PT94931B - Processo para a preparacao de analogos lineares octapeptidicos da somatostatina - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a péptidos terapêuticos, mais particularmente a um processo para a preparação de analogos lineares octapeptídicos da somatostatina.
Na literatura, descreveu-se grande número de análogos de somatostatina que possuem actividade de inibição da libertação da hormona do crescimento, incluindo análogos que contêm menos do que os catorze aminoácidos que ocorrem naturalmente .
Por exemplo, Coy e col., na patente Norte-Americ£ na Número 4 485 101, incorporada na presente memória descritiva como referência , descrevem dodecapéptidos que têm um grupo acetilo N-terminal, um grupo NH3 C-terminal, D-Trp na posição 6 e p-Cl-Phe na posição 4. (Na presente memória descritiva, quando não se faz qualquer designação da configuração, entende-se o isómero L).
Nle = norleucina
Nal = naftil-alanina.
Em geral, a invenção refere-se a um análogo linear da somatostatina de fórmula
na qual
A1 é um D-isómero de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Vai, Met, Nle, Trp, beta-Nal, p-X-Phe (em que X -- ff,, CÍLj, Cl, Br, F, OH, OCH3, NOp, p-X-Phe
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PTC/Biomeasure — Linear Somatostain
Mod. 71-10000 ex. 89/07 (em que X = H, CH3, Cl, Br, F, OH, OCH^, N02), 2,4-dicloro-Phe, pentaflúor-Phe;
A é qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Vai
Met, Nle, Trp, beta-Nal, o-X-Phe (em que X = H, CHp Cl
Br, F, OH, OCH3, N02), p-X-Phe (em que X = H, Ch3, Cl,
Br, F, OH, OCH3, N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe;
A é qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Vai Met, Nle, Trp, Tyr, Beta-Nal, o-X-Phe (em que X = H, CH3, Cl, Br, F, OH, 0CH3, N02), p-X-Phe (em que X = H, CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3, N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe ;
θ
Ασ é qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ule, Vai Lys, Met, Nle, Thr, Trp, Ser, beta-Nal, o-X-Phe (em que X = CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3, N02), p-X-Phe (em que X = CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3, N02) , 2,4-dicloro-Phe ou pen taflúor-Phe;
A? é qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Vai Met, Nle, Trp, beta-Nal, o-X-Phe (em que X = H, CH3, Cl Br, F, OH, OCH3, N02), p-X-Phe (em que X = H, CHp Cl, Br, F, OH, OCH3, N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe;
g
A é um isomero D ou L de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Ser, Thr, Vai, Met, Nle, Trp, beta-Nal, o-X-Phe (em que X = CH3, Cl, Br, F, oH, OCH3, NO^ p-X-Phe (em que X = CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3, N02),
2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe;
cada um dos símbolos e R2, independentemente um do outro é H, acilo inferior (um a cinco átomos de carbono) ou alquilo inferior;
Rn é H, NH9 ou alquilo inferior; com a condição de que peζ 1 8 lo menos um dos símbolos A e A tem de ser um aminoáci 2 do aromático; e ainda com a condição de que, se ou A ou A? for uma aminoácido aromático, então Αθ não pode ser um aminoácido aromático; e ainda com a condição de que pode ser nada ou pode ser um hidrato de carbono,
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PTC/Biomeasure— Linear Somatostain
Mod. 71 -10000 ex. 89/07 por exemplo, C (H90) , em que x é 1 - 18 e y é 1 - 16, ligados por intermédio do grupo hidroxilo da Ser ou da Thr; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
A ligação do grupo de hidrato de carbono ao grupo hidroxilo da serina ou da treonina pode ser uma ligação alfa ou uma ligação beta.
pode ser, por exemplo, um radical glucosilo protegido, por exemplo, um radical glucofuranosilo ou flucopiranosilo que deriva de aldotetroses, aldopentoses, aldo-he xoses, cetopentoses, desoxi-aldoses, amino-aldoses e oligo-sacáridos de ocorrência natural, tais como di-sacáridos e tri-sacáridos e seus estéreo-isómeros.
pode derivar de D-mono-sacáridos ou de L-mono-sacáridos que ocorrem em microorganismos, plantas, animais seres humanos, tais como ribose, arabinose, xilose, lixose, alose, alterose, glucose, manose, gulose, idose, galactose, talse, eritrose, treose, psicose, fructose, sorbose, tagatose, xilulose, fucose, ramnose, olivose, oliose, micarose, r£ dosamina, N-acetil-glucosamida, N-acetil-galactosamina, n-açe til-manosamina; ou de di-sacáridos,tais como maltose, lactose, celobiose, gentobiose, N-acetil-lactosamina, quitobiose, beta-galactopiranosil-(l,3)-N-acetil-galactosamina e beta-ga. lacto-piranosil-(l,4)-N-acetil-glucosamina e seus derivados sintéticos tais como 2-desóxi, 2-amino, 2-acetamido ou 2-halógeneo, especialmente bromo, e iodo-açúcares.
