PT93971B - Processo para a preparacao de ariltiazolilimidazoles como antagonistas de 5ht3 - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ARILTIAZOLILIMIDAZOLES COMO ANTAGONISTAS DE 5HT₃

-t íf em que Ar é piridilo, 3-indolilo, 8-quinolilo, fenilo ou fenilo mono- ou di-substituido, onde o referido substituinte é cada, metilo, metoxi, fluor, cloro ou bromo; e X é imidazole ou mono ou di-metilimidazole.

Ê caracterizado pela reacçao de um composto de fórmula

II

Ar-CCH₂W (II) em que W é Cl ou Br, com um composto de fórmula

S

II

H₂N-C-CH₂-X (III) num solvente inerte a reacçao, até que a reacçao esteja subs tancialmente completa.

Os ariltiazolilimidazoles nistas de ÕHT^ sao úteis no tratamento de nausea, dor, esquizofrenia e lesões gastrointestinais.

como antagoansiedade,

Este invento relaciona-se com novos ariltiazolilimidazoles que sao antagonistas do receptor da serotonina 5HT₃ e sao uteis como agentes anti-emeticos, em animais de sangue quente, particularmente a emese causada pela administraçao da droga anticancerigena, a cisplatina. Em adiçao, os compostos do presente invento sao uteis no tratamento da esquizofrenia, ansiedade, dor e de lesões gastrointestinai s.

Compostos reconhecidos pela sua capacidade para actuarem como antagonistas dos sitios do receptor da serotonina δΗΤ^ estão descritos nas Patentes dos E.U. 4.593.034 e 4.749.718 e nas Aplicações das Patentes do R.U. 2.125.398A, 2.166.726A, 2.166.727A, 2.166.728A e 2.193.633A.

Os novos ariltiazolilimidazoles do presente invento têm a fórmula (I):

Ar-HET-(CH„) -X 2 n ou um seu sal de adiçao acida farmaceuticamente aceitável, em que Ar é metoxinaftilo,piridilo, 3-indolilo, 1-metil-3-indolilo, l-benzil-3-indolilo, 8-quinolilo, fenilo ou fenilo mono ou di-substituido, em que o referido substituinte é cada um, alquilo de um a tres átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de um a tres átomos de carbono, fluor,cloro, bromo ou trifluorometilo; n é ura inteiro de 1 ou 2; HET é tiazolilo; e X é imidazol, mono- ou dimetilimidazole, 2-benzimidazole ou fenilimidazole.

Um grupo preferido de compostos é aque le em que Ar e fenilo ou fenilo mono-substituido, em que o referido substituinte e alquilo de um a tres átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de um a tres átomos de carbono, fluor, cloro, bromo ou trifluorometilo e n é 1.Especialmente preferido neste grupo sao os compostos 4-(4'-feniltiazol-2'-ilmetil)-5-metilimidazole,4-(4’-|o-metoxif enilj tiazol-2'-ilmetil)-5-metilimidazol,4-(4'- |j)-f lu oro f enil | tiazol-2'-ilmetil)-5-metilimidazole, 4-(4'-|o^-etoxifenil| - tiazol-2 '-ilmetil)-5- me tilimidazole, 4-( 2 ' - |o-metoxif enil | tiazol-4 '-ilmetil)-5-metilimidazole e 4- ( 4 ' - | o-fluorofenil | tiazol-2'-ilmetil)- 5-metilimidazole.

Um segundo grupo preferido de compostos do presente invento é aquele em que n é 1 e X é 5-metilimidazol-4-ilo. Especialmente preferido neste grupo sao 4-(4’-|quinol-8'-il|tiazol-2'-ilmetil)5-metilimidazole e 4-(4'-|indol-3''-il|tiazol-2'-ilmetil)-5-metil-imidazole.

Como previamente indicado, o presente invento abrange sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos biologicamente activos. Esses sais sao aqueles que nao sao toxicos as dosagens administradas. Visto que os compostos do invento contêm grupos básicos, sais de adiçao acida sao possíveis. Os sais da adiçao acida farmaceuticamente aceitáveis incluem e.g., os sais de hidrocloreto, hidrobrometo,hidroiodeto, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato acido, acetato, lactato, maleato, mesilato, fumarato, citrato, citrato acido, tai? tarato, bitartarato, succinato, gluconato, glutamato e sacarato .

Compostos do presente invento, em que HET e uma porção de 4-tiazol-2-ilo, sao rapidamente preparados através da reacçao de uma tioamida ou um seu sal de adiçao acida com uma cetona de halometilo, como se segue:

s

ArCCHjW + NH₂-C-(CH₂)_n-X ->

W = Cl ou Br

Ar

(ch₂)

A reacçao e convenientemente realizada através da reacçao de quantidades equimolares da acetona de halometilo e da tioamida, num solvente inerte a reacçao como um alcanol inferior de um a tres átomos de carbono. 0 tem po reaccional é dependente da temperatura reaccional e da reactividade inerente dos reagentes de partida. Em geral, o tempo reaccional pode variar entre umas poucas horas até toda a noite, a temperatura de refluxo do solvente da reacçao.

produto pode ser isolado na forma de um sal de adiçao, através da remoção do solvente da reacçao e purificação do produto residual. Em alternativa, o produto residual, na forma de um sal de adiçao acida, pode ser dividido entre agua e um solvente imiscivel em agua, como acetato de etilo e a fase aquosa tornada basica a um pH de cerca de

9-9,5, por conseguinte, neutralizaçao do sal de adiçao ácida e deixar o produto desejado ser dissolvido na fase organica.

A fase orgânica pode ser separada e evaporada para originar o produto desejado na forma de uma base livre.

produto isolado pode ser purificado através de métodos conhecidos, sendo o mais vulgar por recristalizaçao ou por cromatografia em coluna com silica gel.

produto em base livre pode ser convertido a um sal através do tratamento de uma solução do referi do produto com pelo menos uma quantidade equimolar de ácido apropriado. A utilização de duas moles de ácido por mole de produto em base livre pode resultar na formaçao de um sal duplo, i.e., um di-hidrocloreto, etc.

