PT94072B - Processo para a preparacao de uma composicao de aerosol contendo, por exemplo, isopentano e eter dimetilico - Google Patents

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MEMÓRIA DESCRITIVA

DA

PATENTE DE INVENÇÃO N ff 9^-072 NOME: BEECHAM GROUP p.l.c.. inglesa, industrial, com sede em Great West Road. Brentford. Middlesex TW8 9BD Inglaterra EPÍGRAFE: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO DE AEROSOL CONTENDO. POR EXEMPLO. ISOPENTANO E ETER DIMETILICOlí INVENTORES: Susan Elizabeth Brobyn e Robert Duncan Mackie

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 43 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

Reino Unido. 19 de Maio 1989 e 13 de Novembro 1989 Nos.89 1 1 529 - 9 e 8925605-1

BEECHAM BROUP o.1.c. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO DE AEROSOL CONTENDO, POR EXEMPLO, ISOPENTANO E ÉTER DIMETtLICO"

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo O presente invento diz respeito a um processo para a prepiaração de composições aerosol para aplicação tópica, conferindo um efeito de arrefecimento no corpo e apropriado para utilização no alivio da dor, tal como a dor muscular ou dor reumática, composições essas que não contêm clorofluorocarbonetos mas que satisfazem as normas de segurança sobre inflamibilidade. 0 processo de preparação consiste em se misturar uma substância orgânica, diferente de um clorofluorocarboneto, tendo um ponto de ebulição variando entre 1Θ e 40°C (por exemplo isopentano) e uma substância orgânica, diferente de um clorofluorocarboneto, tendo um ponto de ebulição variando entre -45 e -1©C'C (por exemplo éter dimetilico), numa relação de 3 a 7 partes em peso do componente com ponto de ebulição mais elevada (servindo principalmente como agente de arrefecimento) por parte em peso do componente com ponto de ebulição mais baixo (servindo principalmente como um propulsor).

O presente invento relaciona—se com uma composição apropriada para utilização como um aerosol denominado "spray de congelação".

Os denominados "sprais de congelação" são composições ^ aerosol que, quando pulverizadas sobre a pele de um doente, apresentam um efeito de arrefecimento ou "congelação" nessa parte do corpo. São usados para o alívio, pior exemplo, da dor muscular, dor reumática, lumbago, ciática, e nevrite. Esses sprays de > congelação compreendem habitualmente uma elevada proporção de, ou em certos casos consistem inteiramente em, clorofluorocarbonos (CFC, * s > .

Tem havido recentemente uma considerável preocupação àcerca da utilização de clorafluorocarbonos, e sobre a sua contribuição para a poluição do meio ambiente e, em particular, sobre o seu efeito causador de deplecção da camada de ozono na atmosfera superior. Tem sido assim feito um considerável esforço para reduzir a utilização de clorofluorocarbonos em inter alia, composições aerosol pela utilização de propulsores alternativos e de outros componentes. ^ Têm sido conseguidos consideráveis progressos na redução ou eliminação da utilização de clorofluorocarbonos em muitos tipos de composições aerosol, mas, apesar de um considerável esforço dispendida nessa direcção, não tem sido possível até agora encontrar componentes alternativos apropriados para utili-) zação em sprays de congelação. Deve-se isto ao facto dos próprios clorofluorocarbonos serem amplamente responsáveis pelo efeito de congelação sobre a pele e de terem a propriedade útil de serem bons solventes. Os propulsores alternativos que têm sido tipicamente usados noutras composições aerosol, tais como butano,

pentano, propano e azoto geralmente não apresentam estas duas desejáveis propriedades.

Um outro factor que se tem que tomar em consideração é a segurança oferecida pelos sprays de aerosol e, em particular, a Ί sua capacidade de se inflamar. Uma vantagem dDS clorofluorocarbo- nos como propulsores dos aerosois tem sido a sua não capacidade de se inflamar, e uma desvantagem dDS propulsores alternativos, tais como butano e propano, tem sido a sua capacidade de se ·. inflamar. Um métodD para medir a capacidade de se inflamar dos sprays de aerosol é o método denominado "extensão da chama", em que um aerosol é pulverizado lateralmente para uma chama de vela à distancia de 15θ mm da chama, e em que se mede a resultante extensão lateral da chama. De acordo com as linhas directrizes industriais publicadas pela British Aerosol Manufacturers Asso-ciation (BAMA), a extensão da chama não deve exceder 450 mm.