Os grupos de protecção podem ser, por exemplo, os grupos acilo em C^-Ο^θ, tais como alcanoílo em C-^-C^ (por exemplo, acetilo, tricloro-acetilo, triflúor-acetilo), ben30 zóílo ou p-nitrobenzoílo e metilo opcionalmente modificado, metóxi-metilo, benzilo, tetra-hidropiranilo, benzilideno, iso propilideno ou tritilo ou os grupos de protecção acilo, por exemplo, acetilo.
2
Preferivelmente, do A e A , só um é um amino✓ 7 8 ácido aromático; e de A e A , só um é um aminoácido aromático .
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PTC/Biomeasure— Linear Somatostain
Mod. 71 10000 ex. - 89/07
Nas formas de realização preferidas, A é um isomero D de qualquer dos resíduos Trp, beta-Nal, o-X-Phe (em que X = CH^ ou OCH^), p-X-Phe (em que X = CH^ ou OCHg) e Αθ é um isomero D ou L de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Ser, Thr, Vai, Met, Nle, o-X-Phe (em que X = Cl, Br, F, 0H, N02), p-X-Phe (em que X = Cl, Br, F, OH,
N09), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe.
z 1
Em outras formas de realização preferidas, A é um D-isómero de qualquer dos resíduos o-X-Phe (em que X =
H, Cl, Br, F, 0H, ou N09), p-X-Phe (em que X = H, Cl, Br, F,
0H, ou N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe; e A é um isomero D ou L de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Lei|i Ile, Thr, Vai, Met, Nle, Trp, beta-Nal, o-X-Phe (em que X = CH^ ou OCHg) ou p-X-Phe (em que X = CH^ ou OCHg).
Em outras formas de realização preferidas, Αθ é um isomero D ou L de qualquer dos resíduos Thr, Trp, beta-Nal, o-X-Phe (em que X = CH^ ou OCH^) ou p-X-Phe (em que X = CH3 ou OCH3); ,e A1 é Phe ou um isomero D de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Vai, Met, Nle, o-X-Phe (em que X = H, Cl, Br, F, 0H, N02), p-X-Phe (em que X = H,
Cl, Br, F, OH, N02), 2,4-dicloro-Phe, ou pentaflúor-Phe.
Em outras formas de realização preferidas, A é um isomero D ou L de qualquer dos resíduos Ser, Thr, o-X-Phe (em que X = Cl, Br, F, 0H, ou N02), p-X-Phe (em que X =
Cl, Br, F, 0H, ou N09), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe;
, , z e A é um isomero D de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Alp. Leu, Ile, Vai, Met, Nle, Trp, beta-Nal, o-X-Phe (em que X = CH^ ou OCHg) ou p-X-Phe (em que X = CHo ou OCH^).
Mais preferivelmente, A1 = beta-D-Nal ou
D-Phe; a = Ala, Phe ou p-cloro-Phe; AJ = Tyr ou Phe; A° =
8
Val, Lys ou Thr; Az = Ala ou Phe; A° = Thr ou D-beta-Nal.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção incluem
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PTC/Biomeasure— Linear Somatostain
D-Phe-p-cloro-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-N^;
D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH^;
D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NE^;
D-Phe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Ala-0 -D-Nal-NE^.
Em outras formas de realização preferidas, uma quantidade terapeuticamente efectiva do composto terapêutico e uma substância veicular farmaceuticamente aceitável, por exemplo, carbonato de magnésio, lactose ou um fosfolípido com o qual o composto terapêutico pode formar uma micela, formam conjuntamente uma composição terapêutica, por exemplo uma pílula, comprimido, cápsula ou um líquido para administra ção por via oral em pacientes humanos, ou um creme, gel, loção ou pomada espalháveis a serem empregados topicamente ou para serem ionoforeticamente forçados através da pele de pacientes humanos que necessitem a administração deste composto, um líquido capaz de ser administrado por via oral nasal sob a forma de gotas ou de spray ou um líquido capaz de admi nistração por via intravenosa, parentérica, subcutânea ou in traperitonial.
A pílula, comprimido ou cápsula podem ser revestidos com uma substância capaz de proteger a composição da acção do suco gástrico no estômago do paciente durante um período de tempo suficiente para permitir que a composição pas. se não desitegrada para o intestino delgado do paciente.
