PT95184B - Processo para a preparacao de novos sais de metais bivalentes do acido n'n-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno - Google Patents

Processo para a preparacao de novos sais de metais bivalentes do acido n'n-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno Download PDF

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Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos sais de metais bivalentes do ãcido Ν,Ν-di- (carboximetil) -2-amino~3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiòfeno de fórmula geral
CN / CH2-C00Í-) M / X \ CH2-C00(-)
M (++) (I) na qual M representa um metal bivalente tal como o estrôncio, o cálcio ou o magnésio.
A presente invenção tem por objecto um processo para a preparação dos sais de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de: se utilizar como composto inicial o tetraéster de fórmula
H5C2OOC-H2C
H5C2OOC
CN / CH2-COOC2H5 N
X CH2-COOC2H5 (II)
o qual se submete:
a) quer a um aquecimento a refluxo, na presença de hidróxido de sódio, em meio hidroalcoõlico, seguido de hidrólise em meio ãcido para se obter o ãcido de fórmula
HOOC-H2C
HOOC
CN / CH2-COOH \ CH2-COOH (III) que se faz reagir, em meio aquoso, com um hidróxido de fórmula geral
M(OH) ( IVI na qual M tem o significado definido antes;
b) quer a um aquecimento a refluxo em uma mistura a 50/50 em volume de uma solução normal de hidróxido de sódio e etanol para se obter, após destilação dos dissolventes, o sal tetrassódico de fórmula
NaOOC-H2C
NaOOC
CN / CH2-COONa \ CH2-COONa (V) que se faz reagir com uma solução aquosa de cloreto de fórmula geral
M Cl.
(VI) na qual M tem o significado definido antes;
c) quer a um aquecimento a refluxo, em meio hidroalcoõlico, com um hidróxido de fórmula geral IV definido anteriormente .
Estes três métodos não são, com efeito, mais do que variantes de um mesmo processo que consiste em se preparar os sais de fórmula geral I a partir do tetraéster de fórmula II quer directamente (caso c) quer mediante isolamento intermédio do tetrãcido de fórmula III (caso a) ou do sal tetrassódico de fórmula V (caso b).
composto inicial de fórmula II estã descrito na literatura £ Cf. M. Wierzbicki e colab.Bull. Soc. Chim. (1975) páginas 1786-92 }.
ácido N,N-di-(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno de fórmula III é um composto novo que se pode utilizar como composto inicial na indústria química e farmacêutica, particularmente na síntese dos sais de metais bivalentes de fórmula geral I. 0 processo para a sua preparação a partir do tetraéster de fórmula II estã incluído na presente invenção.
Os sais de metais bivalentes de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas interessantes, particularmente propriedades anti-osteoporóticas notáveis, que, por isso, permitem a sua utilização como medicamentos particularmente no tratamento das doenças ósseas. Podem igualmente ser utilizados no tratamento do envelhecimento cutâneo e vascular, das afecções hepáticas e das afecções dentárias.
Ê conhecido, da técnica anterior, que alguns sais de metais, bivalentes são utilizáveis em terapêutica particularmente no tratamento de doenças ósseas. Por exemplo, certas publicações da literatura, particularmente Gastineau, Poc. Staff. Meetings Mayo Clinic 35.x 105-11 (1960); Skoryna, Can. Med. Assoe.
125 (7), 702-12 (1981), Skoryna, Trace Subst. Environ. Health 18, 3-23 (1984) - referem a actividade dos lactato, gluconato e carbonato de estrôncio no tratamento da osteoporose.
.V,
Os sais de metais bivalentes de acordo com a presente invenção, alem do facto de serem novos em relação aos sais anteriormente citados, apresentam, em relação a estes últimos, vantagens surpreendentes, particularmente uma melhor biodisponibilidade, o que permite administrar doses quimicas menores quando do tratamento da osteoporose.
A presente invenção tem igualmente por objecto . a preparação de composições farmacêuticas contendo, como ingrediente activo, um dos sais de fórmula geral I, misturado ou associado com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e apropriado, como por exemplo ãgua destilada, glucose, lactose, amido, talco, etil-celulose, estearato de magnésio ou manteiga de cacau.
As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se geralmente sob a forma doseada e podem conter entre 200 e 300 mg de ingrediente activo. Podem apresentar-se sob a forma de compri midos, drageias, gélulas, soluções bebíveis, soluções injectãveis ou supositórios e ser, de acordo com os casos, administradas por via oral, rectal ou parenteral na dose de 200 a 300 mg 2 a 4 vezes por dia.
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.
Exemplo 1:
Sintese do sal diestrôncico do ácido N,N-di-(carboximetil) -2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno;
a) primeiro método:
Leva-se a refluxo 1 mele (454,5 g) de tetraêster etílico do ãcido N,N-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno, em uma mistura de 4 litros de etanol, 5 litros de uma solução normal de hidróxido de sõdio e 4 litros de ãgua, durante cerca de 3 horas.
