PT96152A

PT96152A - Sistema de libertacao pulsatil multi-unitario

Info

Publication number: PT96152A
Application number: PT96152A
Authority: PT
Inventors: Frederick Maruyama; Richard Cortese
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-05-02
Filing date: 1990-12-10
Publication date: 1991-11-29
Also published as: ZA909894B; IE904438A1; US5017381A; AU7160991A; CA2031864A1; WO1991016884A1

Description

Titular: ALZA CORPORATION

Epígrafe: SISTEMA DE LIBERTAÇÃO PULSÁTIL MULTI-UNITARIO

Μ E Μ O R I A DESCRITIVA

Campo do invento

Este invento refere-se à libertação modelar de fármacos. Mais particularmente, este invento refere-se à libertação modelar através de uma multiplicidade de unidades individuais de libertação de fármaco. Ainda mais particularmente, mas sem intento limitativo, este invento refere-se à libertação de multi-agentes oralmente, ou por outros meios, num perfil de libertação pré-programado.

Antecedentes do invento 0 conceito de libertação modelar de fármaco engloba uma larga gama de sistemas, desde cápsulas de libertação temporizada, cujos componentes possuem revestimentos que sofrem erosão a diferentes taxas, até pastilhas de taxa de libertação controlada, que operam por osmose.

Apesar do desenvolvimento conhecido pela técnica, permanece uma necessidade constante de melhores métodos e sistemas para proporcionar perfis controlados de libertação de fármacos, e, particularmente, perfis de libertação pulsátil. 1

Sumário do invento

Um objectivo deste invento é o de proporcionar um "timing" e uma distribuição sequenciais de unidades de dosagem contendo o mesmo ou diferentes agentes activos.

Outro objectivo do invento é o de proporcionar um "timing" e uma distribuição sequenciais de duas unidades de dosagem, simultaneamente, contendo estas unidades o mesmo ou diferentes agentes activos.

Um terceiro objectivo deste invento é o de proporcionar um sistema de libertação com uma taxa de libertação independente das propriedades quimicas ou fisicas do agente activo usado.

Um objectivo adicional deste invento é o de proporcionar um meio para proteger o agente activo, contido no interior das unidades de dosagem, da degradação promovida por um ambiente contendo fluido, até que cada unidade de dosagem seja libertada para este ambiente.

Ainda outro objectivo deste invento é o de proporcionar um sistema, novo e útil, de libertação pulsátil para formulação de agente, que seja auto-contido e auto-activado, e que represente um melhoramento na técnica de distribuição.

Estes e outros objectivos são demonstrados pelo presente invento, no qual um distribuidor de agente activo, para utilização num ambiente contendo fluido, compreende um envólucro rigido, uma multiplicidade de unidades deslocáveis de agente activo, preenchendo uma porção do envólucro, um membro de deslocamento, activado por fluido, para efectuar a distribuição das unidades de agente activo que preenchem a parte restante do η envólucro, e um meio de saida das unidades de agente activo. No presente invento, cada unidade de agente activo é composta por uma dosagem ou recheio de agente activo, contido no interior de um membro em forma de cúpula, impermeável a fluidos, sendo a orientação dos membros em forma de cúpula, no interior no envólucro, tal que as bases dos ditos membros se encontram viradas para o meio de saida.

Breve descrição das figuras A Figura 1 representa uma secção em corte que ilustra uma forma de realização de um distribuidor de acordo com o presente invento. A Figura 2 representa uma secção em corte que ilustra uma forma de realização de uma unidade de agente activo de acordo com o presente invento. A Figura 3 representa uma secção em corte que ilustra uma segunda forma de realização de um distribuidor de acordo com o presente invento. A Figura 4 representa uma secção em corte que ilustra ainda outra forma de realização de um distribuidor de acordo com o presente invento. A Figura 5 representa uma secção em corte que ilustra três das unidades de agente activo de uma forma de realização do presente invento, ligadas entre si por empilhamento. A Figura 6 representa uma secção em corte que ilustra três das unidades de agente activo de outra forma de realização do presente invento, ligadas entre si por empilhamento. A Figura 7 representa uma secção em corte que ilustra três das unidades de agente activo de outra forma de realização 3

do presente invento.

Descrição detalhada do invento

Na exposição seguinte, referências numéricas idênticas referem-se a elementos idênticos nas figuras.

Este invento pode proporcionar diversos perfis de libertação de fármaco ou agente activo, incluindo, de forma não limitativa, libertação pulsada de um só fármaco ou formulação de fármaco, libertação pulsada de uma sequências de diferentes fármacos ou formulações de fármacos, e libertação pulsada simultânea de dois fármacos ou formulações de fármaco.

