HUT56546A - Process for producing substituted aminopyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing substituted aminopyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT56546A
HUT56546A HU905809A HU580990A HUT56546A HU T56546 A HUT56546 A HU T56546A HU 905809 A HU905809 A HU 905809A HU 580990 A HU580990 A HU 580990A HU T56546 A HUT56546 A HU T56546A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
phenyl
straight
alkyl
formula
Prior art date
Application number
HU905809A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU905809D0 (en
Inventor
Peter Fey
Rolf Angerbauer
Walter Huebsch
Thomas Philipps
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU905809D0 publication Critical patent/HU905809D0/hu
Publication of HUT56546A publication Critical patent/HUT56546A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált amino-piridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények/—valamint^ Jcö zbenső-termékei/ előállítására.
Ismeretes, hogy gombakultúrákból izolált lakton-származékok gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktázt (HMG-CoA reduktáz) (Mevinolin, 22 478 számú európai szabadalmi leírás és 4 231 938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A 338 01 406 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból és a 38 01 440 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismeretesek a HMG-CoA reduktáz gátló hatással rendelkező piridinek, illetve diszubsztituált piridinek.
Új (I) általános képletü szubsztituált amino-piridineket állítottunk elő, ahol
X jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH,
R jelentése
R6
I
-CH-CH2-C-CH2-COOR7 vagy (a) képletü csoport, ahol
I I
OH OH
R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és
R7 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport vagy kation
R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb négyszer azonos vagy különböző módon egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, mely utóbbiak is szubsztituálva lehetnek hidroxil- vagy fenilcsoporttal, vagy az arilcsoport legfeljebb 6-10 szénatomos aril-, ariloxi-, ariltio-, benziloxi-csoporttal vagy halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy benziloxi-csoporttal lehet szubsztituálva, R2 jelentése -CH2OR8 vagy -X-R, ahol
R8 hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal, vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, továbbá lehet
6-10 szénatomos aril- vagy
-COR9 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és
X és R jelentése a fenti,
R8 és R4 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy A-R10 általános képletű csoport, ahol
A karbonil- vgy szulfonilcsoport, és
R10 aminocsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy fenilcsoport, amelyek szubsztituálva lehetnek hidroxil- vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, vagy lehet trifluor-metil-csoport, vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen
5-7 tagú, legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig nitrogén-, kénatomot vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és
R5 jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport. Előállítottuk továbbá a vegyületek sóit.
Ha R7 a karboxicsoporttal észtercsoportot képez, akkor ez előnyösen fiziológiailag elfogadható észtercsoport, amely in vivő könnyen szabad karboxilcsoporttá és megfelelő fiziológiailag elfogadható alkohollá hidrolizálható. Ide tartoznak előnyösen az 1 - 6 szénatomos alkil-észterek, a 7 - 10 szénatomos aralkil-észterek, előnyösen 1-4 szénatomos alkilészterek, valamint a benzilészter. Ezen kívül lehet még metil-, etil-, propil- és benzilészter is.
R7 jelentésében a kation előnyösen fiziológiailag elfogadható fém vagy ammónium kationt jelent. Előnyösek az alkáliilletve alkáli-földfém kationok, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalcium-kationok, valamint alumínium- vagy ammónium-kationok, valamint a nemtoxikus szubsztituált ammónium-kationok, melyek aminokból, például 1-4 szénatomos dialkil-aminokból, 1-4 szénatomos trialkil-aminokból, prokainból, dibenzil-aminból, N,N'-dibenzil-etilén-diaminból, N-benzil-B-fenil-etil-aminból, N-metil-morfolinból vagy N-etil5
-mórfölinból, 1-efenaminból, dihidro-abietil-aminból, N,N'-bisz-dihidro-abietil-etilén-diaminból, N-rövidszénláncú -alkil-piperidinből és más aminokból származtathatók, és amelyeket sóképzéshez használhatunk.
Meglepő módon a találmány szerint előállított szubsztituált amino-piridinek jobb gátló hatást gyakorolnak a HMG-CoA reduktázra (3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktázra), mint a technika állásából ismert vegyületek.
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH- és
R jelentése ,·.....-........- -......
OH OH
R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és
R7 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy benzilesöpört, vagy fenilcsoport vagy egy kation,
R1 jelentése adott esetben legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituál fenilcsoport, ahol a szubsztituensek is szubsztituált lehetnek fenilcsoporttal, vagy pedig a fenilcsoport szubsztituálva lehet még fenil-, fenoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, benzil-oxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal,
- 6 R2 jelentése -CH2OR8 vagy -X-R, ahol
R8 hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy lehet fenilcsoport vagy
-COR9 általános képletü csoport, ahol
R9 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport és
X és R jelentése a fenti, r3 és R4 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy A-R10 általános képletü csoport, ahol
A karbonil- vgy szulfonilcsoport, és rIO jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkil-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport, vagy r3 és R4 a nitrogénatommal együtt morfolin-, piperidin- vagy pirrolidin-gyűrüt képeznek, és r5 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, valamint ezen vegyületek sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyü letek, ahol
X jelentése -CH=CH7
R jelentése
R6
I
-CH-CH2-C-CH2-COOR7 vagy (a) képletű csoport, ahol
I I
OH OH
R6 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- vagy benzilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumion,
R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, benzil-, fenoxi- vagy benziloxicsoporttal, fluorvagy klóratommal lehet szubsztituálva,
R2 jelentése -CH2-OR8 vagy -X-R, ahol
R8 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
X és R jelentése a fenti, r3 és R4 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy A-R10 általános képletű csoport, ahol
A jelentése karbonilesöpört, és rIO jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy • · * · · · · * · ·« · ·« ··
- 8 elágazó láncú alkilcsoport, vagy r3 és R4 a nitrogénatommal együtt piperidin- vagy pirrolidin-gyűrűt képeznek, és
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-csoport, valamint ezen vegyületek sói.
Különösen előállított, ha R6 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű szubsztituált amino-piridinek több asszimetrikus szénatomot tartalmaznak, és ezért különböző sztereokémiái formákban fordulhatnak elő. A találmány kiterjed az egyes izomerek és azok elegyeinek előállítására is.
X illetve R csoport jelentése szerint különösen sztereoizomerek lehetnek, melyeket az alábbiakban közelebbről megvilágítunk:
a) ha X jelentése -CH=CH-, akkor a találmány szerinti előállított vegyületek két sztereoizomer formában fordulhatnak elő, amelyek a (II) képletben a kettőskötésnél E konfigurációjúak vagy Z konfigurációjúak [(III) képlet], ahol RÍ, R2, R3, R4, r5 és R jelentése a fenti.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületekhez tartozó (II) képletű vegyületek, melyek E konfigurációjúak.
b) Ha R jelentése
R6
I
-ch-ch2—c—ch2-coor7
OH OH csoport, akkor az (I) általános képletű vegyületek ··
- 9 legalább két asszimetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig az a két szénatom, amelyeken a hidroxilcsoportok kapcsolódnak. A hidroxilcsoportok egymáshoz viszonyított helyzete szerint a találmány szerint előállított vegyületek lehetnek a (IV) képletű eritro-konfigurációban vagy az (V) képletű treo-konfigurációban. Az eritro- és a treokonfigurációjú vegyületek ismét két enantiomer formájában fordulhatnak elő, mégpedig a 3R,5S, illetve a 3S,5R-izomer (eritro-forma), valamint a 3R,5R-izomer és a 3S,5S-izomer (treo-forma) változatok létezhetnek.
Előnyösek az eritro-konfigurációjú izomerek, különösen előnyös a 3R,5S-izomer, valamint a 3R,5S-3S,5R-racemát.
c) ha R jelentése (a) általános képletű csoport, akkor a szubsztituált amino-piridinek legalább két asszimetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig az a szénatom, amelyhez a hidroxilesöpört kapcsolódik, és a szénatom, amelyhez a (b) általános képletű csoport kapcsolódik, és a hidroxilcsoport, valamint a laktongyűrűn lévő szabad vegyérték egymáshoz viszonyított helyzete szerint a szubsztituált amino-piridinek lehetnek (VI) képletű cisz-laktonok, vagy (VII) képletű transz-laktonok.
A cisz-lakton és a transz-lakton is két izomer formájában fordulhat elő, mégpedig a 4R,6R-izomer, illetve a 4S,6S-izomer (cisz-lakton), valamint a 4R,6S-izomer, valamint a 4S,6R-izomer (transz-lakton). Előnyösek a transzlaktonok, különösen előnyös a 4R,6S-izomer (transz) valamint a 4R,6S-4S,6R-racemát.