Destila-se em seguida o álcool; ao meio aquoso, arrefecido, adicionam-se 1.250 ml de uma solução 4N de ãcido clorídrico e precipita-se o conjunto com 30 litros de acetona. Filtra-se o cloreto de . sódio, destila-se a acetona e trata-se a solução aquosa com resina sulfónica regenerada em ciclo H(+) atê ao desaparecimento do sódio na solução. Evapora-se atê à secura e recristaliza-se o resíduo com éter etílico e depois em tetra-hidrofurano ou em acetona. Obtêm-se deste modo o ãcido puro, eventualmente cristalizado com o dissolvente (26% de dissolvente no caso do tetra-hidrofurano e 11% no caso da acetona) e correspondendo a 240 . g de ãcido puro (rendimento : 70%).
Adiciona-se em 660 ml de ãgua, o equivalente solvatado de 34,2 g (0,1 mole) de ãcido. Destila-se o dissolvente orgânico sob vazio a 20°C. Adiciona-se â solução aquosa restante 53,14 g de hidróxido de estrôncio, 8H2O. Piltra-se, deixa-se cristalizar durante 24 a 48 horas e filtra-se depois.
Obtém-se deste modo o octa-hidrato do sal de diestrôncico do ãcido Ν,Ν-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno, o qual, mediante secagem sob corrente de ar seco fornece o hepta-hidrato.
Após secagem deste último sob pressão reduzida (10 mm) a 55°C, obtêm-se o tetra-hidrato correspondente.
Pode-se igualmente recristalizar directamente o ãcido livre com éter etílico. Neste caso, cristaliza com 4% de éter.
As características físicas dos compostos assim preparados são:
Ãcido (éter)
IV v (OH) : 2000
v (CN) : 2220
v (CO) : 1680
RMN 4H - N ^:4,4 ppm
2H ch2-cooh
-ch2-cooh
CH, ppm
HOOC octa-hidrato :
IV v(CN) : 2206 cm
7.2210 cm : 1500 - 1700 cm1
2200 e 2220 cm1 : centrada a 1580 cm
4,4 ppm 3,9 ppm
- heptahidrato :
IV v (CN) :
v (C00-) tetra-hidrato :
IV v (CN) :
V (C00-)
RMN 4H - £ :
2H - S :
J
b) Segundo método
Leva-se a refluxo, uma mola de tetraéster etílico do ácido N,N-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno,em uma mistura de 4 litros de hidroxido de sódio normal e 4 litros de etanol durante cerca de 4 horas.
Verifica-se mediante RMN o desaparecimento dos grupos esteres. Logo que o desaparecimento seja total, destila-se o etanol e a maior parte da água (até um volume de um litro) sob vazio, em banho-maria. Precipita-se o õleo obtido em 20 litros de etanol. Filtra-se o sal de sódio obtido e seca-se depois sob vazio a 50°C.
Dissolve-se uma mole de sal tetrassõdico em 4 litros de ãgua. Filtra-se a solução é adiciona-se uma solução dè 2 moles de' cloreto de estrôncio em 4 litros ds ãgua. Homogéihiza-sé o conjunto: rapidamente e deixa-se depois em repouso durante 24 horas.
Filtra-se o sal formado, que é o sal diestrôncico, sob a forma octa-hidratada, do ácido N,.N-di (carboximetil)-2-amino-38
-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno.
c) Terceiro método
Leva-se a refluxo durante cerca de uma hora, uma mistura de 1 mole de tetraéster etílico do ácido N,N-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno, duas moles de hidróxido de estrôncio, 4 litros de água e 4 litros de etanol.
Destila-se em seguida o etanol, leva-se a solução aquosa a 100°C, filtra-se a quente, lava-se o resíduo com algumas dezenas de ml de água e filtra-se o octo-hidrato do sal diestrôncico do ácido N,N-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4carboximetil-5-carboxi-tiofeno assim obtido.
Procedendo de acordo com o descrito no primeiro método, preparam-se os hepta-hidrato e tetra-hidrato do sal diestrôncico do ácido N,N-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5carboxi-tiofeno a partir do octa-hidrato obtido de acordo com os segundo e terceiro métodos descritos antes.
Exemplo 2
Estudo farmacológico
a) Propriedades anti-reabsorventes
Propriedades anti-reabsorventes ósseas foram demonstradas // sobre as caveiras de murganhos de acordo com um modelo inspirado no método descrito por REYNOLDS e DINGLE - A sensitive in Vitro method for studying the induction and inhibition of bone resorption, Cale. Tiss. Res., 4, 339-349 (1970).