Os termos "agente activo" e "fármaco" são aqui usados permutavelmente, e, tal como aqui são usados, incluem em sentido lato qualquer composto, composição de matéria, ou misturas destes, que podem ser libertados a partir do sistema para produzir um resultado útil e benéfico. Tal definição inclui pesticidas, herbicidas, germicidas, biocidas, algicidas, raticidas, fungicidas, insecticidas, antihelminticos, parasiticidas, antioxidantes, promotores de crescimento de plantas, inibidores de crescimento de plantas, conservantes, anti-conservantes, desinfectantes, agentes de esterilização, catalisadores, reagentes quimicos, agentes de fermentação, alimentos, suplementos alimentares, nutrientes, cosméticos, fármacos, vitaminas, minerais, esterilizantes sexuais, inibidores de fertilidade, promotores de fertilidade, purificadores do ar, atenuadores de microorganismos, e outros agentes que beneficiem o ambiente de utilização.

Os termos "agente activo" e "fármaco", tal como aqui são usados, incluem, adicionalmente, qualquer substância 4

η fisiológica ou farmacologicamente activa que produza um efeito, ou efeitos, localizado ou sistémico em animais, incluindo mamiferos de sangue quente, humanos e primatas; aves, animais de estimação, de desporto, ou domésticos, tal como cães, ovelhas, cabras, gado bovino, cavalos e porcos; animais de laboratórios, tal como ratinhos, ratos e cobaias; peixes; répteis; animais de jardim zoológico; ou animais selvagens. 0 agente activo, ou fármaco, que pode ser libertado inclui compostos orgânicos ou inorgânicos, englobando, sem limitação, as substâncias com acção sobre o sistema nervoso central, tal como hipnóticos, sedativos, psicotrópicos, tranquilizantes e anticonvulsivos; relaxantes musculares; contractores musculares; agentes antiparkinsonianos; analgésicos; anti-inflamatórios; anestésicos locais; antimicrobianos; anti-maláricos; agentes hormonais, incluindo contraceptivos; simpaticomiméticos; diuréticos; agentes de regulação lipidica; agentes anti-androgénicos; neoplásicos; anti-neoplásicos; hipoglicemizantes; agentes nutricionais; gorduras; agentes oftálmicos; electrólitos; e agentes de diagnóstico.

Os termos "unidade de fármaco", "unidade de dosagem", "unidade de agente activo" e "unidade de dosagem de agente activo", tal como aqui são usados, incluem unidades que são capazes de manter a sua configuração fisica e integridade quimica enquanto contidos no interior do distribuidor. Os termos "pastilha de fármaco" e "pastilha de agente activo" incluem, sem limitação, pastilhas com ou sem um elemento de densidade; pastilhas de matriz; pilulas e pastilhas alongadas, em que a razão altura/diâmetro excede 1; cápsulas; bombas osmóticas elementares, tal como descrito na patente norte-americana com o 5 * número de série 3.845.770; bombas mini-osmóticas, tal como descrito nas patentes norte-americanas com os números de série 3.995.631, 4.034.756 e 4.111.202; e sistemas osmóticos de câmaras múltiplas, referidos como bombas osmóticas "push-pull" e "push-melt", tal como descrito nas patentes norte-americanas com os números de série 4.320.759 e 4.449.983; sendo todas estas patentes aqui incorporadas para referência.

Tal como aqui é usada, a expressão "fluido" inclui água e fluidos biológicos. O sistema de libertação, ou distribuidor, deste invento, foi concebido para libertar uma multiplicidade de unidades individuais de fármaco alinhadas longitudinalmente, distintas, através da expansão linear de um membro de deslocamento activado por fluidos. As unidades de fármaco são tais que retêm a sua integridade fisica e quimica enquanto contidas no interior do sistema, e não iniciam a libertação do agente activo até terem sido libertadas para o ambiente. Tal é conseguido fazendo com que as unidades de fármaco compreendam uma dosagem de fármaco contida no interior de um membro em forma de cúpula ou taça. 0 distribuidor é constituido por um componente distribuidor e por um componente de deslocamento, sendo apresentadas formas de realização representativas na patente norte-americana com o número de série 4.874.388, a qual é aqui incorporada para referência. Os componentes distribuidor e de deslocamento foram concebidos para utilização num ambiente contendo fluidos, e são meros exemplos de numerosas formas de realização adequadas para uso no âmbito deste invento. A porção do envólucro que se encontra adjacente ao 6

componente distribuidor é composta por um material que pode ser ou semi-permeável ou substancialmente impermeável à passagem de fluido externo. 0 material do envólucro é, adicionalmente, quimicamente compativel com o agente activo contido nas unidades de fármaco ai posicionadas, e, no caso de proporcionar um depósito de fármaco ou semelhante, no interior do corpo de um organismo vivo, é biologicamente inerte, não irritante para os tecidos do corpo e não alergénico. Numa forma preferencial de realização, o material é também flexivel e insolúvel. Materiais adequados tipicos, semi-permeáveis e impermeáveis, são descritos na patente norte-americana com o número de série 4.874.388 (supra).