Példaképpen a következő szubsztituált amino-piridin izomer formákat nevezzük meg: (Ha) , (Ilb), (IIc), (Ild) , (He), (Ilf), (Ilg), (Uh) képlet.
A találmány szerint a (I) általános képletű aminopiridineket úgy állítjuk elő - ahol R1, R2, R3, R4, R5, X és R jelentése a fenti - hogy egy (VIII) általános képletű ketont ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti és R11 alkilcsoport - redukálunk, és savak előállítására az észtert elszappanosítjuk, és a laktonok előállítására a karbonsavat ciklizáljuk. Sók előállítására az észtert vagy a laktont elszappanosítjuk és az etilén-vegyületek előállítására - ahol X jelentése -CH2-CH2-, az X helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó etén-vegyületeket ismert módon hidrogénezzük, és adott esetben az izomereket elválasztjuk.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlattal mutathatjuk be. A redukciót ismert redukálószerekkel végezhetjük, előnyösen olyanokat használunk, amelyek ketonok hidroxilvegyületté redukálására alkalmasak, különösen előnyösek a fémhidridek vagy komplex fémhidridek inért oldószerekben, adott esetben trialkil-borán jelenlétében. A redukciót előnyösen komplex fémhidridekkel, például lítium-boranát, nátriumboranát, kálium-boranát, cink-boranát, lítium-trialkil-hidrido-boranát, nátrium-trialkil-hidrido-boranát, nátrium-ciano-trihidro-borát vagy lítium-alumínium-hidrid jelenlétében végezhetjük. Különösen előnyös a reakció elvégzésére a nátrium-bórhidrid trietil-borán jelenlétében. Oldószerként a szokásos szerves oldószereket használhatjuk, melyek a reakció feltételei között nem változnak. Ilyenek előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol. A fenti oldószerek elegye is alkalmazható.
Különösen előnyös, ha a ketoncsoportot hidroxilcsoporttá olyan feltételek között redukáljuk, melyek mellett a további funkciós csoportok, például az alkoxi-karbonil-csoportok nem változnak. Ehhez különösen megfelelő a nátrium-bórhidrid, mint redukálószer alkalmazása, trietil-borán jelenlétében, inért oldószerekben, például éterekben.
A redukciót -80 és +30, előnyösen -78 és 0 °C között hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást általában atmoszférikus nyomáson végezzük, de az eljárást ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is végrehajthatjuk 0,5-5 bar közötti tartományban.
Általában a redukálószert 1-2 mól, előnyösen 1 - 1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól ketovegyületre vonatkoztatva.
A fent megadott reakciókörülmények között általában a karbonilcsoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk anélkül, hogy közben a kettőskötés is redukálódna egyszerű kötéssé.
Az X helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására a (III) képletü ketonokat olyan körülmények között redukáljuk, melyek mellett a karbonilcsoporton kívül a ketőskötés is redukálható. Ezen kívül • *
- 12 a karbonilcsoportot és a kettőskötés redukálását két különböző lépésben is elvégezhetjük.
Az (I) általános képletű karbonsavakhoz tartoznak azok az (la) képletű vegyületek, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és Ró jelentése a fenti.
A (I) általános képletű karbonsav észtereket az (Ib) képlettel fejezhetjük ki, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és R11 alkilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit az (Ic) képlettel ábrázolhatjuk, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és Mn+ kationt jelent.
Az (I) általános képletű laktonokat az (Id) képlettel ábrázolhatjuk, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti.
Az (la) képletű karbonsavak előállítására általában (Ib) képletű karbonsav-észtereket vagy (Id) képletű laktonokat ismert módon szappanosítunk el. Az elszappanosítást úgy végezzük rendszerint, hogy az észtert vagy a laktont inért oldószerben, ismert bázissal kezeljük, és ekkor általában először az (Ic) képletű sókat kapjuk, melyeket egy második lépésben savas kezeléssel (la) képletű szabad savvá alakítunk. Bázisként az elszappanosításhoz ismert szervetlen bázisokat használhatjuk, előnyösek az alkáli-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid vagy alkáli-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát vagy alkálialkoholátok, például nátrium-etanolát, nátrium-metanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát.
különösen előnyösek a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid. Oldószerként az elszappanosításhoz használhatunk vizet vagy az elszappanosításnál szokásos szerves oldószereket. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán vagy dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösek az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol. Használhatjuk az oldószerek elegyét is.
Az elszappanosítást általában 0 - 100, előnyösen 20 - 80 °C-on végezzük.
Az elszappanosítást általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, de dolgozhatunk ez alat vagy fölött, például 0,5-5 bar közötti nyomáson.
Az elszappanosításnál a bázist általában 1-3, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól észterre, illetve laktonra vonatkoztatva. Különösen előnyös, ha a reagenseket moláris mennyiségben használjuk.
A reakció végrehajtásánál az első lépésben az (Ic) képletű sókat kapjuk közbenső termékként, melyeket izolálhatunk. Az (la) képletű savakat úgy kapjuk, hogy az (Ic) képletű sókat ismert szervetlen savakkal kezeljük. Ilyenek előnyösen az ásványi savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav. Az (la) képletű karbonsavak előállításánál különösen előnyösnek mutatkozott, ha az elszappanosítás bázikus reakcióelegyét egy második lépésben a sók izolálása nélkül megsavanyítjuk. A savakat ezután ismert módon izolálhatjuk.
• ♦
- 14 Az (Id) képletü laktonok előállításához általában az (la) képletü karbonsavakat ismert módon ciklizáljuk, például úgy, hogy a megfelelő savat inért szerves oldószerben, adott esetben molekulaszita jelenlétében melegítjük.
Oldószerként használhatunk szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, ilolt, ásványi olaj frakciókat vagy tetralint vagy diglimet vagy triglimet. Előnyösek a benzol, a toluol vagy a xilol. Használhatjuk a fenti oldószerelegyek elegyét is, különösen előnyösek a szénhidrogének, ezen belül a toluol molekulaszita jelenlétében.
A ciklizálást általában -40 - +200, előnyösen -225 +50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, mégpedig atmoszférikus nyomáson, de dolgozhatunk ezalatt vagy efelett, például 0,5-5 bar tartományban.
Ezenkívül a ciklizálást inért szerves oldószerben, ciklizáló illetve vízlehasító szer jelenlétében is végrehajthatjuk, vízelvonószerként előnyösen karbodiimideket használunk. Karbodiimidként használhatunk előnyösen Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid-paratoluoloszulfonátot, N-ciklohexil-N' — [ 2— -(N-metil-morfolínium)-etil]-karbodiimidet, vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-Ν'-etil-karbodiimid-hidrokloridot.
Oldószerként a szokásos szerves oldószereket használhatjuk, előnyösen étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot, vagy szénhidrogéneket, például benzolt, tolult, xilolt vagy ásványi olaj frakciókat. Különösen előnyösek a klórozott szén15 ·· ···· «· • * · » « ·* ·· · ···· * · · ·« ··· • · ·« ·«· hidrogének, például metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy ásványi olaj frakciók. Különösen előnyösek a klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorid.
A reakciót általában 0-80 °C, előnyösen 10 - 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A ciklizálásnál előnyösnek mutatkozott, ha a ciklizálást karbodiimidek segítségével végezzük, mint dehidratálószerek.
Az izomerek sztereóizomerként egységes komponensekké történő szétválasztását ismert módon végezzük, például E. L. Elliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 szerint. Előnyös, ha az izomerek szétválasztása a racém laktonok stádiumában történik. Különösen előnyös, ha a (VII) képletü transz laktn racém elegyét D-(+)- vagy L-(-)-a-metil-benzil-aminnal kezeljük ismert módon, és így az (le) képletü diasztereomer dihidroxi-amidokat kapjuk, melyeket ismert módon kromatografálásal vagy kristályosítással választhatunk szét az egyes diasztereomerekké. A tiszta diasztereomer amidok ezt követő hidrolízisét ismert módon végezhetjük például úgy, hogy a diasztereomer amidokat szervetlen bázissal, például nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxiddal kezeljük vízben és/vagy szerves oldószerben, például alkoholokban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, és így a megfelelő (la) képletü enantiomer tiszta dihidroxi-savakat kapjuk, melyeket a fent leírt módon ciklizálással alakíthatunk át enantiomer tiszta laktonokká.
- 16 Általában az (I) általános képletű enantiomertiszta vegyületek előállítására az érvényes, hogy a végtermékek konfigurációja a fent leírt módszer szerint függ a kiindulási anyagok konfigurációjától. Az izomer elválasztást a 2. reakcióvázlat szerint hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagként alkalmazott (VIII) képletű ketonok újak.