A sintese do composto isomerico estrutural 5-tiazol-2-ilo é conseguida por um tipo idêntico de condensação usando, no lugar da cetona de halometilo, um alfa-halo acetaldeido, da seguinte forma:

w s

ArCHCHO + NH_O-C-(CH_O) -X i i n

W = Cl, Br (CHJ-X 2 n

Ar meio reaccional, e a temperatura reaccional, o isolamento e produtos sao análogos aos descritos para a cetona.

>o tempo reaccional a purificação dos reacçao da haloA sintese do isomero 2-tiazol-4-ilo correspondente é realizada por C-alquilaçao do imidazole de litio, usando um 2-aril-4-halo alquiltiazole, da seguinte for

-9Ar

N N-B («₂Ι_η-κ

W « Cl, Br

B = grupo bloqueador imidazole apropriado, bloqueado a azoto -N^ para evitar N-alquilaçao, é tratado com uma mole de butil-litio, a cerca dos -70°C. Em tetra-hidrofurano, como o solvente reaccional, seguido por adiçao do 2-aril-4-haloalquij_L tiazole necessário. Sob as condiçoes de emprego unicamente de um imidazole N-bloqueado, a alquilaçao prosegue no carbono-C_2< Se o carbono-C₂ é também bloqueado, como com um grupo trimetilsililo, a C-alquilaçao prossegue no carbono-C^. Um substituin-10-

te na posição C^, assim como um grupo metilo, impede a alquilaçao no carbono C^.

A seguir à adiçao do 2-aril-4-haloalquiltiazole apropriado, a mistura reaccional é mantida aos -70°C, durante 30 minutos a duas horas. A reacçao é extinta com água e a mistura reaccional e concentrada até à secura.

produto é isolado por divisão entre agua e um solvente imiscivel em água. 0 produto, isolado a partir da fase orgânica, é purificado através dos métodos previamente mencionados.

Num modo idêntico os isomeros 2-tiazol -5-ilo correspondentes sao preparados por C-alquilaçao de um imidazole de litio usando um 2-aril-5-haloalquiltriazole. As temperaturas, os tempos de reacçao, o isolamento e a purificação sao idênticos aos do produto 2,4-isomerico.

Como indicado previamente, a alquilaçao pode ser realizada num azoto de um imidazole através de alquilaçao simples com um 2-aril-4- ou -5-haloalquiltiazole empregando um sal de metal alcalino simples do referido imidazole, num solvente inerte à reacçao. Para o fim da N-alquilaçao, uma solução do imidazole num solvente aprotico, como dimetilf ormamida e tratado com uma quantidade equimolar de hidreto de sódio, seguido pela adiçao de uma quantidade equimolar do haleto apropriado. 0 produto é obtido por extinção da reacçao em agua, seguido por extracçao do produto com um solvente imiscivel em água. A purificação é feita pelos meios convencionais, como previamente discutido.

Os compostos do presente invento, tendo um imidazole N-metilato na estrutura, sao preparados ou por tendo no inicio essa porção já N-metilada na estrutura de um

-lidos reagentes de partida ou por N-metilaçao de um composto do presente invento com uma estrutura de imidazole que possuia um sitio NH alquilavel.

Este ultimo processo compreende a adiçao do agente de metilaçao, como iodeto de metilo, a uma solução que consiste numa quantidade equimolar do composto apropriado a ser metilado e de uma quantidade equimolar de carbonato de sódio em água, que contem tetra-hidrofurano suficiente para solubilizar o reagente de partida. A uma temperatura reaccional de 0-5°C, a reacçao está completa em 3-4 horas.

produto é isolado por extinção da reacçao em agua, seguido por extracçao com um solvente imiscivel am agua. A purificação do produto,incluindo a separaçao de qualquer isómero extrutural resultante a partir da alquilaçao nas diferentes formas tautomericas do imidazole.

Os intermediários usados na sintese dos compostos do presente invento estão aqui descritos ou podem ser preparados através de procedimentos que estão disponiveis na literatura.

Como previamente mencionado, os compos_ tos do presente invento sao antagonistas do 5-hidroxitriptamina (5HT) nos receptores de 5HTg. Isto foi demonstrado pela sua capacidade de antagonizar os efeitos do 5-HT no reflexo de BEzold-Jar isii |Richardson, et al., Nature 316, 126 (1985)| e pela sua capacidade de ligaçao aos receptores de 5HT em teci dos do cérebro |Watling, et al., European J. Pharmacol. 149, 397 (1988) |. Os compostos do presente invento sao especialmente úteis no controle de emese devido a administraçao de agentes anti-cancerigenos de platina. A avaliaçao destes compostos

como agentes anti-emeticos contra a cisplastina utiliza o procedimento de Cylys, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 23, 61 (1979).

Os compostos do presente invento podem ser administrados como agentes anti-eméticos por vias de administraçao ou oral ou parenteral, sendo o formador preferido por razoes de conveniência do paciente e de conforto do paciente. Em geral, estes compostos anti-eméticos sao normalmente administrados oralmente em dosagens da gama desde cerca de 5 mg a cerca de 10 mg por Kg de peso corporal por dia e 0,1 mg a cerca de 1,0 mg por Kg de peso corporal por dia, quando dado parenteralmente; variações necessariamente ocorrerão dependendo da condição do sujeito a ser tratado e do compa to particular a ser administrado. Tipicamente, o tratamento e começado a uma dosagem diaria baixa e aumentada pelo médico unicamente, se necessário. É de notar que estes compostos pode ser administrados em combinação com suportes farmaceuticamente aceitáveis por ambas as vias previamente indicadas, e que essa administraçao pode ser realizada em ambas doses unica e múltipla.