Pelo menos uma porção do envólucro, adjacente ao membro de deslocamento, deve ser semi-permeável de modo a permitir a passagem de fluido externo, uma vez que o membro de deslocamento é activado por fluidos. Uma vez mais, quando o dispositivo vai ser usado no interior do corpo de um organismo vivo, o material do envólucro é biologicamente inerte, não irritante para os tecidos, e não alergénico. Materiais adequados estão descritos em detalhe na patente norte-americana com o número de série 4.874.388 (supra).

Enquanto que o envólucro do distribuidor é mais comumente insolúvel nas condições e no pretendido ambiente de utilização, está também no âmbito do presente invento que tais materiais sejam insolúveis apenas durante o periodo de uso pretendido, após o que são dissolvidos ou, de outro modo, degradados no ambiente do dispositivo. Assim, é aqui contemplado um distribuidor que não é afectado, relativamente à solubilidade, 7

pelo seu ambiente de utilização, ao nivel do local de utilização, ou que é apenas ligeiramente solúvel durante o periodo de uso pretendido, mas que, uma vez libertadas todas as unidades, é então dissolvido ou erodido, não deixando nenhum residuo prejudicial, ou contentor vazio, no local de utilização. 0 distribuidor mostrado na Figura 1 é constituido por um membro de envólucro rigido semi-permeável 20. 0 envólucro 20 é provido de um meio de saida, a passagem de salda 22. 0 envólucro contém um membro de deslocamento 38, oposto à passagem de saida 22. Uma multiplicidade de unidades deslocáveis, distintas, de agente activo, 26, 28, 30, 32 e 34, estão alinhadas no interior do envólucro 20 entre o membro de deslocamento 38 e a passagem de saida 22. Esta configuração é meramente ilustrativa, e o distribuidor pode possuir unidades de fármaco com um número diferente do mostrado na Figura 1.

Tal como mostrado na Figura 2, as unidades de fármaco possuem a forma de um membro em forma de cúpula, impermeável a fluidos 42, com uma extremidade aberta 44, e uma extremidade fechada, ou base, 46, contendo a cúpula 42, no seu interior, uma dose ou recheio, 48, de um agente activo que pode encontrar-se na forma de pastilha, pó, pasta, ou outra forma prática. E preferida uma pastilha de fármaco. A cúpula pode ter qualquer uma de entre uma variedade de formas compreendendo uma base e lados, e uma extremidade aberta, tendo a capacidade de reter uma dosagem ou recheio de fármaco, tal como uma pastilha. O material de cúpula 42 é seleccionado a partir de materiais que são impermeáveis ao ambiente fluido e ao fármaco, e outros componentes da dose ou recheio, 48, sendo inerte aos 8 componentes do recheio. Materiais impermeáveis adequados tipicos incluem, sem limitação, polietileno, pó fino comprimido de polietileno, tereftalato de polietileno (MylarCID), cloreto de polivinilo plasticizado, laminados de polietileno com folhas metálica, borracha de neopreno, borracha de goma natural, hidrocloreto de borracha (Pliofilm®), elastómetros termoplásticos, poliestireno, polipropileno, cloreto de polivinilo, resina epoxi reforçada, polimetilmetacrilato, folha metálica (e.g., aluminio, cobre, aço, etc), ou copolimero estireno/acrilonitrilo. Numa forma de realização, presentemente preferida, a cúpula 42 é feita de um elastómero termoplástico. Exemplos de elastómeros termoplásticos incluem, sem limitação, copolimero poliéster/poliéter, copolimero polipropileno/monómero de etileno-propileno-dieno (EPDM), copolimero polipropileno/EPDM reticulado (Santoprene ^ Monsanto), e copolimero polietileno/EPDM reticulado. Numa forma de realização, o material que forma a cúpula 42 é insolúvel apenas durante o periodo de uso pretendido, após o qual é dissolvido ou, de outra forna, degradado no ambiente fluido. Tal é particularmente desejável quando o distribuidor se destina a ser colocado no corpo de um animal. A base 46 do membro em forma de cúpula 42 está alinhada no interior do envólucro virada para o meio de saida 22, tal como ilustrado na Figura 1. Assim, a cúpula actua de modo a proteger a dosagem ou recheio de fármaco, 48, da acçâo do ambiente fluido, até que toda a unidade de fármaco, por exemplo 26, seja libertada para o ambiente. 0 distribuidor da Figura 1 pode também incluir, 9