Tem assim existido um desejo de produzir um spray de aerosol de congelação que evite a utilização de clorofluorocarbo-nos e que satisfaça as linhas directrizes de segurança sobre a capacidade de se inflamar. •j 0 presente invento proporciona agora uma composição aerosol compreendendo: (i) uma substância orgânica, diferente do clorofluorocarbono, tendo um ponto de ebulição variando entre 10°C e 4ê»°C, e ) (ii) uma substância orgânica, diferente de um c1orofluorocarbono, tendo um ponto de ebulição variando entre -45°C e -10°C, ou tendo uma pressão de vapor variando entre 15 e 115 psig (libras por polegada quadrada; a 2ô°C}; \ —4— numa relação de 2,5 a 6 partes em volume do componente <i) por 1 parte em volume do componente (ii) (ou de 3 a 7 partes em peso do componente (i) por 1 parte em peso do componente (ii)).

Essa composição evita a utilização de clorofluorocarbo-' nos e revelou ter um bom efeito de congelação-arrefecimento sabre a pele do doente satisfazendo ainda entretanto as linhas direc-trizes de segurança sobre a capacidade de se inflamar. ^ 0 componente (i) é uma substância orgânica, diferente de um clorofluorocarbono, tendo um ponto de ebulição variando entre 10°C e 40°C, de preferência entre 20°C e 35°C, especialmente entre 25 °C e 35°C. Este componente serve principalmente como um agente de arrefecimento.

Uma substância preferida apropriada para utilização como componente (i) é isopentano (2-metilbutano; ponto de ebulição aprox. 28°C). Outras substâncias apropriadas incluem, por exemplo, n-pentano (ponto de ebulição 36°C>, éter dietilico (etoxietano; ponto de ebulição 35C’C) , e cloreto de metileno (ponto de ebulição 40 °C) . Duas ou mais dessas substâncias podem ser usadas conjuntamente como componente (i). 4 0 componente (ii) é uma substância orgânica, diferente de um clorofluorocarbono, tendo um ponto de ebulição variando entre -45°C e —10°C, de preferência entre -30°C e -20°C, especialmente entre —26 °C e -20°C, ou tendo uma pressão de vapor (a ) 20*0 variando entre 15 e 115 psig, de preferência entre 30 e 65 psig, especialmente entre 55 e 65 p<sig. Este componente serve principalmente de propulsor.

Uma substância preferida para utilização como componente (ii) é éter dimetilico (metoximetano; ponto de ebulição ~~vJ — -25*0. Outras substâncias apropriadas incluem, por exemplo, clorofluorocarbonos parcialmente hidrogenados, por exemplo HCFC-22, e hidrocarbanetos, por exemp»la misturas butano/propana. Duas ou mais dessas substâncias podem ser usadas conjuntamente como componente íii). 'Λ

Os componentes (i) e (ii) sãD usados numa relação (ii):(i) de 1:2,5 a 1:6 em volume, ou de 1:3 a 1:7 em peso; de preferência de 1:3 a 1:5 em volume, ou de 1:3 a 1:5 em peso; por exemplo de 1:3 a 1:4 em volume ou de 1:3 a 1:4 em peso, ou de 1:4 a 1:5 em volume ou de 1:4 a 1:5 em peso.

Os componentes (i) e (ii) em conjunto compreendem apropriadamente de 657. a 10Θ7. em peso da composição aerosol total. Os componentes (i) e (ii) ent conjunto compreendem apropriadamente de 657. a 10&V. em volume da composição aerosol total. A composição aerosol de acorda com o invento pode adicionalmente compreender uma substância farmacêuticamente activa. Exemplos dessas substâncias apropriadas incluem um agente analgésico tópico, por exemplo, ácido salicílico, um éster de ácido salicílico, ácido acetilsalicílico (aspirina), ibuprofen, indometacina, ou, de preferência, glicol salicilato; um agente anti-inflamatório, par exemplo um carticosteroide, por exemplo hidrocortisona; um agente anestésica local; e um agente anti-his-tamínico.