Os novos compostos do invento podem ser administrados oralmente numa larga variedade de formas de dosagem diferentes, i.e., eles podem ser formulados com várrios suportes farmaceuticamente aceitáveis, inertes, na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, bolos duros, pós, pulverizadores, suspensões aquosas, elixines, xaropes, e semelhante. Estes suportes incluem diluentes solidos ou agentes de enchimento, meio aquoso esterelizado e vários solventes orgânicos nao tóxicos, etc. Além disso, estas formulações farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçados e/ou apaladadas por meio de vários agentes do tipo normalmente empregues, para estes fins. Em geral, os compostos deste inveri

to estão apresentados nessas formas de dosagem orais a niveis de concentração na gama desde cerca de 0,5% a cerca de 90% em peso de composição total, em quantidades que'sejam suficientes para fornecer as dosagens unitárias desejadas.

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Para o fim de administraçao oral, comprimidos contendo vários excipientes, como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, podem ser empregues com vários agentes de desintegração como amido e preferencialmente amido de batata ou de tapioca, ácido alginico e alguns complexos de silicatos, em conjunto com agentes de ligaçao como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco, sao normalmente muito uteis para o fim da compressão.

Composiçoes sólidas de um tipo idêntico podem também ser empregues como agentes de enchimento em capsulas de gelatina de enchimento duras e macias; materiais preferidos relaccionados também incluem lactose ou açúcar do leite assim como polietileno-glicois de elevado peso molecular. Quando suspensões e/ou elixires aquosos forem desejados para administraçao oral, o ingrediente activo essencial pode estar combinado com vários agentes de gosto ou adoçantes, matéria colorante ou corantes, se for desejado, agentes de emulsão e/ou de suspensão assim como, em conjunto com diluentes como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e várias combinações deles.

Os exemplos seguintes ilustram o invento, mas nao foram construídos como limitadores do mesmo.

4-(4'-|quinol-8’ '-il|tiazol-2'-ilmetil)-5-metilimidazole (Ar = =quinol-8-ilo;HET=4-tiazol-2-ilo;n=l; e X=5-metilimidazol-4-ilo

EXEMPLO 1

A. Hidrocloreto de clorocarbonilquinolina

Ácido quinolino-8-carboxilico (1,0g) foi adicionado a 3 ml de cloreto de tionilo e a mistura reaccional foi aquecida ao refluxo, durante uma hora. A mistura reaccional foi deixada agitar a temperatura ambiente e foi depois concentrada in vacuo. 0 residuo foi agitado com benzeno (2 x 10 ml) e foi usado na reacçao seguinte.

B. 8-Clorometilcarbonilquinolina

A 12 ml de solução de hidroxido de potássio aquoso a 40% e a 50 ml de éter de dietilo aos 0°C, foi adicionado lentamente com agitaçao vigorosa 40g de 1-metil-N'-nitro-N-nitrosoquanidina. A camada de eter foi decantada para um segundo frasco que contem péletes de hidroxido de potássio, aos 0°C. 0 eter foi novamente decantado dos sólidos para um terceiro frasco, aos 0°C. Hidrocloreto de 8-cloro-carbonilquinolina (l,57g) foi adicionado à solução de eter e a mistura reaccional foi deixada ficar, aos 0°C, até que a formaçao de

-15bolhas de gás tenha acabado, quando o frasco for agitado. Éter saturado com cloreto de hidrogénio foi adicionado até que o pH da mistura reaccional for ácido. Água foi adicionada (50 ml) e o pH aumentado com solução de hidroxido de sódio aquoso. 0 produto foi extractado com acetato de etilo e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sodio e concentrada in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com uma solução de bicarbonato de sodio saturada e concentrado sob vácuo, 500 mg.

C. 4-(4^ι-|ηυίηο1-8-ίΐ|ίί3Ζθ1-2^,-ί1πΐ6ίί1-5-πΐ6ίΐ1ΐιηίάΒΖοΐ6 produto do Exemplo IB (500 mg) e 376 mg de 2-(4'-metilimidazole-5’-il)tioacetamida em 50 ml de ji-propanol foram aquecidos ao refluxo, durante 48 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o residuo foi dividido entre agua (50 ml) e acetato de etilo. 0 pH foi ajustado a 9 com hidroxido de sodio aquoso e a camada orgânica separada, seca e concentrada a um óleo castanho, 47 mg. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com uma solução de eter do cloreto de hidrogénio. A suspensão resultante foi concentrada até à secura e tratada com clorofórmio. Esta solução foi concentrada in vacuo e o residuo triturado com hexano e filtrado, p.f. > 210°C.

espectro de RMN (CDCl^) mostrou absorção a 2,14 (s, 3H); 4,24 (s,2H); 7,25 (m, 2H); 7,44 (m, 2H);

7,67 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,38 (s, 1H) e 8,80 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 2

- ( 4 ' - | _p_-Me t o xi f e ni 1 11 i a z ol - 2 ' - i lme t i 1) - 5-me t i limi d a zo 1 e (Ar = = p-CH^,0C₍;H₄;HET=4-tiazol-2-ilo;n = l ;e X = 5-metilimidazol-4-ilo)

Uma solução de 250 mg de brometo de £-metoxifenacilo e de 209 mg de hidrocloreto de 2-(4'-metilimidazol-5'-il)tioacetamida em 3 ml de isopropanol foi aquecida aos 80°C, durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e uma pequena quantidade de cloroformio e de eter de dietilo foram adicionadas à suspensão resultante. Os sólidos foram filtrados (142 mg) e adicionados a 5 ml de água. Depois a agua foi extractada com clorofórmio (3 x 50 ml), o pH da solução aquosa foi ajustado a 7,5 com uma solução de bicarbonato de sodio aquoso saturada e extractada várias vezes com cloroformio. Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de sodio e concentrados a um sólido branco, 120 mg, p.f. 165-166°C ii 0 espectro de RMN (300 MHz, CDCl^) í’ mostrou absorçao a 2,36 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,38 (s, 2H);

7,00 (d, J=9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H); 7,57 (s, H) e 7,85 (d, J= =9 Hz, 2H) delta.