A composição terapêutica pode também estar sob a forma de formulação biodegradável ou não biodegradável retar dada, para administração por via intramuscular.
Para a eficácia máxima, pretende-se uma libertação da ordem zero e pode conseguir-se por meio de um implantado ou de uma bomba externa, por exemplo, uma bomba Infusoid para administrar a composição terapêutica.
Os compostos de acordo com a presente invenção são activos na inibição da secreção da hormona do crescimento, somatomedinas (por exemplo, IGF-1), insulina, glucagona
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PTC/Biomeasure— Linear Somatostain
Mod. 71-10000 ex. · 89/07 e outros factores do crescimento autoparacrínicos ou factores de crescimento pancreáticos.
Os compostos de acordo com a presente invenção são acíclicos e, portanto, estáveis e resistentes à oxidação, Além disso, a natureza acíclica do péptido facilita a síntese e a purificação, melhorando a eficiência e reduzindo os custos de fabricação.
Outras propriedades e vantagens de acordo com a presente invenção serão evidenciadas pela descrição seguin te das suas formas de realização preferidas e das reivindicações .
Em primeiro lugar, descrevem-se os desenhos.
A figura 1 representa um gráfico que mostra os efeitos de análogos lineares sobre a secreção da hormona de crescimento de células de pituitária de ratazanas.
A figura 2 é um gráfico que mostra os efeitos dos análogos lineares sobre a secreção, da hormona de crescimento de células de pituitária da ratazana.
Os compostos de acordo com a presente invençã3 têm a fórmula geral designada no Sumário de Invenção antes referido. Eles são todos análogos octapeptídicos de somatostatina que tem D-Trp na quarta posição e Lys na quinta posi2 çao. Verificou-se que p-cloro-fenil-alanina na posição A e g
treonina na posição A são modificações com actividade parhi cularmente melhorada. No entanto, os compostos que contêm g
um aminoácido aromático na posição A são inactivos se houver um grupo de aminoácido aromático numa qualquer das duas
7 posições A e A .
Os compostos podem ser administrados sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. São exemplos de sais preferidos os sais com ácidos orgânicos terapeuticamente aceitáveis, por exemplo, ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzóico, salicílico, metano-sulfónico, tolueno-sulfónico ou pamóico, assim como ácidos polimáricos, tais como ácido tânico ou carboximetil- 6 62.259
PTC/Biomeasure— Linear Somatostain
-celulose; e sais com ácidos inorgânicos, tais como os ácidos derivados de halogéneos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfárico ou ácido fosfórico.
A síntese de um péptido terapêutico é descri^ ta em qeguida. Outros péptidos podem preparar-se fazendo modificações apropriadas, dentro da capacidade de qualquer perito vulgar neste campo, do seguinte método sintético.
A primeira operação na preparação do péptido
D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NI^ é a preparação do produto intermediário:
Boc-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-N-benziloxicarbonil-Lys-O-benzil-Thr Phe-O-Benzil-Thr-benzidrilamina resina como se segue.
Coloca-se a resina de benzidrilamina-poliestireno (Advanced ChemTech, Inc.) (1,2 gramas, 0,5 milimoles), sob a forma de cloreto, num avso de reacção de um sintetizador de péptidos da Advanced ChemTech, programado para realizar o seguinte ciclo de eracções:
a) cloreto de metileno;
b) ácido triflúor-acético a 33% em cloreto de metileno (duas vezes para um e vinte e cinco minutos cada) ;
c) cloreto de metileno;
d) etanol;
e) cloreto de metileno; e
f) 10% de trietilemina em clorofórmio.
Agitou-se a resina neutralizada com Boc-0-benzil-treonina e di-isopropil-carbo-diimida (1,5 mM de cada um) em cloreto de metileno durante uma hora e depois recircula-se a resina de aminoácido resultante através das ope rações a) até f), de acordo com o programa de lavagem acima referido.
Em seguida, ligam-se os seguintes aminoácidos (1,5 milimoles) sucessivamente pela mesma maneira de pro
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PTC/Biomeasure— Linear Somatostain ceder:
Boc-Phe, Boc-O-benzil-Thr, Boc-N-benzilóxi-carbonil-lisina, Boc-D-Trp, Boc-Phe e Boc-D-Phe.
Mod. 71-10000 ex. - 89/07
Depois de se lavar è secar, a resina completa, da pesava 1,70 gramas.