A (VIII) képletű vegyületeket, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R11 jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű aldehidet - ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - inért oldószerben (X) képletű acetecetészterrel - ahol R11 jelentése a fenti - reagáltatunk bázis jelenlétében.
A találmány szerinti eljárást a 3. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Bázisként a szokásos erős bázikus vegyületeket használhatjuk, előnyösen lítium organikus vegyületeket, például n-butil-lítiumot, szek-butil-lítiumot, terc-butil-lítiumot vagy fenil-lítiumot, vagy amidokat, például lítium-diizopropil-amidot, nátrium-amidot vagy kálium-amidot vagy lítium-hexametil-diszilil-amidot vagy alkáli-hidrideket, például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet. Használhatjuk a fenti bázisok elegyét is, különösen előnyös, ha n-butil-lítiumot vagy nátriumhidridet vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
Oldószerként ehhez a szokásos szerves oldószereket használhatjuk melyek a reakciókörülmények között nem változnak, előnyösen ilyenek az éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán, vagy szénhidrogének, például
benzol, toluol, xilol, ciklohexán, hexán vagy ásványolaj frakciók, használhatjuk ezen oldószerek elegyét is, különösen előnyös az éterek, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán alkalmazása.
A reakciót rendszerint -80 - +50 °C, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre, és az eljárást általában atmoszférikus nyomáson végezzük, de ez alatt vagy e fölött is dolgozhatunk, például 0,5 és 5 bar között.
A találmány szerinti eljáráshoz az acetecetésztert általában 1-2, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól aldehidre vonatkoztatva.
A kiindulási anyagként használt (X) képletü acetecetészterek ismertek vagy ismert módon előállíthatók [Beilstein's Handbuch dér organischen Chemie III. 632; 438],
Acetecetészterként például megemlíthetők az ecetecetsavmetilészter, acetecetsav-etilészter, acetecetsav-propilészter, acetecetsav-izopropilészter.
A kiindulási anyagként használt (IX) általános képletü aldehidek előállítását például az (If) típusú vegyületek példáján mutatjuk be, ahol R2 jelentése -X-R; az eljárást a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A 4. reakcióvázlat szeirnt a (XI) képletü piridineket, abhol R12 és R12’ azonos vagy különböző, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, egy 1. lépésben inért oldószerben, például éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, előnyösen tetrahidrofuránban, fémhidridekkel, mint redukálószerekkel kezeljük, például lítium-alumínium-hid18 riddel, nátrium-ciano-bórhidriddel, nátrium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-alumináttal, -70 és 100 °C, előnyösen 70 °C és szobahőmérséklet, illetve szobahőmérséklet és 70 -C közötti hőmérsékleten a használt redukálószer függvényében, és a redukció során (XII) képletű hidroxi-metil-vegyületet kapunk. Ha a redukciót előnyösen lítium-alumínium-hidriddel végezzük tetrahidrofuránban szobahőmérséklet és 80 °C között, a (XII) képletű hidroxi-metil-vegyületeket egy második lépésben ismert módon oxidáljuk (XIII) képletű aldehiddé. Az oxidációt például piridinium-klór-kromáttal végezhetjük, adott esetben alumí— nium-oxidban inért oldószerekben, például klórozott szénhidrogénekben, előnyösen metilén-kloridban, 0 - 60 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten. Használhatunk azonban Swern-féle oxidáció szerint trifluor-ecetsavat és dimetil-szulfoxidot is. A (XIII) képletű aldehideket egy 3. lépésben nátrium-hidrid jelenlétében dietil-2-(ciklohexil-amino)-vinil-foszfonáttal reagáltathatjuk inért oldószerben, például éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen tetrahidrofuránban -20 és +40 °C között, előnyösen -5 ’C és szobahőmérséklet között, és így (IX) képletű aldehidet kapunk.
Az itt kiindulási anyagként használt (XI) képletű piridineket általában az 5. reakcióvázlat szerint (XIV) képletű dihidropiridinek oxidálásával állítjuk elő, melyeket az R2 csoport jelentése szerint a megfelelő funkciós csoportok variációjával állítunk elő. Az itt kiindulási anyagként használt dihidro-piridinek részben újak vagy ismertek és ismert módon állíthatók elő, például Knevenagel reakcióval N,N-dimetil-etoxi-karbonil-acetamidin-hidrokloriddal és (E/Z)-4-karboximetil-5-(4-fluor-fenil)-2-metil-pent-4-én-3-onnal (lásd továbbá a 88 276 számú európai és 28 47 236 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentést. A (XIV) képletű dihidro-piridin (XI) képletű piridinné történő oxidálását például króm-oxiddal jégecetben hajthatjuk végre -20 és +150 °C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten, vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinonnal mint oxidálószerrel inért oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, előnyösen metilén-kloridban 0 - 100 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten: B5 reakcióvázlat.
Abban az esetben, ha a (IX) képletű kiindulási vegyületekben r2 jelentése -CH2-Or6, ahol R^ jelentése a fenti, akkor az előállítás az A sémában (4. reakcióvázlat) megadott
2. és 3. lépés analógiájára történik. A (XV) képletű vegyületeket a C séma szerint a 6. reakcióvázlattal jelölt módon állítjuk elő. A (XI) képletű piridineket a fent leírt módon a megfelelő dihidro-piridinekből oxidálással kapjuk, és ezeket megfelelő redukálószerekkel, például lítium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-alumináttal redukálhatjuk inért oldószerben, például tetrahidrofuránban a (XV) képletű piridinekké.
A (XV) képletű piridineket ismert módon alakíthatjuk (XVI) képletű piridinekké, például ha alkil- vagy benzil-halogeniddel reagáltatjuk bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében vagy trialkil-szilil-halogeniddel reagáltatjuk vagy egy sav halogeniddel bázis, például imidazol, piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A (XV) képletű piridinek hidroxil-csoportját ismert módon alakíthatjuk át egy kilépő csoporttá, például ha trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel, tionil-kloriddal vagy metánszulfonsav-kloriddal reagáltatjuk bázis jelenlétében. A kilépő csoportot ismert módon nukleofil csoportra cserélhetjük le.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, és gyógyszerré alakíthatók, különösen alkalmasak mint a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitorai, és ennek következtében gátolják a koleszterin bioszintézist. Ezért a hiperlipoproteinémia lipoproteinémia vagy atheroszklerózis kezelésére használhatók a találmány szerint előállított hatóanyagok, ezenkívül csökkentik a vér koleszterin-tartalmát.
Az enzimhatás meghatározás G.C. Ness és msai, Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979) módosított módszere szerint történik. Hímnemű 300 - 400 g-os Rico patkányokat 11 napig kezelünk altromin por takarmánnyal, melyhez 40 g kolesztiramin/kg takarmányt adunk. Lefejezés után az állatokból a májat kivesszük és jégre tesszük. A májat felaprítjuk, Potter-Elvejem homogénizátorban háromszor 3 érfoat 0,1 m szacharózt, 0,05 m kálium-kloridot, 0,04 m KxHy foszfátot, 0,03 m etilén-diamin-tetraecetsavat és 0,002 mm ditioreit SPE puffért (pH = 7,2) tartalmazó elegyben homogenizáljuk. Ezután 15 percig 15 000 g mellett centrifugáljuk, és a leülepedett részt eltávolítjuk. A maradékot 75 percig ülepítjük 100 000 g mellett, a pelletet 1/4 térfogat SPEpufferben felvesszük, mégegyszer homogenizáljuk, majd ismét 60 percig 100 000 g mellett centrifugáljuk. A pelletet a térfogat ötszörösének megfelelő mennyiségű SPE pufferben felvesszük, homogenizáljuk és -78 °C-on lefagyasztjuk, és tároljuk (enzim oldat).
A teszteléshez a tesztvegyületeket vagy referenciaanyagként mevinolint dimetil-formamidban 5 térfogat% 1 n nátrium-hidroxid hozzáadása közben alkalmazzuk az enzim tesztben 10 μΐ különböző koncentrációkban. A tesztet 20 perc előinkubáció után az enzimmel 37 °C-on indítjuk be. A teszt anyag 0,38 ml és 4 μπιόΐ glükóz-6-foszfátot, 1,1 mg marhaszérum albumint,
2,1 μιηόΐ ditiotreitet, 0,35 μπιόΐ NADP-t, 1 egység glükóz-6-foszfát-dehidrogenázt, 35 μπιόΐ KxHy foszfátot (pH = 7,2), 20 μΐ enzim készítményt, 56 nmól 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A-t (glutaril-3-14C) 100 000 dpm tartalmaz.
