PT93884B - Processo de preparacao de uma composicao farmaceutica a base de acido 5-amino-salicilico, sob a forma de uma espuma - Google Patents

Processo de preparacao de uma composicao farmaceutica a base de acido 5-amino-salicilico, sob a forma de uma espuma Download PDF

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Description

MEMÕRIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de uma composição farmacêutica para administração rectal e à sua utilização no tratamento da colite ulcerosa.
A colite ulcerosa é uma doença inflamatória do cólon que é caracterizada por uma inflamação grave da mucosa do cólon e rectal e por diarreia profusa e perda de sangue. A doença pode ocorrer em qualquer idade e afecta igualmente ambos os sexos. A prevalência da doença é maior na sociedade ocidental e calcula-se que esteja dentro da gama de 50 a 70 doentes por 100.000 membros da população - ver, por exemplo, o artigo de P. Baker, The Pharmaceutical Journal, 6 de Agosto, 1988, página 180.
Sabe-se que a sulfasalazina e o seu metabolito, ácido 5amino-salicilico (5-ASA), são úteis no tratamento da colite ulcerosa e vendem-se, usualmente, com esta finalidade um certo número de produtos contendo estes ingredientes activos.
Um problema do 5-ASA é o de ser absorvido no intestino delgado e, portanto, quando administrado oralmente, não atinge o cólon, onde se pretende que exerça um efeito tópico localizado no local da doença.
Têm sido propostas diversas soluções para este problema. Uma das soluções conhecidas consiste em administrar o 5-ASA oralmente, dentro de um revestimento polimérico que não é destruído, de modo a libertar o 5-ASA, até atingir o íleo terminal/cólon. Esta abordagem está descrita, por exemplo, na patente dos E.U. 4.496.553. Um inconveniente desta abordagem é o de, geralmente, o
5-ASA ser libertado no cólon proximal, mas não conseguir atingir o cólon distai em concentrações terapêuticas.
Outra solução consiste em administrar o 5-ASA directamente ao cólon, por meio de administração rectal, e a administração do 5ASA por esta via, através de supositórios e de enemas, é conhecida.
Os supositórios têm a desvantagem de apresentarem uma disseminação no recto/cólon relativamente pequena e, assim, o 5-ASA não /' /'
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-3entra largamente em contacto com toda a região doente. Os enemas têm várias desvantagens. Em primeiro lugar, as formulações liquidas são relativamente instáveis e requerem que se tomem precauções especiais a fim de se evitar a decomposição oxidativa ver E.U. 4.657.900. Em segundo lugar, existe o problema de perdas do líquido do enema através do recto. A perda não conduz apenas a uma redução da eficácia do tratamento, uma vez que o tempo de contacto do 5-ASA com a área doente fica reduzida, mas pode também dar origem ao desagradável problema da roupa manchada. A tendência do 5-ASA para adquirir uma cor acastanhada quando oxidado, significa que este pode ser um problema digno de nota.
Verificou-se agora que os problemas acima mencionados das composições de 5-ASA rectais existentes podem ser ultrapassados através da administração do 5-ASA na forma de uma espuma aquosa. A utilização da espuma ultrapassa o problema de perdas, permitindo, simultaneamente, que o 5-ASA se dissemine eficazmente pela região doente do cólon.
Em consequência, num primeiro aspecto, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica para administração intra-rectal, na forma de uma espuma que compreende ácido 5-amino-salicilico (5-ASA), um veiculo aquoso, farmaceuticamente aceitável, para o mesmo e meios para produzir uma espuma.
A composição conterá, usualmente, pelo menos 15% (p/p) de 5ASA, em relação ao peso total da composição, por exemplo 15% (p/p) a 35% (p/p) e, mais particularmente, conterá entre 18% (p/p) e 30% (p/p) de 5-ASA.
Em geral, o tamanho de partícula do 5-ASA será tal que pelo menos 95% das partículas têm um diâmetro esférico equivalente inferior a 60 u. 0 diâmetro esférico equivalente é o diâmetro de uma esfera possuindo o mesmo volume do que a partícula; ver Particle Size Measurement, capitulo 4, T. Allen, 2a edição, Chapman 8t Hall, Londres, 1975.
Os meios para produzir a espuma compreendem, tipicamente, um propulsor gasoso liquido ou liquefeito. Tais propulsores são bem conhecidos na arte. Em vista da sensibilidade do 5-ASA à
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-4oxidação, não se utiliza um propulsor de ar comprimido. São propulsores adequados os hidrocarbonetos tais como o propano ou o butano, ou os hidrocarbonetos halogenados tais como os clorofluoro-hidrocarbonetos ou os fluoro-hidrocarbonetos.