Mistura-se em seguida a resina (1,70 gramas, 0,5 milimole) com cresol (5 ml), ditiotreitol (100 mg) e flu oreto de hidrogénio anidro (35 ml) a O9 C e agita-se durante quarenta e cinco minutos. Evapora-se rapidamente o excesso de fluoreto de hidrogénio sob uma corrente de azoto seco e precipita-se e lava-se com éter o péptido livre. 0 péptido bruto é em seguida dissolvido num solvente mínimo constituído por 50% de ácido acético e eluído numa coluna (2,5 χ 100 cm) de Sephadex G-25, usando o mesmo dissolvente, reunem-se então as fracções que contêm o componente mais importante de_ tectado por absorção de ultravioleta e cromatografia em cama da fina, evapora-se até se obter um pequeno volume e aplica-se a uma coluna (2,5 χ 50 cm) de sílica Vydac com octadecil_ -silano (10 - 15 micromoles).
Eluiu-se a coluna com um gradiente linear de 10 - 45% de acetonitrilo em 0,1% de ácido triflúor-acético em água. Examinam-se as fracções por cromatografia em camada fina e por cromatografia em fase líquida de elevado rendimento analítica e reunem-se para se onter a máxima pureza. A liofilização repetida da solução em água origina 65 mg de produto sob a forma de um pó branco, muito leve.
Verificou-se ser homogéneo o produto por HPLC e TLC. A análise de aminoácidos de um hidrolisado ácido confirma a composição do octapéptido.
Preparam-se outros péptidos de acordo com a presente invenção seguindo uma maneira de proceder análoga à que se descreveu acima.
Efeitos de Análogos de Somatostatina Lineares sobre a Secreção da Harmona do Crescimento em Dispersões de Células de Pituitária de Ratazanas Cultivadas.
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PTC/Bíomeasure—Linear Somatostain
OG119SG
Os octapéptidos de acordo com a presente invenção são ensaiados reíativamente à inibição de actividade de libertação da harmona do crescimento usando células de pitui. tária de ratazana, como segue.
Dispersaram-se pituitárias anteriorres de ratazanas do sexo masculino adultas Charles River CD (Wilmington MA, Estados Unidos da América), que pesam 200 - 250 gramas e estão guardadas sob condições controladas (luz desde as 5 às 19 horas) e foram cultivadas usando a técnica asséptica por modificação de métodos previamente descritos (Hoefer e col., 1984, Mol. Cel. Endocrinol., 35 : 229; Bem-Jonathan e col., 1983, Methods Enzymol., 103 : 249; Heiman e col., 1985 Endocrinology 116 : 410).
As pituitárias foram retiradas de ratazanas decapitadas, seccionadas e, em seguida, colocadas num balão de cintilação de líquido siliconizado contendo 2 ml de 0,2% de tripsina (Worthington Biochemicals, Freehold, NJ, Estados Unidos da América) num tampão de bicarbonato de Krebs-Ringer filtrado para esterilização, suplementado com albumina de soro bovino (1%), glucose 14 mM, meio de Eagle modificado (MEM), solução de vitamina e aminoácidos MEM (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, Estados Unidos da América) (KRBGA) Todo o equipamento de vidro foi siliconizado de acordo com o descrito por Sayers e col, 1971, Endocrinology 88 : 1063.
Incubaram-se os fragmentos num banho de água du rante trinta e cinco minutos a 372C, com agitação .
Despejou-se o conteúdo do balão num balão de cintilação contendo 2 ml de DNase a 0,1% (Sigma Chemical Co. St. Louis, MO, Estados Unidos da América) em KRBGA e incubou -se durante dois minutos a 379C, com agitação. Depois da incubação, o tecido foi decantado para o tubo da centrífuga e deixou-se repousar. Rejeitou-se o meio e lavaram-se por três vezes as secções da pituitária com 1 ml de KRBGA fresco. As células foram então dispersas puxando suavemente os fragmentos para dentro e expelindo-os para fora de uma pipeta de Pasteur polida a fogo e siliconizada em 2 ml de 0,05% de
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PTC/Biomeasure— Linear Somatostain
Mod. 71 -10000 ex. 89/07
LBI (inibidor de tripsina do feijão-lima, Worthington Chemicals). Filtraram-se as células dispersadas através de uma ma_ lha de nylon com 630 micrómetros de diâmetro (Tetko, Elmsforc. NY, Estados Unidos da América) para dentro de um tubo de centrifugação de k5 ml fresco e recolheu-se por centrifugação a 100 x g durante um minuto. A velocidade final foi atingida gradualmente ao longo de um período de centrifugação de dezaji_ sete minutos.