opcionalmente, uma pastilha inicial de fármaco ou agente activo, 24, não contida no interior do membro em forma de cúpula. Esta pastilha inicial, 24, é incluida quando é desejável proporcionar uma dose inicial de um fármaco, imediatamente ou pouco tempo depois de o distribuidor ter sido colocado no ambiente fluido. 0 distribuidor da Figura 1 inclui um membro de deslocamento 38, que é activado por fluidos. São conhecidos muitos tipos diferentes de componentes de deslocamento activáveis por fluidos, exemplos dos quais estão descritos em detalhe na patente norte-americana No. 4.874.388, previamente aqui incorporada para referência, e podem incluir uma composição expansível pela água, um soluto osmoticamente eficaz, uma bomba osmótica elementar, ou uma composição geradora de gás, por exemplo. Opcionalmente, pode ser colocada uma camada inerte 40 de modo a separar o membro de deslocamento 38 das unidades de fármaco, por exemplo, 34. A camada 40, numa forma de realização presentemente preferida, compreende uma composição que é substancialmente impermeável à passagem de fluido, e a dita camada restringe a passagem, para o envólucro contendo as unidades de fármaco, do fluido presente no membro de deslocamento expansível, 38. Assim, a camada 40 deve possuir propriedades adequadas para formar um selo à prova de água, mas deslocável, entre ela própria e a superficie interior do recipiente. Alternativamente, quando o membro de deslocamento 38 inclui uma composição geradora de gás, a camada 40 pode compreender uma membrana semi-permeável, a qual é impermeável à composição geradora de gás, mas é permeável ao gás gerado pela composição. A camada 40 funciona, adicionalmente, para manter essencialmente a 10

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integridade das unidades de fármaco e do membro de deslocamento 38. A camada 40 actua também de modo a assegurar que a força de expansão deslocadora, gerada pelo componente de deslocamento, seja aplicada directamente contra as unidades de fármaco.

Durante o funcionamento do dispositivo da Figura 1, à medida que o membro de deslocamento 38 embebe fluido através do envólucro semi-permeável a ele adjacente, expande-se linearmente de modo a deslocar a camada inerte 40, quando esta está presente, e as unidades de fármaco, 24 e 26, por exemplo, na direcção do meio de saida 22. Assim que a pastilha inicial de fármaco, 24, entra em contacto com a saida, é libertada para o ambiente e começa a libertar fármaco de uma forma controlada ou semi-controlada. Assim que a pastilha inicial de fármaco é libertada, o deslocamento linear empurra a unidade de fármaco, 26, através do envólucro 20, de tal modo que esta fica em contacto com o meio de saida 22 e é libertada de forma similar. Este processo continua até que o distribuidor se encontre depletado de unidades de fármaco.

Quando as unidades de fármaco, 26, por exemplo, são empurradas até ao, e através do, meio de saida 22, são expostos, ao ambiente fluido, primeiro a base 46 e depois os lados da cúpula impermeável 42. Contudo, como a cúpula é impermeável, a unidade ou recheio de fármaco, 48, permanece não exposta e protegida do ambiente até ao instante em que a unidade passa completamente através do meio de saida 22, e é libertada a partir do distribuidor. Só quando a unidade de fármaco é completamente expulsa do envólucro, ficando a extremidade aberta 44 da cúpula exposta ao ambiente, é que a dosagem de fármaco entra em contacto 11 com o ambiente, e nesse instante o fármaco a ser libertado é distribuido.

Após exposição, a dosagem ou recheio de fármaco, 48, pode sofrer erosão, desintegrar-se, rebentar como resultado de uma acção osmótica, ou, de outro modo, libertar o fármaco para o ambiente. A libertação pode seguir-se imediatamente após a exposição, ou pode ser mais retardada, tal como, por exemplo, por erosão controlada. As doses podem ser concebidas numa variedade de formas, de modo a proporcionar um perfil especifico de libertação de fármaco. Além de proteger a dosagem ou recheio de fármaco da exposição prematura ao ambiente, a configuração deste invento garante que o fármaco a ser libertado para o ambiente provém da unidade distribuida, em vez das unidades ainda retidas no interior do envólucro.

Uma libertação pulsada do agente activo para o ambiente é proporcionada pelo membro em forma de cúpula, 42, que produz um atraso ou periodo "off", durante o qual não é libertado fármaco. Anteriormente a esta invenção, para atingir um tal resultado, era necessário alternar unidades ou camadas de fármaco com unidades ou camadas não contendo fármaco, ou com secçOes inertes, no interior do distribuidor. Estas camadas não contendo fármaco ocupavam espaço valioso e, frequentemente, tornavam o distribuidor inaceitavelmente volumoso ou pesado para o uso pretendido. Através da utilização do membro em forma de cúpula, não são requeridas as unidades não contendo fármaco. Adicionalmente, com o membro em forma de cúpula, a extensão de tempo que medeia entre os impulsos de fármaco libertado pode ser regulada de forma precisa pelas caracteristicas fisicas da 12 cúpula. Mais particularmente, os intervalos que medeiam entre os impulsos podem ser determinados pela extensão dos lados do membro em forma de cúpula, ou, por outras palavras, pela profundidade do membro em forma de cúpula. Assim, são proporcionados periodos "off" menores e impulsos mais frequentes quando a cúpula é relativamente pouco funda, de modo a que o intervalo de tempo requerido para que uma unidade de fármaco se mova através do meio de saida, ao longo de toda a extensão dos seus lados, e seja expulsa para o ambiente, seja pequeno. São obtidos periodos "off" maiores entre impulsos de fármaco através do uso de cúpulas relativamente mais profundas. 0 intervalo de tempo entre impulsos de fármaco pode ser variado dentro de um único distribuidor, colocando unidades de fármaco de diferentes profundidades no interior do envólucro, tal como ilustrado pela Figura 7. Assim, é possível obter uma multiplicidade de perfis de taxa de libertação de fármaco, podendo estes ser ajustados ao uso particular e/ou regime de fármaco desejado. A utilização de unidades de fármaco do presente invento proporciona uma vantagem sobre prévios dispositivos na medida em que a taxa de libertação pode ser independente das propriedades fisicas ou quimicas do fármaco a ser libertado.

