PT95194A - Processo para a preparacao de amino-piridinas substituidas - Google Patents

Processo para a preparacao de amino-piridinas substituidas Download PDF

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Description

O invento relaciona-se cosa amino-piridinas substituídas, com compostos intermediários para a sua preparação, com a sua preparação e com a sua utilização em medicamentos. ê sabido que os derivados da 1aciona isolados das culturas de fungos são inibidores da reductase 3-hidroxi-3-meti1-—g1utar i1—coenzi ma A < reduc tase ΗΜΘ—CoA3 C mev i no1i n, Pa tente Europeia No. 22.478J Patente dos E.U.A. No. 4.231.9383.
As piridinas e as piridinas dissubstituidas tendo acção inibidora sobre a reductase ΗΗΘ-CoA são conhecidas a partir de DOS <8erman Offenlegungsschrifí-3 3.801.406 e DOS 3.£501.440.
As amino-piridinas substituídas com a fórmula geral <13
em gue ou -CH-CH- X - representa um grupo com a fórmula ~CH.-,-CH.-~ 4^. R - representa um grupo com a fórmula ο ou
Rc "CH-CH2-C-CHo-C00R7 I 2 I 2
OH OH em que R"' - indica hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramifica da tendo até 10 átomos de carbono e R/ - indica hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 10 átomos de carbono, que podem ser substituídos por f en i1o, ou indica arilo tendo 6 a 10 átomos de carbono, ou um catiáo, R* - representa arilo tendo 6 a 10 átomos de carbono, o qual é facultativamente monossubstituido au tetrassubstituido por substituintes idênticos ou diferentes a partir de series compreendendo alquilo de cadeia linear ou ramificada, alquiitio, alquilsulfonilo, alcoxi ou alcoxicarboni lo tendo em cada caso até S átomos de carbono, os quais podem por seu lado ser substituídos por hidroxi ou fenilo, ou por arilo, ariloxi, ariltio tendo 6 a 10 átomos de carbono, benziloxi, halogénio, nitro, ciano, tri-fluorometilo, trifluorometoxi ou benziloxi, R*· - representa um grupo com a fórmula -C'Ho-0R“ ou -X-R, em que R" - indica hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 10 átomos de carbono, que é substituído facultativamente por hidroxilo, halogénio ou fenilo, a 10 átomos de carbono, - indica arilo tendo 6 4 ou - indica um grupo com a fórmula -COR", em que q R~ - indica alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono ou fenilo, e X e R têm o significado anteriormente referido, R’~' e R:^ são idênticos ou diferentes e - representam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono, fenilo ou um grupo com a fórmula ft-K , íã?'fí*i A - indica carbonilo ou sulfonilo e no, a1qu i1o de cadeia 1 carbono ou fenilo, que hidroxilo, < alcoxi tendo ” indica amino ou alcoxi tendo até 8 átomos de carboiar ou ramificada tendo até 8 átomos de -ode por seu lado ser substituído por i ndi c a t r i f1uor orne t i1o, ou •“t R'”' e _4 R , em conji com S a 7 membro: mos a partir de ! nio, _.5 R - represent até 1 es á tomos de - represent sais foram . ~7 Se R' radie al éster fi Πί 0 Π t*0 por tfc·, R’” e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um heterociclo saturado ou não saturado tendo até 3 heteroáto-» série compreendendo azoto, enxofre ou oxigé— um origem a um grupo carboxilo livre e um correspondente álcool fisiológicamente tolerável. Estes incluem, por exemplo, ésteres a Ci0>, alquilicos <C. a C_> e ésteres aralquilicos CC- 1 o i preferência ésteres <C.^~C^ l-alqui 1 icos e ésteres benzilicos. Além disso, podem ser mencionados os seguintes radicais ésterί ésteres metilicos, ésteres etílicos, ésteres propilicos e ésteres benzi— 1i cos.
Se R'' representa um cai ião, significa-se por isto de preferência um catião metálico ou um catião de amónio fisiológicamente tolerável. Os catifíes preferidos neste campo são catides de metal alcalino ou catides de metal terroso alcalino tais como, por exemplo, catiões sódio, potássio, magnésio ou cálcio, assim como catides de amónio substituído não tóxicos formados a partir de am i nas ta is c orno C €,-C„)-d i a1qu i1am i nas, < C,-C,)-1 r i a1qu i1am i- l # , 1 ·4 nas, procaina, dibenzi lamina, N,N -dibenziletiienedlamina, N-benzi 1-,9-f eni leti lamina, N-meti 1 mor foi ino ou N-et i 1 mor foi ino, i i-efenamina, dihidroabietilamina, N, N -bis-dihidroabietiletilene-diamina, alquilo inferior em N piperidina e outras aminas que podem ser usadas para a formação oe sais.
Surpreendentemente, as amino-piridinas substituídas de acordo com o invento revelam uma acção inibidora superior sobre a reduciase HMS-CoA (reductase 3-hidroxi-3-meti1-glutari1-coenzima A) .
Compostos preferidos com a fórmula geral CI> são aqueles em que ou -CH=CH- X - representa um grupo com a fórmula -CH.--CH._-R - representa um grupo com a fórmula
X
***“ fc,
I 7 -ch-ch2-c-ch2-coop' I I OH OH ou
O
O em que R~' - isidica hidrogénio ou alquilo de cadeia ramificada, tendo até 8 átomos de carbono e 1 i 516 a V' ou 7
Rf - indica hidrogénio ou alquilo de cadeia ramificada tendo até 8 átomos de carbono, ou benzi lo, ou - indica fenilo ou um catiSo, R ^ ~ representa fenilo que é f acul tati vaiaents monossubsti tu ido a trissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes a patir de uma série compreendendo alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia 1inear ou ramificada, tendo em cada caso até 6 átomos de carb 051 o 0 qua 1 pod S PO p s eu iur no ser s ubst i t-U X do p or f 651 ilo, OU é subs t i tu ido por f eíii lo, f snox i , f 1 uo r o , C lor o, bromo, benz i 1 OXI í t r i f luor ometilo ou tr i f luor om etox «* x ; - r s>P v* es esita um grupo c om a f ôr mu 1 a CR..,- — .... »_· 1 ip ou Λ -R, em que R b M« ·» X ndi c a h i drogéni o, a1qu i lo d cr «% .-i .*·· x. auc ia 1 ine íS r o u rami f i ~~ cada 4· snoo até Ct á tomos de c a 5n bono f «U8 έ f a •c u1 i a. ti vamesi t-0 subs ti tu i do 1 por h i d roxilo, f luor o, c 1 o ro » OU f 8Π X lo, ou ““ 1 n d i c a f e nilo, o u 1 51 d 1 C a um grupo com a f ô rmul a “COR f ijTj Μ A» t ^ t . R *"* í Hd 1 C i?. 1 1 2 O Qfô C aOcr 1 c* 2 X Ήϊ&ϊ?. í’4 OU V* í&m 1 f ÍC«4QS t-evido S t 6 átomos do carbono, 7 e X e R têm o sisnificado anteriormente referido, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e - representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos oe carbono, íenilo ou ιλ — representa o grupo com a fórmula —A—R , em que A - indica carbonilo ou sulfonilo - indica um alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, fenilo ou trifluorometilo ou ·“» Λ formam um anel morfo- R"' e R , em conjunto com o átomo de azoto, lino, piperidino ou pirrolidino, e .1= R" - representa alquilo de cadeia 8 á tomos de c a rbono, c i c1oprop i1o e seus sais. linear ou ramificada tendo até ciclopenti lo ou ciclohexilo
Compostos particularmente preferidos com a fórmula geral (l) são aqueles em que X ~ representa um grupo -CH=CH-R ~ representa um grupo com a fórmula R6
I
-CH-CH^-C-CH^-COOR7 HCTd I li2 ou k-o OH OH | em que R - indica h i. d r ogén i o, me i i 1 o, e t- i 2 o, p r op i 1 o, i sop r op i 1 o, foutilo, isobutilo ou terc.butilo e R ‘ ” indica h i d r ogá n i o; me t i1o, e i i 1 o, p r op i 1 o ,· i sop r op i 2 o, butilo, isobutilo, terc.butilo ou bens:ilo, ou - indica um ião sódio, potássio, cálcio, magnésio ou amónio, 1 R - representa fenilo que é facu!tativamente monossubstituido a dissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes a partir de séries compreendendo alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo em cada caso até 4 átomos de carbono, benzi lo, fluoro, cloro, fenoxi ou benziloxi, R*" - representa um grupo com a fórmula -CH.-.-OR~ ou -X-R, em que jT‘ R' - indica hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono ou fenilo, e Xe R têm o significado referido anteriormente, R’"' e R^ sâ’o idênticos ou diferentes e - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono ou fenilo, ou representa o grupo com a fórmula -A-R11"* em que A - indica carbonilo e R*^ indica alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, ou R'“* e R**, em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel piperidina ou pirrolidina, R*“‘ - representa alquilo de cadeia linear ou ramificaaa tendo até 6 átomos de carbono ou ciclopropilo, e seus sa i s.
R 6 mui to particularmente representa de preferência hidrogénio. _ 9 " de acordo assimétric químicas.
As amino-piridinas substituída com o invento apresentam v os podendo desse modo existir 0 invento relaciona-se tanto s com a fórmula a r1os á tomos de em várias formas com os isómsros geral ( I ·* carbono estereo— indivi radical R, ser expli- -CH=CH-, os duas formas (11) ou a R1 R3
5 duais como com as suas misturas.
Dependendo do significado do grupo X ou do resultarão diferentes estereoisômeros, os quais podem cados com maior detalhe a seguir; a) Se o grupo -X- representa um grupo com a fórmula compostos de acordo com o invento podem existir sob estereoisoméricas que podem ter a configuraçSo—E conf iguraçSo-Z (111) da dupla 1 igacâ'o ί R2
-N R4 forma-E (II) 10 10
em que 1 ·" R , R*·,
,-.,4
Forma-Z (Ιΐχ) F, R’“ e R têm os significados referidos anterior te.
Compostos preferidos com a fórmula gerai C í) aqueles que têm a confuguraçSo -E C!I>.
men- S <b> Se o radical -C· representar um grupo com R6 1 7
-CH-CH2-<j-CH2“C00R OH 0H m pelo menos dois áí-'S oo i s a tontos ue cari 1i gados. Dependendo o entre si> os compo
OÍROS bono 08. 2? t*OS os compostos com a fórmula geral (I) tê de carbono assimétricos; nomeadamente o aos quais os grupos hidroxilo estão posição relativa destes grupos hídroxil 11 11
de acordo com o invento podem estar presentes na configuração--eri tr o (IV > ou na c onfi gura ς ão-1 reo <V>. R6 R1 R3
-çh-ch2-c-ch2-coof7 i I OH OH
Forma-Eritro (IV)
forma-treo (V)
Em cada caso, nomeadamente o isômero—· o isómero-3,R,SR < forma existem sucessivamente dois enantiómero ?,R,58 ou o isómero-3S,5R (forma-eritro) treo) ambos os compostos na configuraçMo -eritro e -treo.
Os isómeros na configuração eritro sêo preferidos vieste caso, particularmente de preferência o isómero~3R,SS e o racemato 3R,58-38,SR. um grupo com a fórmula c) Se o radical —R representa?
as ami no-pmoí na; substituídas têm pelo menos dois átomos de o áx-omo oe c c a. rbono ass i mát r i c os, nomeadamen te grupo hidroxilo está ligado, e o radical com a fórmula ao qua 1 átomo de carbono ao qual o R1 R3
está ligado. Dependendo da posiçáo do gv‘upo hidroxilo em relação á valência livre do anel lactona, as amino-piridinas substituídas podem estar presentes como cis-lactonas CV.1) ou como trans-lactonas (VII).
