X 182,6 ** 125,2 121,3 % de retenção a 300 seg. 11 % 5 % 10 % 35 % XX % XXX ^0 % *** 20 % 10 % Exemplo ^ Latência de passagem(s) 111,9 115,6 1^9,3 * 205,1 *** 207,2 *** 202,1 *** m,5 ** 106,7 %ϋβ retenção a 300 seg. 11 % 10 % 30 % 50 % ** 55 % *** % ** ^0 % * 5 % Doses em mg Ag 0 1 3 10 3° . 100. 300 1000 Oxiracetam Latência de passsgem(s) 111,9 97Λ 126,5 115,3 150,1 * 182,5 X 200,2 rK /T\ 175,8 * ;T de retenção a 300 seg. 11 % 10 % 10 % 5 % 30, $ ;ιΛ *+ο % **5 $ .t. 30 % • Λ < 31 31

Deste modo, o efeito nootrdpico dos compostos prepa rados pelo processo de acordo com a presente invenção exerce-«se partieularmente por meio da neurotransmissão eolinérgiea que eles facilitem por melhorar as capacidades de memorização e de rememorização.

Exemplo 17

Composição Farmacêutica

Comprimido, ' fórmula para a preparação de 1000 comprimidos doseados a 2 mg de ingrediente activo. 2-f2-C l-Etoxicarbonil-(S)-hutilamino_/-(S)-pro-pionil-(S^-3-earbamoíl-2-aza-biciclo /*2.2.2. J7- -octano 2 g Hidroxipropil-celulose 2 g Amido de trigo 10 g Lactose 100 g Sstearato de magnésio 3.;.g Talco 3 g

Claims

ι&ϊΓ ι&ϊΓ

REI VINDITACÕES 1.- Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral Ra.

na qual: - representa um grupo alcoxi inferior ou superior, de cadeia linear ou ramificada, ou um gru po amino, eventualmente substituído por um ou

dois grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, - R2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituída por um grupo amino, - representa um grupo amino, alcoxi inferior ou superior de cadeia linear ou ramificada, um grupo hidroxi, com a condição contudo de que pelo menos um grupo amino esteja presente em R^ ou - R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo, - m representa um número igual a 1 ou 2, - n representa um número compreendido entre 1 e 6, - Ra e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, quando m = 1, um átomo de hidrogénio, quando m = 2, um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou um átomo de hidrogénio, o termo inferior indica que os grupos assim qualifi cados comportam 1 a & átomos de carbono, o termo superior indica que os grupos assim qualifi cados comportam 7 a 12 átomos de carbono, dos seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se submeter a uma aminação. sob condições redutoras um composto de fórmula geral (II) 0=C-(CH2)n-R4 COR'3 na qual: R^ tem o significado definido antes e. R'3 represen ta um grupo amino ou alcoxi inferior ou superior, de cadeia-linear ou ramificada,, na presença de um.hidreto .misto de metal.·.alcalino, tal como o cianoboro-hidreto de sódio com um-aminoácido de fórmula geral III cuja função ácido, está- protegida: P-OCO-CH-NH, I · (III) R-2 na qual: P representa, um grupo alquilo tal como o butilo terc. e R'2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia -linear ou ramificada eventualmente subs tituxdo por um. grupo amino protegido por um grupo protector tal como o benziloxicarbonilo, para se obter um derivado·, de fórmula geral (IV) P-OCO-CH-NH-CH-(CH,) -R, i i / n 4 r'2 cor'3 na qual: R'2, P e n têm os significados definidos antes, / 39 do qual, eventualmente, se separam os isõmeros mediante uma téc nica clássica de separação e se desprotege em meio ácido para se obter um derivado de fórmula geral (V) HO-C-CH-NH-CH-(CH_) -R„ m j | ÍÊ n 4 R'2 COR'3. na qual: R'2, R*3,. e n têm os significados definidos antes , que se liga, então, a um derivado de fórmula geral Ra CORi (VI) .......... fír . I Sb na qual: a, R^, m e R^ têm os significados, definidos antes, R. para se obter um derivada-de fórmula geral. I/a, caso particular dos derivados de fórmula geral X Sa

na qual: Ra, Rj^, Rx, R'2, R'3/ R4, m e n têm os significados / ί 40 $ Γ·; definidos antes, que, eventualmente, quando o símbolo R'2 representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada e o símbolo R* 2 representa um grupo alcoxi inferior ou superior de cadeia linear ou ramificada, se pode submeter â acção de uma base ou de um ácido para se. obter, um derivado de fórmula geral I/b, caso particular dos.derivados de fórmula geral I Ha'

C0R1 (I/b)

tí ^ C0-CH-MH-CH-(CH2)n-&4 R'2 C02H na qual: Ra, R^, R^, R4, m e n têm os significados defini-nos antes, R*2 representa um. grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada e R3 represen ta um grupo hidroxi, ou então, quando o símbolo R'2 representa um grupo alquilo substituído por um grupo amino protegido e o-símbolo R'^ representa um grupo alcoxi inferior ou superior, de cadeia linear ou ramificada, se submete a uma hidrogenação na presença de um catalisador tal. como o carvão paladiado, para se obter um derivado de fórmula geral I/c, caso particular dos derivados de fórmula geral I (I/c) ^ν“κι (0¾) J

ττ^ R'l COR'3 na qual: , R^, R^, n e m têm os significados definidos antes, R’2 representa um grupo alquilo substituído por um grupo amino e R'2 representa um grupo alcoxi inferior ou superior de cadeia linear ou ramificada, derivado de fórmula geral I/c que, eventualmente, se pode submeter. a acção de uma base, para.se obter um.derivado de fórmula geral I/d, caso particular dos' derivados -de fórmula geral X Ra

(I/d) na qual: R&, R^, R^, R^, n e m têm os significados definidos antes, R'2 representa um grupo alquilo substituído por um grupo amino e R^ representa um grupo hidro- / kl / xi, derivados de fórmulas gerais i/a, I/b, I/c e I/d que se purifi cam mediante uma técnica clássica de purificação, de que, even tualmente, se separam os isõmeros por uma técnica clássica de separação e que se transformam, eventualmente, nos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. - Processo de.acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos, .de fórmula· geral I na qual o símbolo m representa o número 1,· caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo m representa o número 2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. _
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo ^ representa um grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo

ο R^ representa um grupo n-octilo e o símbolo R^ representa um grupo amino, caracterizado pelo facto.de se utilizarem compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação- de compostos de fórmula geral VI na qual o símbolo representa um grupo alcoxi superiorúteis para.a. preparação dos compostos. de fórmula geral I., caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. Lisboa, 19 de Dezembro de 1990 O Agente Ortciai da Propriedade Industriai