As unidades de fármaco do presente invento podem também proporcionar uma multiplicidade de perfis de libertação de fármaco, dependendo da composição da dosagem ou recheio de fármaco no interior das unidades. Os recheios de fármaco podem todos conter o(s) mesmo(s) fármaco(s) na(s) mesma(s) concentração(Oes), para libertar impulsos idênticos de fármaco ao longo do tempo, à medida que cada unidade é libertada, ou podem 13

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J conter o(s) mesmo(s) fármaco(s) a concentração(Oes) diferente(s), de modo a proporcionar diferentes impulsos de fármaco. Alternativamente, os recheios podem conter diferentes fármacos ou diferentes formulações de fármaco. Adicionalmente, a duração do próprio impulso pode ser variada, pelo ajustamento das caracteristicas de dispersão do recheio de fármaco, de modo a proporcionar uma duração do impulso superior ou inferior. Além disso, não é necessário que as várias unidades de fármaco, ou os vários recheios no interior das unidades, sejam uniformes em tamanho. Igualmente, se é desejável obter um maior intervalo entre · impulsos de fármaco do que aquele que é proporcionado apenas pelas dimensões fisicas da cúpula 42, esta pode conter um recheio 48 que compreenda vun material biologicamente inactivo, em vez de vim agente activo. Tais materiais biologicamente inactivos podem ser seleccionados a partir de materiais biodegradáveis, como ceras, vidros solúveis, polimeros biodegradáveis, pós comprimidos, gesso de Paris, geles hidrofóbicos tal como o "petrolatum", e semelhantes. Alternativamente, a cúpula pode não conter qualquer recheio.

Assim, torna-se evidente que a duração dos impulsos de libertação de fármaco, e os intervalos entre impulsos de libertação de fármaco, podem ser facilmente variados de modo a proporcionar um dispositivo pulsátil de libertação de fármaco com caracteristicas de taxa adequadas a qualquer situação desejada, através da selecção das dimensões fisicas apropriadas do membro em forma de cúpula das unidades de fármaco; caracteristicas de dissolução ou dispersão, concentração, ou dimensões fisicas do recheio de fármaco; e caracteristicas de taxa do membro de 14 deslocamento.

Numa forma preferencial de realização do invento, a dosagem ou recheio de fármaco é uma pastilha de fármaco. A pastilha pode ser um núcleo sólido ou uma pastilha de matriz, ou pode encontrar-se em qualquer uma de uma variedade de formas que seja capaz de manter a sua integridade fisica e quimica, enquanto no interior do ambiente do invólucro. As pastilhas de fármaco deste invento podem conter, em adição ao agente activo, ingredientes inertes, tal como aglomerantes, lubrificantes, corantes, diluentes, enchimentos, surfactantes, excipientes tal como compostos para estabilizar o agente activo ou para facilitar a erosão ou desintegração, e outros componentes conhecidos da técnica. Um exemplo de uma composição adequada comtemplada por este invento é a de cerca de 80 a 95 p% de fármaco, cerca de 2 a 3 p% de aglomerante, cerca de 0,1 a 5 p% de lubrificante, cerca de 1 a 15 p% de excipiente para facilitar a desintegração ou erosão, e cerca de 1 a 6 p% de excipiente para estabilizar o fármaco. A composição da pastilha de fármaco pode também ser modificada de modo a incluir cerca de 0,1 a 5 p% de um surfactante e/ou cerca de 0,01 a 2 p% de um anti-oxidante, por exemplo.