Em resumo, determina-se o alargamento do Ca previamente incorporado no osso mediante injecção sub-cutânea no animal, ao fim de 48 horas de cultura das caveiras na presença ou não do ingrediente activo.
Assim utilizando o sal diestrôncico hepta-hidratado do ãcido N,N,di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno, preparado pelo processo descrito no exemplo 1, na determinação da reabsorção óssea sobre caveiras de murganho, obtém-se os seguintes resultados:
Concentração M n Testemunha Tratado Significado estatístico % de variação
Sal Sr
5.10-5 104 15 11,22 11,00 NS - 1,4 %
+0,33 +0,26 + 2,3
10-4 2.104 36 11,63 10,96 ** - 5,0 %
+0,26 +.0,20 + 1,6
5.104 1 o 1-1 13 13,25 10,95 * * k - 17,1 %
+0,26 +0,21 ± l-'7
8.10-4 1,6.10 3 14 11,86 9,35 kkk - 20,9 %
'+0,44 +0,31 + 1,6
10'3 2.IO-3 14 14,38 10,30 kkk - 28%
+0,39 +0,34 +2,0
>7
Sal = sal diestrôncico heptahidratado do ácido N,N-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno.
n = número de caveiras/lote média + erro padrão comparação estatística mediante ensaio t para séries emparelhadas NS : P > 0,05 ** : P<0,01; *** : P<0,001
Estes resultados traduzem-se pela seguinte curva:
J
ACTIVIDADE DO REFERIDO SAL SOBRE A REABSORÇÃO ÕSSEA BASAL IN VITRO (Caveira de murganho)
) número de caveiras estudadas concentração média + erro padrão , _ , — do sal em mole comparação estatística por ensaio para séries emparelhadas NS : P>0,01; ** P<0,01; *** P <0,001
b) Blodlsponibllldade
Resulta do estudo da cinética sêrica do estrôncio apôs administração oral no rato do sal diestrôncico hepta-hidratado do ãcido N,N-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno, preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1.
Apôs administração oral única de 50 mg/kg (em equivalente estrôncio) do sal diestrôncico hepta-hidratado do ácido N,N-di(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno, o estrôncio ê absorvido com uma biodisponibilidade absoluta de 36,3%, sendo esta última calculada a partir da (admitindo como sendo de 100%) do cloreto de estrôncio por via intravenosa.

Claims (3)

1.- Processo para a preparação de sais de metais bivalen tes do ãcido N,N-di-(carboximetil)-2-anino-3-ciano-4~carboximetii-5-carboxi-tiofeno de fórmula geral (-)0GC-H2C —“-rn— CN (-)OOC
II / CH2-C00(-) „ u '
Z & 2 H
CH2-COO(-) (I) na cual M representa um metal bivalente tal como o estrôncio, o cálcio ou o magnésio, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial o tetraêster de fórmula α'” ♦ε
H5C2QCC-H2C
H5C2COC
CU
CHs-COOCsHç Ν \ CH2-COCC2H5 (II) ο qual se submete:
a) quer a um aquecimento a refluxo, na presença de hidróxido de sódio, em meio hidroalcõolico, seguido de hidrólise em meio ãcido para se obter o ãcido de fórmula
HOOC-H2C
HOOC / CH2-COOH \ CH2-COOH (III) que se faz reagir, em meio aquoso, geral com o hidróxido de fórmula
M(OH) 0 (IV) na qual M tem o significado definido antes;
b) quer a um aquecimento a refluxo em uma mistura a 50/50 em volume de uma· solução normal de hidróxido de sódio e de etanol para se obter, apõs destilação dos dissolventes, o sal tetrassódico de fórmula geral
NaOOC-H2C
NaOOC
CN / CH2-COONa. N '
Cn> — '-OCNa (V) que se faz reagir com uma solução aquosa de cloreto de fórmula geral mci2 (VI) na qual M tem o significado definido antes;
-14-,
c) quer a um aquecimento a refluxo, em meio hidroalcõolico, com o hidróxido de fórmula geral IV definida anteriormente .
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção do sal diestrôncico do ãcido N,N-di-(carboximetil)-2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno sob a forma de octa-hidrato, hepta-hidrato e de tetra-hidrato, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo para a preparação do ãcido N,N,di-(carboximetil) -2-amino-3-ciano-4-carboximetil-5-carboxi-tiofeno, caracterizado pelo facto de se aquecer a refluxo o tetraéster de fórmula
II, definida na reivindicação 1, na presença de hidróxido de sódio, em meio hidroalcóolico, e de se hidrolisar depois em meio ãcido para se obter o ãcido de fórmula III, definida na reivindicação 1, o qual ê um composto novo utilizaao como intermediário de síntese para preparar, de acordo com as reivindicações 1 e 2, os sais de fórmula geral I definida na reivindicação 1,
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