EXEMPLO 3

4-(4'-l^-Hidroxifenil|tiazol-2’-ilmetil)-5-metilimidazole (Ar= =o-H0C_gH^;HET=4-tiazol-2-ilo;n=l; e X=5-metilimidazol-4-ilo)

Partindo com 150 mg de brometo de £-hidroxifenacilo e com 134 mg de hidrocloreto de 2-(4’-metilimidazol-5¹-il)tioacetamida em 5 ml de isopropanol e utilizando o procedimento do Exemplo 2, foi obtido, depois de umas três horas de tempo reaccional, 120 mg do composto em epígrafe na forma de base livre. 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre 5g de silica gel (metanol-clorofórmio, 10:90-V:V) para originar 110 mg do produto na forma de um solido branco.

espectro de RMN (300 MHz, DMSO-άθ) mostrou absorçao a 2,21 (s, 3H); 4,26 (s, 2H); 6,92 (m, 2H); 7,20 (t, J=5 Hz, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,95 (d, J=7 Hz, *H) e 8,01 (s, 1H) delta.

EXEMPLO 4

4-(4’-|Indol-3’’-il|tiazol-2¹-ilmetil)-5-metilimidazole (Ar= =3-indolilo;HET=4-tiazol-2-ilo;n=l; e X=5-metilimidazol-4-ilo) ) Uma mistura de 170 mg de indole-3.) -clorometil-cetona e de 170 mg de hidrocloreto de 2-(4'-metilimidazol-5'-il)tioacetamida, em 15 ml de isopropanol foi aquecida ao refluxo, durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada e o filtrado evaporado. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com uma solução de éter saturado com cloreto de hidrogénio. 0 precipitado resultante foi filtrado e seco, 200 mg.

espectro de RMN (300 MHz, CDClg) mostrou absorçao a 2,20 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0-7,4 (m, 4H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (s, 1H) e 7,90 (d, 1H) delta.

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EXEMPLO 6

4-(4’-|o/-Hidroxifenil|tiazol-2-ilmetil)-3,5-dimetilimidazole ( Ar=_o-HOCgH^ ; HET = 4-tiazol-2-ilo ; n = l; e X=3,5-dimetilimidazole) e 4-(4'-|o^-hidroxifenil|tiazol-2-ilmetil)-l,5-dimetilimidazole ( Ar = o_-HOCgH^ ; HET=4-tiazol-2-ilo ; n = l ; e X = 1,5-dimetilimidazol-4-ilo)

A uma solução de 74 mg do produto do Exemplo 3 em 0,2 ml de tetra-hidrofurano arrefecida num banho de gelo, foi adicionado 41,5 mg de carbonato de potássio em 0,2 ml de água, depois 0,017 ml de iodeto de metilo.

A mistura reaccional foi deixada a agitar durante a noite, a temperatura ambiente, e depois foi tratada com outras 0,017 ml de iodeto de metilo. A mistura foi daixada a agitar durante 3 horas e foi depois vazada em água. A mistura aquosa foi extractada várias vezes com clorofórmio e os extractos foram combinados e secos sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente originou 70 mg de um óleo. 0 resíduo foi dissolvido em cloroformio que foi extractado com hidroxido de sodio 2hl. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo. 0 residuo foi cromatografado em 5g de silica gel para originar 4,5 mg do isomero 1,5-dimetilo que tem o espectro de RMN (300 MHz, CDClg)que mostra absorçao a 2,21 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 4,28 (s, 2H); 6,82 (t, J=7 Hz,

1H); 6,96 (d, J=7 Hz, 1H); 7,18 (t, J=7 Hz, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,36 (s, 1H) e 7,55 (d, J=7 Hz, 1H) delta e 8,5 mg do isomero 3,5-dimetilo que tem o espectro de RMN (300 MHz, CDClg) que mostra absorçao a 2,26 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 4,32 (s, 2H); 6,86 (t, J=6 Hz, 1H); 6,98 (d, J=6 Hz, 1H); 7,22 (t, J=6 Hz, 1H) 7,34 (s, 1H); 7,41 (s, 1H) e 7,56 (d, J=6 Hz, 1H) delta.

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EXEMPLO 7

4-(4'-|1’’-Benzilindol-3''-illtiazol-2-ilmetil)-5-metilimidazole (Ar=l-benzilindol-3-ilo;HET=4-tiazol-2-ilo;n=l; e X=5-metilimidazol-4-ilo

Usando o procedimento geral do Exemplo 2, 400 mg de l-benzilindole-3-clorometil-cetona e 270 mg de 2-(4’-metilimidazol-5'-il)tioacetamida, em 50 ml de isopropanol originou, depois de um tempo reaccional de 18 horas, 400 mg do produto em bruto na forma de um sólido castanho.

produto foi purificado por cromatografia flash em lOg de silica gel, usando clorofórmio-metanol (20:l-v:v) para originar 150 mg do produto. 0 sal de hidrocloreto foi preparado por adiçao de uma solução de acetato de etilo saturada com gás de cloreto de hidrogénio a uma solução de acetato de etilo do produto, seguido por recristalizaçao a partir de clorofórmio.

espectro de RMN (300MHz,CDCl^) mostrou absorçao a 2,18 (s, 3H); 4,26 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 7,05-7,16 (m, 9H); 7,42 (s, 1H); 7,62 (s, 1H) e 7,90 (m, 1H) ppm.