Ηι •o^o
iactona cis (νχ) iac tona-1 fans (VI i) η ο γη e a da m e n O i S ó fi’i S V* O ~ C OffipOS t OS fcrans-lact ... jíc o .- g.-. Επί c'3.d8. cc.so; exisι·θγο suc©ssiv<&fíi0n&© oois i30010ros te o isómero—4R;6R ou o isómero—4S, 68 (cis—lactona), 4R,6S ou o isômero-48,6R (trans-Iactona) ambos o c is-lac tonai e trans-lactona. Isômeros preferidos sê o a onas. 0 1 sômero—4-Rs68 *. transi e os racemaí-os— 4R*t>8 particularmente preferidos neste caso.
As sufas t í tu i das formas isoméricas que se seguem das podem ser mencxone.das como exemp 1031 am i πο-p i r i d i na 14
J
h3-n^%^^r5 R4 R6^ /n R1
-COOR7 R3-N/^r^\R5 R4 15
-COOR7 -COOR7 16
I
Além disso, foi descoberto um processo para a prepara- ami no-p i r i d inas subsi i tu i d com a fôrmula geral CI>
em que í 2 4 F. R , R , R", R , R", X e R têm o significado anteriormente referido, que á caracterizado pelo facto das cetonas com a fórmula geral
CH2-C00R11 (VIII) em que 1 ·? Δ c; R , R", R“, R· e R*~ têm © rll R - representa alqui1 em reduzidas, no ca significado anteriormente referido serem h i dro1i sados, no caso da preparação das lactonas, os é.c idos carboxílicos serem c i c1i zados, no caso da preparação dos sais» tanto os ésteres como as lactonas serem h i dro1isados, no caso os preparação* de compostos oe ec*i leno 1 λ ,***, os
Sim Sim compostos eteno (X = -CH=CH-> serem hidrogenados pelos métodos habituais, ei se apropriado, serem separados isômeros. 0 processo de acordo com o invento pode ser ilustrado psla equação que se segue;
----- · H3C-N-^^N^v^ Ciclização I I
F H3C OH
h3c -· 19
A redução pode ser realizada com os agentes redutores habituais, de preferência
Ofrt OS ap rop ri ados para redução de cetonas para dar origem a compostos hidroxilo. Neste caso, a redução com hidretos de metal ou hidretos de metal complexo em solventes inertes, se apropriado na presença de trialquiIborano, é particularmente apropriada. A redução é realizada de preferência com hidretos de metal complexos tais c otiio ,· por exemp 1 o, boroh i dreto de 1 £ t i o, boroh i dreto de sód i o, borohidreto de potássio, borohidreto de zinco, irialquiIborohi-dretos de litio, tr ialqui lborohidretos de sódio, cianoborohidret-o de sódio ou hidreto de alumínio e litio. A redução é muito particu1armente rea1izada de preferência com borohidreto de sódio na presença de trietilbora.no. oulventes ap*ropr3.ados neste campo sao os solventes orgânicos habituais que não se alteram nas condições da reacção. Estes incluem de preferência éteres tais como, por exemplo, éter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano ou dimetoxieta.no, ou hidro-carbonetos halogenados tais como, por exemplo, diclorometano, tr ic lorometa.no, tetrac lorometa.no, í , 2—díc loroeta.no, ou hidrocar-bonetos tais como, por exemplo, benzeno, tolueno ou xileno. é também possível usar misturas dos solventes mencionados. A redução do grupo cetona dando origem ao grupo hidro-xilo é particularmente realizada de preferência em condições sob as quais os outros grupos funcionais tais como, por exemplo, o grupo alcoxicarbonilo, não se alteram. A utilização de borohidreto de sódio como o agente redutor é particularmente apropriada para esta finalidade, na presença de trietiiborano em solventes inertes tais como, de preferência, éteres. vari ando eni re ft redução é geralmente realizada a uma temperatura -80°C e +30°C, de preferência entre -78°C e 0°C.
0 processo de acordo com o invento ê realizado em geral sob uma pressão normal. Contudo, é também possível realizar o processo sob pressão reduzida ou a temperatura elevada (por exemplo numa gama variando entre 0,5 e 5 bar).
Em geral, o agente redutor é utilizado numas quantidade variando entre 1 e 2 moles, de preferência entre 1 e 1,5 moles em relação a 1 mole do composto ceto. ) Nas condições de reacção anteriormente referidas, o grupo carboniio é em geral reduzido dando origem ao grupo h idro-xilo sem que tenha lugar a redução da dupla ligação numa ligação ΐ5 I ÍYrP i. 03 . A fim de preparar compostos com a fórmula gerai (I) em que X representa um grupo etileno, a redução das cetonas (III) pode ser realizada nas condições sob as quais ambos o grupo carboniio e a dupla ligação são reduzidos. Além disso, é também possível realizar a redução do grupo crabonilo e a redução da dupla ligação em dois passos separados.
Os ácidos carboxí1icos no contexto da fórmula gerai (I) corresponde à fórmula (Ia)
ί - R1 I R6 | RVV í-çh-ch2-c-ch2-cooh (la) R3.nX^J OH OH 1 R5 R“ em que R , R"’", R’", R', R‘" e R" têm os significados mencionados anterior mente.
Os ésteres de ácido carboxílico no contexto da fórmula geral Cl) correspondem à fórmula CIb)
Rl, r>: ; Ryj R4} R5 e r'- têm os signi f icados anter i o rmente ref e
R rep·resenta a i qu i 1 o. ,11
Os sais dos compostos de acordo com o invento no contexto ds. fórmula geral (I) correspondem â fórmula CI c)
-CH-CH2-Ç-CH2-COO' OH OH M1 n n + (lc) em que 1 _.2 _.3 -.4 _5 _6 , , . . , , R , R , R , R , R e R têm os significados referidos ant-erior mente, e j"j+ M representa um catiêo. hs lactonas no contexto da fórmula geral iI) corresponde á fórmula ÍId>
em que
,ί R\ R*", R-, R4, R'"‘ e R° têm os dos. tignif i cados anter iormente ref eri- A fim de preparar os ácidos carboxí1icos com a fórmula geral <Ia> de acordo com o invento, os ésteres do acido carboxí— lico com a fórmula geral <Ib> ou as lactonas com a fórmula geral <Id> são em geral hidrolisadas pelos métodos habituais. A hidró—
1i se é em geral Γ 0 Θ. 1 1 21" θ. Ο a t* Γ a í' a Π d O OS éster* es bases hab i virfdH 1S SO 1 V'6n 1 Π0 Γ t-OS j sendo επ primeiro 1 1.4¾¾ P os sa is c om a. f ô r rnu I a ~» »k VI - 1 í cá j. ί I as lactonas com , os quais podem então ser convertidos nos ácidos livres com a fórmula geral <Ia> num segundo passo por tratamento com ácido.
Bases apropriadas para a hidrólise são as bases inorgânicas habituais. Estas incluem de preferência hidróxidos de .metal alcalino ou hidróxidos de metal terroso alcalino tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou carbonato de hidrogénio e sódio, ou alcóxidos de metal alcalino tais como etôxido de sódio, metóxido de sódio, metôxido de potássio, etóxido de potássio ou terc.butóxido de potássio. São particularmente utilizados de preferência hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. é também pos
Solventes apropriados para a hidrólise são água ou os solventes orgânicos habituais para hidrólise. Estes incluem de preferência álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopro-panol ou butanol, ou éteres tais como tetrahidrofurano ou dioxa-no, ou dimeti1formamida ou dimetil sulfóxido. Álcoois tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol são particularmente utilizados de preferência, é também possível usar misturas dos so1ventes menc i onados. vari ando A hidrólise é em entre 0°C e +1G0°C,
geral realizada a uma temperatura de preferência entre +20°C e +80°C.
Em geral, a hidrólise é realizada sob pressão é também possível funcionar sob pressão reduzida elevada <por exemplo entre 0,5 e 5 bar).
J normal. ou sob
Contudo pressão é em geral utilizada , de preferência entre éster da 1aciona. São quantidades molares dos
Ao realizar a hidrólise, a base numa quantidade variando entre 1 e 3 moles 1 e 1,5 moles, em relação a 1 mole do particularmente utilizadas de preferência reagentes.
Ao realizar a reacção, os sais dos compostos <Ie) de acordo com o invento são formados no primeiro passo como intermediários que podem ser isolados. Os ácidos (Ia) de acordo com o invento são obtidos por tratamento dos sais <Ic) com ácidos inorgânicos habituais. Estes incluem de preferência ácidos minerais tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Neste aspecto, provou--se ser vantajoso na preparação dos ácidos carboxílicos (Ia) acidificar a mistura da reaccão básica a partir da hidrólise num segundo passo sem isolamento dos sais. Os ácidos podem então ser isolados de um modo habituai. A fim de preparar as lactonas com a fórmula Cld) de acordo com o invento, os ácidos carboxílicos (Ia) de acordo com o invento são em geral ciclizados por métodos habituais, por exemplo por aquecimento do ácido correspondente em solventes orgânicos inertes, se apropriado na presença de um crivo molecular .
Solventes apropriados neste campo são hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, fracçSes de óleo mineral; ou tetralina ou diglima ou irigiima. São de preferência utilizados benzeno, tolueno ou xileno. é também possível utilizar misturas dos solventes mencionados. São particularmente usados de prefe— rência hidrocarbonetos; em particular tolueno; na presença de um crivo molecular. A ciclização é em geral realizada a uma temperatura variando entre —400C e +200°C, de preferência entre -25 °C e +50 0 C. A ciclização é em geral realizada sob pressão normal, mas é também possível realizar o processo sob pressão reduzida ou sob pressão elevada (por exemplo numa gama de 0,5 a 5 bar).
Além disso, a ciclização é também realizada em solventes orgânicos inertes, com o auxílio de agentes de ciclização ou de deshidratação. As carbodiimidas são de preferência usadas neste caso como agentes de deshidratação. As carbodiimidas í utilizadas são paratoluenessulfonato de N,N -diciclohexiicarbodi i mida, N~ciclohexi 1 ~N -í2-(N"-meti 1 morfo 1 inium)eti 1 .'Icarbodiimi- l da ou c1o roh i dre to de N—(3—di me t i1arn inop rop i1)—N -e t i1c a rbod i i m i — da.
Solventes apropriados neste campo são os solventes orgânicos habituais. Estes incluem de preferência éteres tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, ou clorohidro-carbonetos tais como cloreto de meti leno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou fracçSes oleosas minerais. São particularmente preferidos clorohidrocsrbonetos tais como, por exemplo, cloreto de meti leno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou 26 - h idrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, ou fraccoes oleosas minerais. São particularmente utilizados de preferência clorohidrocarbonetos tais como, por exemplo, cloreto de meti leno, * clorofórmio ou tetracloreto de carbono. A reacção ê geralmente realizada a uma temperatura variando entre 0°C e +80°C, de p*referência entre +10°C e +SO°C.
Ao realizar a ciclização, verificou-se ser vantajoso utilizar o método de ciclização usando carbodiimidas como agentes de deshidratação. A separação dos isômeros em constituintes estereoisomé— ricamente uniformes é em geral realizada por métodos habituais tais como os descritos, por exemplo, por E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McOraw Hill, 1962. Neste aspecto, é preferida a separação dos isômeros do estádio lactona racémica. A mistura racémica das trans—lactonas CVII) é particu— larmente convertida de preferência neste caso tratando ou D-(+>-ou L-<-)-«-metiIbenzilamina pelos métodos habituais dando origem a dihidroxiamidas diastereoméricas (Ie)
7 que podem ser separadas em diastereómeros individuais por croma-tografia ou cristalização, como é habitual. A subsequente hidrólise das amidas diastereoméricas puras pelos métodos habituais, por exemplo por tratamento das amidas diastereoméricas com bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em água e/ou solventes orgânicos tais como álcoois, por exemplo metanol, etanol, propanol ou isopropanol, dá origem aos correspondentes ácidos dihidroxi enantioméricamente puros (Ia>, que podem ser convertidos em lactonas enantioméricamente puras por ciclização tal como foi anteriormente descrito. Em geral, acontece na preparação dos compostos com a fórmula geral <I> de acordo com o invento sob uma forma enantioméricamente pura que a configuração dos produtos finais de acordo com o método descrito anteriormente dependa da configuração dos materiais de partida.
