PT88357B

PT88357B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido 2-aza-biciclooctano-3-carboxilico

Info

Publication number: PT88357B
Application number: PT88357A
Authority: PT
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Michel Laubie
Original assignee: Obrecht Gary W
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-26
Publication date: 1995-03-31
Also published as: FR2619813B1; IE882599L; ES2031616T3; ATE52789T1; EP0305297A1; FR2619813A1; JPS6471875A; AU612689B2; GR3000677T3; NZ225943A; IE60505B1; DK170978B1; OA08754A; DK472788A; US4959372A; DK472788D0; EP0305297B1; AU2159488A; PT88357A; CA1327800C

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS

DO ÃCIDO 2-AZA-BICICLOOCTANO-3-CARBOXTLICO

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados do acido 2-aza-biciclooctano-3-carboxílico.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral

na qual E representa um grupo alquilo inferior ou, preferencialmente um ãtomo de hidrogénio, assim como dos seus sais de adição de ãcido ou de base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Conhece-se o pedido de patente de invenção europeia n? 0 051 020 que reivindica compostos de formula geral

na qual A representa um radical vinileno ou dimetileno, q representa um numero igual a 0 ou 1,

R representa um radical alquilo inferior podendo compo_r tar um grupo amino,

X representa um ãtomo de enxofre e

R-| representa um ãtomo de hidrogénio, ou então X representa um grupo -NH- e

R-| representa um ãtomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral

- CH - R₃ •CO - r₂ na qual R₂ representa um grupo hidroxi ou alcoxi inferior e R^ representa em particular um ãtomo de hidrogénio , um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo ou feni1 a 1quilo, tendo quanto muito e no total 8 ãtomos de carbono, as expressões radicais alquilo ou alcoxi inferiores siç nificam grupos comportando entre 1 e 4 ãtomos de car-3-

bono .

Os derivados preferidos do pedido de patente de invenção europeia n? 0 051 020 são os que correspondem ã fórmula geral II em que o símbolo R representa um grupo metilo (página 2,

1i nha 58) .

Os derivados de fórmula geral I são por conseguinte casos particulares dos derivados de formula geral II em que o sím bolo R representa um grupo 4-amino-buti1 o.

Os derivados de fórmula geral I não são pois os derivados preferidos do pedido de patente europeia n9 0 051 020.

A requerente, com efeito, descobriu que o derivado de fórmula geral I em que o símbolo E representa um átomo de hidro génio possui uma actividade inibidora da enzima de conversão da angiotensina I em angiotensina II cujo nível e a duração da acção são surpreendentes e nitidamente superiores ã dos derivados preferidos do pedido de patente de invenção europeia ηφ 0 051 020. Assim, quando administrado por via oral numa dose de 1 mg.Kg \ o derivado de fórmula geral I em que o símbolo E representa um átomo de hidrogénio provoca muito rapidamente após a sua administração uma percentagem de inibição da enzima de conversão muito elevada (80%, 15 minutos depois da administração, cerca de 100%, 30 minutos somente depois da sua administração), sendo mantido um elevado nível de actividade durante muito tempo após a administração visto que a percentagem de inibição da enzima de conversão continua superior a 70%, 6 horas depois da admini£ tração. Uma tal dose por via oral de um dos compostos da pate£ te de invenção europeia nó 0 051 020 não permite a obtenção de

uma actividade que seja simultâneamente intensa, rãpida e longa duração.

de

A intensidade da actividade por via oral que possui o composto obtido pelo processo de acordo com a presente invenção para o qual o símbolo E representa um ãtomo de hidrogénio é ta/ to mais inesperada quanto a estrutura diãcido que este composto possui .

Com efeito, os compostos especificamente reivindicados na patente europeia n9 0 051 020 em que o símbolo x representa um grupo NH, têm uma estrutura de éster ao nível da cadeia late ral (reivindicações 6 e 7).

A estrutura diãcido efectivamente, é em geral desfavor/ vel a uma boa absorção por via oral, os derivados da estrutura diãcido têm por conseguinte uma actividade terapêutica de fraca intensidade depois da administração por esta via. Estes deriv/ dos são portanto geralmente reservados para a administração por via intravenosa onde a sua rapidez de acção é interessante.