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EXEMPLO 8

4-(4’-|Fenil|tiazol-2’-ilmetil)-l,5-dimetilimidazole (Ar=CgH^; HET=4-tiazol-2-ilo;n=l; e X=l,5-dimetilimidazol-4-ilo) ) Cloreto de fenacilo (270 mg) e 360 ) mg de hodrocloreto de 2-(1' , 5’-dimetilimidazol-4'-il)tioacetamida em 15 ml de isopropanol foram aquecidos ao refluxo durante 9 horas. A mistura reaccional foi aquecida, o solvente evaporado e o residuo foi diluido com água. A mistura aqu£ sa foi extractada com cloroformio e o pH da solução aquosa aumentou até 9 com hidroxido de sódio aquoso 211.

produto foi extractado com cloroformio e os extractos combinados e secos, sobre sulfato de sodio. A remoção do solvente originou 350 mg de residuo, na forma de um oleo amarelo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash em 10 g de silica gel, usando cloroformio-metanol (20:1 v:v), 150 mg.

espectro de RMN (300MHz, CDCl^) mostrou absorçao a 2,28 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 4,30 (s, 2H);

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EXEMPLO 10

1-(2'-|£-Metoxifenil|tiazol-4-ilmetil)-5-metilimidazole (Ar= = o-CHgQC^H^ ; HET=2-tiazol-4-ilo ; n = l ; e X = 5-metilimidazol-l-ilo)

A uma solução de 82 mg de 4-metilimidazole em 10 ml de tetra-hidrofurano, aos 5°C, foi adicionado 50 mg de hidreto de sodio num óleo a 50% e a mistura resultante foi agitada aos 5°C, durante 20 minutos, 2-(o/-Metoxifenil)-4-clorometiltiazole (240 mg) em 5 ml do mesmo solvente foi adicionado a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e tratada com 1 ml de água. A água e o solvente foram removidos in vacuo e o residuo dissolvido em clorofórmio. A solução de clorofórmio foi lavada com uma solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada, para originar 250 mg do produto em bruto. 0 produto foi obtido por cromatografia em 7g de silica gel (clorofórmio-metanol, 40:1-v:v), 100 mg.

espectro de RMN (300MHz, CDCl^) mostrou absorçao a 2,25 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 6,80 (m, 1H); 7,10 (m, 3H) ; 7,35 (m, 1H); 7,55 (d, 1H) e 8,3 (m, 1H) ppm.

EXEMPLO 11

4-(2’-|o-Metoxifenil]tiazol-4-ilmetil)-5-metilimidazole (Ar= o-CH^QC^H^ ; HET=2-tiazol-4-ilo ; n = l ·, e X=5-metilimidazol-4-ilo)

A . l-(2^,-|Trimetilsililletoximetil-4-metilimidazole

A uma suspensão de 2,45g de hidreto de sodio a 50% num óleo em 40 ml de tetra-hidrofurano e sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado uma solução de 4,lg de 4-metilimidazole, em 20 ml do mesmo sohente, durante um periodo de 30 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 15 minutos e foi arrefecida, aos 5°C. À mistura reaccional arrefecida foi adicionado lentamente 7,31 ml de cloreto de 2-(trimetilsilil) etoxietilo e a mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente, durante 1 hora. Âgua (5 ml) foi depois adicionada e a reacçao concentrada a cerca de 10 ml. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo que foi depois lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para originar 10 g do produto, na forma de um óleo.

f.

B. 4-(2'-|o-metoxifenil|tiazol-4-ilmetil)-5-metilimidazo le pio 11A em adicionado

A uma solução de l,06g do produto do Exem20 ml de tetra-hidrofurano seco, aos -78°C, foi 2,4 ml de uma solução de ji-butil-litio 2,5 M em

hexano e a mistura reaccional resultante foi agitada aos -78°C durante 15 minutos. A solução foi depois adicionada 0,67 ml de cloreto de trimetilsililo. Depois de 20 minutos, aos -78°C, foi adicionado 2,4 ml de ri-butil-litio (2,5 M) em hexano, seguido por l,25g de 2-( o^-metoxif enil )-4-clorometiltiazole , em 5 ml de tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada aos -78°C durante 30 minutos e foi depois deixada aquecer aos 0°C. Água (1 ml) foi adicionada a mistura reaccional e a mistura concentrada in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em cloroformio, que foi depois lavado com uma solução de salmoura e a camada orgânica foi separada, seca e concentrada para originar 2,5g do produto em bruto. 0 produto foi purificado por cromatografia em 60g de silica gel (cloroformio-metanol, 30:1 v:v)para originar 300 mg do material puro.

espectro de RMN (300 MHz, CD^OD) mostrou absorçao a 2,20 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 7,0-7,6 (m,

5H) e 7,97 (s, 1H) ppm (sal de HC1).

EXEMPLO 12

- ( 4 ' - | 3 ' '-Indolil | t 32εο1-2 '-iletil)-5-metilimidazole (Ar = 3indolilo;HET=4-tiazol-2-ilo;n=2; e X=5-metilimidazol-4-ilo)

A. 1-Trifenilmetil-4-metil-5-hidroximetilimidazole

A uma solução de 19g de hidrocloreto de 4-hidroximetil-5-metilimidazole em 350 ml de dimetilformamida foi adicionado 36 ml de trietilamina seguido, em 10 minutos, por adiçao de 35g de cloreto de tritilo. Um banho de agua foi usado para arrefecer a mistura reaccional de modo que a temperatura nao suba acima dos 36°C. Depois da agitaçao, a temperatura ambiente, durante 4 horas, a mistura foi vazada num litro de agua e gelo. 0 precipitado resultante foi filtrado e lavado com acetona (2 x 250 ml) para originar 22g de produto.

B. l-Trifenilmetil-4-metilimidazole-5-carboxaldeido

Uma mistura de 22g do produto do Exemplo 12A e de 33g de dioxido de manganêsio activado, em 800 ml de dioxano, foi deixada a agitar à temperatura ambiente, durante 2 dias. A mistura reaccional foi filtrada e o fil_ trado foi concentrado até à secura. 0 residuo foi triturado com eter de dietilo, filtrado e seco, 12g.

C. 3-(l'-Trifenilmetil-4^l-metilimidazole-5'-il)acrilonitrilo

A uma solução de 3,0g do produto do Exemplo 12B em 30 ml de tetra-hidrofurano seco, arrefecido aos -50°C, foi adicionada 1,4 ml de cianometilfosfato de dietilo seguido por adiçao lenta de 8,8 ml de uma solução 1M de bis(trimetilsilil)amida de litio, em tetra-hidrofurano. A mis) tura reaccional foi deixada aquecer à temperatura ambiente, ) durante 1 hora. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo (30 ml) e lavada com água. A fase orgânica foi separada, seca e concentrada para originar o produto, na forma de um óleo.