Pret-ende-se ilustrar a separação dos isómeros por meio do esquema que se segue
F
:*c« —*
Mistura de diastereómeros 1) Separação de diastereómeros 2) Hidrólise 3) Lactonização
29
As cetonas (VIII? utilizadas como materiais de partida sao novas.
Descobriu-se um processo para a preparação das ceionas com a fórmula geral (VIII) de acordo com o invento R1 0
-COOR11 (VIII) 1 2 em que R , R1*” referido, que fórmula geral :4 P 11 R“, R , R" e R1- têm é carac terizado pe1o CIX) o significado anteriormen facto dos aIdeidos com e a
em que
r. í R , R* R -, R* serem reagidos em solventes inerte acético com a fórmula geral (X) têm o significado anteriormente referido, com ésteres do ácido aceto- 0I! H3C-C-CH2-C00R11 (X) ) em que RU tem s i gn i f i c ado ar)ter i ormente referido, na presença de bases. 0 processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, por exemplo, pela equação que se seguei 31 31
Bases apropriadas neste campo sSo os compostos forte-mente básicos habituais. Estes incluem de preferência compostos de li tio orgânico tais como, por exemplo, n-butillitio, sec.bu-i i 11 i t io, terc.buti11itio ou fenillitio, ou amidas, tais corno, por exemplo, diisopropilamida de lítio, amida de sódio ou amida de potássio, ou hexametiidisiiilamida, ou hidreí-os de metal alcalino tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, é também possível utilizar misturas da base mencionada. N—butilli-tio ou hidreto de sódio ou uma sua mistura é particularmente utilizada de preferência.
Solventes apropriados neste campo são os solventes orgânicos habituais que não sofrem alteração nas condições da reacção. Estes incluem de preferência éteres tais como éter dietalico, tetrahidrofurano, dio.xa.no ou dimeto.xieta.no, ou hidro-carbonetos tais como benzeno, tolueno, .xileno, ciclohexano, hexano ou fracções oleosas minerais, έ também possível utilizar misturas dos solventes mencionados. Éteres tais como o éter dietílico ou te x· r ah i d r o f u r ano são particularmente usados de preferência. A reacção é em geral realizada a uma temperatura variando entra -80°C e +50°C, de preferência entre -20°C e a temperatura ambiente. 0 processo é em geral realizado sob uma pressão normal, mas é também possível realizar o processo sob pressão reduzida ou sob pressão elevada, por exemplo variando entre 0,5 e 5 bar.
Ao realizar o processo, o éster do ácido acetoacético ê em geral utilizado numa quantidade variando entre 1 e 2, de preferência entre 1 e 1,5 moles, em relação a 1 mole de aldeido.
Os ésteres de ácido acetoacético com a fórmula (X) utilizados como materiais de partida são conhecidos ou podem ser / preparados por métodos conhecidos CBeilstein Handbuch der } organischen Chemie (Beilstein Handbook of Organic Chemistry) J 11, í -íJ .
Exemplos de ésteres do ácido acético que podem ser mencionados para o processo de acordo com o invento são: aceto-acetato de meti lo, acetoacetato de etilo, acetoacetato de propilo ou acetoacetato oe isopropilo.
geral <1X1 ilustrada a < Σ f > com R4" A preparação dos aldeidos com a fórmula utilizados como materiais de partida pretende ser título d© exemplo a seguir para os compostos do tipo -X-R.
[A]
RJ
C13 (XII) [23 OHOy R1 1 1 | [33 | r4-n^ 1 V^r5 '3 R3 (XIII) ec to, de acordo com 1 que R e R São
OHCV/H R1 Hv^CHO
representam alquilo tendo até 4 átomos de carbono, são reduzidas para dar origem aos compostos hidroximetilicos <Xϊ1) num primeiro passo C13 em solventes inertes tais como éteres, por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, de preferência tetrahi— drofurano, usando hidretos metálicos como agentes redutores, por exemplo hidreto de alumínio e lítio, cianoborohidreto de sódio, hidreto de alumínio e sódio, hidreto de diisobutilalumínio ou bis-<2-metoxietoxil-dihidroaluminato, com variações de tempe- 34 ratura entre -70°C e +100°C, de preferência entre -70°C e a temperatura ambiente, ou entre a temperatura ambiente e 70°C, dependendo do agente redutor usado. A redução com hidreto de alumínio e lítio é realizada de preferência em tetrahidrofurano a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e 80cC. Os compostos hidroximeti2icos (XII) são oxidados para dar origem a aldeídos (XIII) pelos métodos habituais num segundo passo C23 . A oxidação pode ser realizada, por exemplo, com clorocromato de piridinio, facultativamente na presença de alumina, em solventes inertes tais como clorohidrocarbonetos, de preferência cloreto de meti leno, a uma temperatura variando entre 0°C e S0eC, de preferência à temperatura ambiente, ou ainda com ácido trifluoroacéti— co/dimetí1 sulfóxido pelos métodos habituais da oxidação de Swern. Os aldeídos (XIII) são feitos reagir para dar origem aos aldeidos (IX) num terceiro passo £33 com 2-(ciclohexilamino)-vi-nilfosfonato na presença de hidreto de sódio em solventes inertes tais como éteres, por exemplo éter dietilico, tetrahidrofurano ou dioxano, de preferência em tetrahidrofurano, a uma temperatura variando entre ~20°C e +40°C, de preferência entre -5°C e a temperatura ambiente.
As piridinas com a fórmula (XI) utilizadas como materiais de partida neste aspecto são neste caso em gerai obtidas de acordo com o esquema B por oxidação de dihidropiridinas (XIV), as quais por seu lado foram obtidas, dependendo do significado do radical Fr-, por variação dos grupos funcionais correspondentes. As dihidropiridinas utilizadas como materiais de partida neste campo são novas nalguns casos ou conhecidas e podem ser preparadas por métodos conhecidos, por exemplo por meio de uma reacçSo com clorohidreto de M,N-dimeti1-etoxicarbonii-acetamidina e (E/Z)-4-carboximetil-5-(4~fluorofeniI)-2-metil-pent-4-ene-3-ona Ccomparar adicionalmente EP-A 88.276, DE-A 2.847.2363. A oxidação das dihidropiridinas (XIV) para dar origem ás piridinas (XI) pode
c ser realizada, por exemplo, com óxido crómico em ácido acéiido glacial a uma temperatura variando entre -20°C e +Í50°C, de preferência a temperatura de refluxo, ou com 2,3-dicloro~5,6-di~ ciano-p-benzoquinona como o agente de oxidação em solventes inertes tais como clorohidrocarboneios, de preferência cloreto de meti leno a uma temperatura variando entre 0°C e +100°C, de preferência à tempera tu r a amb iente.
RJ
[B] >12·
00C'v^/isvv^C00R1 ‘II >12 12
r4-n-Xv^n^^r5 I H OOC^^S^COOR R4-N·
(XI ) (XIV)
No caso em que R“ representa o radical -CN.-.-OR'-', em que R R‘ tem o significado anteriormente referido, nos compostos de partida com a fórmula geral <1X0, a preparação continua em analogia com os pfsssos e CdJ indicados no esquema A. uontudo, os compostos com a fórmula <XV> são preparados num passo inserido antecipadamente de acordo com o esquema EC3. 36 [C] R1
F1 >12 12
QOC^s,—OOR R4-N^snnÍ?a^r5 R3 (XI) HCK^^^^Sv^COOR12
„ II I R4-N'^vn/>^R5 I3 RJ (XV) solventes
R1 R80^s>vy^ív^'C00R1 2 . II J c R4 -N-^^^-R5 (XVI)
As piridinas (XI), que sSo preparadas a partir das dihidropiridinas correspondentes por oxidação tal como foi anteriormente descrito, podem ser reduzidas ás piridinas <XV) por meio de agentes redutores apropriados, tais como, por exemplo, hidreto de alumínio e li tio, hidreto de diisobutilaiumínio ou b i s~ ( 2-me tox i e tox i)-dihidroal um i na to de sôd i o em inertes, tais como, por exemplo, tetrahidrofurano.
As piridinas (XV) podem ser reagidas para dar origem ás piridinas (XVI) por métodos conhecidos, por exemplo por reacção com um haIsto de alquilo ou benzi lo na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidreto de sódio ou, por exemplo, por reacção com haleto de trialquiIsi1ilo ou um haleto ácido na presença de uma base tal como imidazole, piridina ou trietilamina. 0 grupo hidroxilo das piridinas (XV) pode ser convertido num grupo separável por métodos conhecidos, por exemplo por reacção com anidrido trifluorometanessulfónico, cloreto de tionilo ou cloreto 37 de metanessulfonilo na presença de uma base. 0 grupo separável pode então ser permutado por nucleófilos por métodos conhecidos.
Os compostos com a fórmula geral (I) de acordo com o invento apresentam propriedades farmacológicas úteis e podem ser utilizados em medicamentos. Em particular, são inibidores da reductase do 3-hidroxi-3-meti1-glutari1-coenzima A CHHG-CoA) sendo, consequentemente, inibidores da biossíntese do colesterol. Podem assim ser utilizados para o tratamento da hiperiipoprotei-némia, 1 ipoproteinémia ou at-erosclerose. Os compostos activos de acordo com o invento provocam adicionalmente uma descida do conteúdo do colesterol no sangue. A determinação da actividade enzimâtica foi realizada de acordo com as modificaçSes por G. C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493 - 499 (1979). Ratos machos
Rico (peso corporal 300 — 400 g) foram tratados com ração em pó de altromina, à qual se tinha acrescentado 40 g de ração de colestiramina/kg, durante 11 dias. Após decapitação, os fígados foram removidos dos animais e colocados em gelo. Os fígados foram contaminados e homogenizados três vezes num homogenizador Potter— -Elvejem em 3 volumes de sucrose 0,1 í'1, KCL 0,05 ii, fosfato de 0,04 íl, ácido etilenediaminetetraacético 0,03 M, tampão (SPE) pH 7,2, ditiotreitol 0,002 Μ. A mistura foi então centrifu-gada a 15.000 g durante 15 minutos e o sedimento foi eliminado. 0 produto flutuante foi sedimentado a 100.000 g durante 75 minutos. A pílula ê misturada em vo1umes até 1/4 de tampão SPE, homogeni — zada de novo sendo então centrifugada de novo a 100.000 g durante 60 minutos. A pílula é misturada usando uma quantidade de 5 vezes o seu volume de tampão SPE, homogenizada e congelada e armazena-da a -78°C <= solução de enzima).
Para o teste, os compostos do teste <ou mevinolin como substância de referência) foram dissolvidos em dimetiIformamida com a adição de 5 vo 1.-% de Na.OH 1 N e utilizados no teste do enzima usando 10 ,u 1 em várias concentrações. 0 teste foi iniciado após 20 minutos de préincubação dos compostos com o enzima a 37 °C. A quantidade da mistura do teste era de 0,380 ml e continha 4 jumol de glucose 6-fosfato, 1,1 mg de albumina do soro bovino, 2,1 ,umo 1 de diiioireitol, 0,3S /jmol de NAOP, 1 unidade de tíeshi- drogenase glucose 6-fosfato, 35 ,umo 1 de fosfato de KH pH 7,2, x y 20 jul de preparação de enzima e S6 nmol de 3-hidroxi-3-meti 1-glu-taril coenzima A (glutari1-3-“ C) de 100.000 dpm.