Az inkubáció 60 percig tart 37 °C hőmérsékleten, majd az anyagot centrifugáljuk, és a maradékból 600 μΐ-t 0,7 x 4 cm-es 5-klorid 100-200 mesh anioncserélővei töltött oszlopra visszük. 2 ml desztillált vízzel mossuk, és a mosófolyadékhoz 3 ml Aquasol-t adagolunk, és LKB-szcintillációs számlálóval számláljuk. Az IC5Q-értékeket úgy határozzuk meg, hogy a százalékos gátlást a vegyület tesztbeli koncentrációja függvényében ábrázoljuk és intrapolálással határozzuk meg. A relatív gátló hatás meghatározására 1-nek vesszük a referencia anyagként használt Mevinolin IC5Q értékét, és összehasonlítjuk a tesztvegyület egyidejűleg meghatározott IC5Q-értékével.
Az új hatóanyagokat ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatjuk, például tabletta, drazsé, pilula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió és oldatl, és alkalmazhatunk inért, nem toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozókat vagy oldószereket. A gyógyászatilag aktív hatóanyagot 0,5 - 98, előnyösen 1-90 tömeg % koncentrációban alkalmazzuk az össz-elegyre vonatkoztatva, azaz még olyan mennyiségben, amely lehetővé teszi a megadott dózis játéktér elérését.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük az oldószerrel és/vagy hordozóval, adott esetben emulgeálószert és/vagy diszpergálószert alkalmazunk, és ha hígítószerként vizet használunk, akkor adott esetben szerves oldószert, mint társoldószert használhatunk.
Segédanyagként példaképpen használhatunk vizet, nemtoxikus szerves oldószert, például paraffin, például ásványolaj frakciókat, növényi olajokat, például fölédimogyoró/szezám olajat, alkoholokat, például etanolt, glicerint, hordozókat, például természetes kőliszteket, például kaolint, agyagt, talkumot, krétát, szintetikus kőzetliszteket, például nagydiszperzitású kovasavat, szilikátokat, cukrokat, például nádcukrot, tej- és szőlőcukrot, emulgeálószereket, például polioxi-etilén-zsírsav-észtert, polioxietilén-zsíralkohol-étert, alkilszulfonátot és arilszulfonátot, diszpergálószert, például lignin-szulfitlúgot, metil-cellulózt, keményítőt és polivinil-pirrolidont, és csúszást elősegítő szert, például magnézium-sztearátot, talkumot, sztearinsavat és nátrium-lauril-szulfá tot.
• · • ·
- 23 Az alkalmazás ismert módon történik, előnyösen orálisan, parenterálisan, perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolásnál a tabletták természetesen a felsorolt hordozókon kívül tartalmazhatnak még nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot, különböző adalékokkal együtt, mint amilyenek a keményítő, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin, és hasonlók. A továbbiakban használhatunk még csúszást elősegítő szert, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot, a tablettázáshoz, vizes szuszpenzióknál a hatóanyagot a fenti segédanyagokon kívül még összekeverhetjük különböző ízesítő szerekkel vagy színezékekkel is.
Parenterális adagolásnál a hatóanyag oldatát megfelelő hordozókkal együtt alkalmazhatjuk.
Általában előnyös intravénás adagolásnál 0,001 - 1 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,01 - 0,5 mg/testtömeg kg dózist alkalmazni. Orális adagolásnál a dózis 0,01 - 20 mg/kg, előnyösen 0,1 - 10 mg/testtömeg kg.
Adott esetben ennek ellenére szükséges lehet eltérni a megnevezett mennyiségektől, mégpedig a testtömeg illetve az alkalmazás módja függvényében, illetve aszerint, hogy a paciens hogy viszonyul a gyógyszerhez, milyen annak a kikészíési formája, és milyen az adagolás időpontja, illetve intervalluma.
így bizonyos esetekben a minimális mennyiségnél kevesebb is elegendő, míg más esetekben a felső határt is meg kell haladni. Nagyobb mennyiségeknél ajánlatos lehet, ha ezt a mennyiséget több egyszeri dózisban adjuk naponta.
- 24 Előállítási példák
1. Példa Etoxi-kakrbonil-etánimidsav-etil-észter-hidroklorid előállítása k
(1) képletü vegyület
- 10 °C hőmérsékleten 678 g (6 mól) cianoecetsav-etilészter 400 ml etanollal és 3 1 éterrel készített oldatába 7 h sósavgázt eresztünk és egész éjjel állni hagyjuk 25 °C-on. A kivált szilárd anyagot leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 742 g (63 %)
Op.: 108 - 110 °C.
2. Példa
Etoxi-karbonil-etán-imidsav-etil-észter előállítása (2) képletü vegyület
140 g (0,72 mól) 1. példa szerinti vegyületet részletekben keverés közben 128 g (0,93 mól) kálium-karbonát, 750 ml jeges víz és 400 ml éter elegyéhez adjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist éterrel mossuk, az éteres fázist egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert 30 °C-on rotációs bepárlóval eltávolítjuk. A maradék desztillációját 80 - 82 °C-on 12 Hgmm nyomáson végezve 107,3 g terméket kapunk. Kitermelés: 93,7 %.
3. Példa
N,N-Dimetil-etoxi-karbonil-acetamidin-hidroklorid előállítása (3) képletü vegyület
300 ml etanolban 107,3 g (0,67 mól) 2. példa szerinti ve25 gyületet és 55 g (0,67 mól) dimetil-amin-hidrokloridot melegítünk visszafolyató hűtő alatt egész éjjel. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük.
Kitermelés: 94,5 g (72,5 %)
Op.: 110 - 112 °C.
4. Példa (E/Z)-5-(4-fluor-fenil)-2-metil-4-metoxi-karbonil-pent-4-en-3-on előállítása (4) képletű vegyület g (0,5 mól) 4-fluor-benzaldehidet és 79 g (0,5 mól) izobutiril-ecetsav-metilésztert 300 ml izopropanolban elegyítünk és egyesítjük 2,81 ml (28 mmól) piperidin és 1,66 ml (29 mmól) ecetsav 40 ml izopropanolos elegyével. 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk.
Fp.: 150-152 °C/4 Hgmm Kitermelés: 110,9 g (84 %).
5. Példa l,4-Dihidro-6-dimetil-ainino-4-(4-f luor-fenil) -2-izopropil-piridin-3,5-dikarbonsav-5-etil-3-metilészter előállítása (5) képletű vegyület
94,5 g (0,486 mól) 3. példa szerinti vegyületet, 121,5 g (0,486 mól) 4. példa szerinti vegyületet és 53,4 ml (0,486 mól) N-metil-morfolint 120 °C-on egész éjjel keverünk, majd lehűlés után metilén-kloridban feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, nátrium-szulfát felett bepároljuk és metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 140,0 g (73,8 %)
Op.: 154-156 °C.
6. Példa
6-Dimetil-aminc=4-(4-fluor-fenil)-z-izopropil-piridin-3,5-dikarbonsav-5-etil-3-metilészter előállítása (6) képletű vegyület
65,4 g (0,17 mól) 5. példa szerinti vegyület 1 liter metilén-kloridos oldatához 25 °C hőmérsékleten 49,5 g (0,22 mól)
2,3-diklór-5,6-diciano-para-benzokinont adunk és egész éjjel keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat kovasavgélen (70 - 230 mesh) szűrjük.
Kitermelés: 56,2 g (86 %)
1H-NMR (CDC13): S = 0,9 (tr, 3H), 1,25 (d, 6H), 3,0 (szept,
1H), 3,1 (s, 6H), 3,4 (s, 3H), 3,9 (q, 2H),
6,9 -7,3 (m, 4H).
7. Példa
6-Dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-2-izopropil-5-karbonsav-etil-észter előállítása (7) képletű vegyület
Nitrogénáramban 56,2 g (0,145 mól) 6. példa szerinti vegyület 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 25 °C hőmérsékleten 85 ml (0,29 mól) nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi-dihidro-aluminát toluollal készített 3,5 mólos oldatát adjuk és 50 °C hőmérsékleten egész éjjel keverjük. Óvatosan hidrolizáljuk 100 g kálium-nátrium-tartarát 200 ml vizes oldatával, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist éterrel mossuk, az
- 27 egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, futtatószerként petroléter és ecetészter 5:1 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 9,1 g (17,4 %) iH-NMR (CDC13): δ = 0,9 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 3,1 (s, 6H) , 3,4 (szept, 1H), 3,85 (q, 2H), 4,3 (s, 2H), 7,0 - 7,25 (m, 4H).
Melléktermékként kapjuk:
8. Példa
3,5-Dihidroxi-metil-6-dimeil-amino-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-piridin előállítása (8) képletű vegyület
Kitermelés: 5,6 g (12,1 %) 1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 1,3 (d, 6H), 2,85 (s, 6H), 3,4 (szept, 1H), 4,3 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 4H).