D. 3-(l^l-Trifenilmetil-4^l-metilimidazol-5^l-il)propionitrilo produto do Exemplo 12C e 300 mg de paladio sobre carvao mineral, em 100 ml de etanol, foram agitados vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio a 50 psi (3,44 Atm), durante 2 dias. 0 catalizador utilizado foi filtrado e o filtiado foi concentrado para originar, depois de trituração com éter de dietilo, l,4g do produto desejado.

Ε. 3-(V-Trifenilmetil-A’-metilimidazol-5'-il)tiopropionamida

A uma solução de l,4g do produto do Exemplo 12D, em 10 ml de acetato de etilo, foi adicionado 0,63 ml de ditiofosfato de dietilo seguido por saturaçao da mistura reaccional com cloreto de hidrogénio. A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente, durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluida com hexano e purgada do cloreto de hidrogénio por utilização do gas de azoto. 0 produto foi filtrado e seco, l,6g.

F. 4-(4^)3^1l-indolilltiazol-2^l-iletil)-5-metilimidazole produto do Exemplo 12E (l,6g) e 750 mg de indole-3-clorometil-cetona foram adicionados a 20 ml de isopropanol e aquecidos a temperatura de refluxo, durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada e o residuo foi triturado com acetato de etilo. 0 intermediário filtrado foi dividido entre acetato de etilo e água a pH2,5. A fase aquosa foi extractada a pH3 e depois ajustada a pH9,5 e extractada novamente. A fase orgânica obtida a partir da extrac. çao basica, foi seca e concentrada, para originar o produto na forma de um óleo. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo morno e arrefecido à temperatura ambiente. Acetato de etilo saturado com cloreto de hidrogénio foi adicionado à solução. 0 precipitado foi filtrado e r ecristalizado a partir de isopropanol, 450 mg.

-390 espectro de RMN (300MHz,CDCl^+DMSO-dg) mostrou absorçao a 2,10 (s, 3H);3,05 (t,2H); 3,32 (t,

2H); 7,15 (m, 3H); 7,38 (d, ÍH); 7,46 (s, ÍH); 7,68 (s, ÍH) e 7,92 (d, ÍH) ppm.

EXEMPLO 13 — ( 4 ’ — | o.—Me toxifenil|tiazol-2’-il)-2- me tilimidazole ( Ar^-cH^OC^H^;HET=4-tiazol-2-ilo;n=o e X=2-metilimidazol-4-ilo)

A.l-(2'-|Trimetilsilil|etoximetil-2-ciano-4-metilimidazole

Um e quatro décimos de grama de 1-( 2'-trimetilsililetoximetil)-2-hidroximetilimidazole e 5 ml de cloreto de tionilo foram combinados e deixados a agitar a temperatura ambiente, durante 3 horas. A mistura reaccional foi diluida com hexano e o precipitado foi filtrado, 900 mg.

A uma solução do produto filtrado em 15 ml de etanol foi adicionado, gota a gota, uma solução de 1,2g de cianeto de potássio eml5 ml de água, sendo a temperatura mantida abaixo dos 10°C por arrefecimento. A mistura reaccional foi deixada a agitar aos 5-10°C, durante 60 minutos e foi depois deixada a agitar à temperatura ambiente, durante vários dias. A mistura foi diluida com 60 ml de uma

soluçao de carbonato de sodio saturada e foi depois extractada com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com salmoura,secas e concetrados para originar um óleo escuro. 0 residuo foi purificado por cromatografia em 40g de silica gel (clorofórmio-acetato de etilo, 2:1.v:v) para originar 500 mg do produto.

B.2-Metilimidazole-4-tiocarboxamida

Uma solução de 500 mg do produto do Exemplo 13A e de 0,5 ml de ditiofosfato de dietilo foi tratada com cloreto de hidrogénio. Acetato de etilo (10 ml) foi adicionado e a gasificaçao continuou. A solução amarela resultante foi agitada, durante 18 horas, e foi depois diluida (10 ml) com hexano. 0 hexano foi decantado do solido e hexano adicionado foi adicionado. 0 hexano foi novamente decantado e o residuo dividido entre acetato de etilo e água, ajustado a pHIO. A fase orgânica foi separada, seca e concentrada, para originar 200 mg do produto na forma de um óleo.

C. 4-(4^t-|o-Metoxifenil|tiazol-2^l-il)-2-metilimidazole

Uma solução de 320mg de brometo de o^-metoxifenacilo e de 200 mg do produto do Exemplo 13B em 15 ml de isopropanol foi aquecida ao refluxo durante 2 horas.

A mistura reaccional foi concentrada a um óleo escuro, que foi dividido entre acetato de etilo e água a pH9,5. A fase orgânica foi separada seca e concentrada a um residuo escuro. 0 produto residual foi purificado por cromatografia em 30g de silica gel, usando clororformio como o eluente. Quando o produto começou a sair da coluna, o solvente foi desviado para acetato de etilo. As fraeções de acetato de etilo foram combinadas para originar 50 mg do produto. 0 produto foi dissolvido em acetato de etilo e tratado com uma solução de eter de dietilo saturado com cloreto de hidrogénio. 0 sólido foi triturado com acetato de etilo e filtrado, 30 mg.

espectro de RMN (300MHz,CDCl^) mostrou absorçao a 2,72 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,84 (d, 2H); 7,10 (m, 3H); 7,82 (s, 1H) e 8,24 (d, 1H); (sal de HC1).