Depois da centrifugação, rejeitou-se o meio líquido e ressuspenderam-se as células colectadas em LBI fresco (2 ml) com uma pipeta de pasteur. As células dispersas foram em seguida diluídas com aproximadamente 15 ml de meio de Eagle modificado de Dulbecco filtrado para esterilização (GIBCO), que foi suplementar com 2,5% de soro de feto de vitela (GIBCO), 3% de soro de cavalo (GIBCO), 10% de soro de ratazana fresco (guardado em gelo durante não mais do que uma hora) de dadores da pituitária, aminoácidos não essenciais 1% de MEM (GIBOCO), gentamicina (10 ng/ml, Sigma) e niatatina (10.000 U/ml, GIBCO).
As células foram despejadas num balão de extra£ ção de vidro, de fundo redondo, de 50 ml de capacidade, com uma abertura de grande diâmetro e contaram-se com um lemacitómetro (aproximadamente 2.000.000 células por pituitária) e placa das aleatoriamente a uma densidade de 200.000 células por depressão )Co-star cluster 24: Rochester Scientific Co., Rochester, NY, Estados Unidos da América). As células placadas foram mantidas em meio de Dulcecco, numa atmosfera humidificada com 95% de ar e 5% de CO2, a 372C durante noven ta e seis horas.
Na preparação para a obtenção de hormona, as células foram lavadas três vezes com meio 199 (GIBCO) a fim de eliminar o meio velho e células de flutuação. Ensaiou-se cada dose de análogo (diluído em solução salina normal em tubos de ensaio siliconizados) na presença de 1 nM de GRF (1 - 29' NH2 (factor de libertação da harmona de crescimento) em depressões em quadruplicado, num volume total de 1 ml de meio
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199 contendo 1% de BSA (fracção V, Sigma).
Depois de três horas a 372C em atmosfera de ar/dió xido de carbono (95%/5%), o meio foi removido e armazenado a -202C até ser ensaiado relativamente ao teor de hormona, determinou-se a hormona de crescimento por ensaio de rádio-imu nidade convencional, usando anticorpo de hormona de anti-crescimento.
efeito de nove prptidos diferentes sobre a libertação da hormona do crescimento em células de pituitária de ratazana cultivadas está representado nas Figuras 1 e 2.
Os pêptidos DC-25-4 (Figura 1) e DC-25-24 (Figura 2) são mais activos na inibição da libertação da hormona do crescimen to. Tanto DC-25-4 como DC-25-24 contêm um grupo que retira electrões perto da extremidade da molécula e um grupo doador de electrões perto da extremidade oposta da molécula, os péj? tidos DC-23-85 (Figura 1) e DC-25-16 (Figura 2), que não estão dentro do âmbito da presente invenção, não apresentam essencialmente qualquer actividade.
Inibição de Factor que Inibe a Libertação de Somatotropina I 125 (SRIF-14) que Liga com Análogos de Somatostatina Lineares
Obtiveram-se preparações de membranas brutas a partir de pâncreas de ratazana, córtex cerebral e carcinoma do pulmão de células humanas (NCI-H69) por homogeneização (Polutron, com o ponto de regulação 6, quinze segundos) dos tecidos das células em 50 mM de Tris-HGl frio com gelo e cen tifugando duas vezes a 39.000 χ 9 (10 minutos) com uma ressuspensão intermédia em tampão fresco, ressuspenderam-se os peletes finais em 10 mM de Tris-HCl para ensaio.
Obtiveram-se alíquotas da preparação de membranas durante vinte e cinco minutos a 302C com factor de inibição da libertação da somatotropina marcada ( 3I-Tyr )SRIF-14 (2000 Ci/mM, Amersham Cbrp.) em 50 mM de HEPES (pH = 7,4), contendo albumina de soro bovino (10 mg/ml; fracção V, Sigma
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-l AGO. 1990
Chemicals), MgC^ (5 mM), Trasilol (200 KlU/ml), bacitracina (0,02 mg/ml) e fluoreto de fenil-metil-sulfonilo (0,02 mg/ml). 0 volume final do ensaio foi de 0,3 ml. Terminaram-se as incubações por filtração rápida através de filtros Whatman GF/C (previamente embebidos em 0,3% de polietilenimina) sob pressão reduzida. Lavou-se então cada tubo e cada filtro três ve zes com 5 ml de alíquotas de tampão frio com gelo. Definiu-se a ligação específica como o ( I)SRIF-14 total ligado menos o ligado na presença de 200 mM de SRIFT-14 não marcado,
A Tabela 1 fornece os resultados da inibição da
125 ligação de ( I)SRIF-14 por péptidos lineares de acordo com 125 a invenção. A concentração de ( I)SRIF-14 foi aproximadamente de 0,05 mM (os valores entre parêntesis indicam o número de determinações independentes).