Por outro lado, sabe-se que a esterificação da função ãcido carboxílico da cadeia lateral melhora a lipofilia da mol/ cuia, e portanto, facilita a absorção depois da administração por via oral. Contudo, esta função éster deve então ser hidrolisada no organismo vivo, pelas enzimas específicas, para libe/ tar o diãcido que possui uma eficãcia terapêutica. Isto explica, que geralmente nos inlbidores da enzima de conversão do pr/ cesso anterior - e mais particularmente nos derivados da patente de invenção n9 0 051 020 - destinados ã administração por via oral, a função ãcido carboxílico esteja esterificada.

Todavia, esta estrutura de ester apresenta um inconven/ ente: o tempo necessário ao organismo para hidrolisar a função éster da cadeia lateral em ãcido retarda o aparecimento de uma acti vi dade intensa.

Com o composto de fórmula geral I obtido pelo processo de acordo com a presente invenção, em que o símbolo E representa um ãtomo de hidrogénio, os inconvenientes inerentes ã estrutura diãcido assim como ã estrutura éster desaparecem, não deixando lugar ãs vantagens que possuem estas duas estruturas. Com efeito, o derivado obtido pelo processo de acordo com a presente invenção, correspondendo ã formula geral I em que o símbolo E representa um ãtomo de hidrogénio, é parti cu 1 armente bem absor vido depois da administração por via oral como demonstra a intensidade da sua acção depois da administração por esta via.

Além disso, este composto conservou as vantagens da estrutura diãcido visto que muito pouco tempo depois da sua administração apresenta uma intensa actividade (80% de inibição da enzima de conversão 15 minutos somente após a sua administração).

Estes factores fazem com que o composto de fórmula geral I na qual o símbolo E representa um ãtomo de hidrogénio, obtido pelo processo de acordo com a presente invenção, se destaque muito nitidamente dos compostos obtidos de acordo com pro cesso anteriores para a sua utilização em terapêutica.

Contudo, a presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de compostos em que o símbolo E representa um radical alquilo inferior visto que, em virtude do que se refere antes, estes compostos são pró-drogas do composto para o qual o símbolo E representa um ãtomo de hidrogénio.

A presente invenção diz igualmente respeito ao processo para a preparação dos sais de adição dos compostos de fórmula geral I obtidos com uma base ou um ãcido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmaceutico.

Entre os ácidos que se pode adicionar aos compostos de fórmula geral I para se obter um sal de adição, pode-se citar, como exemplo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tartã rico, mãlico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfÓnico, eta no-sulfõnico, canfórico, cítrico, etc.

Como bases que podem salificar os compostos de fórmula geral I pode-se utilizar hidróxidos de sódio, potássio, cálcio ou alumínio, carbonatos de metaisralca 1inos ou alcalinoterrosos ou bases orgânicas como a trietilamina, a benzilamina, a dietanolamina , a buti1 -terc.-amina , a diciclohexilamina, a arginina, etc...

Os compostos de fórmula geral I, preparados pelo proces. so de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais possuem interessantes propriedades farmacológicas. Exercem pa_r ticularmente uma actividade inibidora sobre certas enzimas, como as carboxipolipeptidases, encefa 1inases ou a cininase II. Inibem em particular, a transformação do decape'ptido angiotensj. na I no octape'pti do angiotensina II, responsável em alguns casos pela hipertensão arterial, agindo sobre a enzima de conversão .

A utilização em terapêutica destes compostos permite por conseguinte reduzir ou mesmo suprimir a actividade destas enzimas responsáveis pela doença hipertensiva ou pela insuficiência cardíaca. A acção sobre a cinase II tem por resultado um aume_n to da bradicinina circulante e igualmente uma diminuição da ten são a rte ri a 1.

Os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção são, não somente úteis no tratamento da hiperter^ são, mas igualmente utilizáveis para tratar a insuficiência car díaca aguda e crónica, no tratamento do hipera1dosteronismo secundário, no tratamento da hipertensão pulmonar primária e secundária, no glaucoma, na insuficiência renal, na hipertensão vascular renal, no tratamento das perturbações vasculares periféricas como a enxaqueca, a doença de Reynaud, a arteriosclorose, as tromboses, a artrite dos membros inferiores, cirroses, ascites.

Por outro lado, os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção possuem igualmente uma actividade inibj_ dora da encefalinase e por conseguinte podem ter uma utilização como analgésico ou antiinf1amatõrio.

A presente invenção diz igualmente respeito ã preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um composto de formula geral I ou um dos seus sais de adição, de uma base ou de um acido inorgânico ou orgânico, em associação com um ou vã rios excipientes inertes, não tóxicos aceitãveis sob o ponto de vista far macêutico e/ou um agente de ligação, um agente aromatizante, um agente delimitante, um agente edulcorante um agente lubrificante ou então ainda um veículo líquido adaptado ã administração por via intravenosa, tal como a ãgua estéril apirogénica.

Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo pro cesso de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que são convenientes para a administração oral, parenteral, ocular, per ou transcutânea, nasal, rectal, perlingual, ou respiratória e em especial as composições injectãveis, os aerossois, as gotas oculares ou nasais, os comprimidos, os comprimidos sub-1inguais, as gélulas, cápsulas, tabetes , glossetes, supositórios, cremes, pomadas, geles, etc.

As composições farmacêuticas obtidas pelo processo de acordo com a presente invenção podem alem disso conter um outro ingrediente activo de acção sinéYgTca ou complementar.

Entre estes últimos ingredientes activos, pode-se citar um diurético e, em especial, um saliurético, como por exemplo uma ti az ida, uma di-hidrotiazida, uma clorossulfamida, um ãcido di-hidrobenzofurano-2-carboxí1ico ou um derivado do ãcido fenoxi acético. Exemplos de tais compostos são a N-(3¹ -c1 oro-4'-suj famoi1-benzamido)-2-meti1-indolina , o acido etacrTnico, a furose m i d a .

Poder-se-ã igualmente, adicionar uma substância p-adreno 1Ttica um B-bl oqueante, um antagonista cãlcico ou um agonista dos recej? tores dopaminérgicos vasculares.

A posologia útil pode variar largamente em função da id/ de, do peso do paciente, a severidade da indicação terapêutica assim como da via de administração. A via de administração pre ferida ê a via oral mas a via intravenosa é igualmente perfeit/ mente apropriada para o tratamento da hipertensão. De uma manej ra geral, a posologia unitãria estã compreendida de preferência entre 0,05 e 20 mg.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito ao processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I

-9-j caracterizado pelo facto de se submeter um derivado de fõrmula ge ra 1

COOCH₂C_eH_s (S) _s (S) (S)

CO-CH-NH-CH- CH, - CH.

(CH₃)₄ cooe (III)

NH -COOCH₂C,H_e na qual E' representa um grupo alquilo inferior ou benzilo, a uma hidrogenação na presença de um catalisador tal como o car vão paladiado para se obter:

- o compostos de formula geral I para o qual o sTmbolo

E representa um ãtomo de hidrogénio no caso em que o sTmbolo E' representa um grupo benzilo,

- um composto de fõrmula geral I para o qual o símbolo

E representa um grupo alquilo inferior no caso em que o símbolo E' re presenta um 3rupo · a 1 qui 1 o inferior, composto que, eventualmente se pode submeter a uma hidrólise alcalina para se obter o composto de formula geral I em que o sTmbolo E representa um ãtomo de hidrogénio, o composto de fõrmula geral I assim obtido pode, eventua 1mente, ser salificado com um ãcido ou uma base inorgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sendo o composto de fõrmula geral III obtido:

- quer submetendo a uma aminação redutora um 2-oxo-4-fe nil-butirato de fórmula geral

COOE ¹ (IV) na qual o símbolo E‘ tem o significado definido antes, na presença de um hidreto misto de metal alcalino ou de um ciano-hidreto misto de metal alcalino tal como o cianoboro-hidreto de sódio, com um derivado de lisina, no qual os grupos aminado e carboxílico estão protegidos por grupos apropriados, tal como o EN-benziloxicarbonil (S) li si nato de butilo-terc. de fórmula

CH.

(S) ch₃- c-o-c-ch-nh₂ ch₃ o(ch₂)₄

NH i

COO-CH, para se obter um derivado de fórmula geral (V)

-Ti-

na qual E tem o significado definido antes, a partir do qual se isola os isómeros (S,R) e (S,S) mediante uma técnica usual para a separação como a cromatografia em coluna de sílica, o isómero (S,S) assim obtido ê então submetido a uma desprotecção em meio acido da função acido carboxílico da lisina para se obter um derivado de fórmula geral na qual E (S) (S)

antes, tem o significado definido que se condensa então com um éster do ácido 2-aza-biciclooctano /2,2,2/- 3(S) carboxílico e preferenci al mente com o éster benz_í 1 i co de fó rmu1 a

(VIII) na presença de um agente de ligação peptídico tal como a diciclo-hexi1 carbodiimi da na presença de hidroxibenzotriazol, para se obter um derivado de formula geral III,

- quer mediante reacção de um éster do ãcido 2-aza-bic/ clooctano/2,2,2/-3(S)-carboxílico e preferencial mente do éster benzílico de fórmula VIII antes referida, com um derivado da lisina em que os grupos e I aminados estão protegidos com gru pos apropriados tal como a c>çN-butoxi-terc.-carboni 1 M-benzi1oxicarboni1 -(S) lisina de formula (S) ch₃

I ³

HOOC - CH - NH - COO - C - CH„ l I ^J (CH₂)₄ CH₃ (IX)

NH-COOCH_oC_cH_c

C 0 □ na presença de um agente de ligação peptídico tal como a dicic 1 o-hexi1 carbodiimi da na presença de hidroxibenzotriazol, para se obter um derivado de formula

7\

CH

CH.