PREPARAÇÃO A

4-Metilimidazol-5-iltioacetamida

1. Hidrodoreto de 4-metil-5-clorometilimidazole

Uma solução de lOg de hidrodoreto de 4-metil-5-hidroxi metilimidazole em 25 ml de cloreto de tionilo, foi deixada a agitar a temperatura ambiente, durante a noite. 0 produto cristalino foi filtrado, lavado com cloroformio e seco, 1lg.

2. 4-M e t i1-5-cianometilimidaζ o1e

A uma solução de 2g de cianeto de potássio em 10 ml de agua, aos 0°C, foi adicionado, gota a gota, l,7g do produto de Preparaçao Al em 30 ml de etanol.

A mistura reaccional foi agitada aos 0°C, durante 45 minutos e os solidos filtrados. 0 filtrado foi combinado com 10 ml de uma solução de carbonato de sodio aquoso, saturada e a mistura foi concentrada ate a secura. 0 residuo foi triturado com acetato de etilo quente e os extractos combinados, para originar 950 mg do produto, na forma de um sólido branco.

produto foi ainda purificado por cromatografia flash em 30g de silica gel usando cloroformio-metanol(10:1-v:v) como o eluente, 500 mg.

3. Hidrocloreto de 4-metilimidazol-5-iltioacetamida

Uma suspensão de 4,lg do produto da Preparaçao A2 e de 6,31g de ditiofosfato de dietilo, em 150 ml de acetato de etilo, foi saturada com gás de cloreto de hidrogénio.

A mistura reaccional foi deixada a agitar, durante a noite, a temperatura ambiente, e o acetato de etilo foi cantado do precipitado. Os sólidos foram triturados com hexano e depois dissolvidos em metanol. A solução de metanol foi concentrada a uma espuma, que solidificou por espera, 6,4g.

PREPARAÇÃO Β l,4-Dimetilimidazol-5-iltioacetamida

1. 1,4-Dimetil-5-cianometil- e 1,5-dimetil-4-cianometilimidazole

') )

Uma suspensão de l,17g do produto da Preparaçao A2 em 20 ml de tetra-hidrofurano, aos 5°C, foi tratada com 460 mg de hidreto de sodio (60% em óleo) e a mistura foi agitada aos 5°C, durante 15 minutos. Ã mistura resultante foi adicionado 0,6 ml de iodeto de metilo e a mistura foi deixada agitar aos 5°C, durante 30 minutos. A mistura reaccional foi adicionada a 2 ml de água e a mistura extinta foi concentrada, até à secura. 0 residuo foi dividido entre 20 ml de acetato de etilo e 20 ml de uma solução de salmoura e a camada orgânica foi subsequentemente separada. Depois de repetição da extracçao por quatro vezes adicionais, os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para originar l,6g de uma mistura dos compostos em epigrafe. Os dois isomeros foram separados por cromatografia em 30g de silica gel, usando clorofórmio-metanol (30:l-v:v), para originar 820 mg do isomero 1,5-dimetilo e 240 mg do isomero 1,4-dimetilo.

2. Hidrocloreto de 1,4-dimetilimidazol-5-iltioacetamida

Usando o procedimento geral da Prepa raçao A3, 240 mg do produto da Preparaçao BI e 0,3 ml de ditiofosfato de dietilo originou 160 mg do produto desejado.

PREPARAÇÃO C

Imidazol-4-tioacetamida

1. Hidrocloreto de 4-clorometilimidazole

Usando o procedimento da Preparaçao Al, 5,0g de 4-hidroxi metilimidazole e 10 ml de cloreto de tionilo originou 5,0g do produto desejado.

. 4-Cianometilimidazole

Empregando o procedimento geral da Preparaçao A2, 2,5g do produto da Preparaçao Cl, 3,2g de cianeto de potássio, 25 ml de água e 25 ml de etanol originou 340 mg do produto.

3. Imidazol-4-iltioacetamida

Uma mistura de 340 mg do produto da Preparaçao C2 e 0,6 ml de ditiofosfato de dietilo, em 10 ml de acetato de etilo, foi saturada com gás de cloreto de hidrogénio. Os solidos foram filtrados e divididos entre água, a pH9,5 e acetato de etilo. A fase orgânica foi separada e a extracçao repetida (4 x 100 ml). As camadas orgânicas foram ) combinadas, secas e concentradas a um sólido, que foi tritu• rado com éter de dietilo e filtrado, 150 mg.

PREPARAÇÃO D

5-Fenilimidazol-4-iltioacetamida

1- 4-Hidroximetil-5-fenilimidazole

A uma suspensão de 4,5g de 5-fenilimidazole-4-carboxilato |j.Het. Chem. 20, 1417 (1983) | em 50 ml de tetra-hidrofurano seco, aos 5°C, foi adicionado em porçoes l,lg de hidreto de aluminio de litio. A mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante varias horas e foi depois arrefecida aos 10°C, e a reacçao foi extinta com ácidos clorídrico IN até que a libertação de hidrogénio tenha parado. A mistura reaccional foi ainda diluída com água e extractada várias vezes com acetato de etilo

Os extractos foram combinados, secos e concentrados, para originar um solido branco, que foi triturado com hexano e filtrado, 3,2g.

2. Hidrodoreto de 4-clorometil-5-fenilimidazole

Usando o procedimento da Preparaçao Al, 3,2g do produto da Preparaçao Dl e 9 ml de cloreto de ti<> nilo, originou o produto em epigrafe, que devido a decomposição, foi usado imediatamente na reacçao seguinte.

. 4-cianometil-5-fenilimidazole

Usando o procedimento da Preparaçao A2, o produto da Preparaçao D2 e 5,8g de cianeto de potássio, em 30 ml de agua e 30 ml de etanol originou l,2g do produto desejado.

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4. 5-Fenilimidazol-4-iltioacetamida

Empregando o procedimento da Preparaçao A3, l,2g do produto da Preparaçao D3e 1,2 ml de ditiofosfato de dietilo em 50 ml de acetato de etilo, originou o produto em bruto, que foi dividido entre acetato de etilo e agua ajustada a pH9,5. A fase orgânica originou, com evapora çao, 900 mg do composto em epigrafe.