Apôs uma incubação de 60 minutos a 37°C, a mistura foi centrifugada e aplicaram-se 600 ul do produto flutuante a uma coluna de 0,7 x 4 cm embalada com cloreto-5 malha 100-200 (permu-tador anião). A coluna foi lavada com 2 ml de água destilada e adicionaram-se 3 ml de Aquasol aos elementos cromatografados mais água de lavagem fazendo-se a contagem num contador de cintilação LKB. Os valores ICçq foram determinados por intrapolação registando a inibição percentual em relação ã concentração do composto no teste. A fim de determinar a potência inibidora relativa, o valeu -'--go ,-ja substancia de referência mevinolin foi marcado em 1 e comparado com o valor de ICj~n determinado simultâneamente do composto do teste.
Os novos compostos activos podem ser convertidos de um modo conhecido nas formulações habituais, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, pílulas, grânulos, aerosois, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, usando excipientes ou solventes farmacêuticamente apropriados, não tóxicos, inertes. Neste aspecto, o composto terapêuticamente activo deverá em cada caso estar presente numa concentração de cerca de 0,5 a 38% em peso, de preferência í a 30% em peso, da mistura total, isto é em quantidades que são suficientes a fim de atingir a gama de dosagem i nd i c ada.
As formulações são preparadas, por exemplo, estendendo os compostos activos com solventes e/ou excipientes, se apropriado usando emulsificadores e/ou dispersantes, caso seja possível, por exemplo, no caso da utilização de água como um diluente, para utilizar, se apropriado, solventes orgânicos como solventes auxi1iares.
Exemplos de agentes auxiliares que podem ser mencionados são! água, solventes orgânicos não tóxicos, tais como parafinas (por exemplo fracções oleosas minerais), óleos vegetais (por exemplo óleo de nozes/sésamo moídos), álcoois (por exemplo! a1coo1 etílico, glicerol), excipientes, tais corno, por exemp1o, minerais naturais moidos (por exemplo, caolinos, aluminas, talco, giz), minerais sintéticos moidos (por exemplo sílica altamente dispersa, silicatos), açucares (por exemplo sucrose, lactose e dextrose), emulsificadores (por exemplo ésteres de ácido gordo polioxieti1eno, éteres de a1coo1 gordo polioxieti1eno, su1fonatos de alquilo e sulfonatos de arilo), agentes de dispersão (por exemplo líquidos de desperdício 1ignin-sulfito, celulose meti liça, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e 1auri1sul fato de sôdi o). A administração e realizada de um modo habituai, oe preferência oralmente, parentéricamente, per 1ingualmente ou intravenosamente. No caso da administração oral, os comprimidos podem evidentemente conter também adições, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico juntamente com vários aditivos, tais como amido, de preferência amido de batata, gelatina, etc., para além dos excipientes mencionados. Além Λ *·# ν disso, lubrificantes, tais como estearato laurilo de sódio e talco podem ser usados de magnésio, adi c i ona1mente sul fato para a formação de comprimidos. No caso de suspensdes aquosas, podem ser adicionados vários agentes de aromatização ou corantes aos compostos activos para além dos agentes auxiliares mencionados anteri ormente.
No caso da administração parentérica, soluçóes de compostos activos podem ser utilizadas usando materiais excipien-tes líquidos apropriados.
Em geral, provou-se ser vantajoso na administração intravenosa administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/fcg, de preferência cerca de 0,01 a 0,5 mg/fcg do peso corporal para se atingir resultados eficazes, e na administração oral a dosagem é de cerca de 0,01 a 20 mg/fcg, de preferência 0,1 a 10 mg/fcg do peso corporal.
Apesar disto pode ser necessário fazer um desvio das quantidades mencionadas, dependendo em particular do peso corporal e do modo de administração, do comportamento individual em relação ao medicamento, do seu tipo de formulação e do ponto no tempo ou intervalo no qual a administração é realizada. iciente usar menos do enquanto que noutros excedido. No caso da que a casos
Assim, nalguns casos pode ser 2ut" dose mínima préviamente mencionada* o limite superior mencionado deve sôr administrado de quantidades relativamsnte grandes, pode ser aconselhável dividir estas numa série de aoses individuais ao longo do dia.
Exemplos de Preparação Exemp1ο I
Etoxlcarboni1-etaneimidato de eiilo clorohidreto
0 NH
li II ch3-ch2-o-c-ch2-c-och2ch3 X HC1
Faz-se passar --gás solução de 678 g (6 mol) de etanol e 3 1 de éter durante sar durante a noite a 25°C, ácido clorídrico a 0-10°C para uma cianoacetato de eiilo em 400 ml de 7 horas, a mistura é deixada repou-! o sólido depositado é separado por
filtração com sucção e seco in vacuo. Rendimento! 742 g <63% de teóricos) P.f.Í 108-i10°C
Exemp1o 2
Etoxlcarboni1-etaneimidato de etilo NH 0
II II CH3-CH2-0-C-CH2-C-0-CH2CH3 - 42 - 140 g (0,72 mol) do composto do Exemplo 1 são adicionados fraccionadamente com agitação a uma mistura de 128 g (0,93 mol) de carbonato de potássio, 750 ml de âgua-gelo e 400 ml de éter. fís fases são separadas, a fase aquosa ê lavada com éter, as fases etéreas são combinadas e secas <NaoS0^>, e o solvente é removido num evaporador rotativo a 30°C. A destilação do resíduo a 80-820C C/Í2 mm dá origem a 107,3 g do produto.
Rend i men to93,7% de teó r i c o
Exemplo 3 C1or oh i dr e to de N,N~di me til-etox i c a rboni1-a c etam i d ina ch2ch2
x HC1 107,3 g (0,67 mol) do composto do Exemplo 2 e 65 g (0,67 mol) de clorohidreto de dimetilamina em 300 ml de etanol são aquecidos sob refluxo durante a noite. 0 solvente é removido por destilação e o resíduo é triturado com acetona Rendimento! 94,5 g (72,5% de teórico)
P.f.! 110-112°C
Exemplo 4 <E/Z)-5~(4-“Fluorof eni 1 >~2~meti l-4~metoxicarboni 1 -psnt-~4-en-3--on
F
I 62 g (0,5 mol > de 4~fluorobenzaldeido e 79' g (0,5 moi ) de acetato de isofout.irilo são inicialmente introduzidos em 300 ml de isopropanol e adiciona-se uma. mistura de 2,81 ml (28 mmol) de piperidina e 1,66 ml (29 mmol) de ácido acético em 40 ml de isopropanol. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas e concentrada in vacuo, sendo o resíduo destilado sob um vácuo e1evado.
P.e. 4 mmí 150-152°C
Rendimento; 110,9 g (84% de teórico)
Exemplo 5 2-isopropi1-piridln- 1,4-D ihi drο-5-d1me tilam i no-4-(4-f1uo r ofenil) e-3,5-di c a rbox i1a to de 5~e tilo 3-metilo
H3C^°2
94,5 g (0,486 mol) do composto do Exemplo 3, 121,5 (0,486 mol) do composto do Exemplo 4 e 53,4 ml <0,486 mol) é dissolvida em cloreto de meti leno após arrefecimento, a solução é lavada com água, seca (sulfato de sódio) e concentrada, e o resíduo é recr is tal izado a. partir de metanol.
RendimentoI 140,0 g <*Ζ8,8'4 oe teórico)
P.r.; 154-Í5S°C 45
Exemplo 6 6-D i me t i 1 am i no-4-- C 4- f 2uov ofeni1)-2-1sopropil~pir1dine-3,5-d i c ar b-oxiiato de S-etilo 3-metilo
F
p-benzo-mol> do S°C e a separa™ s fases ge 1 de 43,5 g ¢0,22 mo!> de 2,3-dicloro-5,6—diciano— quinona são adidionadçjs a uma solução de 55,4 g <0,17 composto do Exemplo 5 em 1 1 de cloreto de meti leno a 2 mistura έ agitada durante a noite. 0 sólido precipitado ê do por filtração e lavado com cloreto de meti leno. A combinadas de cloreto de meti leno são filtradas sobre s i 1 i c a 1 ma 1 na / 0”230 1.
Rend i men to I 56, r Λ. g ¢36% de teóri c o ) 1H RMN (CDC1..,); 6' O C ppffl ) = 0,9 Ctr, 3H>; 1,25 Cd, 6H); 3,0 Csept, 1H); 3, 1 C s, 6·Η >; 3,4 ( «; 3H ) ,* 3, 9 C q, 2H); 6,3 ” 7,3 Cm, 4H).
EgejEBlp_7 ó-Dimetilamina-*4~(4--f luorofenil)-3-hidroKim©til-2~isopropiI-5~ -carbo>iilato de etilo
F
B5 ml (0,29 ,mol> de uma solução 3,5 molar tís bls~(2-me~ tQ>;isto>;í )di.nidroaluminata de sódio em ioluena sao adicionados sob asoto a uma solução de 56,2 g (0,145 moí) do composto do Exemplo 6 em 25β ml de tetrahidrofurano a 25 °C e a mistura é agitada durante a noite a 50°C. A mistura é hidrolisada cuidado--samente com uma solução de Iôô g de tartrata de sódio e potássio em 20Θ ml de água, as fases sSo separadas, a fase aquosa é lavada com éter, e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e cromatoqrafadas sobre uma coluna de gel de sílica usando éter de petróleo/acetato de etilo 5ί1» Rendimentos 9,1 g (17,4% de teórico)
Hi RMN í CDC1-. > s 8 íppm) = 0,9 (t, 3H) 5 1,3 Cd, 6H>? 3,1 (s, 6H) = 3,4 Csspt, 1H)5 3,85 (q, 2H)5 4,3 ts, 2H); 7,0 - 7,25 Cm, 4H), u seguinte έ ubtido como um produto derivados
Exemplo 9 3,S-Dihidroximetil-S-dimetilamino-4—<4~fluorofeni1)-2--isopropiΓ
48 ~
Exemplo 9 S-Dimetilamino-4—<4—fluorofeni1>—2—isopropi1-pi rid1ns-aIdeido dicarb-
F
9 , 1 g C42,3 mmo Ί ) de cl Ο Γ O c rom to de ρ j i r i d i n i o onados a uma solução de •5, 64 g <17 ,6 mm ol) do c ompos to do lo 8 e m 1 1 de c 1 ©rei •O de meti leno e ci m istura é ag i tada «t du Γ5Π te 3 no! te . A sus pensão w. f il trada a través de iguhr e em seguida a tra vés de gp 2 de í 1 i ca. raento; 1 0-1 } g <33,3% de teó rico W CCDC .J ) l S < ppm) = 1,2 5 <d, 6H>; *” J ·"( < s, ·_Ή / j 1 4,1 < se Pt, 7,1 ~ 7, 5 í m , 4H)J 9,- 3 < s, 1H>; 9,5 ( 3 ; 1 H) .
43
Exemplo 10 11) ~4«~ (4-f 1 uorof sn- (E, E) -&-D i me til am i no-· 3, 5-d i - (p r ορ-2-sn.....1 -a 1 i1)-2-i sopropi1-p i r i d i na
F
4,5 g (17,2 mrnol) de 2~(ciclohexilamino)vini1fosfonato de distilo, dissolvidos em 12 ml de teirahidrofurano seco, são adicionados gota a gota sob azoto a urna suspensão de 344 mg (14,3 mmol) de hidreto de sódio em 20 ml de teirahidrofurano seco a ~5°C. Após 30 minutos, 1,8 g (5,7 mmol) do composto do Exemplo 3 em 20 ml de teirahidrofurano seco sáo adicionados gota a gota à mesma temperatura e a mistura é aquecida até refluxo durante 30 minutos. Apôs arrefecimento até á temperatura ambiente, a mistura é adicionada a 200 ml de água arrefecida pelo gelo e extraída três vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez. As fases orgânicas combinadas sâ'o lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de magnésio. Após concentração in vacuo, o resíduo é misturado com 70 ml de iolueno, adiciona-se uma solução de 3,8 g (43 mmol) de ácido oxálico dihidrato em 50 ml de água e a mistura è aquecida ac-é refluxo durante 80 minutos. Após arrefecimento até á temperatura ambiente, as fases são 50 separadas, e a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 resíduo é cromatograíado sobre uma coluna (100 g de gel de sílica malha 70-230 0 3,5 cm, usando cloreto de meti leno).