CH (X) que se submete a uma desprotecção em meio ãcido da função \ and nada do resto 1 i s i 1 , para se obter um derivado de fórmula

NH - C00CH₂CgH₅ que se submete a uma aminação redutora na presença de um hidreto misto de metal alcalino ou de um ciano-hidreto misto de metal alcalino tal como o ci anoboro-hi dreto de sodio, com um derj_ vado de fórmula geral IV antes referido, para se obter o derivado de fórmula geral III sob forma racémica

XOOCH,C,H,_ (S) ²⁶⁵

(R.s)

CH - CH₂CH2

COOE ' (ΙΠ, R, S)

NH - C00CH₂C₆H₅ na qual E¹ tem o significado definido antes, a partir do qual se isola o isÕmero (S,S,S) de acordo com uma técnica usual de separação como a cromatografia em coluna de s T1 i c a .

Os compostos de fõrmula geral III e a sua forma racémica de formula geral (III, R, S), assim como os seus sais de adi ção de acido inorgânico ou orgânico são novos e o seu processo de preparação faz igualmente parte da presente invenção do mesmo modo que os compostos de fõrmula geral I.

Os exemplos que se seguem ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem a limitar de modo nenhum.

Os compostos iniciais são conhecidos da literatura.

EXEMPLO 1 : CLORIDRATO DE 2-/N-(1(S)-CARB0XI - 3-FΕNIL-(S)-PROPIL-LISIL)/-3(S)-CARB0XI -2-AZA-BICI CLO/2,2,27-0CTAN0

ESTÁDIO A:

XN-/Ί (S ) -ca rbetoxi -3- feni 1 -propi 1/-6'i-beηzi 1 oxi -carboni1(S)-lisi nato de butilo-terc.

Dissolve-se 10 g (0,0268 mole) de cloridrato de δΝ-benzi1oxicarboni1 lisinato de butilo terc. em 150 ml de etanol ani dro, adiciona-se 2,71 g (0,0268 mole) de trietilamina, 20,6 g (0,1 mole) de 2-oxo-4-feni1 butirato de etilo e 20 g de crivo molecular 4 ft. Agita-se durante uma hora a 20°C. Adiciona-se em seguida em 4 horas uma solução de 1,68 g (0,0268 mole) de cianoboro-hidreto de sódio em 20 ml de etanol, continua-se depois a agitação durante 18 horas a 20°C. Filtra-se e leva-se ate ã secura, redissolve-se em 200 ml de acetato de etilo, lava-se duas vezes com 100 ml de uma solução aquosa de ãcido cítrico a 10%, depois com ãgua ate ã neutralidade das aguas de lavagem. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Obtém-se deste modo 28,7 g de um Óleo que se purifica mediante crom£ tografia em gel de sílica (eluente: cloreto de metileno: 95 , acetona: 5). Após eliminação de impurezas depois do isómero (S,R), obtém-se 4,1 g de «K/N-(l-(S)-carbetoxi-3-fenil-propil)/-&N-benzi1oxicarboni1 (S) lisinato de butilo-terc. que se utilizam tal e qual no estádio seguinte.

Cromatografia em camada fina: suporte: SÍ60F254

Dissolvente: CH^Cl : 95

Acetona: 5 Rf: 0,30βisomero) (S,R)

Rf: 0,40⁷

-16ESTADIO Β:

Cloridrato de «íN/í(S)-carbetoxi-3-fenil-propil/-£N-benzi1oxicarboni 1 (S) lisina.

Dissolve-se 4,1 g de °< N/ί (S)-ca rbetoxi-3-feni 1 - propi V-^N-benzi 1 oxi carboni 1 (S) lisinato de butilo terc. obtidas no estádio anterior em 100 ml de uma solução 4N de ácido clorídrico em dioxano e deixa-se a solução durante 24 horas a 20°C . Leva-se ate a secura e concretiza-se em éter. Após secagem em aparelho de secagem, obtém-se 3,8 g de cloridrato de c<N/l(S)-carbetoxi-3-feni1-propi 1/-ζΝ-benziloxi carboni1¢5)-1i si na.