Exemplos de tais propulsores inclui os propulsores
TM
Arcton, obteníveis na Imperial Chemical Industries Limited, Runcorn, Cheshire, R.U., os propulsores Freon^^, obteníveis na Du Pont (U.K.), Stevenage, Hertfordshire, R.U. e os propulsores Forane obteníveis na Atochem, Paris, França.
Preferivelmente o propulsor é seleccionado de modo que a sua pressão de vapor esteja na gama de, aproximadamente, 200 a 300 kNm~2 .
Um propulsor específico é uma combinação de diclorodifluorometano (p.e. Arcton 12) e de 1,2-diclorotetrafluoroetano (p.e.Arcton 114) numa proporção ponderai de 4:6.
propulsor está presente, tipicamente, numa quantidade correspondendo a entre 5S£ e 15% (p/p), por exemplo aproximadamente 8-10% (p/p).
veiculo, tipicamente, constitui de 50% (p/p) a 90% (p/p) da composição, por exemplo, entre 55% e 65% (p/p).
veiculo é um veiculo aquoso e pode conter, além da água, um veiculo orgânico solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, por exemplo um poliálcool tal como um propileno-glicol, glicerol ou um polietileno-glicol, e suas misturas. 0 veiculo será um que seja compatível com a mucosa rectal e do cólon.
Numa concretização geral, o veiculo contém água numa quantidade de, aproximadamente, 20% (p/p) a, aproximadamente, 100% (p/p) e um poliálcool orgânico solúvel em água, como anteriormente definido, numa quantidade de, aproximadamente, 0% (p/p) a, aproximadamente, 80% (p/p). Numa concretização especifica o veiculo contém 50-60% (p/p) de água e 40-50% (p/p) de poliálcool.
Com a finalidade de auxiliar a produção de espuma e de melhorar a consistência e estrutura da composição, é habitual empregar-se um surfactante. 0 surfactante escolhido será um que seja ζ
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-5compativel com a mucosa rectal e do cólon e estará presente numa quantidade que consiga o efeito farmacêutico pretendido mas que não origine problemas de irritação.
São surfactantes particularmente adequados os surfactantes não iónicos.
São surfactantes particularmente adequados para uso nas presentes composições os ésteres parciais de sorbitano e de sorbitol e os seus derivados de polioxietileno, por exemplo Polysorbate 20 ou 80 e surfactantes do tipo Span em particular uma mistura de mono-oleato de sorbitano e de Polysorbate 20.
Adequadamente, o surfactante está presente numa quantidade de até 15% (p/p) da composição, preferivelmente inferior a 12% (p/p).
Com a finalidade de endurecer a espuma, incluir-se-á, geralmente, uma cera emulsionante na composição. São ceras emulsionantes típicas, para uso nas presentes composições, as ceras emulsionantes não iónicas tais como as descritas no U.S. National Formulary (USNF) e no Martindale. A cera emulsionante descrita no USNF é uma cera sólida, preparada a partir do álcool cetoestearilico contendo um derivado polioxietileno de um éster de ácido gordo de sorbitano. Uma cera emulsionante comercialmente disponível é a Polawax que é obtenível na Croda Chemicals Ltd., Goole, R.U.
A cera emulsionante estará, usualmente, presente numa quantidade de até 2% (p/p) do peso total da composição, preferivelmente inferior a 1% (p/p), por exemplo numa quantidade na gama de 0,3 a 0,7% (p/p).
As composições de espuma possuirão, geralmente, um pH na gama de aproximadamente 4 a 7, e podem ser tamponadas ou não tamponadas. De preferência, as composições são tamponadas e um agente tampão particular é uma mistura de hidrogeno-ortofosfato de di-sódio e de di-hidrogeno-ortofosfato de sódio.
As composições podem também conter outros ingredientes como conservantes, agentes quelantes e anti-oxidantes. São conservantes típicos aqueles como o benzoato de sódio, o ácido sórbico e
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-6os para-hidroxibenzoatos, p.e. metilpara-hidroxibenzoato (metilparabeno) e propilpara-hidroxibenzoato (propilparabeno). Um antioxidante preferido é o metabissulfito de sódio e, vantajosamente, este pode ser usado em conjunção com um agente quelante tal como um sal de EDTA, p.e. o edetato de di-sódio.
Vantajosamente, a composição contém silica coloidal, por exemplo o produto Aerosil™ obtenível na Degussa Ltd., de Londres, R.U,. Adequadamente, a silica coloidal está presente numa quantidade correspondendo a menos de IX (p/p); por exemplo, pode estar presente numa quantidade correspondendo a, aproximadamente, 0,4% (p/p) da composição.