A CI5Q (concentração de análogo que provoca 50% de inibição compatitiva) expressa em mM é indicada para célu las de pâncrea, do carcinona do pulmão (SCLC) e do cérebro.
Os resultados mostram que os análogos DC-25-4 e DC-23-99 são 125 particularmente eficazes na inibição da ligação de I SRIF-14. 0 péptido DC-23-85, que não pertence à presente inven125 çã, inibe apenas muito fracamento a ligação de I SRIF-14.
Quando administrados a mamíferos, particularmente a seres humanos (por exemplo, por via oral, tópica, intravenosa, parentérica numa forma de libertação retardada, numa forma biodegradável ou não biodegradável, por via nasal ou por meio de supositórios) os compostos podem ser efectivos na inibição da libertação da hormona do crescimento, assim como para inibir somatomedina (por exemplo, IGF-1), insulina, glucagona, outros factores de crescimento autoparacrínicos ou a secreção pancreática exócrina e para afectar terapeuticamente o sistema nervoso central.
Os compostos podem ser administrados a mamíferos por exemplo, seres humanos, nas dosagens utilizadas para a somatostatina ou, por causa da sua maior potência, em dosagens menores.
Os compostos de acordo com a presente invenção
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-7. AG0.1S90
I V I % podem ser usados para o tratamento do cancro, particularmente, de cancro dependente da hormona do crescimento (por exem pio, cancro dos ossos, das cartilagens, pâncreas (endócrino e exócrino), próstata ou peito), acromegalia e estados de hi_ per-secreção endócrina relacionados ou de úlceras sangrativas, em pacientes de emergência e nos pacientes que sofrem ed pencreatite ou de diarreia.
Os compostos podem também ser utilizados no controlo de diabetes e para proteger o fígado de pacientes que sofrem de cirrose ou de hepatite.
Os compostos podem ainda ser utilizados para o tratamento da doença de Alzheimer, como compostos analgésicos para tratar a dor actuando especificamente sobre certos receptores de opiatos e como compostos citoprotectores gástricos na terapia de úlceras.
Os compostos podem ainda ser utilizados para tratar certos tipos de envenenamento por cogumelos.
Os compostos podem ser também utilizados para tra tar a retinopatia associada a diabetes. A actividade antican cerosa dos compostos pode ser relacionada com a sua capacidéi de para antagonizar os factores de crescimento relacionados cm o cancro, tais como o factor do crescimento epidérmico.
Os compostos podem ser administrados a mamíferos, por exemplo, seres humanos, na dosagem de 0,01 a 1.000 mcg/ Kg/dia, preferivelmente, de 0,1 a 100 mcg/Kg/dia.
A actividade dos análogos anteriormente descritos de somatostatina depende da presença de uma ligação de dissulfureto entre resíduos de cisteína localizados nas ou perto das extremidades do péptido (veja-se, por exemplo, Coy e col., Patente Norte-Americana Número 4 485 101, incorporada a título de referência na presente memória descritiva). A Li gação de dissulfureto tem como resultado uma conformação cÍ£ lica necessária para a existência de actividade.
A inclusão de uma ligação de dissulfureto é uma característica indesejável nestes péptidos sintéticos devido
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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 ao facto de a operação que favorece a síntese da ligação de dissulfureto impor uma diminuição dramática do rendimento global da síntese. Além disso, as ligações de dissulfureto são submetidas a oxidação e, assim, têm como resultado um produto menos estável.
A presente invenção evita o uso de ligações de dissulfureto e os seus inconvenientes próprios. Os octapépti dos de acordo com a presente invenção utilizam interacções não covalentes entre as cadeias laterais dos resíduos de ami noácidos posicionados criticamente para conferir aos péptido uma conformação de alfinete de cabeia ou quase cíclica.