Composição centesimal calculada: C: 61,59 H: 6,96 N: 5,52 Cl: 6,99 encontrada: C: 61,34 H: 7,26 N: 5,63 Cl: 6,93

Espectografia infra-verme1 ha:

VsNH : 3360 cm¹

VsCO : 1750 e 1690 cm'¹

ESTÁDIO C:

2-Z°<N- (l(S)-ca rbetoxi-3-feni 1-propi 1)-£ι·Ι-benziloxi carbonil-(S)-lisil_7-3(S)-benzi loxi carbonil-2-azabi ci cl o/2,2,2/-octa no.

Faz-se reagir o cloridrato de Ν-/Ί (S )-carbetoxi-3-feni 1-p rop i l_7-£.i-benzi 1 oxi ca rbon i 1 (S ) lisina obtido no estádio anterior, de acordo com a técnica descrita por W. KONIG, R.

-17GEIGER - Chem. Ber., 103, 788, (1970), com o éster benzilico do ãcido 2-a za-bi ci c 1 o/2,2 ,2/-o c ta no-3 ( S) - ca rbo χΐ 1 i co descrito na patente de invenção europeia n9 0 051 020.

Purifica-se o 2-/tN(l(S)-carbetoxi-3-fenil-propil}-£.'i-benziloxicarbonil(S)lisil7-3(S)-benziloxicarbonil-2-aza-biciclo/2,2,2/-octano obtido, mediante cromatografia em gel de sT1 / ca (eluente: acetato de etilo : 50, ciclohexano : 50) e utiliza-se tal e qual no estãdio seguinte.

ESTÁDIO D:

Dicloridrato de 2-/S; Ν (1 (S ) - ca rbe toxi - 3-f eni 1-p ro p i 1) - (S) 1 i s i lj - 3 (S ) - ca rb o x i - 2 - a za b i c i c 1 o /2,2,2? -octano.

Dissolve-se 2,8 g de 2-/xΝ-(1(S)-carbetoxi-3-feni1-propi 1)-&N-benziloxicarbonil-(S)lisil/-3(S)-benziloxicarbonil-2-aza-oiciclo/2,2,27-octano obtido no estádio anterior em 100 ml de etanol, adiciona-se 0,2 g de carvão paladiado a 102 e submete-se a uma hidrogenação durante 18 horas a 20°C sob pressão de hidrogénio de 3 Kg/cm .

Filtra-se 0 catalisador, adiciona-se 10 ml de uma solução 4N de ãcido clorídrico em éter e leva-se até ã secura. Ret£ ma-se 0 residuo com acetato de etilo, filtra-se e seca-se no aparelho de secagem. Obtém-se deste modo 1,75 g (Rendimento:

: 80%) de dicloridrato de 2-/xN(1(S)-carbetoxi-3-feni1-propi1)(S)-lisi 17“3(S)carboxi-2-aza-bi ci cio/2,2,2]- octano.

ί

H : 7,5 6 N: 7,69 C1 : 12,9 7

H: 7,31 N: 7,76 Cl :12,97

Composição centésima!:

Calculada: C: 57,14

Encontrada: C: 56,76

Estudo Espectral

Espectrometria infravermelha CO:1650 e 1740 cm Espectrometria de massa:

Espectro DCI

M/Z : 474

456 (nh₃) ím+h/³

Zm+h+-h₂o7®

156

NH₀'© ^z

ESTÁDIO E:

Dicloridrato de 2-/«rN (1 ( S )-carboxi-3-f en i 1 -p ropil)-(S)-li si V-3(S)-carboxi-2-azabi ciclo/.2,2,2/-octano.

Dissolve-se 1,75 g (2,75 mmoles) de dicloridrato de 2-/=<N-(l(S)-carbetoxi-3-fenil-propil)-(S)-lisil7^_3(S)-carboxi-2-aza-bici c 1 o/2,2,2_7-octano obtido no estádio anterior em 120 ml (1,2 mnw les) de hidróxido de sódio 0,1 N. Depois de 48 horas ã temperatu ra ambiente neutraliza-se a solução com 12 ml de ãcido clorídri_ co IN e leva-se depois ate ã secura. Redissolve-se o resíduo em 30 ml de isopropanol anidro e elimina-se o cloreto de sódio insolúvel mediante filtração. Leva-se até ã secura e repete-se esta operação. Retoma-se o resíduo com agua, filtra-se so bre filtro milipore 0,22 um e 1iofi1iza-se. 0btém-se deste modo

1,2 g de dicloridrato de 2-/5<N(l(S)-carboxi-3-feni1-propil)-(S)-lisil_7-3-carboxi-2-aza-bicicloZ2,2,27-octano.