Uma tal substância farmacêuticamente activa pode apropriadamente estar presente numa quantidade até 15% em volume, ou até 2Θ7. em peso, tendo como base a composição total. A substância farmacêuticamente activa deve de preferência ser dissolvida na mistura de componentes (i) e (ii> para dar origem a uma mistura de uma só fase. Verificou-se que, quando se usa, por exemplo, glicol salicilato como um agente analgésico, a utilização de éter dimetílico como o propulsor tem a vantagem de auxiliar a solubilização do agente analgésico, enquanto que o isopentano e o glicol salicilato isoladamente dão origem a uma mistura de duas fases. A utilização de outros propulsores, tais como butano, não oferece esta vantagem. A composição aerosol de acordo com o invento pode também compreender um solvente orgânico, para além de qualquer solvente orgânico no componente (i) ou (ii), apropriadamente numa quantidade de até 357. em volume, ou até 357. em peso. Exemplos de solventes orgânicos apropriados incluem isopropanol e etanol. Embora nãa seja de modo algum um componente essencial, a presença de um solvente orgânico pode também ajudar a conseguir a solubi-lização de quaisquer substâncias farmacêuticamente activas presentes. Na ausência de um solvente orgânico, pode ser necessário, nalguns casos, aumentar a proporção de qualquer um dos componentes (i) ou (ii), ou de ambos, a fim de conseguir a desejada solubilização. A composição aerosol de acordo com o invento pode ainda compreender um ou mais componentes auxiliares, por exemplo um perfume ou fragrância (por exemplo metanol), apropriadamente numa quantidade até 57, de preferência até 27, em peso ou em volume. A composição aerosol de acordo com o invento é mais apropriadamente descarregada de um recipiente de aerosol numa taxa de descarga de 0,2 a 3,5 g/seg, de preferência de 0,2 a 1,0 g/seg, ou seja de 0,2 a 0,5 g/seg ou de 0,45 a 0,85 g/seg. A taxa de descarga desejada pode ser conseguida por escolha apropriada da tamanha da válvula no interior do mecanismo do pulverizador do aerosol de um modo conhecido per se.

As alterações nas proporções do agente de arrefecimento e do propulsor no interior da composição irão também afectar a taxa de descarga, de tal modo que uma proporção mais elevada de propulsor irá resultar numa pressão de vapor aumentada no interior do recipiente do aerosol, podendo induzir uma taxa de descarga mais elevada.

Estes factores podem ser rápidamente variados por alguém especializado nesta técnica, e que possa escolher rápidamente uma combinação de relação agente de arrefecimento:propulsor e tamanho da válvula de modo a originar uma taxa de descarga tal que os requerimentos de segurança em relação à capacidade de inflamação sejam satisfeitos.

Os recipientes de aerosol têm frequentemente tanto uma torneira da fase líquida como uma torneira para a fase de vapor, ou seja, uma saída estendendo-se para a fase liquida no interior do recipiente (usualmente um tubo estendendo-se para a base do recipiente) e uma saida da. fase de vapor no topo do recipiente. Foi, contudo, achado vantajoso para a composição aerosol de acordo com o presente invento que ela seja fornecida a partir de um recipiente tendo apenas uma torneira para a fase liquida. Isto revelou ter duas vantagens: primeiro, reduz o consumo do propulsor permitindo assim a utilização de uma proporção mais pequena desse componente; e em segundo lugar, resulta num spray menos difuso, mais pesado, o que par seu lado origina um efeito de arrefecimento sobre a pele melhorado.

Os Exemplos 1-7 que se seguem ilustram o presente invento. -8- Λ ) )

Os componentes indicados em cada exemplo foram misturados nas proporçSes referidas e foram introduzidos num recipiente de aerosol de um modo convencional. -9- Εχemolo 1 /. p/p isopentano 60,06 (84,03m1) éter dimetilico 19,71 (25,64ml) isopropanol 9,18 (10,21m1> glicol salicilato 9,89 ( 9,89ml> mentol 1,15 ( 1,Og ) ) A composição do Exemplo 1 foi preparada misturando entre si as quantidades indicadas entre parenteses. Quando descarregada a partir do recipiente dD aerosol numa taxa de descarga de cerca de ¢,35 g/seg, ela deu origem a uma extensão da chama (determinada tal como foi especificado anteriormente) não excedendo 450 nm. ExemDlo 2 X p/p isopentano 84,6Θ éter dimetilico 15,40 ) Exemolo 3 7. p/p isopentano 60,72 éter dimetilico 20, €i6 J isopropanol O hn salicilato de metilo 10, 00