As cadeias laterais e as cadeias laterais subs tituídas dos resíduos de aminoácidos de acordo com a presente invenção são submetidas a dois tipos de interacções que endem a conferir a desejada estrutura terciária ao péptido.
primeiro tipo de interacção ocorre quando os aminoácidos que possuem cadeias laterais hidrofóbicas estão situados na ou perto de ambas as extremidades do péptido. Os péptidos com este estrutura exploram a tendência dos agrupamentos hidrofóbicos para evitar o contacto com substâncias polares. As interacções entre os grupos hidrofóbicos em cada extremidade do péptido, favorecidos por interacções entre estes grupos e os dissolventes polares dos ambientes fisiológicos, conferem uma configuração de alfinete de cabelo ou quase cíclica ao péptido.
segundo tipo de interacção verificou-se como resultado da interacção dos agrupamentos doadores de electrõ es e receptores de electrões de aminoácidos em extremidades opostas do péptido. A invenção proporciona péptidos em que um aminoácido que possui um grupo doador de electrões fica situado numa região da extremidade do péptido, enquanto o aminoácido que possui um grupo de recepção de electrões fica situado na outra região da extremidade do péptido. A atracção entre o grupo doador de electrões, numa extremidade do péptido, e o grupo receptor de electrões, na outra extremida de do péptido, actua para conferir uma estrutura semelhante
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a alfinete de cabelo ou quase cíclica ao péptido. Ambas as interacções hidrofóbica-hidrofóbica e doadora de alectrões-receptora de electrões podem ser activadas num dado péptido
Outras formas de realização estão compreendidas dentro das reivindicações seguintes.
Claims (11)
1-. - Processo para a preparação de um péptido terapêutico de fórmula geral:
em que:
A é um isómero D de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Vai, Met, Nle, Trp, β-Nal, o-X-Phe (em que X = H, CH3, Cl, Br, F, OH, OCH^, N02), p-X-Phe (em que X = H, CH3, Cl, Br, F, OH, 0CH3, N02), 2,4-dicloro
-Phe ou pentaflúor-Phe;
A2 é qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, VaL,
Met, Nle, Trp,-Nal, o-X-Phe (em que X = H, CH3, Cl,
Br, F, OH, OCH^, ou N02), p-X-Phe (em que X = H, CH^,
Cl, Br, F, OH, 0CH3, ou N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentja fúor-Phe;
A é qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile,
Vai, Met, Nle, Trp, Tyr, β-Nal, o-X-Phe (em que X = H, CH3, Cl, Br, F, OH, OCH3, ou No2), p-X-Phe (em que X =
H, CH3, Cl, Br, F, OH, 0CH3 ou N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe;
A^ é qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile,
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Vai, Lys, Met, Nle, Thr-R^, Trp, Ser-R^, β)-Nal, o-X-Phe (em que X = CHg, Cl, Br, F, OH, OCHg ou N02), p-X-Phe (em que X = CHg, Cl, Br, F, OH, OCH^ ou N02), 2,4-dicloro-Phe ou penta flúor-Phe;
A? é qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile,
Vai, Met, Nle, Trp, -Nal, o-X-Phe (em que X = H, CH^, Cl, Br, F, OH, OCH^ ou N02), p-X-Phe (em que X = H, CHg, Cl, Br, F, OH, OCH^ ou N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe;
g
A é um isómero D ou um isómero L de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Ser-R^, Thr-R^, Vai, L Met, Nle, Trp, β-Nal, o-X-Phe (em que X = CH^, Cl, Br, F, OH, OCHg ou N02), p-X-Phe (em que X = CH^, Cl, Br, F, OH, OCHg ou N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe cada um dos símbolos R^ e R2, independentemente um do outro, é H, acilo inferior ou alquilo inferior; e
R, é H, NH9 ou alquilo inferior; j z 18 com a condição de que, pelo menos, um dos símbolos A1 e A° tenha de ser um aminoácido aromático; e ainda com a condição de que se A2 ou A? forem um aminoácido aromático, então A^ não pode ser um aminoácido aromático; e ainda com a condição de que R^ possa ser opcionalmente um resíduo de um hidrato de carbono, por exemplo, C (H90) em que x ê 1-18 e y é 1-16 x z y ligado por intermédio do grupo hidroxilo de Ser ou Thr; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por (a) se formar uma resina acoplada a um péptido (1) proporcionando uma resina neutralizada através da qual se podem acoplar sucessivos aminoácidos (2) misturando a resina neutralizada com um aminoácido escolhido da posição Αθ do referido pépt_i do;
(3) proporcionando um sintetizador de péptido programado para realizar um ciclo de reacção que liga o aminoácido referido à resina referida ou à resina acoplada ao aminoácido;
(4) submetendo a mistura ao ciclo de reacção do sin
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PTC/Biomeasure— Linear Somatostain tetizador de péptido;
(5) misturando um aminoácido escolhido de uma posi ção sucessiva da fórmula do péptido referido com a mistura em que cada uma das posições sucessivas é respectivamente pJ, , Lys, D-Trp, (b) (c) (6) (7) submetendo a mistura do passo 5 ao ciclo de reacção;
sintetizando um péptido p.ela repetição dos pas sos (5) e (6) para cada posição sucessiva; se lavar e secar a resina acoplada ao péptido; e se purificar o péptido a partir da resina.