Poder rotatório:

oC

18,2° (C: 1% piridina)

Estudo espectral:

Espectrometria infra-vermelha: vCO v CO ãcido 1710cm^-11640 cm¹.

Espectrometria de massa:

DCI

M/Z

446	. . /M+HJ®
428	: /M+H-H₂07®
291	: 0 - C - CH 1 (CN 2 ) 4 1 nh₂

COOH

156

COOH

NH,

A *

I 10

IH

Espectrometria de ressonância magnética nuclear: Dissolvente D ₂ 0 (T — 3 01 ⁰ K )

H em ppm

TMS (Referencia externa)

4,48

CH - NH I

2,04 CH_?I

1,64 CHI ² ,75 CHI ^Z

3,07 CH₂NHCH I

COOH

7,47 *maciço: 1,91 a 1,64 ppm

C em ppm

TMS (Referencia externa)

60,2

CH I

32,6 CHI

29,1 CHI

27.5 CHI

41.6 ÇH₂NH- CH COOH *

* 176,0

Δ 23,2

131,3

173,7

22,2 □ 28,2 ; 26,3

129,3

169,1

-21EXEMPLO 2: DICLORIDRATO DE 2-/N-(l(S)-ETOXICARBONIL-3-FENIL-PR0PIL)-(S)LISIL7-3(S)-CARB0XIL-2-AZA-BICICL0-/2,2,27-0CTAN0.

ESTÁDIO A:

N-butoxi-terc.-carbonil-£N-benziloxicarbonil(S)-2-lisíl-3(S)-benzi loxi carbom'l-2-aza-bi ciclo/2,2,27-octano.

Faz-se reagir a N-butoxi - te rc. - carboni 1-£N-benzi 1 oxi carboni1(S)- 1isina de acordo com a técnica descrita por W. KONIG,

R. GEIGER - “Chem. Ber. 103, 788, (1970), com 0 éster benzílico do ãcido 2-aza-bi ciclo/2,2,2J7-octano-3(S) -carboxilico descrito na patente de invenção europeia n? 0 051 020.

Purifica-se 0 2-(<>\N-butoxi - terc.-carboni 1-ξΝ-benzi loxicarbon i 1 (S) -1 i s i 1) - 3 (S) -benzi I oxi ca rboni 1 -2-aza - b i c i c 1 o[ 2 ,2 ,2[ -oc ta no assim obtido, mediante cromatografia em gel de silica e utiliza-se tal e qual no estãdio seguinte.

ESTÁDIO B:

2-(£N-benziloxicarbonil-(S)-lisil)-3(S)-benziloxicarboni 1-2-aza-bi ciclo /2,2,27-octano.

Utilizando 0 processo de desprotecção com ãcido trifluoro acético em cloreto de metileno anidro descrito por B. Gutte e K. B. HERRIFIELD (J . Am. Chem. Soc., 91 , 501, 1 969 ) obtém-se quantitativamente, a partir do 2-('<N-butoxi-terc.-carbonil-S.I-benzíloxicarbonil-(S)-lisi l)-3(S)-benziloxicarboni1-2-aza-biciclo/2,2,2/-octa no preparado no estãdio anterior 0 2-(ξN-benzi1oxicarboni1 -(S)-1isi1)-3(S)-benziloxicarboni 1-2-aza-bici clo-/2,2,27-octano.

ESTÂDIO C:

2-[xN(1 (S)-carbetoxi-3-fenil-propil )-£N-benziloxicarbonil-(S)-lisil3-3(S)-benziloxicarbonil-2-aza-biciclo[2,2,23-octano.

Submete-se o 2-(δ N-benz i 1 ox i ca rboni 1 - (S ) -1 i s i 1 ) - 3 (S )-beji ziloxicarbonil-2-aza-biciclo[2,2,23-octano obtido no estádio ante rior, a uma aminação redutora na presença de cianoborohidreto de sódio com o 2-oxo-4-feni 1 -butirato de etilo para se obter apos pjj rificação em gel de silica e eliminação do isómero (S,S,R), o 2-[ N-(1(S)-carbetoxi-3-feni1-propi1)- N benzi1oxicarboni1 -(S)-lisil 3 - 3 (S)-benz i 1 oxi carbon i 1-2-aza-bi c i cl o[ 2 , 2 , 23-octano que se utj liza tal e qual no estádio seguinte.