Rendimento! 1,42 g (67,6% de teórico) 1 H RMN (CDC!.-,)! S (ppm) = 1,3 (d, 6H)i 3,0 (s, 6H) 3,35 (sept,
O 1H),' 5,85 (dd, 1H),' 6,1 (dd, 1H),' 7,0 — 7,3 (m, 6H) l S, 35 (m, 2H).
Exemplo 11 6-Dimetilamino-3,5-bis-(meti1)—<E)-5-hidroxi-3—oxo-hept-6-enoat-7-i1)-4-C4-fluorofeni1>-2-isopropi1-piridina
F
ch3 2,57 ml (23,8 mmol) de acetoacetato de meti lo são adicionados gota a gota sob azoto a uma suspensão de 583 mg (24,3 mmo 1) de h 1 Q p Λ Ί*·#*-} ;***] I***' Q »***| 7 {"j i em 20 -5°C. Apôs 15 minutos, 17 m 1 ( 24,: traçãí : de 15% em n-hexano i são Λ: temperatura e a mistura 20 mi de tetrahidrofurano seco a : ionaaos gox-a a gota ã mesma ubsequentemente agitada durante 15
' do C OííipC iS tO do Exemp1o 10 dissol V X dos ‘ano seco Í*H então adie i ΟΠ ados go ta a :=quen temente a. g i tada a ***" R 0 C durant & 30 :ão ía d e clore : T. O amónio são |n ação e a mistur a é &X :traida t. γχ A em 20 mi de tetrahidrofurano
Vfcfz^s usanoo 100 ml de ex-ev1 de caoa vex~. As fases orgám css combinadas são lavadas doas vezes com solução saturada de carbonate· de h 1 drogenio e sódio e uma ve.z com solução saturada oe cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo.
Rendimento crúi 3,04 g (> 100¾ de teórico)
Exemplo 12 6-0i me tilam i no-3,5-b i hept-S-enoat-7-i1)-4- s— < me t i 1 —e r i t r o— ( E ) —3, -5—d i h i d r ox i — (4~fluorofeni1)-2-isopropiIpiridina
CHr 11 ml (11 mmol) de solução 1 H de trietiIborano em tetrahidrofurano são adicionados à temperatura ambiente a. uma
solução de 3,0 g <5,0 mmol) do composto do Exemplo 11 em 80 ml de tetrahidrofurano seco, faz-se passar ar através da solução durante 5 minutos e arrefece-se até uma temperatura interna de “30°C. Adicionam-se 416 mg <11 mmol) de borohidreto de sódio e, lentamente, 19,3 ml de metanol, a mistura é agitada a -30°C durante 30 minutos e adiciona-se então uma mistura de 34 ml de peróxido de hidrogénio a 30% e 70 ml de água. Deixa-se a temperatura subir até 0°C durante a evolução da reacção e a mistura é subsequentemente agitada durante mais 30 minutos. A mistura é extraída três vezes usando 100 ml de acetato de etilo de cada vez, e as fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo. 0 resíduo é cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica <malha 230-400) usando acetato de eti-lo/éter de petróleo 2:1.
Rendimento; 860 mg <38% de teórico) 1H RMN <CDC1..,); 8 <ppm) = 1,2 <d, 6H)J 1,25-1,6 <m, 4H); 2,4 <m, 4H); 2,9 < s, 6H),’ 3,25 <sept, ÍH); 3,7 <2s, 6H); 4,1 <m, 2H); 4,3 <m, 2H>; 5,2 <dd, 1H>; 5,5 <dd, ÍH); 6,2 <dd, 2H>; 7,0 <m, 4H).
ExeiTiP 1 ο í 3 β-Di met i 1 am i no-4· P i r i d i naS-c ar bo: < 4-fluorofeni1)-2--i ilato de etiio jp r op i 1 “3-me to: Í !ϊ·ί~t Í
CH- 143 mg CS, 36 mmoi) de hidreto de sódio são a 0oC sob azoto a uma solução de 1,35 g CS,42 mmo1) do Exemplo 7 em 30 ml de teirahidrofurano. Após ad i c i onados do c omposto 30 minutos, ad i c i ona-se 1,0 m1 C16,2 mmo1> de agitada durante a noite a 2S°C. é te usando água-gelo a lavada três 1,·"·£ g de óleo após a secagem. Rendimento; 92,S% de teórico iodeto de meti lo e a mistura é então hidrolisada cuidadosamen-vezes com éter, e são obtidos 1H RflN CCDCl.-,) í 6H); 3,1 Cs, 3H); - 7,2 < m, 4H). <ppm> = 0,3 Csept, 1H); C t, 3H ?; O OE /* \ *1 ; 1,25 Cd, 6H); 3,0 2H); 4,0 Cs, 2H)j *7 t ; o 54
Exemplo 14 6-Dimetilamino~4--(4-fluorofeni1)-5-hidroximeti1-2-iso-prop i 1 -3-meiox i met- il-piridi na
2,8 ml (9,8 mmoi) de uma solução 3,6 molar de bis-(2--metoxietoxi >-dihidroaluminaio de sódio em tolueno são adicionados sob a z o f C1 a uma solução qs 1,83 g (4,3 mmol 1 d o composto d o Exemplo 13 em 10 mi de tetrahidrof urano seco a 25 °C e a mi si-ura é agitada durante a noite a S0°C. Apôs arrefecimento a 20°C, uma solução de 10 g de iarirato de sódio e potássio em 20 ml de água fè adicionada gota a gota. cui dadosamenx-e s a. mistura e exx-raioa três vezes com 100 ml de acetato de eiilo de cada vez. As fases orgânicas combinadas sáo lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo.
Rendimento c rú; 1 . S€· g (z 100% H0 teóri c 0 5 π R m (CDC1 _ '); •“l * £ (ppm> = 1,2 (d, 6H); 2,8 (s, 6H > ,‘ 3, 1 (s, 3H >, 3,25 (sept, ÍH) * O C? Cl /'" t- } i ~ i 2H); 4 t d (s, 2H); 7,0 - 7,2 (m, 4H> .
Exemp1ο 15 6-D j. me til am i no C4-fluorofeni1)-2--isopropi1-3-meioxi- met i1-p i r i d i ne-5-c arba1dei do
F
1 mg ' de ól SO 3 c?C ; obtidos «i p a r t i ν' do 1,8 f. O C 5,6 0 tn “-ί- Ο do Ex :emplo 14 de um modo a.nã í 0*30 ao do O/' íemp 10 ; q; ptv/ de te óri co .); δ Cp? ‘ff! > = 1,5 5 C d; 6H >! •3 í 1 ( ci 6H >; O ; l-S; 3H),‘ !>,’ 4 . 0 < s, 2H) J 7,1 - 7.4 í m ; 4H); 3,4 C s, 1H).
ι;.ζ CE)-3-C6-Dimeti laroino-4-(4-fluorofeni 1 ?-2—isopropi 1-3-metoxi me til-pi r i d-5-i13-pr ορ-2-ena1
F
470 mg de óleo são obtidos a partir de 520 mg (1,58 mmol> do composto do Exemplo 15 de um modo análogo ao do Exemplo 10.
Rendimento; 83,7 de teórico RM.M CCDC S (ppm) = 1,3 Cd, 6H3; 2,3 (s, 6H),‘ 3,15 (s, 3H); 3.3 < sep t, 1H); 3,35 C s, 2H)} 6,1 C dd, 1H); 9.3 Cd, 1H1. 0 , 8 C m, í>H ,’
Exemp 1 ο 17 - : > <£>~7-C6-Dimeti lamino-4“-<4-f luorofeni 2 )-2--isopropi 1-3-metox i meti1 ~p i ri d~5~i13-S-hi drox i-S-oxo-hept-S-enoatí de rife ti lo
CH- São obtidos 780 mg de produto crú a partir de 420 mg (1,18 mmol) do composto do Exemplo 16 de um modo análogo ao do
Exemplo 11.
Rendimento; >100% de teórico H RMN ( CDC1 >; s ( ppm) = i Λ ; 3 <d, 6H) 1,6 ( m, 2H); 2, 2,85 Cs, 6H); 3,16 (s, : 3H): 3,3 (sept, 1H3 t ·"« i i 7 Cs, 3H 2H ) 4,4S C m, 1H)J 5; 46 (dd, 1H 3 6,2 (d, 1H3 ; / , 1 '·. m,
Exemplo
Eritro-(E;)~-7-Cdimeii lamino-4-(4-f luorof eni 1 )-2-isopropi 1-3-metoxi me til-p i r id-5-i13-3,5-di h i d r oxi-hep t-6-enoa to rnmo 1 > do
F
São obtido· c omposto do 2í7 mg de óleo Exemplo 17 de um a partir de 720 mg <1,18 modo análogo ao do exemplo 12.
Rendimento; 38,7% de teórico ÍH RMN (CDCl...) S < ppm) = 1,25 < d, 6H ) ,‘ 1 , 5 < m, % * O ώΠ / ; Λ. i 4 < m, 2H) 2,9 <s, 6H)J 3,1 < i Ο ·Ζι ; ·~Μ i S t i ♦-* <sspt, 1H) ; ·-*; / C s, 3H); 3,35 < s 2H >4,1 < m, 1H >,‘ 7,2 <m, 4H>. 4,25 < m, 1H) ‘ S, 4-5 < dd, ih>; 6,2 <d, 1H); 7,0
Exemp lo 19 3~< terc . -Buti Imeti isi 1 i loximeti 1 )-6~dimeti 1amino-4-<4-f1uoro f eni1>-2-isopropil-piridine-5-carboxi1a to de e t iIo
2,32 g (16,4 mmo1) de cioreto de terc.foutildimetilsili-lo, 1,3 g <28 mmol) de imidazole e 0,05 g de 4-dimetilaminopiri-dina sâ'o adicionados á temperatura ambiente a uma solução de 5,03 g <Í4 mmol) do composto do Exemplo 7 em 50 mi de dimeti 1 formami-da. A mistura é agitada ourant^e a noite a temperatura ambiente, sendo adicionados 200 ml de água e a mistura é ajustada para pH 3 com ácid U Cl1 íriorico 1 N. A mistura e extraioa trés vezes usando 100 ml de éter de cada vez, e as fases orgânicas combinadas sâo lavadas uma vez com solucSo saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo.
Rendimento crú; 7,58 g O· 100¾ de teórico) H RMN <CDCL) ! 6' <ppm) = 0,0 <s, 5H) j 0,8 <s, SH)! 1,25 Cd, 6H) 3,0 <s, SH); 3,3 Csept, ÍH); 3,8 <q, 2H); 4,2 <s, 2H); 6,3 - 7,3 < m, 4H). 60
Exemplo 20 3-<ierc.ButiIdimetiIsi1iloximeti1>-6-dimetilamino-4-<4-fluorofeni1)-S-hidroximeti1-2-isopropi1-piridina i
CHr Si-C(CH3)3 CH- São obtidos 7,19 g ds produto crú a partir de 7,52 g <14 mmolj do composto do Exemplo 19 de um modo análogo ao do Exemplo 14.
Rendimento? > 100% de teórico 1 H RMN < CDC1) l & < ppm) = -0,1 (s, 6H); 0,8 <s, 9H > ,' 1,3 <s, 6H>; 2,85 (s, 6H); 3,3S Csept, 1H); 4,2-5 <s, 2H>,‘ 4,4 (s, 2H)j 7,0 - 7,2 < m, 4H).