2â. - Processo de acordo com a reivindicaMod. 71-10000 ex. - 89/07 ção 1, caracterizado por no composto preparado um dos simboí 2 los A e A , mas não ambos, ser um resíduo de um aminoácido aromático; e um dos símbolos A' e A°, mas não ambos, ser um resíduo de um aminoácido aromático.
3- . - Processo de acordo com a reivindica1 ção 1, caracterizado por no composto preparado A ser um iscS mero D de qualquer dos resíduos de Trp, /Jf-Nal, o-X-Phe (em ^ue X - CH3 ou 0CH3) B-X-Phe (em que X ΟΕθ, eu OCH3) e Αθ ser um isómero D ou L de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Ser, Thr, Vai, Met, Nle, o-X-Phe (em que X = Cl,· Br,.F, 0H ou N02í, p-X-Phe (em que X = Cl,
Br, F, 0H ou N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe.
4- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto preparado
A ser um isómero D de qualquer dos resíduos o-X-Phe (em que X = H, Cl, Br, F, 0H, N02), p-X-Phe (em que X = H, Cl, Br, F, 0H, N02), 2,4-dicloro-Phe, pentaflúor-Phe ou L-Phe e θ
A ser um isómero D ou L de qualquer dos resíduos Ala, piri dil-Ala, Leu, Ile, Thr, Vai, Met, Nle, Trp,β -Nal, o-X-Phe (em que X = C1I3 ou 0CH3) ou p-X-Phe (em que X =
CH3 ou 0CH3).
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5- . - Processo de acordo com a reivindicação
1, caracterizado por no composto preparado 8
A ser um isómero D ou L de qualquer dos resíduos Thr, Trp, 5)-Nal, o-X-Phe (em que X = CH^ ou OCH^) ou p-X-Phe (em que X = CH^ ou OCH^) e
A1 ser um isómero D de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Vai, Met, Nle, o-X-Phe (em que X = H, Cl. Br, F, 0H, N02), p-X-Phe (em que X = H, Cl, Br, F, 0H, N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe í.
6- . - Processo de acordo com a reivindicação
1, caracterizado por no composto preparado g
A ser um isómero D ou L de qualquer dos resíduos Ser, Thr, o-X-Phe (em que X = Cl, Br, F, 0H, Ν0^),p-X-Phe (em que X = Cl, Br, F, OH, N02), 2,4-dicloro-Phe ou pentaflúor-Phe e
A1 ser um isómero D de qualquer dos resíduos Ala, piridil-Ala, Leu, Ile, Vai, Met, Nle, Trp,ft-Nal, o-X-Phe (em que X = CH^ ou OCH^) ou p-X-Phe (èm que -X - CH^ ou OCH^) ou p-X-Phe (em que X = CH^ ou OÚH^).
7- . - Processo de acordo com a reivindicação
1, caracterizado por no composto preparado
A1 = 5-D-Nal ou D-Phe;
A = Ala, Phe ou p-cloro-Phe;
A^ = Tyr ou Phe;
Αθ = Vai, Lys ou Thr;
A? = Ala ou Phe; e
Αθ = ;Thr ou β -D-Nal.
8- . - Processo de acordo com a reivindicação
1, caracterizado por se sintetizar um péptido terapêutico da fórmula D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2.
9- . - Processo para a preparação de uma composição terapêutica capaz de inibir a libertação da hormona do crescimento, de somatomedinas (por exemplo, IGF-1), de insulina, de glucagona e de outros factores de crescimento autoparacrínicos ou de secreção exócrina pancreática caracteriza35
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PTC/Biomeasure — Linear Somatostatin do por se incorporar uma quantidade terapêuticamente eficaz dum composto preparado de acordo com a reivindicação 1, conjuntamente com uma substância veicular farmaceuticamente acei tãvel.
10â. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a composição preparada possuir a forma de ma pílula, comprimido ou cápsula para administração por via oral a um paciente humano.
lia. - Processo de acordo com a reivindicação lo, caracterizado por a composição ser revestida com uma subs tância capaz de proteger a referida composição contra a acçãc do ãcido do suco gástrico existente no estômago do mencionado paciente humano durante o intèrvalo de tempo suficiente para permitir que a composição passe não desintegrada para o intestino delgado do paciente humano.
13â. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a composição se encontrar sob a forma de uir creme, gel, pulverizador ou pomada aplicada topicamente ou forçada ionoforèticamente através da pele de um paciente humano .
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| PT94931A PT94931A (pt) | 1992-02-28 |
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