PREPARAÇÃO E

Benzimidazol-2-iltioacetamida

Usando o procedimento da Preparaçao A3, 2,0g de 2-benzimidazole-acetonitrilo e 2,Çml de ditiofos fato de dietilo em 10 ml de dimetilformamida, originou 150 mg do composto em epigrafe.

PREPARAÇÃO F

Imidazol-2-iltiopropionamida

1. 1-(2'-|Trimetilsililletoximetilimidazole-2-carboxaldeido

A 5,5g do l-(2'-|trimetilsilil|etoximetil)imidazole, preparado pelo procedimento geral do Exemplo 11A, em 20 ml de tetrahidrofurano seco arrefecido a -70°C foi adicionado 11,2 ml de ri-butil litio 2,5M em tetra-hidrofurano, mantendo a temperatura abaixo dos -40°C. A mistura reaccional foi agitada, durante 20 minutos, a -70°C, seguido por a adiçao de 2,6 ml de dimetilformamida. A mistura reaccional foi deixada aquecer a temperatura ambiente e a agitar, durante vários dias. A mistura reaccional foi tratada com água e acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, seca e concentrada a um óleo, 5,0g.

2. l-(2’ -|Trimetilsilil|etoximetil-2-ciano etilimidazole

Seguindo o procedimento do Exemplo 12C/D, 3,0g do produto da Preparaçao FI, 13 ml de bis(trimetil silil)amida de litio (solução 1M em tetrahidrofurano) e 2,1

ml de cianometilfosfato de dietilo originou um produto que foi hidrogenado usando 10% de paládio em carvao mineral, para originar 800 mg do composto em epígrafe.

3. Imidazol-2-tiopropionamida

Usando o procedimento da Preparaçao A3, 800 mg do produto da Preparaçao F2 e 0,5 ml de ditiofosfato de dietilo em 10 ml de acetato de etilo, originou 180 mg do composto em epígrafe, na forma de base livre.

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PREPARAÇÃO G

2-Metilimidazol-4-iltioacetamida

1. 2-Metil-l-(2^t-|trimetilsilil|etoximetil)imidazol-4-carboxilato de etilo

Usando o procedimento do Exemplo 11A 5,0g de 2-metilimidazole-4-carboxilato de etilo, l,6g de hidreto de sodio a 50% e 5,7g de cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo em 30 ml de tetrahidrofurano seco, originou 8g do composto em epígrafe na forma de um óleo.

2. 2-Metil-l-(2'-|trimetilsilil|etòximetil)-4-hidroximetilimidazole

Empregando o procedimento geral da Preparaçao Dl, 8,0g do produto da Preparaçao G1 e 35 ml de uma solução de hidreto de aluminio de litio IM em tetra-hidrofurano, em 50 ml do mesmo solvente, originou 7,5g do composto em epígrafe.

3. Hidrocloreto de 2-metil-1-(2¹ -|trimetilsili 11etoximetil)-4-cloro-metilimidazole

Usando o procedimento da Preparaçao Al, 6,0g do produto da Preparaçao G2 e 20 ml de cloreto de tionilo, originou 3g do produto desejado.

4. 2-Metil-l-(2^l-|trimetilsilil|etoximetil)-4-cianometilimidazole

Empregando o método da Preparaçao A2, 3,0g do produto da Preparaçao G3 e 3,6g de cianeto de potássio em 15 ml de agua e 25 ml de etanol, originou 800 mg do composto em epigrafe.

5. 2-Metilimidazol-4-iltioacetamida

Usando o procedimento da Preparaçao A3, 800 mg do produto da Preparaçao G4 e 0,6 ml de ditiofosf^ to de dietilo em 10 ml de acetato de etilo em 10 ml de acetato de etilo e originou 190 mg do produto desejado.

PREPARAÇÃO Η

2-( ο-Met oxi f eni 1 )-4-clorometiltiazole

1. o-Metoxitiobenzamida

Uma solução de 6,5g de o-metoxibenzonitrilo e de 8,22 ml de dietilditiofosfato em 200 ml de acetato de etilo foi saturada com gás de cloreto de hidrogénio, e a mistura reaccional resultante foi deixada a agitar durante a noite, à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido in vacuo e o residuo oleoso foi triturado com hexano.

sólido resultante foi filtrado e seco, 3,6g.

. Hidrodoreto de 2-(o-metoxifenil)-4-hidroxi-4-c1orometiltiazolina produto da Preparaçao Hl(2,7g) e 2,05g de 1,3-dicloroacetona em 15 ml de acetona foram combinados e agitados à temperatura ambiente, durante 18 horas.

precipitado resultante foi filtrado e seco, 4,5g.

-533. 2-(o-Metoxifenil)-4-clorornetiltiazole

produto da Preparaçao H2(4,3g) foi suspenso em 30 ml de metanol e a mistura foi aquecida ao reflu xo, durante 30 minutos. 0 solvente foi removido in vacuo e o residuo dividido entre 50 ml de água e 50 ml de acetato de etilo. 0 pH da camada de agua foi ajustado a 9 com hidroxido de sodio aquoso 3N_ e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, para originar o produto na forma de um óleo amarelo, 2,6g.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   I^a. - Processo para a preparaçao de um composto de formula

   Ar

   CH₂-X ou de um seu sal por adiçao de acido, em que Ar é piridilo, 3-indolilo, 8-quinolilo, fenilo ou fenilo mono- ou di-substituido, onde o referido substituinte é cada, metilo, metoxi, fluor, cloro ou bromo; e X e imidazole ou mono- ou di-metilimidazole,caracterizado por reacçao de um composto de fórmula )

   tl

   Ar-CCH₂W (II) <» V

   -55em que W é Cl ou Br, com um composto de formula s

   I!

   H₂N-C-CH₂-X (III)

   Γ ι

   ,) num solvente inerte à reacçao, até que a reacçao esteja substancialmente completa.
2. 2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser um alcanol com um a tres átomos de carbono.