Exemplo 21 3-(terc.ButiIdimetiIsi1iloximeti1)-6“dimstilamino-4-(4-f luorof eni 1 >-2-isopropi 1-5-metoximeti 1-pi r idina
F
SSo obtidos 3,96 g de sólido a partir de 7,1 g (14 t mmol) do composto do Exemplo 20 de um modo análogo ao do Exemplo 13. ae teórico (ppm) = 0,0 ( s, 6H ) i 0,3 (s ·, SH) ; í , 35 í d, 3,1 (s, SH)3,15 (s, 3H),‘ 3,4-5 (sept, 1H) ; 4,0
Rend i msn to63,2% 1H RMN CCDCl..,)·: S 6H)! 3,1 (s, 6H) ZH )
Exemp1ο β-Dimsti lamino”4~<4-f luorof erti 1 >-:3~hidroximeti 1--2--isc propii-5-metoximeti1-pi r idina
F
Rend i mento c rú; 100% de teô r i c o
Exemplo 23 6-Dimetilamino-4-<4-fluorofeni1) metil~pi r idina-3-carbaldeido sop r op i 1 -S-me to: i-
F
obtidos 270 mg composto do exemplo 22 de um modo ólido a partir de 6,43 g nálogo ao do Exemplo 9. ao !-*
Rendimentoí 9,3¾ de teórico 1H RMN ÍCDCl..,) ,* S (ppm) 6H); 3,8 (si 2H>: 4,1 ( H). S (d, 6H); 3,1 <. s , 3H >; •-Í OP *J ; 4. *J 1H)J 7,05 - 7,35 <. m, 4H > ; Λ Γ* y, c>
Exemp1ο 24 <E3-3-E6-Dimetilamino~4-<4-fluorofeni13~2~isopropi1-5” me iox i me ti1-pi r id-3-i13-p r ορ-2-ena1
J
São i obtidos 360 1 mg de produi O C V ú & par tir * O© mg < 0 ,76 mmo 1 3 do c ompost o do Ej-í :emp 11 o X 08 Ufi) í)V odo •3. π ái 1 OQC í do Εκ smp 1 o 10 Rendimento t t > 100% oe teor i co AH RMN ( CD! r· ί % '-· ·*··' : 8 (ppm ) = 1 ,;-i ( d, SH 3; 3,1 (s, OU ··. * •~'í«í 3,1 6 C s, 6H 3; O * 1 3S < sept ,· 1H ’* * O OC / } ·-.* ; UU (s, 2H3; 6 > 75 Cdd •j u ·} * y > A Π t i t . 0 *-* "7 O »' ? 5 ( m, SH); 3,- 3 C d 1 u f ll! 3 .
Exemp 1 ο 25 (E)-E6-Dimetilamino--4-"<4-fluorofeni1>~2”isopropi1~5~
ch3 SSo obtidos 440 mg de produto crú a partir de 310 (0,67 mmoll do composto do Exemplo 24 de um modo análogo ao Exemplo 17. mg
dO
Rendimento> 100% de teórico
Exemplo 2β
Eritrc S-meto: meti lo ( E 3 ”7” Cdi me til am i no—4~· (4” f 1 uo ro f en i 1 > imetll”pirid-5-i13-3,S"dihidroxi”hept 2-isopropi1-S-enoato de
ch3 ch3 S'â'o obtidos 60 mg de óleo a partir de 400 mg rnmol> do composto do Exemplo 25 de um modo análogo ao do E 12.
Rend i mento; 20,7% de teôr ico RMW (CDC1...> l S Cppm3 = 1,1 - 1,6 (m, 3H3; 2,45 <m, 2H) C s; 6H)3, i (s, 3H >; 3,25 (sept, 1H>,‘ 3,7 Cs, 3H),‘ 3,9 < s, 4,05 (m, í H)4,25 (m, ÍH>,! 5,2 Cdd, 1H)6,3 Cd, 1H); 6 C m, 4H) .
(0,61 ΧθιϊίΡ í O
ο -Am i ηο-3-e t-ox i carboni 1—4—í 4—f I uorof erti 1 ••me tox i c a rbon i I · 1í 4-d ihidropi r id i na
J J
CH 3 CH 2 OOCH HJl^ 3 h2n h | V· g <0,4 moi ) ' r dS C lor ohidr eto de (51 il ami d i no 3 C et a. to C H. i Heyer, í~ .Bossev 't, H. Hor stmann« Liebig S Ann c nem. 1977, £ CjO C > são aqueci dos até ref lu XO duran te a no i t e com '100 9 *. tj t 4 mo 1 > do co mpo isto a pa r ti r do Ex :emp í o 4 e 44 ml <0 ,4 m ol ) de tr ie tilam i na. Após conc en tracS o > o res iduo é f i 1 tr ado cã. v P m ,vá s de 2 kg i «í d 9 *3^- •j de sílá i ca us ando éter de petról eo /ac etat o de eti lo Jim t X . Rendimento . t 1 * í 09," ·* 9 <7 &% de cr ‘ ístal s incol or f P.f. 161 °C s. partir de éter/éter de petróleo5.
Exemp1ο 2~Amino”3~etoxicarbonil-4-C4-fluorofsniI)-6-isopropi1· 5-me tox1 ca rbonil-piridina
F
3β, 2 g <6,1 ' mo 1 ) dO composto do E:·· <emplo 2 7 sâo agita dos à tempera tura ambient e d urant e í hora com Λ. Λ* ; / g < o, i mo 1 :> de ; J~d i c 1 o ro~5, í L 1 c·. no-p -•benz oqui nona em 1 1 d e cloreto de m e t i1eno. A mi stura έ f 11 trada através de 1 , , 5 k g de ge1 oe s i1 ica m alha 230 -400, i, «l V 0,05, com éte r de pet róleo.· ά c ido a cético <2: 1), s ando o f 11 trado cone entr ado e o resíd uo ag: L tado un i formemente em é ter/éter cte p strô1eo R endiment V l 31,6 g (88 %) de cristai s incc 51ores c om p.f. 141 ce.
Exemplo 29 2-Am 1 no-4- (4-fl uo r o f 11 > ~· 3-h i droxi mst i1-6- sopropi I· 5-metox i carbon ii-pividina
F
Uma solução de 63 g <!0,17S mol) do composto do 28 em 700 ml de i"HF é adicionada gota a gota a 25-35°C ¢0,35 mol) de uma solução de tolueno Red-AI ¢3,5 M) em j ^ tKemplo * 100 ml e a mistura é agitada a 30°C durante mais i hora.
1 de THF São então adicionados cuidadosamente 2 1 d© «9U«, a seca? e mistura é extra ida duas vezes com acetato de etilo, © orgânicas são lavadas com solução de cloreto de sódio, concentradas. 0 resíduo é filtrado através de 4-00 g sílica ma1ha 230—400 usando éter de petróleo/acetato de etilo ¢151). 0 filtrado concentrado dá origem a cristais incolores com p.f. 137°C após tratamento com éter/éter de petróleo 45-29 ¢81%). 70 -
Exemplo 30 c a v1 o o n 11 2- Amino~4~(4~f luorofeni 1 )~S-ísopropi 1-5-meto; 3- metox i me til-pi r i d ina
F
CH 30CH2'n^'S^''C00CH*,II ' 3 h2n
Uma solução de 22*2 g (70 mmol) do composioo do Exemplo 23 em 150 ml de THF é adicionada gota a gota a uma suspensão de 2,3 g (77 mmol) de hidreto de sódio a 80¾ em 150 ml de THF p.a. e a mist-ura é agit-ada a temperatura amòienc*e durante ma is 5*0 minutos. ‘3,35 g (7 Ό mmol) de iodeto de met a a gota e a mis tura é ag i tada â í horas. A mistura é decomposta co durante 3 horas. A mistura é decomposta com água, extraida duas vezes com acec*ato de eti lo, e as rases orgânicas são la.vadas com solução saturada de MaCl, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. Apôs cromatografia sobre 450 g de gel de sílica malha 230-400 (diâmetro coluna 6 cm) usando éter de petrôleo/acetato de etilo Í2.‘i>, são obtidos 19,0 g (82¾) de cristais incolores com p. f . 5:4 0 C. 71 Exemplo 31
2- Am i no-4-(4-f1uo rofeni1)-5-hid roxi met i1-6 3- ~me tox i me t i 1 -p i r i d i na xsopr -i 1-
F
CH3OCH
OH h2n Λ. 40 mí ( 10 m mo 1 > G0 OfHci Su 1 LI -- í^: V CS 0 1,5 M de hidr 010 d 0 di ieíoòLíIt„*i la lurnin io — C-* ~ SiíriO ao x c i ona dos 90ta cx gota a d e _7gí>c a -75*0 BO b arsão a uma 01 u ç Λ M jj?·^ 2 3,1 g (7 0 mmo 1) >“>j i í~ >_i Γί · s t*o OO Ex 0mp i O 0'U em 1 1 de to ilueno e a mistura 0.¾ i x*a.: da. a es ta X*0!^p0 rs tura dura Π «-·«? j. h O ra. Enqua n to é deixad a abuses r; 40 ml d e água 0 50 ml de ac 0 t a to de e ‘tilo 'zízAU ad i c iona do s gota go ta, adie io- 1 .""SS? {d X 0S0 Iguhr ; B fcfPS Γ po v» ·»· ·» 1 4* *** ZL· {" l l A A *-· i «?. V «7*‘ «. ao C O m su cção e 1ava-se com acetato de 0 C i lo. A fas e puiosa é ex ! X· r a i oa c om ac e t BXO O0 et i10, e as f as orgâ π i c as c omb i nadas s ao i av 5 d as c om SOlUÇãO sa turada de Na.C 1 S0C as s obr e su1f ato de sód x 0 A so 1 ução é cc inc entrada a. x· 0 s ecur a 0 0 P ssi CÍUO íè ag x tado un i formeme nte em éi 0Γ . Rendimento; 1 β, 1 9 ( 76% ) CÍ0 c v1 i s ta i s incolore s com p.f. 152°C.
Exemplo 32 2~Am i no-4”(4-me toxi me ti1-p fluorofená1>--5--formi1 i r i d ina i sopropi1
F
são adi c iona.d do Exemplo 31 durante 3 hor estad i o queπt acetato de f i j. trados com sílica ma. 1 ha pe i r óleo/a c e t Rendimento ·: 3 g n, 53 mo I) d e diô X i dO de mangan és i o ac 4» ·» » / víV ado rS •ca uma su spensão de i C A ; 1 g C53 mmo1 ) do campo s to érFí} 500 mi de to li ueno e a mi stura á a· gi tada a 7 5 0 C A mi stu ra e se: por fi1 tração com s uc ção no *> © o r esi duo e s x&rs i do por sbu1i ção com 2 50 ml de i 1 o © lav ado de novo com acetato ; de e t il o. Os >i n a dos são c roma togra fa dos sobre 400 Cj 1 < i~—- 1 O O :30 — 400 <d iâmetro da co luna 6 cm) u sando 9Γ de
ato de etilo (311) . 3,5 g (53%) de cristais incolores com p.f. 15S°C •70 — ί ·-.* ( Ε) -3- -Amino-4-(4-f iucrofeni I >~6~i sopropi 1—S-rv-atoxi· me ti1~p i rid-S~i1lprορ-2-ena1
F
0-5 ΰ c s> ob a i** a 2,2 g em 100 ml de THF, a mistura 10 mi nuti ί,,.} § a quec i da até gua, a m istura é eX. trai Qd f ases orgânic as c ombinadas Cl Na 0 CD ncent radas. 0 te dur anti 0 1 hora em 100 ml 1 N. A mis tura é então carbon a to de hidr ogéni o e de et ilo oncen itraoa, e g de sei de s ilic a usando 3,5 g (31,5 mmoI) do composto do Exemplo 32 em 100 ml de THF são adicionados gota. a gota a. 0-· (70,3 mmo2> de hidrato de sódio a 80% em 1' é agitada a esta temperatura durante 10 i refluxo durante 1 hora. Adiciona-se água, duas vezes com acetato de etilo, e as fase· são lavadas com solução saturada de Cií resíduo é agitado à temperatura ambiente d' de THF e 500 ml de ácido clorídrico 1 N neutralizada com solução saturada < sódio, extraloa ouas vezes com acet« o resíduo é cromatografado sobre 4< éter de petróleo/acetato de etilo (3!l) a. (2; 4 ) .