Materiais adequados para uso na formulação das pastilhas de fármaco deste invento são bem conhecidas da técnica e estão completamente descritas em textos como Pharmaceutical Sciences, Remington, 17a. Edição (1985), Mack Publishing Company, Easton, PA. Encontram-se também descritos exemplos na patente norte-americana No. 4.874.388 (supra). 0 distribuidor do presente invento é essencialmente adequado para uso como bólus em ruminantes, tal como bovideos e 15 ovideos. Para sistemas ruminais, um critério importante é que o sistema permaneça no rúmen de um animal durante um periodo prolongado de tempo. Tal pode ser proporcionado quer por uma configuração geométrica adequada do distribuidor, por exemplo, estando equipado com asas, tal como descrito no pedido de patente PCT WO 86/00519 ou, mais preferencialmente, pela colocação de um elemento de densidade no interior do distribuidor. O próprio envólucro, ou uma porção do envólucro, pode constituir o elemento de densidade. Alternativamente, um elemento de densidade, tal como o elemento de densidade 36 na Figura 1, pode ser colocado de forma a permanecer no interior do envólucro, após a distribuição de todas as unidades contendo fármaco. 0 elemento de densidade adequado para uso no distribuidor deste invento pode ser suficientemente denso para reter o distribuidor no saco reticular ruminai de um ruminante. A presença de um elemento de densidade permite que o distribuidor permaneça no rúmen durante um periodo prolongado de tempo, em vez de o deixar passar para o tracto alimentar e ser eliminado a partir deste. Enquanto o distribuidor permanece no rúmen, um agente benéfico pode ser libertado para o ruminante a uma taxa controlada, durante um periodo prolongado de tempo. Geralmente, um elemento de densidade terâ uma densidade de cerca de 0,8 a 8 g/ml, ou superior, com a densidade, numa forma de realização presentemente preferida, exibindo uma gravidade especifica de cerca de 2,2 a 7,6 g/ml, e, mais preferencialmente, de cerca de 2,5 a 3,5 g/ml. O elemento de densidade pode ser feito de qualquer material adequado, ou combinação de materiais, suficientes para 16 atingir a densidade de bólus total requerida. Por exemplo, o elemento de densidade pode ser fabricado a partir de um material geralmente inerte, tal como ferro, aço, aço inoxidável, cobre, óxido de cobre, material com vestigios de ferro coberto com óxido de ferro, uma mistura de óxido de cobalto e pó de ferro, crómio, niquel, e semelhantes, ou uma liga de metais. Alternativamente, pode ser usado um material geralmente degradável, tal como, por exemplo, uma liga degradável de zinco ou magnésio. Se desejado, o elemento de densidade pode compreender uma matriz de materiais, por exemplo, um material com vestigios de ferro ou de outro metal disperso num material de base inerte (e.g., um polimero), ou degradável (e.g., uma liga de magnésio). 0 distribuidor da Figura 3 ilustra outra forma de realização do invento, a qual compreende um envólucro rígido semi-permeável 20, com um primeiro meio de saida 22 numa extremidade, e com um segundo meio de saida 50 na extremidade do envólucro 20 que se encontra oposta ao primeiro meio de saida 22. Um membro de deslocamento 38 está presente no interior do envólucro entre os dois meios de saida. Uma multiplicidade de unidades distintas de fármaco, 26 e 28, estão alinhadas no interior do envólucro, entre o meio de deslocamento, 38, e o primeiro meio de saida, 22, estando as unidades orientadas com a base dos membros em forma de cúpula em frente do primeiro meio de saida. São mostradas duas unidades de fármaco, mas numa aplicação real pode ser usado qualquer número de unidades. Opcionalmente, pode encontrar-se presente uma camada inerte, 40, com a finalidade de separar o membro de deslocamento, 38, das unidades de fármaco, 28, por exemplo. A pastilha inicial de fármaco, que 17 não está contida num membro em forma de cúpula, encontra-se adjacente ao segundo meio de saida, 50, e o elemento de densidade 36 está entre a pastilha inicial de fármaco 24 e o membro de deslocamento 38. Quando o distribuidor é colocado num ambiente fluido, a pastilha inicial de fármaco 24, que é exposta ao fluido através do meio de saida 50, começa imediatamente a erodir por contacto com o fluido, libertando fármaco para o ambiente. Tal proporciona um impulso, ou dose, inicial de fármaco. A parede do envólucro 20 é mais espessa na região que rodeia a pastilha inicial de fármaco 24 e uma porção do elemento de densidade 26, criando uma cristã 52 em que o elemento de densidade se ajusta ou repousa, de tal modo que, uma vez removida por erosão a pastilha inicial de fármaco, a cristã actuará no sentido de reter o elemento de densidade no envólucro. Simultaneamente, o membro de deslocamento 38 é activado para deslocar as unidades de fármaco, 26 e 28, através e para fora do primeiro meio de saida 22. 0 distribuidor mostrado na Figura 4 possui um envólucro constituído por uma membrana semi-permeável 54 e uma membrana impermeável 56, confinando esta membrana impermeável a porção de componente distribuidor do distribuidor. Uma multiplicidade de unidades distintas de fármaco, 58 - 76, estão alinhadas no interior da porção do envólucro confinada pela membrana impermeável 54, estando as unidades orientadas com as bases dos membros em forma de cúpula viradas para o meio de saida 22. Tal como nas Figuras 1 e 3, o número de unidades representado é meramente ilustrativo, e não pretende limitar por qualquer forma o invento. 0 membro de deslocamento 38 opera de modo a deslocar linearmente a camada inerte 40 e as unidades de fármaco, de modo 18 a distribuir as unidades através do meio de saida 22-. Nesta forna de realização não está presente uma pastilha inicial de fármaco e, assim, não se dá a libertação inicial imediata de agente activo.