ESTÁDIO D:

Dicloridrato de 2-[ N-(1(S)-carbetoxi-3-feni 1-propil)-(S)-lisil3-3(S)carboxi-2-aza-biciclo [2 , 2,23-octano.

Procedendo a partir do composto obtido no estádio anterior, de acordo com o processo descrito no exemplo 1 -estádio D, obtem-se o dicloridrato de 2-[ N-(1(S)-carbetoxi-3-feni1 -propi1)-(S)-1isil3-3(S)carboxi-2-aza-biciclo-[2,2,23-octano.

EXEMPLO 3: ESTUDO FARMACOL0GICO DO COMPOSTO PREPARADO

PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVEN ÇAO PARA 0 QUAL 0 SÍMBOLO E REPRESENTA UM ΑΤΟΜΟ DE HIDROGÉNIO composto de fórmula geral I, em que o símbolo E representa um ãtomo de hidrogénio, preprarado pelo processo de acordo

com a presente invenção foi testado por administração per os em cão excitado.

A pressão arterial dos cães e medida com um receptor de pressão (Statham P23 Db) apõs cateterização da aorta por intermédio da artéria femoral. 0 registo realiza-se com um aparelho registador (Brush 400).

A angiotensina I e a angiotensina II são injectados nos animais por via intra-venosa respectivamente em doses de 0,5 e 0,10 y/Kg. Estabelece-se uma curva dose/actividade para cada uma destas hormonas. Administra-se em seguida o composto de acordo com a presente invenção correspondente ã fórmula geral I em que o sTmbolo E representa um ãtomo de hidrogénio por via oral na dose de 1 mg/Kg . Estabelece-se em seguida uma segunda curva dose-actj vidade para a angiotensina I e para a angiotensina II depois da administração do composto ensaiado.

Verifica-se que o composto de fórmula geral I em que o símbolo E representa um ãtomo de hidrogénio, preparado pelo processo de acordo com a presente invenção, possui uma actividade rápida, intensa e prolongada na dose de 1 mg. Kg e isto quando administrado por via oral, o que diferencia nitidamente dos compostos preparados pelos processos anteriores. Um quarto de hora depois da administração de um mg.Kg do composto de acordo com a presente invenção per os no cão, a percentagem de inibição da enzima de conversão é de 80%. E próxima de 100%, 30 minutos depois da administração e permanece superior a 70%, seis horas depois da administração.

Comparativamente aos derivados da patente de invenção eu

-24¢ropeia nQ 0 051 020, parece que o resultado é surpreendente quan do se considera depois da administração de uma dose de 1 mg.Kg^ per os, a rapidez com que se obtém uma intensa actividade e o tempo durante o qual esta actividade se mantém: uma tal rapidez de acção apenas foi obtida para os derivados da patente de inveji ção europeia nÇ 0 051 020 depois da administração por via intravenosa, uma duração de acção comparãvel apenas foi observada depois da administração de uma dose nitidamente superior. A estrjj tura original do composto de acordo com a presente invenção e por conseguinte vector de uma actividade muito interessante, de um nível surpreendente em relação aos compostos preparados pelos pr£ cessos anteri ores.

EXEMPLO 4: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

Comprimido: fórmula para a preparação de 100 comprimidos doseados com 2 mg de ingredinete activo.

Dicloridrato de 2-/5Ν-(1(S)-carboxi-3-feni1-propil)-(S)-1 i s i 1J-3 (S ) - ca rboxi - 2-aza-b i ci c 1 o/2 , 2,27-octano : 2 g

Hidroxi-propil-celulose: 2g

Ami do de tri go: 10 g

Lactose: 100 g

Estearato de magnésio: 3 g

Talco: 3 g

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (S)

COOH \ (S) (S) /--s co-ch-nh-ch-ch^-chVQ (ch₂)₄ COOE \'

I

NH₃ (I) na qual E representa um ãtomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, assim como dos seus sais de adição com uma base ou com um ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se submeter um derivado de fórmula geral ,-26- na qual E' representa um grupo alquilo inferior ou benzilo , a uma hidrogenação na presença de um catalisador tal como carvão paladiado para se obter:

- um composto de fórmula geral I na qual o símbolo E representa um ãtomo de hidrogénio no caso em que o símbolo E' representa um grupo benzilo,