Rendimento! 2,4 g (23%) de cristais amarelados com p.f. 81*0. 74
Exemplo 34 74 E r i t ro- CE )--7--l 2~am i no-4- <. 4- f 1 uo r o f en i 1 ')-€-metoximeti1-pi rid-5-113-3,5-dihidroxi-hepi i sop r op i1 "-6-enoato de
F
í / ml < •f í mmol ) de scst*o ac 0 "í_i i|i ;_i H 0 j meti lo is? a o a d i c x o— nados gota a go ta a ob argão a uma s U S p‘ 011 ss eà o de 0,55 g (18 í 3 mnr ol 3 de h i d reto d© sôd i o a 80¾ m 1 de THF P*. a. a 0" 5 °C e a mistur a 0 "SUÒ sequer fi= Ι1Γι©Π 00 ag i tada d lurant e 15 m x nu tos. 1 3,4 m I (22 mm ol) cte bUÍ- Í ] 1 i t* i o a Í5% em ha xa.no são então adi c i ona dOS go ta a go t a, a mis ur a é subsequent em sente agi t ada a 0-5*0 dura nte 15 min utos 0 uma so lução de 1,8 g ( c # c mmo I 3 do £· UfiiP*U st o do
Exemplo 33 em 40 ml de THF é finalmente adicionada gota a gota â mesma temperatura. Após agitação á temperatura ambiente durante 30 minutos, são então adicionados 2,5 ml (43,2 mmol) de ácido acético em 40 ml de água, a mistura á extraída duas vezes com acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de NaCI, secas sobre sulfato de sódio e concentradas acs a secura.
-X -:
1 !vi .1 i ! >-jcr trietiIfao ra.no em THF s é T © 1 T.o f**ci35<â ar SOlUÇãO durante 5 minutos. 0,25 g C &; 6 ríiífto 1) oe de sôd i o são adie x onados a 78 °€ e &ffi 58314 ΐ CÍ-íTA são gota a. go >ta 5,5 mi de metanol a -75°C 0 resíduo assim obtido <2,5 g) é dissolvido em 35 ml de teirahidrofurano (THF) p.a. sob argSo, são adicionados 6·6 ml as uma solução A mistura ê deixada aquecer e adicionam-se 18,3 ml de H..,0.-, a 30% e 40 ml de água durante o decurso desta, sendo a.
Jm, Jim mistura ex traioc*. ouas veztrS c>_*ííí acetato oe e*c*ilo, e as ta.ses orgânicas combinadas lavadas com solução saturada de NaCl e sacas sob r e sul f ato de sódio. A cr orns 1 L-ograf 2 ci do r ’e$S í duo C 50 Ui ΐΤί·** gel de sí 1 i ca ma1ha 480—400, diâmetro da col una 3 m) u sando 0 Í0 Γ de pet rói so/s cetaio de etil o (1 ; í) dá or ige m a 1 * l 1 g ( AF-,%') de ó I eo ama Γ£5 i. ado. 1H RMN (CDCS (ppm) = 1 o*· i ; A »IÍ 2 <m, 6H) J í. 4 (m, 2H); *7* /í O j *·*·«.' i P.S s m j 2H) 1 O i *«' O / ; / s+m, 4H); 2,7 (b 1H); 1 :5 Cb , 1H) t ; O 70 ·-*; t a· £3 - 3H); 4, 1 < m+ 3 .t 3H ) i 4,25 (m, 1H) ; 4, 95 i íb, 2H > C 17 ·-' | 1, ( dd, í H> ] 6,22 Cd, 1H>; 7,05 <m, 4H> 76 Erit-ro· 3~me to; imeti1- 2 acetilamino -4 ( 4 f 1 uorot eni 1) o~ P i r i d~5~ i 1 ~35-d lace fcox i -hept-5~er xoato de meti lo
0,3 ml de piridina, 0,25 ml tíe cloreto de acetilo e 15 mg de 4-dimetiiaminopiridina são adicionados a uma solução de 260 mg (0,6* mmo 1 j do composto do ExemFdo 34 em 10 ml de oiclorometano e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante í dia. Adiciona—se então água, a mistura é lavada com solução saturada de carbonato de hidrogénio e cloreto de sódio, e o resíduo é cromatograíado sobre 25 g de gel de sílica malha 230-400 usando éter de petrôieo/acetato de etilo (2!l) a (1; 1). Rendimento.' 33 mg (10¾) de óleo marelado OCI-hSl 573 CM+H, 100¾)
Exemp1ο 3β 1,4-Dihxdro-4-(4-fluorofenx1)-2--isopropi1-S-pirro-1i d ino-pi ri d ίne-3,5-d i c a rboxi1ato de S-etilo 3-me tilo
F
14,4 9 (50 mmo1) do composto do Exemplo 4 s 11 g (50 mm©1> de 2-ami ηο-2-ρi rro1id ino-prορ-2-ene-carbox i1ato de et i1o c 1 o r oh i dreto são disso! vi dos SIS 20 mi de e tano í © / apôs adição de 6 ,s ml (50 mmol ) de tr ieti lam x na a mi stur Λ aquecida sob r eí 1 uxo durante a. no i te Após Γ ref θ€; iment O s <?. mi st ura é conc en- t. rada e c romatogr a fada s obre 1 de si 1 i Cã í e I uen te acetato de e til o/é ter de pet r ô I eo •“1 1 <ώ. t 8).
Rendimento; 14,02 g <67,4% de teórico)
Exemp 1 ο 37 4~í4~Fluoroíeni 1 )·· 3,5-di c a r boxi1ato 2-isopropiI-S-pirolidino—pi ridine— de 5~et i1o 3-metilo
F
EtOOOv/V^COOCH I! II
3 3, '2 g (66; 3% de teórico) são obtidos a partir de 14 g do composto do Exemplo 36 de um modo análogo ao do Exemplo 6. *H RMN (CDCl.^)! 8 (ppm) = 0,9 (t, 3H); 1,26 Cd, 6H); 1,95 ím, 4H)1 3}07 Csept .; 1H)J 3,43 <s, 3H)J 3,52 Cm, 4H>; 3,88 Cg, OU \ t 4.( { / ; 6 j 9-7 , 3 í m, 4H ) .
Exemplo 38 4—(4—Fluorofeni1)—3—hidro, pi r idine-S-carboxilato de : i me t i 1 ~2~ i sop r ορ i 1 — s—p i eti lo ilidi no·
F 6 , 93 g /* ΟΛ Q -V \ w / Λ1 •de teór 00 C ΟΓíipC >& to do Ex 37 de um 1 H &m ( CDC S ,J*t < PP!V· > = 0,9 4H) * 0 '"m ; ·-' i ·-· ‘,7 ( sept., 1H>; 3,51 (. m, 7,0 -7,3 (m, 4H> . c 0) sSo obiid os a partir de 3,2 g modo análogo ao do Exempi 0 7. < t, OU ‘5 * 1 *”»Q *«'{ i / ; m ; *«*«.* (. d, 6H)1,92 (m, 4H); 3,8S Cg, 2H); 4,31 (d, 2H);
y{.;
Eri tro-(E >-7-E4-<4-fluor o f e n i 1 )—2-isopropi 1-5—metoximeti 1-6— pirrol idino-pir id-3-i 1 3-3,5-dihidroxi-hept-S~enoato de meti 1·:
COOCH, 0 Exemplo 39 foi preparado a partir do composto do
Exemplo 38, em analogia com as reacçôes dos exemplos 19, 22, 9, 10, 11 e 12. 21,
Si
Exemplo 40
Eritro-<E>-7-C4-(4”fluorofeni1>-2-isopropi1-pirrolidino-pirid-S-i13-3,5-dihidroxi-hept-S· i-metoximet i 1 ~β— ^rjoa. to de mo"*-·1 lo
F
3
0 ©χθϊϊϊρίο 40 foi preparado a partir do composto dO Exemp 1 *: 3 38, só* 1 osi «i coro as reacçdes dos exemplos Í3, Í4, 10, íl e 1 *£,
Exemplo 41 1,4~Dihidro-4-C4-fluorofeni1>-2-isopropi1-6-piperidino-pi ridine-3,5-dicarboxi1ato de 5-~etilo 3-metilo
F
Sâ'o obtidos 15,1 g (70% de teórico) a partir de 14,4 g <50 mmol) do composto do Exemplo 4 e 11,7 g <50 mmol) de 2-amino--2-p i pe r i d ino-p rορ-2-ene-carbox i1a to de e t i1o em ana1og i a c om o Exemplo 36.
Exemplo 42 4-C4-Fluorofeni1)-2-isopropi1-6-piperidlno-piridine 3,5-d i c a r box i 1 a t-o de 5-e t· i 1 o 3-me t i 1 o
F
Et OOC^v^V^cOOCH- A preparação é 1H RMN <CDC 1.-,)1 S Cppm) •Z* 6H>; 3,03 C sep t-. , 1H ) ; 3 6,9-7,3 Cm, 4H>.
Cm, 2 H); realizada em analogia com o exemplo = 0,97 Ct, 3H); 1,25 Cd, 6H)j 1,65 43 (s, 3H); 3,45 Cm, 4H); 3,92 Cq, 84
Exemplo 43 i sop p op i 1 —6— de etilo 4-(4-F1 uorof eni l)-3-hidroxámeiá 1 piper idino-pi r idine-5-carboxilato
F
A p r epapaç §o é pea1i zada de um modo ana1os 30 ao do Exemplo 7. 1H RÍ1N ( CDC1 ): c; ppnt) = 0, ‘3-3 ( t, 3H) 1,28 ( d , 6H ) J 1,62 (m, 6H>; 3,42 (m, 5H)3, 90 (q, 2H>; 4,32 <bs, 2H); 7,0-7,3 1m, 4H1.
\ . :*c
Exemp 1 ο 44 Εν1 i t-vo-CE ) 6-piperidi meti lo —7“C4—(4-f1uorof eni1)—2~1sopropi1—5~metoxi met il — no-pirid-3-i13-3,S-dihidroxiHnept-6-enoato de
F
Exemplo 43 , 1 Cl ; d Exemplo 4^ foi prspsrsdo a psrt·iv* do composto do em analogia com as reacçdes dos exemplos 13, 20, 21, 11 e 12. 86 ~ 86 ~
Exemplo 45
Eritro-CE>“7-C4”<4”fluorofeni1)-2--isopropi1-3-meioxxmeti1~ 6-p i per i d i no-p i r i d-S·- i 11 -3.. S-d ih idrox i -hept-6-enoaio de meti lo 0 Exemp1o 45 foi p Γ iSPSt V 3 CiO £& pa r i· i r do c ompos to do Exemplo 43, em analogia com as raacçâes • ~í .··*.»“·* .·*Λ,*ΛΡΛ|"ν í ·~..—· "í O "f 4 •«4WS* C,*\fclÍiP4'-'» i ·-* / £.*+ f 9, 1U , 11 e 12.