Numa forma preferencial de realização do invento, as unidades individuais de fármaco estão ligadas umas às outras através de empilhamento, de forma que as unidades estão alinhadas de maneira adequada no interior do envólucro. Nas Figuras 2 e 6 estão ilustradas duas formas de realização diferentes que proporcionam um método de concretização deste procedimento. Nestas formas de realização, o fim da parede do membro em forma de cúpula 42 define uma cristã 78 que se aloja num encaixe correspondente 80, na base 46 da cúpula 42, inibindo desta forma o movimento relativo. Em outro método, ilustrado na Figura 5, as unidades são mantidas juntas por uma saliência anular, 82, em cada cúpula 42, que forma um encaixe de obstrução com um adaptador complementar, 84, na cúpula adjacente proximal.

Os fármacos adequados para serem libertados pelos sistemas distribuidores deste invento formam uma vasta e variada gama, e podem incluir fármacos que tenham solubilidade limitada, ou que sejam muito ligeiramente solúveis ou insolúveis, em água ou fluidos biológicos, bem como os fármacos que são solúveis ou muito solúveis em tais fluidos. Exemplos de tais fármacos encontram-se descritos na patente norte-americana No. 4.874.388, aqui previamente incorporada para referência. 0 fármaco pode igualmente encontrar-se em várias formas quimicas e fisicas, tal como moléculas não-carregadas, complexos moleculares, e sais de adição ácida e adição básica farmacologicamente aceitáveis, tal 19

como hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, laurilatos, oleatos, e salicilatos. Para fármacos acldicos, podem ser usados sais de metais, aminas ou catiões orgânicos, por exemplo, amónio quaternário. Podem ser usados, por si só ou misturados com outros fármacos, derivados de fármacos tal como ésteres, éteres e amidas. Igualmente, um fármaco insolúvel em água pode ser usado numa forma em que, ao ser libertado a partir do distribuidor, seja convertido, por enzimas, por hidrólise pelo pH corporal, ou por outros processos metabólicos, para a sua forma original, ou para uma forma biologicamente activa. A quantidade de fármaco incorporado nas unidades de fármaco do distribuidor deste invento varia largamente, dependendo do fármaco particular, do efeito terapêutico desejado, e do intervalo de tempo necessário para libertar o fármaco. Uma vez que uma multiplicidade de unidades numa variedade de tamanhos, formas e composições, podem proporcionar regimes completos de dosagem para a terapia de uma variedade de doenças, não existe limite critico superior para a quantidade de fármaco incorporada nas unidades deste invento. Também o limite inferior dependerá da actividade do fármaco e do intervalo de tempo da sua libertação a partir das unidades. Desta forma, não é prático definir um intervalo para a quantidade de fármaco terapeuticamente eficaz a ser libertada pelas unidades individuais, ou pelo distribuidor como um todo.

Se bem que o presente invento tenha sido descrito e ilustrado em referência a certas formas preferenciais de realização, não deve ser considerado como limitado a estas mesmas formas. Podem ser efectuadas várias modificações, alterações, 20