) As composições do presente invento serão geralmente apresentadas num recipiente distribuidor adequado, por exemplo um recipiente aerosol de aluminio, equipado com uma válvula doseadora adequada. Tais recipientes são bem conhecidos na arte. Quando desejado, o recipiente pode estar equipado ou ser fornecido oom um dispositivo aplicador para inserção no recto, de modo a assegurar uma administração da espuma mais eficaz.
Convenientemente, as composições do presente invento serão apresentadas num recipiente equipado com uma válvula adaptada a libertar volumes de, aproximadamente 2 cm^ a, aproximadamente,5 q cm . Tais válvulas podem ser obtidas, por exemplo, na Lablabo, 5, Rue Roger Salengro, 92120 Montrouge, França.
! As presentes composições podem ser preparadas por mistura dos ingredientes de uma maneira apropriada, e, em seguida, enchimento do recipiente distribuidor adequado tal como descrito, por exemplo, nos exemplos.
As composições do presente invento poderão ser usadas, tipicamente, para administrar aproximadamente 1-4 g de 5-ASA por dia, por exemplo por administração de uma ou duas doses de 1 g de 5-ASA, uma ou duas vezes por dia. Contudo, a quantidade administrada dependerá da gravidade da doença e, em último caso, está ao critério do médico que prescreve. Quando desejado, as espumas rectais podem ser usadas em conjunção com preparações orais de libertação retardada de 5-ASA, tal como o produto Asacol1111,
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-7i.e. o produto descrito na Patente Europeia no. 97651.
Quando desejado, podem ser adicionados outros ingredientes terapeuticamente úteis, por exemplo esteróides como a hidrocortisona e a prednisolona.
invento será agora ilustrado por meio dos exemplos.
EXEMPLO 1
Concentrado de espuma (sem adicSo de propulsor)
%(p/p) Peso <g)
Ácido 5-amino-salicilico 15,0 150,0
Polysorbate 80 0,25 2,5
Cera emulsionante (Polawax NF) 0,5 5,0
Dióxido de silício coloidal (Aerosil 200) 0,5 5,0
Metabissulfito de sódio 0,3 3,0
Edetato de di-sódio, di-hidratado 0,1 1,0
Metilpara-hidroxibenzoato 0,2 2,0
Propilpara-hidroxibenzoato 0,04 0,4
Hidrogeno-ortofosfato de di-sódio, 12^0 1,19 11,9
Di-hidrogeno-ortofosfato de sódio, 21^0 0,52 5,2
Glicerol 15,0 150,0
Macrogol 300 (polietileno-glicol 300) 15,0 150,0
Água, desionizada 43,4 434,0
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-8EXEMPLQ 2
Espuma d.e_.SrASA a 25¾
X(p/P> Peso (g)
Acido 5-amino-salicilico 25,0 150,0
Mono-oleato de sorbitano (Span 80”> 0,25 1,5
Cera emulsionante (Polawax NF) 0,5 3,0
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200”) 0,5 3,0
Metabissulfito de sódio 0,3 1,8
Edetato de di-sódio, di-hidratado 0,1 0,6
Metilpara-hidroxibenzoato 0,2 1,2
Propilpara-hidroxibenzoato 0,04 0,24
Hidrogeno-ortofosfato de di-sódio, 12H20 1,19 7,14
Di-hidrogeno-ortofosfato de sódio, 2H20 0,52 3,12
Glicerol 15,0 90,0
Macrogol 300 15,0 90,0
Propulsores Arcton 12/114 40:60 8,0 48,0
Água, desionizada 33,4 200,4
70817
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EXEMPLO 3
Concentrado de espuma de 5-ASA a 25¾ (sem a adição de propulsor)
X(p/p) Peso (g)
Acido 5-amino-salicilico 25,0 250,0
Cera emulsionante (“Polawax NF) 0,75 7,5
Meta-bissulfito de sódio 0,3 3,0
Edetato de di-sódio, di-hidratado 0,1 1,0
Metilpara-hidroxibenzoato 0,2 2,0
Propilpara-hidroxibenzoato 0,04 0,4
Hidrogeno-ortofosfato de di-sódio, 121^0 1,19 11,9
Di-hidrogeno-ortofosfato de sódio, 21^0 0,52 5,2
Agua 63,9 639,0
EXEMPLO 4
Concentrado de espuma de 5-ASA a 25X (sem a adicSo de propulsor)
*<P/P) Peso (g)
Acido 5-amino-salicilico 25,0 42,5
Propileno-glicol 30,0 51,0
Cera emulsionante XPolawax NF) 2,0 3,4
Meta-bissulfito de sódio 0,3 0,51
Edetato de di-sódio,di-hidratado 0,1 0,17
Benzoato de sódio 0,1 0,17
Hidrogeno-ortofosfato de di-sódio, 12H£0 1,0 1,7
Di-hidrogeno-ortofosfato de sódio, 2Η£θ 0,6 1,02