F
— Êí7
Exernp 1 o 46 E r 1 t· r o- < E > - 7- C 2-d i me t i 1 am i no-4- < 4- f 1 uo r o f en i1 > -3-h i d r ox i me t· i 1 -6-i sor ropi1-p i r i d-S-113-3,5-d i h idrox i-hep t-6-enoato de me tilo
F
Exemplo 47
Er i tro~< E3-7-í2-c i c1opropl1-6 e tox1me t i1-p i r1d
dimeti lamino“4~-<4“f luorof eni 1 i13~3í S”dlhxdroxl“hept“6"enoato de meti lo
00CH3
Exemplo 48
Eri tro-(E)“7“C2-c i clopropi1-6-dimetilamino-4-<4-fluorofeni1>-5-h i d roxi me til-pi r id-3~i13-3,5-d i h id roxi-hep t-6-enoato de meti lo
F
OH OH CH —7 1 V ch3 OOCH-
30 -
Exemplo 49 pirr- E r i t· r o- C E - 7- C 4- < 4-f luorof er>i 1-3-hidroximeii 1-6-isopropi 1-; o1i d ino-p i r i d-5-i1]-3,S-di h idroxi-hep t-S-enoa to de me tilo
J
OH OH AX, C00CH-
II II
Exemplo 50
Er i iro pirrol - (E )-7~í2.-cicl op r op 11 ~4~ C 4- f 1 uo r o f sn i 1) ~3~h i d r ox i me til i d i no~p i r i d-S- i13-3,S-d i h idrοχ1-hep t-S-enoato de met i1

Claims (2)

  1. REIVINOICftCQES ÍI-. Prot esso para a preparação de amiησ-piridinas substituídas com a fórmula geral
    01¾¾ ^US X - representa um grupo com a fórmula -CH0-CH, R - representa um grupo com a fórmula -ch-ch2-c-ch7-coor7I I 2 OH OH “Vi ou ©m que £ R-' - indica hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou tendo até 10 átomos de carbono e 'ami fiçada
    C 7 R - indica hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 10 átomos de carbono, que podem ser substituídos por fenilo, ou - indica arilo tendo 6 a Í0 átomos de carbono, ou um catião, % R - representa arilo tendo 6 a Í0 átomos de carbono, que é facultativamente monossubiituido ou tetrassubstituido por substi-tuintes idênticos ou diferentes a partir de série compreendendo alquilo, alquiltio, alquiIsulfonilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo de c ade ia 1 i nea r ou r am i f i c ada., te ndo em cada caso até 8 átomos de carbono, que podem por seu lado ser subs t i tu idos por hidroxilo ou fenilo, ou po r a r iIo; a. r i 1 ox i , a r i11 i o tendo 6 a 1 0 a. tomos de carbono, Ο0Πλ:Τ í loXÍ j hei logénio, nitro, ciano, tr i f luorometi lo, trifluorometoxx ou benziloxi, •"i o R*" - representa um grupo com a fórmula -CH.-t~0R'“' ou —X-R, em que R- i nd i c: a h i drogén i o, a 1 qu i 11 cadeia linear ou ramificada tendo até 10 átomos de carbono, que é substituído íacultali-vamente por hidroxilo, ha1ogénio ou fenilo, indica arilo tendo 6 a 10 átomos de carbono, ou indica um grupo com a fórmula -COR”, m R" indica alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 0 átomos de carbono ou fenilo
    e X e R d3 r-A h a R têm o significado referido anteriormente, são idênticos ou diferentes e - representam hidrogénio, 1quiIo de caoeia linear ou : om rao'íif icaos tende* até y ác*omc - . „ , _ 10 a tòrmuia A~R , carbono, fenilo ou um grupo em que A - i ndi c a c arfoon i1o ou su1foni1o e R ° - indica amino ou alcoxi tendo até 8 átomos alquile* *ae caoeia linear ou rsmiT icaoa tende* ac-ê carbono ou fenilo, e*s quais por seu lado podem ser por hidroxilo, alcoxi tendo até 8 átomos de carbono ou de carbono, tí 3. tomos de substituídos ou haiogénio, - indica t r i f1uor orne tilo, ou _3-.4 . , . , . , . , R e R , em conjunto com o átomo oe azoto, formam um het-erocicio com 5 a 7 membros saturado ou não saturado tende* até 3 heteroátomos a partir dae série compreendendo azoto, enxofre ou oxigénio, e j ramificada tende* até q R" - representa alquilo de cadeia linear 10 átomos de carbono, ou 3 a 8 àtomos de carbono. representa c i c1oa1qui1o tendo 95 e seus sais,, caracterizado peIo geral (VIII) das cetonas com a fórmula R6 R6· | _ HO -ch-ch2 -c-ch2-coor7 l j ou OH OH i ·“> O Ji p·4 D*" O*"* p** *\ ; s\ ; i\ I Γ\ R’~ têm o significado anteriormente referido R^ - representa alquilo, serem reouzides, no caso da prep^.raçao oos serem hidro1isados, ãcidos, os ésteres no caso oa prep'arsçao das lactonas, os ácidos caròoxi 1 icos serem c i c1i zados, no caso da preparação dos sais, tanto os se r em hi d ro1i sados, ésteres como as lactonas no caso da preparação de compostos de etileno (X = -CH.--CH.-r-?, os xL compostos et-eno <. X = -CH=CH~? serem hidrogenados pelos métodos habi tuais,
    e, se apropriado, serem separados isómeros. 2sí. - Processo de acordo com a reivindicação í caracte™ rizado por se prepararem amino-pirxdinas com a fórmula (I), em que -apresenta um com a fórmula ~CH.- Wi Vi J Vi i } R representa um grupo com a fórmula -ch-ch, i 2 OH ou R6I -C-CHo-COOR7I OH HO'"' 1 0ΓΟ C|U«5 R"‘ - indica hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo ate 8 átomos de carbono RJ indica hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono, ou benzi lo. ou indica fenilo ou um C â t* i ; 1 97 R ” representa fenilo que é f acul ta ti vamenie monossubsiituido a trissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes a patir COÍiipr eende nd o a1qu i1 o, a 1 c ox i o U O. X c ox i car •boni lo •-4ΪΤ r ou r am i f i c a da, tendo em c ada caso ai é 6 átomos de ja 1 po po π seu t-urno ser subsi i tui do por f en i1o, ou :> por f eni 1 o, fenoxi, f luo ro, cl oro, br orno, benz i lo- ameti 1 o ou ir ifluorornei o x i } carbono, pr representa um grupo com a fórmula -CH.--OR'"' ou X-R, em que R~ - indica hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, que é facultativamente substituído por hidroxilo, fluoro, cloro ou fenilo, ou - indica fenilo, ou - indica um grupo com a fórmula -CGRy, em que .9 r- _ indica alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, e X e R têm o significado anteriormente referido, :-! 4 R” e R sáo idênticos ou diferentes e - representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, fenilo ou 1 o representa o grupo com a fórmula -A-R , em que A - indica carbonilo ou sulfonilo 0 RllJ - indica um alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, fenilo ou trifluorometilo OU R‘“' e R^, em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel morfo lino, piperidino ou pirrolidino, e R‘“ - representa alquilo de cadeia 8 átomos de carbono, ciclopropilo e seus sais. linear ou ramificada tendo até ciclopentilo ou ciclohexilo 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se prepararem amino-piridinas substituic-as cum a fórmula (I>, em que X - representa um grupo -CH=€H-R - representa um grupo com a fórmula
    Η6 I -CH-CHo-C-CHo-COOR' I ι OH OH em que isopropilo, f*» R “ - i nd x c a h i drogén i o, me tilo, etilo, p rop i1o, butilo, isobutilo ou terc.butilo R7 - indica hidrogénio, met bu t i 1 o, i sobu t i 1 o, ter c butilo - indica um ião sódio, po lo, e t i1o, propi1o, ou benzi lo, ou ,555 i ο} cálcio, magnés i X SOpΓOpi1o, j ou amónio, R 1 representa fenilo que ê facultativamente monossubstituido a
    R* em que dissubstituido por sufostituintes idênticos ou diferentes a partir de séries compreendendo alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo em cada caso até 4 átomos de carbono, benzi lo, f1uor o, c1oro, f enox x ou benzi1oxi, 'apresenta um grupo com a fórmula -CHo-0R,J ou -X R’"' - indica hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono ou fenilo, e X e R têm o significado referido anteriormente, 100
    r·-* & r·4 sgc, idênticos ou diferentes e - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono ou fenilo, ou , Λ ,.,10 ~ representa o grupo com a rormuia -A-N , em que Riu indica alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, ou 4 R" e R , em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel piperi-dina ou pirrolidina, P* R — representa alquilo oe cadeia linear ou ramifiçada tendo até 6 átomos de carbono ou ciclopropilo, e seus sais.
  2. 41·. - Processo para a preparação de um medicamento, caracterizado pelo facto das amino-piridinas substituídas preparadas de acordo com a reivindicação 1 serem levadas a uma forma de administração apropriada, se conveniente com a ajuda de agentes auxiliares e excipientes habituais, variando a concentração do ingrediente activo desde 0,5 a 98% por peso, de preferência de 1 a 90% por peso da mistura total. Sã. - Método para o combate das doenças caracterizado por se administrarum medicamento contendo como ingrediente activo as amino-piridinas substituídas preparadas de acordo com a reivindicação 1, variando a gama de dosagem de cerca de 0,001 a 1 mg/Kg de peso corporal de preferência 0,01 a 0,5 mg/Kg para
    administração intravenosa e entre 0,01 a 20 mg/Kg de preferência de 0,1 a 10 mg/Kg de peso corporal para administração oral. bâ. fórmula geral Processo para a preparação de cetonas com a
    =ch-ch-ch2-c-ch2-coor11 0H (VIII) em que 1 R “ representa arilo tendo 6 a. 10 a.tomos de carbono, que é facultativamente monossubstituido a tetrassubstit-uido por substi-tuintes idênticos ou diferentes a. partir de série compreendendo alquilo, aiquiltio, alquiIsulfonilo, alcoxi ou alcoxicartoonilo de cadeia linear ou ramificada, tendo em cada caso até 8 átomos de carbono, que podem por seu lado ser substituídos por hidroxilo ou fenilo, ou por arilo, ariloxi, aríltio tendo 6 a 10 á.tomos de carbono, benziloxi, halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi ou benziloxi, R* representa um grupo com a fórmula -CH.~,-0R'~' ou -X-R, em que Q ' ^ - indica hidrogénio,* alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 1Θ átomos de carbono» que é facultativamente substituído por hidroKilDj halogénio ou fenilo= - indica arilo tendo é a 1Θ átomos de carhcsno5 - indica um grupo com a fórmula -GuK"5 ©m que c- 1-·:' - indica um alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo ate 3 átomos de carbono ou fenilo5 X - representa um grupo com a fórmula ou -CH^CH-p R - representa uai grupa com a fórmula HO^ 1 R6 I -ch-ch7-c-ch,-coor7 I I OH OH em que R'J ” indica hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 1® átomos de carbono a R' — indica hidrogénio ou alquilo tendo até 10 átomos de carbono, feni1o, ou de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituído por R'
    indica arilo sáo Í dèvi t i C t tendo 6 a 10 átomos < s ou diferentes e carbono, ou um catiSo, alquilo r ep r esen tam h i d r ogên i o, de caoexa linear ou ramificada tendo at-é tí átomos os carbono, a fórmula A-Riu, f eni 1c ou um grupo com em que A - i nd i c a c a rboni1o ou su1f on i1o e R*v - indica amino ou alcoxi tendo até alquilo de c ade ia li nea r ou r am i f i cada carbono ou fenilo, que podem por seu lad hidroxilo, nitro, ciano ou halogénio, ou 8 ê.l tendo o ser >mos de carbono, até * átomos oe subst i tu idos po r — indica trifluorometilo, ou 4 R~ e R , em conjunto com o átomo de asoto, com S a 7 membros saturado ou náo saturado mos a partir da série compreendendo asoto, íormam um heterociclo tendo até 3 heteroáto-enxofre ou oxigénio, e 104 q R"- - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 10 átomos de carbono, ou - representa cicloalquilo tendo 3 a 8 átomos de carbono; caracterizado pelo facto dos aldeídos com a fórmula geral (IX) 0 r1 R^ R3-N
    (IX) R4 em que referido anteriormente, são teres do ácido acetoacético R1, Rk‘, Ry, R4 e RS têm o significado reagidos em solventes inertes com és com a fórmula geral <X) 0II H3C-C-CH2-COOR1* (X) em que 11 105 R tem o significado referido aníeriormente, na presença de bases. Lisboa, 4 de Setembro de 1330
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.a 1200 LISBOA
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