Claims

omissões, e substituições, que serão óbvias para os especialistas, dentro do espirito e alcance do invento, as quais se pretende que estejam dentro do âmbito das reivindicações anexas. REIVINDICAÇÕES 1. Um distribuidor de agente activo para utilização num ambiente contendo fluidos, caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: a. Um envólucro rigido, aberto numa extremidade, para proporcionar um meio de saida para o mesmo, permitindo pelo menos uma porção do dito envólucro, próxima da extremidade do dito envólucro e oposta ao dito meio de saida, a passagem do dito fluido no dito ambiente, para o interior do dito envólucro; b. um membro de deslocamento activado por fluidos no interior do dito envólucro, numa relação de transmissão de fluido com a dita porção de passagem de fluido a partir do dito envólucro, próxima da extremidade do dito envólucro e oposta ao dito meio de saida, constituindo o dito membro de deslocamento, após exposição do dito distribuidor ao dito ambiente fluido, a fonte de força motriz para deslocar o conteúdo do dito envólucro através do dito meio de saida; e c. uma multiplicidade de unidades distintas de dosagem de agente activo, sendo cada unidade caracterizada pelo facto de compreender: i) um membro em forma de cúpula impermeável a 21 fluidos, e ii) um recheio de agente activo contido no interior do dito membro em forma de cúpula, em que as ditas unidades de dosagem de agente activo estão dispostas longitudinalmente no interior do dito envólucro, entre o dito membro de deslocamento e o dito meio de saida, e estando orientadas no interior do dito envólucro de forna a que as bases dos ditos membros em forma de cúpula se encontrem em frente ao dito meio de saida; pelo que as ditas unidades de dosagem de agente activo serão sequencialmente deslocadas a partir do dito envólucro para o dito ambiente fluido, através do dito membro de deslocamento, após exposição do dito distribuidor ao dito ambiente fluido, distribuindo as unidades de dosagem de agente activo o seu conteúdo em agente activo pelo dito ambiente fluido, após o seu deslocamento a partir do dito envólucro e para o dito ambiente.
2. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a dita multiplicidade de unidades de dosagem de agente activo conter o mesmo agente activo.
3. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a dita multiplicidade de unidades de dosagem de agente activo conter diferentes agentes activos.
4. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito recheio de agente activo ser uma pastilha de agente activo.
5. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito membro de deslocamento compreender uma composição dilatãvel por fluidos. 22
6. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito membro de deslocamento compreender um soluto osmoticamente eficaz.
7. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito membro de deslocamento compreender uma bomba osmótica elementar.
8. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito membro de deslocamento compreender uma composição geradora de gás.
9. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender, adicionalmente, uma camada inerte, entre o dito membro de deslocamento e as ditas unidades de dosagem de agente activo.
10. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender, adicionalmente, um elemento de densidade.
11. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender, adicionalmente, uma pastilha inicial de agente activo que não está contida num membro em forma de cúpula, impermeável a fluidos.
12. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as ditas unidades de dosagem de agente activo estarem ligadas entre si, através de empilhamento.
13. Um distribuidor de agente activo, para utilização no rúmen de um ruminante, em que o dito distribuidor é caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: a. um envólucro rigido, aberto numa extremidade para proporcionar um meio de saida, permitindo pelo menos uma porção 23 "Η do dito envólucro, próxima da extremidade do dito envólucro e oposta ao dito meio de saida, a passagem do dito fluido a partir do dito ambiente, para o interior do dito envólucro; ι b. um membro de deslocamento activado por fluidos no interior do dito envólucro, numa relação de transmissão de fluido com a dita porção de passagem de fluido do dito envólucro, próxima da extremidade do dito envólucro e oposta ao dito meio de saida, constituindo o dito membro de deslocamento, após exposição do dito distribuidor ao dito ambiente fluido, a fonte de força motriz para deslocar o conteúdo do dito envólucro através do dito meio de saida; c. um elemento de densidade no interior do dito envólucro; e d. uma multiplicidade de unidades distintas de dosagem de agente activo, sendo cada unidade caracterizada pelo facto de compreender: i) um membro em forma de cúpula impermeável a fluidos, e J ii) um recheio de agente activo contido no interior do dito membro em forma de cúpula, em que as ditas unidades de dosagem de agente activo estão dispostas longitudinalmente no interior do dito envólucro, entre o dito membro de deslocamento e o dito meio de saida, e estão orientadas no interior do dito envólucro, de forma a que as bases dos ditos membros em forma de cúpula se encontram opostas ao dito meio de saida; pelo que as ditas unidades de dosagem de agente activo serão sequencialmente deslocadas, a partir do dito envólucro para o 24 dito ambiente fluido, através do dito membro de deslocamento, após exposição do dito distribuidor ao dito ambiente fluido, distribuindo as unidades de dosagem de agente activo o seu conteúdo em agente activo pelo dito ambiente fluido, após o seu deslocamento a partir do dito envólucro e para o dito ambiente.
14. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 13, caracterizado pelo facto de compreender, adicionalmente, uma camada inerte entre o dito membro de deslocamento e as ditas unidades de dosagem de agente activo.
15. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 13, caracterizado pelo facto de compreender, adicionalmente, uma pastilha inicial de agente activo que não está contida num membro em forma de cúpula, impermeável a fluidos.
16. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a dita multiplicidade de unidades de dosagem de agente activo conter o mesmo agente activo.
17. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a dita multiplicidade de unidades de dosagem de agente activo conter diferentes agentes activos.
18. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o dito recheio de agente activo ser uma pastilha de agente activo.
19. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 13, caracterizado pelo facto de as ditas unidades de dosagem de agente activo estarem ligadas entre si através de empilhamento.
20. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a porção do dito envólucro, adjacente às ditas unidades de dosagem de agente activo, ser 25 impermeável ao fluido do dito ambiente fluido.
21. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a porção do dito envólucro, adjacente às ditas unidades de dosagem de agente activo, ser permeável ao fluido do dito ambiente fluido.
22. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a porção do dito envólucro, adjacente às ditas unidades de dosagem de agente activo, ser impermeável ao fluido do dito ambiente fluido.
23. Um distribuidor, conforme reivindicado na Reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a porção do dito envólucro, adjacente às ditas unidades de dosagem de agente activo, ser permeável ao fluido do dito ambiente fluido. Lisboa, 10 de Dezembro de 1990

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