Exemplo 4 "Λ p/p ) isDpentano 46,62 éter dimetílico 18,61 etanol 33,27 metanol 0,50 indometacina 1,0 Exemplo 5 7. p/p isopentano 60,91 éter dimetílico 27,69 etanol 8,32 metanol 0,50 glicol salicilato 8,53 Ω. o. isopentano 65,54 éter dimetílico 16,92 isopropanol 7,96 glicol salicilato 8,58 mentol 1,00

Exemplo 7 % p/p isopen tario 67,77 éter dimetílico 14,41 isopropianol 6,82 glicol salicilato 1 0,00 mentol 1,00 nm.

Quando as composiçSes dos Exemplos 6 e 7 foram descarregadas a partir do recipiente do aerosol numa-taxa de descarga de cerca de 0,75 g/seq, cada uma delas deu origem a uma extensão da chama (determinada tal como foi especificado anteriormente) nãío excedendo 45Θ

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de uma composição de aerosol compreendendo: (i) uma substância orgânica, diferente de um clorofluorocarbo-neto, tendo um ponto de ebulição variando entre 10°C e 40C,C, e (ii) uma substância orgânica, diferente de um clorofluorocarbo-neto, tendo um ponto de ebulição variando entre -45^0 e -ÍO^C, ou tendo uma pressão de vapor variando entre 15 e-115 psig (libras n por polegada quadrada; a 2€>°C) , ou seja, entre 1,055 kgf/cm^ e 8,86 kgf/cin^; numa relação de 2,5 a 6 partes em volume do componente (i) por 1 parte em volume do componente (ii) (ou de 3 a 7 partes em peso do componente (i) por 1 parte em peso do componente (ii)); caracterizado por compreender a mistura dos componentes (i) e ( i i ) » 2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o componente (i) compreender isopentano, n-pentano, éter dietilico ou cloreto de meti leno, ou misturas de quaisquer dois ou mais deles. 3*5. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o componente (ii) compreender éter dimetilico, u.m hidrocarboneto ou um clorof luorocarboneto parcial mente hidro-genado, ou misturas de quaisquer dois ou mais deles. 45. — Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por os componentes (i> e (ii) serem misturados entre si numa relação <ii):íi) de 1:3 a 1:5,5 em volume ou de 1:3 a 1:4 em peso. 5â. - Processo de acordo cdoi a reivindicação 4, carac-terizado por a relação (ii):(i> ser de 1:4 a 1:5 em volume ou de 1:4 a 1:5 em peso. 6é. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por os componentes (i) e (ii) em conjunto compreenderem de 65 a 1007 em peso ou de 65 a 1Θ07 em volume da composição aerosol total. 75. — Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender a mistura de uma substância farmacêuticamente activa com os componentes (i) e (ii) . 8â·. - Processo de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado por a substância farmacêuticamente activa ser um agente analgésico tópico, um agente anti-inflamatório, um agente anestésico local ou um agente anti-histamínico. - Processo de acordo com a reivindicação B, carac-terizado por a substância farmacêuticamente activa ser ácido salicílico ou um seu éster, ácido aceti1-salicí1ico, glicol-sali-cilato, ibuprofeno, indometacina, ou hidrocortisona. 1<M·. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado por a substância farmacêuticamente activa compreender até 157. em volume ou até 2®7. em peso da composição total. 11*. - Processa de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterieado por compreender ainda a mistura de um solvente orgânico para além de qualquer solvente orgânico no componente (i) ou (ii). 12*. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o referido solvente orgânico compreender até 357. em volume ou até 357 em peso da composição total . 13*. - Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado por o referido solvente orgânico compreender isopropanol ou etanol. 14*. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender ainda a mistura de um perfume. 15*. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o perfume compreender até 57. em peso ou volume da composição total. 16§». - processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado por o perfume ser mentol. 17ã. - Recipiente de aerosol, caracterizado por conter uma composição preparada de acordo corn qualquer uma das reivindicações anteriores e por ter uma taxa de descarqa de O,2 a 3,5 g/s. -15- -15- reivindi-da fase 18§. - Recipiente de aerosol de acordo com a cação 17, caractBrizado por ter apenas uma torneira 1íquida. Lisboa, 17 de MaiD de 199Ô

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOfi COPCÃN. 10 - A. 1,· 1200 U6BOA