9. Példa
6-Dimetil-ainino-4-(4-f luor-fenil) -2-izopropil-piridin-3,5-dikarbaldehid előállítása (9) képletű vegyület
5,64 g (17,6 mmól) 8. példa szerinti vegyület 1 liter metilén-kloridos oldatához 9,1 g (42,3 mmól) piridinium-klór-kromátot adunk és egész éjjel keverjük 25 °C hőmérsékleten. A szuszpenziót Kieselguhr-on, majd Kieselgélen leszűrjük. Kitermelés: 1,84 g (33,3 %) XH-NMR (CDC13): 8 (ppm) = 1,25 (d, 6H) , 3,2 (s, 6H), 4,1 (szept, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 4H), 9,3 (s, lh), 9,5 (s, 1H).
10. Példa (E,E) -6-Dimetil-amino-3,5-di- (prop-2-en-l-al-3-il) -4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-piridin előállítása (10) képletű vegyület
Nitrogén áramban 344 mg (14,3 mmól) nátrium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához -5 ’C-on 4,5 g,
12,5 mmól dietil-2-(ciklohexil-amino)-vinil-foszfonátot adunk 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. 30 perc múlva ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,8 g, 5,7 mmól 9. példa szerinti vegyületet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Szobahőmérsékletre lehűtve az elegyet 200 ml jéghideg vízbe adjuk és háromszor extraháljuk egyenként 100 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva a maradékot 70 ml toluolban feloldjuk, 3,8 g (49 mmól) oxálsav-dihidrát 50 ml vízzel készített oldatával elegyítjük és 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük szobahőmérsékletre, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szülfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kieselgél 70-230 mesh φ 3,5 cm töltött oszlopon kromatografáljuk, metilén-kloriddal eluálva.
Kitermelés: 1,42 g (67,6 %) • ·
- 29 iH-NMR (CDC13): δ (ppm) = 1,3 (d, 6H), 3,0 (S, 6H), 3,35 (szept, 1H), 5,85 (dd, 1H), 6,1 (dd, 1H) , 7,0-7,3 (m, 6H), 9,35 (m, 2H) .
11. Példa
6-Dimetil-amino-3,5-bisz- (metil- (E) -5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát-7-il)-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-piridin előállítása (11) képletü vegyület
Nitrogénáramban 583 mg (24,3 mmól) nátrium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához -5 ’C-on 2,57 ml (23,8 mmól) acetecetsav-metilésztert adagolunk. 15 perc múlva ugyanezen a hőfokon hozzácsepegtetünk 17 ml (24,3 mmól) 15 %-os butil-lítiumot és 15 percig keverjük. Ezután 1,39 g (3,8 mmól)
10. példa szerinti vegyületet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva hozzácsepegtetünk és 30 percig 5 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot elegyítjük 100 ml vizes ammónium-klorid oldattal, és az elegyet háromszor extraháljuk egyenként 100 ml éterrel. Az egyesített szerves fázisokat kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer telített nátrium— -klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Nyerstermelés: 3,04 G (>100 %).
12. Példa l-Dimetil-amino-3,5-bisz(metil-eritro-(E) -3,5-dihidroxi-hept-6-enoá-7-il)-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-piridin előállítása 3/° 9 (5,0 mmól) 11. példa szerinti vegyület 80 ml vízmen30 tes tetrahidrofurános oldatához szobahőmérsékleten 11 ml (11 mmól) 1 mólos trietil—borán tetrahidrofurános oldatát adjuk. 5 percig az oldaton levegőn engedünk keresztül és lehűtjük -30 ’C belső hőmérsékletre. 416 mg (11 mmól) nátrium-bór-hidridet és lassan 19,3 ml metanolt adunk hozzá, 30 percig keverjük -30 °Con, majd 34 ml 30 %-os hidrogén-peroxid és 70 ml víz elegyével elegyítjük. A hőmérsékletet ezután hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és még 30 percig keverjük. Az elegyet 3 x 100 ml ecetészterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 230 - 400 mesh részecskenagyságú kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és etilacetát és petroléter 2:1 arányú elegyével eluáljuk.
Kitermelés: 860 mg (38 %)
ÍH-NMR (CDC13): δ (pprn) = 1,2 (d, 6H), 1,25-1,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,9 (s, 6H), 3,25 (szept, 1H), 3,7 (2S, 6H), 4,1 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 5,2 (dd, 1H), 5,5 (dd, 1H),
6,2 (dd, 2H), 7,0 (m, 4H).
13. Példa
6-Dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-3-metoxi-metil-piridin-5-karbonsav-etilészter előállítása (13) képletű vegyület
1,95 g (5,42 mmól) 7. példa szerinti vegyület 39 ml tetrahidrofurános oldatához nitrogénáramban 143 mg (5,96 mmól) nátrium-hidridet adunk. 30 perc múlva még 1 ml (16,2 mmól) * · · · · ♦ * ·· « ·· *·
- 31 metil-jodidot adunk hozzá, és 25 °C hőmérsékleten egész éjjel keverjük. Ezután jeges vízzel óvatosan hidrolizáljuk, háromszor mossuk éterrel és a szárítás után 1,88 g olajat kapunk. Kitermelés: 92,5 %.
fH-NMR (CDC13) : δ (pprn) = 0,9 (t, 3H) , 1,25 (d, 6H), 3,0 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,3 (szept, 1H) ,
3,85 (q, 2H), 4,0 (s, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 4H) .
14. Példa
6-Dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-2-izopropil-3-metoxi-metil-piridin előállítása (14) képletü vegyület
Nitrogénáramban 1,83 g (4,9 mmól) 13. példa szerinti vegyület, 10 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához 25 °C-on hozzáadunk 2,8 ml (9,8 mmól) nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát toluollal készített 3,5 moláros oldatot, és egész éjjel 60 °C-on keverjük. Lehűtjük 20 °C-ra, majd óvatosan hozzácsepegtetjük 10 g kálium-nátrium-tartarát 20 ml vízzel készített oldatát, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Nyerstermelés: 1,96 g (>100 %) fH-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 1,2 (d, 6H), 2,8 (s, 6H), 3,1 (s,
3H), 3,25 (szept, 1H), 3,95 (s, 2H),
4,3 (s, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 4H).
·· • ·
15. Példa
6-Dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-3-metoxi-
2-metil-piridin-5-karbaldehid előállítása (15) képletű vegyület
A 9. példa analógiájára 1,86 g (5,6 mmól) 14. példa szerinti vegyületből kapjuk az 540 mg olajat.
Kitermelés: 35,6 %
ÍH-NMR (CDC13): S (ppm) =1,3 (d, 6H), 3,1 (s, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (szept, 1H), 4,0 (s, 2H) ,
7.1 - 7,4 (m, 4H), 9,4 (s, 1H).
16. Példa (E)-3-[6-Dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-3-metoxi-metil-pirid-5-il]-prop-2-enal előállítása (16) képletű vegyület
A 10. példa analógiájára 520 mg (1,58 mmól) 15. példa szerinti vegyületből 470 mg olajat kapunk.
Kitermelés: 83,7 %
1H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 1,3 (d, 6H), 2,9 (s, 6H), 3,15 (s,
3H), 33,3 (szept, 1H), 3,95 (s, 2H) ,
6.1 (dd, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 5H), 9,3 (d, 1H).
17. Példa (E)-7-[6-Dimetil-amino-4-(4-flur-fenil)-2-izopropil-3-metoxi-metil-piridi-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (17) képletű vegyület
A 11. példa analógiájára 420 mg (1,18 mmól) 16. példa sze rinti vegyületből 780 mg nyersterméket kapunk.
Kitermelés: >100 %
1-H-NMR (CDC13): 8 (ppm) = 1,3 (d, 6H) , 1,5 (m, 2H) , 2,5 (m,
2H) , 2,85 (s, oh/ , j,i3 -iti) , 3,3 (szept, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (s,
2H), 4,45 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H),
6,2 (d, 1H), 7,1 (m, 4H).
18. Példa
Eritro-(E)-7-[dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-3-metoxi-metil-pirid-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát-karbonsav-metilészter előállítása (18) képletű vegyület
A 12. példa analógiájára 720 mg (1,18 mmól) 17. példa szerinti vegyületből 217 mg olajat kapunk.
Kitermelés: 38,7 % l-H-NMR (CDC13) : 8 (ppm) = 1,25 (d, 6H) , 1,5 (m, 2H) , 2,4 (m,
2H), 2,9 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,3 (szept, 1H), 3,7 (s, 3H) , 3,95 (s,
2H), 4,1 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 6,2 (d, 1H), 7,0 - 7,2 (m,
4H) .