Agua 35,95 61,115
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CBT/AW/11991
-10EXEMPLO 5
Espuma da. SrASA. a 25¾
X(p/p) Peso (g)
Ácido 5-amino-salicilico 25,0 250,0
Polysorbate 80 0,25 2,50
Cera emulsionante (Polawax NF) 0,5 5,0
Dióxido de silício coloidal (Aerosil 200) 0,5 5,0
Meta-bissulfito de sódio 0,3 3,0
Edetato de di-sódio, di-hidratado 0,1 1,0
Metilpara-hidroxibenzoato 0,2 2,0
Propilpara-hidroxibenzoato 0,04 0,4
Hidrogeno-ortofosfato de di-sódio, 12H20 1,19 11,9
Di-hidrogeno-ortofosfato de sódio, 2H20 0,52 5,2
Glicerol 15,0 150,0
Macrogol 300 15,0 150,0
Água, desionizada 33,4 334,0
Propulsores Arcton 12/114 40:60 8,0 80,0
100,0 100,0
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CBT/AW/11991
-11EXEMPLQ 6
Espuma de 5-ASA a 22.5X
X(p/p) Peso (g)
Acido 5-amino-salicilico 22,50 2,475
Polysorbate 20 (Tween 80) 10,00 1,100
Cera emulsionante (Polawax NF) 0,40 0,044
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) 0,40 0,044
Meta-bissulfito de sódio 0,30 0,033
Edetato de di-sódio, di-hidratado 0,10 0,011
Metilpara-hidroxibenzoato 0,20 0,022
Propilpara-hidroxibenzoato 0,04 0,0044
Hidrogeno-ortofosfato de di-sódio, 121^0 1,19 0,131
Di-hidrogeno-ortofosfato de sódio, 2Η20 0,52 0,057
Glicerol 11,50 1,265
Macrogol 300 11,50 1,265
Água, desionizada 31,35 3,44
Propulsores “Arcton 12/114 40:60 10,00 1,100
100,00 11,00
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CBT/AW/11991
-12EXEMPLO 7
Espuma de 5-ASA a 20%
*(P/P> Peso (g)
Acido 5-amino-salicilico 20,00 1,000
Mono-oleato de sorbitano 0,21 0,011
Polysorbate 20 7,80 0,390
Cera emulsionante 0,43 0,022
Dióxido de silicio coloidal 0,43 0,022
Meta-bissulfito de sódio 0,26 0,013
Edetato de di-sódio, di-hidratado 0,10 0,005
Metilpara-hidroxibenzoato 0,20 0,010
Propilpara-hidroxibenzoato 0,04 0,002
Hidrogeno-ortofosfotado de di-sódio, 121^0 1,19 0,060
Di-hidrogeno-ortofosfato de sódio, 2^0 0,52 0,026
Glicerol 12,75 0,638
Macrogol 300 12,75 0,638
Agua, desionisada 33,32 1,666
Propulsores Arcton 12/114 40:60 10,00 0,500
100,00 5,000

Claims (7)

  1. REIVINDICACõES
    1 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequada para administração intra-rectal na forma de uma espuma, caracterizado por compreender associar uma quantidade terapêuticamente eficaz de ácido 5-amino-salicilico com um veiculo aquoso farmaceuticamente aceitável para o mesmo e com meios para gerar uma espuma.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido 5-amino-salicilico estar presente numa quantidade correspondendo a, pelo menos, 15% (p/p) e de preferência entre 18X e 30% (p/p) da composição.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação
    2, caracterizado por o tamanho de partícula do ácido 5-amino-salicllico ser tal que, pelo menos, 95% das partículas possuem um diâmetro esférico equivalente inferior a 60 u.
  4. 4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    3, caracterizado por o veiculo ser uma mistura de água e de um poli-álcool solúvel em água, tal como propileno-glicol, glicerol ou um polietileno-glicol.
  5. 5 - Processo de acordo com qulquer uma das reivindicações 1 a
    4, caracterizado por, adicionalmente, se adicionar uma cera emulsionante não iónica, numa quantidade correspondendo até 2% (p/P> da composição.
  6. 6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    5, caracterizado por, adicionalmente, se adicionar silica coloidal numa quantidade correspondendo até 2% (p/p) da composição.
  7. 7 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a composição ser introduzida num recipiente distribuidor adequado para aplicar intra-rectalmente uma espuma.
PT93884A 1989-04-26 1990-04-26 Processo de preparacao de uma composicao farmaceutica a base de acido 5-amino-salicilico, sob a forma de uma espuma PT93884B (pt)

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