- um composto de fórmula geral I na qual o símbolo E representa um grupo alquilo inferior no caso am que o símbolo Erepresenta um grupo alquilo inferior_? composto esse que, eventualmente, se pode submeter a uma hidrólise alcalina para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo E representa um ãtomo de hidrogénio, podendo o composto de fórmula geral I assim obtido ser, eventualmente^ salificado com um ãcido ou com uma base inorgânica ou orgânica aceitável terapeuticamente compatível; sendo o composto de fórmula geral III obtido:

- cuer submetendo a uma aminação redutora um 2-oxo-4-fenil-butirato de formula geral o-c-ch₂- ch₂

(]V) cooe' na qual E‘ tem o significado definido antes, na presença de um hidreto misto de metal alcalino ou de um cianohidreto misto de metal alcalino tal como o cianoborohidreto de sódio, com um derivado da lisina, no qual os grupos aminado e carboxílico estão protegidos com grupos apropriados, tal como o £N-benziloxicarbonil (S) lisinato de butilo terc, de fórmula ch₃- c-o-c-ch- nh₂ i ii ι ch₃ o (ch₂)₄

NH

COO para se obter um derivado de fórmula geral (V) /

CH.

, (S) (R,S) ch₃-c-o-c-ch-nh-ch- ch₂- ch₂ na qual E* tem o significado definido antes, a partir do qual se isolam os isomeros (S,R) e (S,S) mediante uma técnica usual de separação como a cromatografia em coluna de sílica, sendo então o isõmero (S,S) assim obtido submetido a uma desprotecção em meio ãcido da função ãcido carboxilico da lisina para se obter um derivado de formula geral (S) (S)

ΗΟ-C-CH-nh-ch-ch₂ - ch₂ na qual E' tem o significado definido antes, que se condensa então com um éster do ãcido 2-aza-biciclooctano £ 2,2,2_7-3(S)-carboxíl ico e, de preferência, com o éster benzllico de fórmula

COOCH₃C.H_t ί / NH (VIII) na presença de um agente de ligação peptidica tal como a diciclohexilcarbodiimida na presença de hidroxibenzotriazol, para se obter um derivado de fórmula geral III,

- quer mediante reacçao de acoplamento de um éster do ãcido 2-aza-biciclooctanoZ’2,2,2 _7-3(S)-carboxilico e, de preferência, do éster benzílico de fórmula VIII referida antes, com um derivado da lisina em que os grupos 0/ e δ-aminados estão protegidos com grupos apropriados tal como a QçN-butoxi terc.-carbonil

6 N-benziloxicarbonil (S) lisina de fórmula

CH, (S) . ³

HOOC - CH - NH - COO - C - CHi ι (CH₂)₄ CH, (IX)

NH - COOCH₂C_eH₅ na presença de um agente de ligação peptldico tal como a diciclohexilcarbodiimida na presença de hidroxibenzotriazol, para se obter um composto de fórmula

C-CH - NH - COO ~ II ι

O (CH,)₄ ch₃ i

C- CH-, ι

CH₃ (X)

NH - COOCHjC.H, que se submete a uma desprotecção em meio ãcido da função ^-aminada do resto lisilo, para se obter um derivado de fórmula

NH - COOCH₂C,H, que se. submete a uma aminaçío redutora na presença de um hidreto misto de metal alcalino ou de um cianohidreto misto de metal alcalino tal como o cianoborohidreto de sódio, com um derivado de fórmula geral IV referida antes, para se obter o derivado de fórmula geral III sob a forma racémica (III,R,S)

-31¢-

NH - COOCHjC.H.

na qual E' tem o significado definido antes, a partir do qual se isola o isómero (S,S,S) mediante uma técnica usual de separação como a cromatografia em coluna de sílica.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral III e (III,R,S), assim como dos seus sais de adição com um ãcido inorgânico ou orgânico, úteis para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo E representa um átomo de hidrogénio e que é o 2/* Ν-/ 1(S)-carboxi-3-fe nil-propiltf(S) lisiltf-3 (S)-carboxi-2-azabiciclo-x2,2,2 tf octano, assim como dos seus sais de adição com uma base ou com um ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente

Μ substituídos .
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo E representa um grupo etilo que é o 2-/ú/N (S)1 (S)-etoxicarbonil-3-fenil-propil_7-lisil_7-3 (S)-carboxi-2—azabiciclo-/'2,2,2_7 octano, assim como dos seus sais de adição com uma base ou com um ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.