19. Példa
3-(terc-Butil-dimetil-stzilil-oxi-metil)-6-dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-piridin-5-karbonsav-etilészter előállítása (19) képletű vegyület
5,03 g (14 mmól) 7. példa szerinti vegyület 50 ml dimetil formamidos oldatához szobahőmérsékleten 2,32 g (15,4 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 1,9 g (28 mmól) imidazolt és 0,05 g 4-dimetil-amino-piridint adunk. Egész éjjel képletü keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 200 ml vizet és 1 n sósavval a pH-t 3-ra*állítjuk. Az elegyet háromszor extraháljuk egyenként 100 ml éterrel, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Nyerstermelés: 7,58 g (>100 %) ffí-NMR (CDC13): δ (ppm) = 0,0 (s, 6H), 0,8 (s, 9H) , 1,25 (d,
6H), 3,0 (S, 6H), 3,3 (szept, 1H) ,
3,8 (q, 2H), 4,2 (s, 2H), 6,9 - 7,3 (m, 4H).
20. Példa
3-(terc-Butil—dimetil-szilil—oxi-metil)-6-dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-2-izopropil-piridin előállítása (20) képletü vegyület
A 14. példa analógiájára 7,52 g (14 mmól) 19. példa szerinti vegyületből 7,19 g nyersterméket kapunk.
Kitermelés: >100 % 'H-NMR (CDC13): δ (ppm) = - 0,1 (s, 6H), 0,8 (s, 9H) , 1,3 (s,
6H), 2,85 (s, 6H), 3,35 (szept, 1H) , 4,25 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 4H).
21. Példa
3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-6-dimetil-amino-4- (f luor-fenil) -2-izopropil-5-metoxi-metil-piridin előállítása (21) képletü vegyület
A 13. példa analógiájára 7,1 g (14 mmól) 20. példa szerinti vegyületből 3,96 g szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 63,2 %
ÍH-NMR (CDC13): δ (ppm) = 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (d,
6H), 3,1 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 3,45 (szept, 1H), 4,0 (s, 2H), 4,3 (s, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 4H).
22. Példa
6-Dimeil-amino-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-2-izopropil-5-metoxi-metil-piridin előállítása (22) képletü vegyület
3,9 g (8,75 mmól) 21. példa szerinti vegyületet és 8,75 ml (8,75 mmól) 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatát 2,5 óra hosszat keverjük 20 ml tetrahidrofuránban 25 ’C-on. Vákuumban bepárolva feloldjuk etil-acetátban és háromszor 10 %-os kénsavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk. A vizes fázist pH 9-re állítjuk és metilén-kloriddal mossuk. Szárítás és az egyesített szerves fázisok bepárlása után 6,49 g olajat kapunk.
Nyerstermelés: >100 %.
23. Példa
6-Dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5-metoxi-metil-piridin-3-karbaldehid előállítása (23) képletű vegyület
A 9. példa analógiájára 6,49 g 22. példa szerinti vegyületből 270 mg szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 9,3 %.
ÍH-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (d, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,25 (s, 6H), 3,8 (s, 2H), 4,1 (szept, 1H), 7,05 - 7,35 (m, 4H), 9,5 (s, 1H).
24. Példa (E)-3-[6-Dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-prop-2-enal előállítása (24) képletű vegyület
A 10. példa analógiájára 250 mg (0,76 mmól) 23. példa szerinti vegyületből 350 mg nyersterméket kapunk.
Kitermelés: >100 %
ÍH-NMR (CDCI3): δ (ppm) =1,3 (d, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,15 (s,
6H) , 3,35 (szept, 1H), 3,85 (s, 2H), 5,75 (dd, 1H), 7,0 - 7,35 (m, 5H),
9,3 (d, 1H).
25. Példa (E)-[6-dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát-karbonsav-metilesztér előállítása (25) képletű vegyület
A 17. példa analógiájára 310 mg (0,67 mmól) 24. példa sze- 37 rinti vegyületből 440 mg nyersterméket kapunk.
Kitermelés: >100 %.
26. Példa
Eritro-(E)-7-[Dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5-metoxi-metil-pirid-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-én-karbonsav-butil-észter előállítása (26) képletü vegyület
A 12. példa analógiájára 400 mg (0,61 mmól) 25. példa szerinti vegyületből 60 mg olajat kapunk.
Kitermelés: 20,7 % iH-NMR (CDC13): δ (ppm) = 1,1 - 1,6 (m, 8H), 2,45 (m, 2H), 3,0 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,25 (szept,
1H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 2H), 4,05 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 5,2 (dd, 1H) ,
6,3 (d, 1H) , 6,9-7,3 (m, 4H).
27. Példa
2-Amino-3-etoxi-karbonil-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-karbonil-1,4-dihídro-piridin előállítása (27) képletü vegyület g (0,4 mól) Amidino-ecetsav-etilészter-hidrokloridot [H. Meyer, F. Bossert, h. Horstmann, Liebigs Ann. Chem. 1977. 1895] 100 g (0,4 mól) 4. példa szerinti vegyülettel és 44 ml (0,4 mól) trietil-aminnal forralunk visszafolyató hűtő alatt egész éjjel. Bepárlás után a maradékot petroléter és etil-acetát 2:1 arányú elegyével 2 kg Kieselgélen keresztül leszűrjük.
Kitermelés: 109,7 g (76 % színtelen kristályok)
Op.: éter és petroléter elegyéből átkristályositva 161 °C.
28. Példa
2-Amino-3-etoxi-karbonil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-5-metoxi-karbonil-piridin előállítása (28) képletű vegyület
36,2 g (6,1 mól) 27. példa szerinti vegyületet 1 liter metilén-kloridban 22,7 g (0,1 mól) 2,3-diklór-5,6-diciano-para-benzokinonnal keverünk 1 óra hosszat szobahőmérsékleten. 1,5 kg 230 - 400 mesh Kieselgélen keresztül leszűrjük, petroléter és ecetsav 2:1 arányú elegyével mossuk, a szűrleteket bepároljuk és a maradékot éter és petroléter elegyéből kirázzuk.
Kitermelés: 31,6 g (88 % színtelen kristály) Op.: 141 °C.
29. Példa
2-Amino-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-6-izopropil-5-metoxi-karbonil-piridin előállítása (29) képletű vegyület
100 ml (0,35 mól) 3,5 moláros toluolos Red-Al oldathoz 1 liter tetrahidrofuránban 25 - 35 °C hőmérsékleten 63 g (0,.175 mól) 28. példa szerinti vegyületet csepegtetünk 700 ml tetrahidrofuránban oldva, és még 1 óra hosszat keverjük tetrahidrofuránban. Ezután óvatosan hozzáadunk 2 liter vizet, kétszer extraháljuk, etil-acetáttal, a szerves fázisokat telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével 400 g 230 - 400 mesh Kieselgélen keresztül leszűrjük. A bepárolt szűrletet • ·
- 39 éterrel és petroléterrel kezelve 45,29 g (81 %) színtelen kristályt kapunk.
Op.: 137 °C.
30. Példa
2-Amino-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-5-metoxi-karbonil-3-metoxi-metil-piridin előállítása (30) képletü vegyület
2,3 g (77 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránnal (p.a.) készített szuszpenziójához 22,2 g (70 mmól) 29. példa szerinti vegyület 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és még 60 percig keverjük szobahőmérsékleten.
Ezután 9,95 g (70 mmól) metil-jodidot csepegtetünk hozzá és 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Vízzel elegyítjük és kétszer extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6 cm átmérőjű, 230 - 400 mesh Kieselgéllel (450 g) töltött oszlopon kromatografáljuk, és petroléter és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. 19 g (82 %) színtelen kristályt kapunk.
Op.: 84 °C.
31. Példa
2-Amino-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-6-izopropil-3-metoxi-karbonil-piridin előállítása (31) képletü vegyület
23,1 g (70 mmól) 30. példa szerinti vegyület 1 liter toluollal készített oldatához -78 - 75 ’C hőmérsékleten argon áramban 140 ml (210 mmól) 1,5 moláris diizobutil-alumínium-hidrid oldatot csepegtetünk, és 1 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. Hagyjuk melegedni, ezalatt 40 ml vizet és 50 ml etil-acetátot csepegtetünk hozzá, és hozzáadunk KieseIguhr-t, leszivatjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra pároljuk, és a maradékot éterből kikristályosítjuk.
Kitermelés: 16,1 g (76 %) színtelen kristály
Op.: 152 °C.
32. Példa
2-Amino-4-(4-fluor-fenil)-5-frmil-6-izopropil-3-metoxi-metil-piridin előállítása (32) képletü vegyület
16,1 g (53 mmól) 31. példa szerinti vegyület 500 ml toluollal készített szuszpenziójához 138,3 g (1,59 mól) aktivált barnakövet adunk, és 3 óra hosszat 75 ’C hőmérsékleten keverjük. Forrón leszivatjuk, a maradéko 250 ml etil-acetáttal kifűzzük és mégegyszer mossuk etil-acetáttal. Az összeöntött szűrleteket 400 g 240 - 400 mesh Kieselgélen (oszlopátmérő: 6 cm) kromatografáljuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 9,5 g (59 %) színtelen kristály
Op.: 159 °C
33. Példa (E)-3-[2-Amino-4-(4-fluor-fenil-6-izopropil-3-metoxi-metil-pirid-5-il]-prop-2-enal előállítása (33) képletű vegyület
2,2 g (70,9 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 - 5 °C hőmérsékleten argon áramban 9,5 g (31,5 mmól) 32. példa szerinti vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk és 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vízzel elegyítjük, kétszer extraháljuk etilacetáttal, az összeöntött szerves fázisokat telített nátriumklorid oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban és 500 ml 1 n sósavban keverjük 1 óra hosszat szobahőmérséklet. Ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, kétszer extraháljuk etil-acetáttal, bepároljuk és 400 g Kieselgélen kromatografáljuk. Petroléter és etil-acetát 3:1 - 2:4 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 2,4 g (23 %) sárga kristály
Op.: 81 °C.
34. Példa
Metil-eritro-(E)-7-[2-amino-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-3-metoxi-metil-pirid-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-én-karbonsav-metilészter előállítása (34) képletű vegyület
Argonáramban 0,55 g (18,3 mmól) 80 %-os nátrium-hidrid ml tetrahidrofurán p.a. oldószerrel készített szuszpenziójához 0 - 5 ’C hőmérsékleten 1,2 ml (11 mmól) acetecetsav metilésztert csepegtetünk és 15 percig keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 15,4 ml (22 mmól) 15 %-os butil-lítiumot hexánban, 15 percig 0-5 °C-on keverjük, majd ugyanezen a hőfokon hozzácsepegtetjük 1,8 g (5,5 mmól) 33. példa szerinti vegyület 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetjük 2,5 ml (43,2 mmól) ecetsav 40 ml vízzel készített oldatát, kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az összeöntött szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott 2,5 g maradékot argonban 35 ml p.a. minőségű tetrahidrofuránban oldjuk, 6,6 ml 1 móláros trietil-borán tetrahidrofurános oldatával elegyítjük és 5 percig levegőt engedünk az oldaton keresztül. -78 °C hőmérsékleten 0,25 g (6,6 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá, majd hozzácsepegtetünk -75 eC hőmérsékleten 5,5 ml metanolt.
Hagyjuk felmelegedni, és közben 18,3 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot és 40 ml vizet adunk hozzá, kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az összeöntött szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot 50 g Kieselgélen (230 - 400 mesh) 3 cm ámérőjű oszlopon kromatografáljuk, petroléter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 1,1 g (45 %) sárgás olajat kapunk.
iH-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,22 (m, 6H), 1,4 (m, 2H), 2,43 (m,
2H) , 3,2 (s+m, 4H), 2,7 (b, 1H), 3,5
(b, 1H) , 3,72 (s, 3H), 4,1 (m+s, 3H)
4,25 (m, 1H), 4,95 (b, 2H), 5,17
(dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,05 (m, 4H).
• ·
35. Példa
Eritro-(E)-7-[2-acetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-S-metoxi-metil-pirid-S-il-S/S-diacetoxi-hept-ö-enoát-karbonsav-metilészter előállítása (35) képletű vegyület
260 mg (0,6 mmól) 34. példa szerinti vegyület 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,3 ml piridint, 0,25 ml acetil-kloridot és 15 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk, és 1 napig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután vízzel elegyítjük, telített hidrogén-karbonát és konyhasó oldattal mossuk, bepároljuk, és a maradékot 25 g (230 - 400 mesh) Kieselgélen kromatografáljuk, petroléter és etil-acetát 2:1 - 1:1 arányú elegyével eluálva.
Kitermelés: 33 mg (10 %) sárgás olaj.
DCI-MS: 573 (M+H, 100 %)
36. Példa l,4-Dihidro-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-pirrolidino-piridin-3,5-díkarbonsav-5-etil-3-metílészter előállítása (36) képletű vegyület
14,4 g (50 mmól) 4. példa szerinti vegyületet és 11 g (50 mmól) 2-amino-2-pirrolidino-prop-2-én-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot feloldunk 20 ml etanolban és 6,9 ml 50 mmól) trietil-amin hozzáadása után egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után bepároljuk és Kieselgélen keresztül kromatografáljuk. Futtatószerként etilacetát és petroléter 2:8 arányú elegyét használjuk. Kitermelés: 14,02 g (67,4 %).
37. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-pirrolxdino-piridin-3,5-dikarbonsav-5-etil-3-metilészter előállítása (37) képletű vegyület
A 6. példa analógiájára 14 g 36. példa szerinti vegyületből 9,2 g (66,3 %) terméket kapunk.
XH-NMR (CDC13): δ = 0,9 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,95 (m, 4H), 3,07 (szept., 1H), 3,43 (s, 3H0, 3,52 (m, 4H), 3,88 (q, 2H), 6,9-7,3 (m, 4H) .
38. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-3-hidroxx-metil-2-xzopropil-6-pirrolidino-piridin-5-karbonsav-etil-észter előállítása (38) képletű vegyület
A 7. példa analógiájára 9,2 g 367. példa szerinti vegyületből 6,93 g (80,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk. XH-NMR (CDCI3): δ = 0,9 (t, 3H), 1,28 (d, 6H), 1,92 (m, 4H), 3,37 (szept., 1H), 3,51 (m, 4H), 3,85 (q, 2H), 4,31 (d, 2H), 7,0 - 7,3 (m, 4H).
39. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5-metoxx-metxl-6-pxrrolxdino-pxrxd-3-il]-3,5-dihidroxx-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (39) képletű vegyület
A 38. példa szerinti vegyületből a 19., 20., 21., 22., 9.,
10., 11., 12. példák analógiájára állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
40. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-3-metoxi-metil-6-pirrolidino-pirid-5-il]-3,5-diliidroxi-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (40) képletű vegyület
A 38. példa szerinti vegyületből a 13., 14., 9., 10., 11.,
12. példa szerinti reakciókból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet .
41. Példa l,4-Dihidro-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-piperidino-piridin-3, 5-dikarbonsav-5-etil-3-metilészter előállítása (41) képletű vegyület
A 36. példa analógiájára 14,4 g (50 mmól) 4. példa szerinti vegyületből és 11,7 g (50 mmól) 2-amino-2-piperidinoprop-2-én-karbonsav-etilészterből 15,1 g (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
42. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-piperidino-piridin-3,5-dikarbonsav-5-etil-3-metilészter előállítása (42) képletű vegyület
Az előállítás a 6. példa analógiájára történik.
^-H-NMR (CDC13) : δ (ppm) = 0,97 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 1,65 (m,
6H) , 3,03 (szept, 1H0, 3,43 (s, 3H),
5,45 (m, 4H), 3,92 (q, 2H) , 6,9-7,3
(m, 4H).
·· ·*»» ·· ·· « · · · · « · ·· · ·· ··
43. Példa
4-(4-Fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-2-izopropil-6-piperidino-piridin-5-karbonsav-metilészter előállítása (43) képletű vegyület
Az előállítás a 7. példa analógiájára történik.
ÍH-NMR (CDC13): δ (ppm) = 0,98 (t, 3H), 1,28 (d, 6H) , 1,62 (m, 6H), 3,42 (m, 5H), 3,90 (q, 2H), 4,32 (széles s, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H) .
44. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5-metoxi-metil-6-piperidino-pirid-3-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (44) képletű vegyület
A 43. példa szerinti vegyületből a 19., 20., 21., 22., 9.,
10., 11., 12. példák analógiájára állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
45. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-3-metoxi-metil-6-piperidino-pirid-5-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (45) képletű vegyület
A 43. példa szerinti vegyületből a 13., 14., 9.,
10., 11., 12. példák analógiájára állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
·· • · · · · « · ·· · ·· ··
46. Példa
Eritro-(E)-7-[2-ciklopropil-6-dimetil-amino-4-(4-fluorfenil) -5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (45) képletü vegyület
47. Példa
Eritro-(E)-7-[2-ciklopropil-6-dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (47) képletü vegyület
48. Példa
Eritro-(E)-7-[2-ciklopropil-6-dimetil-amino-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (48) képletü vegyület
49. Példa
Eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil-3-hidroxi-metil-6-izopropil-2-pirrolidino-pirid-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (49) képletü vegyület
50. Példa
Eritro-(E)-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-6-pirrolidino-pirid-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-en-karbonsav-metilészter előállítása (50) képletü vegyület • *

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű szubsztituált amido-piridinek -
    X jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH,
    R jelentése
    R6
    I
    -CH-CH2-C-CH2-COOR7 vagy (a) képletű csoport, ahol f I
    OH OH
    R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport vagy kation
    R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb négyszer azonos vagy különböző módon egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, mely utóbbiak is szubsztituálva lehetnek hidroxil- vagy fenilcsoporttal, vagy az arilcsoport legfeljebb 6-10 szénatomos aril-, ariloxi-, ariltio-, benziloxi-csoporttal vagy halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy benziloxi-csoporttal lehet szubsztituálva,
    R2 jelentése -CH2OR8 vagy -X-R, ahol
    R8 hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy
    - 49 elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal, vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, továbbá lehet 6-10 szénatomos aril- vagy
    -COR9 általános képletü csoport, ahol
    R9 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
    8 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és
    X és R jelentése a fenti,
    R3 és R4 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy A-R10 általános képletü csoport, ahol
    A karbonil- vgy szulfonilcsoport, és
    R10 aminocsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy fenilcsoport, amelyek szubsztituálva lehetnek hidroxil- vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, vagy lehet trifluor-metil-csoport, vagy
    R3 és R4 a nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen
    5-7 tagú, legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig nitrogén-, kénatomot vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és
    R5 jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletü ketont - ahol R1, R2, R3, R4 és jelentése
    - 50 a fenti és R11 alkilcsoport - redukálunk, és savak előállításához az észtert elszappanosítjuk, a laktonok előállításához a karbonsavakat ciklizáljuk, a sók előállításához az észtert vagy a laktont elszappanosítjuk és az etilénvegyületek előállításához (X = -CH2-CH2-) az eténvegyületeket (X = -CH=CH) ismert módon hidrogénezzük és adott esetben az izomereket elválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és sói előállítására, ahol
    X jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH- és
    R jelentése
    R6 t
    -CH-CH2-C-CH2-COOR7 vagy (a) képletü csoport, ahol
    I I
    OH OH
    R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy benzilesöpört, vagy fenilcsoport vagy egy kation,
    R1 jelentése adott esetben legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituál fenilcsoport, ahol a szubsztituensek is szubsztituált lehetnek fenilcsoporttal, vagy pedig a fenilcsoport szubsztituálva lehet még fenil-, fenoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, benzil-oxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal,
    - 51 R2 jelentése -CH2OR8 vagy -X-R, ahol
    R® hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy lehet fenilesöpört vagy
    -COR9 általános képletü csoport, ahol
    R9 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
    6 szénatomos alkilcsoport és
    X és R jelentése a fenti, r3 és R4 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy A-R10 általános képletü csoport, ahol
    A karbonil- vgy szulfonilcsoport, és rIO jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkil-, fenil- vagy trifluor-metilcsoport, vagy r3 és R4 a nitrogénatommal együtt morfolin-, piperidin- vagy pírrólidin-gyűrűt képeznek, és
    R5 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltat juk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás - ahol
    X jelentése -CH=CH·· *··· «e ·· • 1 ♦ · · · * ·· · ·· ·· • · · · · · 4
    - 52 R jelentése
    R6
    I
    -CH-CH2-C-CH2-COOR7 vagy (a) képletü csoport, ahol
    I I
    OH OH
    R6 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport, és
    R7 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- vagy benzilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumion,
    R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, benzil-, fenoxi- vagy benziloxicsoporttal, fluorvagy klóratommal lehet szubsztituálva,
    R2 jelentése -CH2-OR8 vagy -X-R, ahol
    R8 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
    X és R jelentése a fenti,
    R3 és R4 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy A-R10 általános képletü csoport, ahol
    A jelentése karbonilesöpört, és rIO jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy ·· ···· ·· ♦· • > * · r · · elágazó láncú alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 a nitrogénatommal együtt piperidin- vagy pirrolidin-gyűrűt képeznek, és
    R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-csoport és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol X, R, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  5. 5. Eljárás (VIII) általános
    R1 ntése 6-10 szénatomos alkil-tioegyenes va képletű vegyületek je árilesöpört, amely adott azonos vagy különböző módon elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkfl-szulfonil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportt lehet szubsztituálva, mely utóbbiak is szubsztituálva lehetitek hidroxil- vagy fenilcsoporttal, vagy az arilcsoport legfeljebb 6-10 szénatomos aril-, ariloxi-, ariltio-, benziloxi-b§oporttal vagy halogén\ atommal, nitro-, ciano-, trifluor-m^til-, trifluorR2
    -metoxi- vagy benziloxi-csoporttal lehet szubsztituálva,
    x.
    jelentése -CH2OR8 vagy -X-R, ahol
    R8 hidrogénatom, legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben • · · · · ·· · ·· ·* • · «ν V* ·· \hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal, vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, továbbá lehet
  6. 6 · 0 szénatomos aril- vagy
    -CGxx ^általános képletü csoport, ahol
    R9 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
  7. 8 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és
    X és R jelentése a fenti, r3 és R4 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatohjos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy A-R10 általános képletü csoport, ahol \
    karbonil- vgy szulfonlj.csoport, és
    R10 aminocsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-, legfeljebb 8 szénatomos, Egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy fenilcsoport, aihelyek szubsztituálva lehetnek hidroxil- vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, vagy lehet trifluor-metil-csoport, vagy r3 és R4 a nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen
    5-7 tagú, legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig nitrogén-, kénatomot vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és
    R5 jelentése legfeljebb 10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IX) képletü aldehidet - ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - inért oldószerben (X) általános képletü acetecetészterrel reagálta-
    - 55 tunkbáz isjelenlétében, ahol R11 jelentése a fenti.
HU905809A 1989-09-06 1990-09-06 Process for producing substituted aminopyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT56546A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3929507A DE3929507A1 (de) 1989-09-06 1989-09-06 Substituierte amino-pyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU905809D0 HU905809D0 (en) 1991-03-28
HUT56546A true HUT56546A (en) 1991-09-30

Family

ID=6388685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905809A HUT56546A (en) 1989-09-06 1990-09-06 Process for producing substituted aminopyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5145857A (hu)
EP (1) EP0416383A3 (hu)
JP (1) JPH0393773A (hu)
KR (1) KR910006232A (hu)
AU (1) AU637632B2 (hu)
CA (1) CA2024576A1 (hu)
DD (1) DD299295A5 (hu)
DE (1) DE3929507A1 (hu)
FI (1) FI904359A0 (hu)
HU (1) HUT56546A (hu)
IE (1) IE903231A1 (hu)
IL (1) IL95563A (hu)
NZ (1) NZ235144A (hu)
PT (1) PT95194A (hu)
ZA (1) ZA907054B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
IL135562A (en) * 1997-12-19 2005-08-31 Warner Lambert Exp Ltd Process for the synthesis of cis-1,3-diols and a synergistic combination of trialkylborane and dialkylalkoxyborane for such synthesis
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
WO2008114119A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Cadila Pharmaceuticals Limited P38 inhibitors
WO2019076269A1 (zh) 2017-10-16 2019-04-25 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE3823045A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US4950675A (en) * 1988-12-21 1990-08-21 Warner-Lambert Company Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4923861A (en) * 1989-02-07 1990-05-08 Warner-Lambert Company 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
US5145857A (en) 1992-09-08
CA2024576A1 (en) 1991-03-07
HU905809D0 (en) 1991-03-28
FI904359A0 (fi) 1990-09-04
AU6217090A (en) 1991-03-14
IL95563A (en) 1994-06-24
IE903231A1 (en) 1991-03-13
ZA907054B (en) 1991-07-31
AU637632B2 (en) 1993-06-03
DE3929507A1 (de) 1991-03-07
NZ235144A (en) 1992-06-25
IL95563A0 (en) 1991-06-30
PT95194A (pt) 1991-05-22
DD299295A5 (de) 1992-04-09
JPH0393773A (ja) 1991-04-18
EP0416383A2 (de) 1991-03-13
EP0416383A3 (en) 1991-11-06
KR910006232A (ko) 1991-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2954954B2 (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
HU210727B (en) Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances
US5418243A (en) Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-3-alkoxypyridines
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
FI92195B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5034399A (en) Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
HUT56546A (en) Process for producing substituted aminopyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5137881A (en) Substituted pyrido-oxazine inhibitors of hmg-coa reductase
US5138090A (en) Substituted biphenyls
AU622342B2 (en) Imino-substituted pyridines
US5164506A (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5183897A (en) Certain intermediate imino-substituted pyridines
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment