PT93075A - Processo para a preparacao de esteres 3-tiolanil-sulfonatos opticamente activos - Google Patents
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Description
t I r t I r
\ 0 presente inventa diz respeito a a intermediários s a um procsso para a conversão de 4-cIoro—3R--hidroxibutirsto de íC.j-C^) alquila, de fórmula íll) a seguir apresentada, em ésteres 3-tiolanil-sulfonatos opticamente activos de fórmula
RSO
(I) am que H S CC,-C^) alquila, fenilo ou toliia»
Os compostos de fórmula <I) são particularmente valiosos como intermediários na preparação de determinados antibióticos penem= Assim, foi descoberto ultimamente, por Hamanaka, patente americana 4 = 619 = 924, que α ácido 5R56S-6-( IR-hidraKi·--etil>-2-(cis-l-oKO-3—tiolani1 tio ϊ-2-penem—3-carboKí1ico5 que é uma mistura diasteroiBomérica de dois compostos, ê uma valiosa substância antibacterianap enquanto que Voikmann et al„» na patente americana 4,739,047, descobriram um síntese alternativa para aquela substância= Hais recentemente o diasteroisómero Cácido 5R,6Sp-6-< l.R-hidroKietil)-2-ÍÍR-ov,Q-3S-tiolaniltio)”2“ —panem—3—ssrbojíiiieo3 e um processo para a. sua preparação, foi identificado s descrito no pedido de patente internacional N9= PCT/USS7/01114,que designa inter alia os Estados Unidos da América, publicada em 17 de Novembro de 1988 como WO-88/08845= A chave para efectuar a síntese deste intermediário é o intermediária opticamente activo da fórmula (I) preparada mais rapidamsnte pela seguinte ssqu@nci.as 1 \
HO
Cs2c°3
OH
RS02C1 -►
Na2S oso2r
RS02C1 (i: liais recsnteiBsntSy no igualmneie csdidc? pedido de patente americano n9„ #7/183,, 1#2 co-pendente? requerido em 19 de Abril de 1988s Urban descreve uma síntese em muitifases ds um composto ds fórmula \i> a partir ds D-metiQnlna? como se segueκ
OH
11 0
CH,OH -V H
OH
NaBH4 >
OH
HO
RSO-C1-f—► oso2r rso2o
aquecimento
piridina 0S02R F3CC00H * (I)
Descobrimos agora que as compostos apticamente activos de fórmula (I) são snais convenientemente e facilmente preparados por ura processa de três fases a partir do 4—claro-3R-hidroKÍhuti·-· rato de etilo, um composto opticament© activo facilmente disponível cora 97% de rendimento por hidrogensção do 4~c1oroacetoscadato de etilo sob um catalisador de ruténio opticamente activo de acordo com o método de Kitaraura5 et al = sTetrabedron LattersP vol„ 29-pp 1533-i 550,, 1988-
Os ésteres tiolanil-sulfonatos de fórmula Cl) presente-mente preparados são utilizados na -síntese dos anterior-mente identificados antibióticos penem diasteroisomérisos de acordo com métodos que estão disponíveis ao público através da publicação do pedido de patente internacional W0~88/@8845P a qual indica também as vantagens de utilização destes antibióticos penem-
t ι Ρ" V
"s 0 presente inventa está direetamnete relacionado com um processo para a preparação de compostos ceticamente activos de fórmula ---(I) / RS020
Bm que R é (c^C^.) aIquiloP fsnilo ou toiilo? que compreende as fases deg (a) redução por hidreto de um éster opticamente activo da fórmula
HO
xV
— (II)
Cl em que Rx é ϊϋ^-C^) alquilo com uma quantidade de um agente d© redução por hidreto capaz de reduzir um éster num álcool num solvente inerte â reacção para formar um diol opticamente activo de fórmula
(b) reacçáo do referido diol no mesmo ou noutro solvente inerte à rsacção com pelo menos dais equivalentes molares de
r L i
uma forma activada de um ácido sul fónico com a fórmula KSO„OH na presença de pelo menos 2 equivalentes de uma amina terciária para formar um díssulfonato ceticamente activo de fórmula
s <c> rsseção do referido díssulfonato com um sal5 sulfursto na mesmo ou noutra solvente inerte à rsacçso para formar um composto da fórmula (1)=
Ainda que a activaçla convencional com um anidrido misto5 ou com reagentes como a diciclohexilcarbodiimida ou 151' ~carbonildiiínidaíole seja geral mente satisfatória a forma activada preferida do ácido sulfónico da fase (b) é o cloreto de sulfonilo. RSO^Cl» Os valores preferidos de R slo meti la e q-tolilo. Sulfuretos de metal alcalino, oarticularmente Na„S» slo Á. os sais sulfuretos preferidas na fase <c>= Uma variedade de agentes de redução por hidreto são geralmente utilisáveis na fase ía). Mo entanto agentes suavisadares tais como LiBH. sSo preferidos utilizando quantidades e solventes como a seguir definidos. 0 presente invento está também relacionado com os compostos anteriormante definidos de fórmula < 11 í) e (IV) escritas de uma forma combinada
\
YO
OY Cl / em que Y ê hidrogénio ou RSO^~ a Ré (0,-0-^.) alquilo, fsnilo ou íoI:L1q= Quando Y é RSO^-· os valores preferidos para R são meti lo a p-tolilo. L-QiTiQ anteríarmsnte empregado e daqui para a frente? a expressão “solvente insrte à reacção” refere-se a um solvente que nSo interage com os materiais da partida5 reagentes^ intermediários ou produtos ds modo a não afecisr da maneira adversa o rendimento e os produtos» h presente preparação de ésteres tioianiI-sulfonatos opticamente activos da fórmula <í) a partir de <R)-4-clora—3--hidroKihutirato ds etilo (II) é realmente efectuada via intermediários <R>“4-clorobuiana-Í53-diol (III) a éster dissulfanata <iV> utilizando as fases sequenciais de (a) redução por hidreto» Cb) bis-sulfoniiaçSo e (c) desiocamento/ciclisação do sul farelo, A fase de redução por hidreto é geraimente efectuada utilizanda pelo «nos dais equivalentes químicos as um agente ds redução por hidreto convencional= Para uma revisão de tais agentes ver House, Modern Synthstic Reactions» 2nd ed»s W = A:, Benjamin Inc,5 Menlo Park5 CAS ρρ = 45-105= O agente preferido no presente caso é α LiBH45 num solvente inerte à rsaoção α qual á geralmente aprótico (de preferencia um éter relativamente polar tal como o tetrahidrofurano5 dioKano ou 1g2-dimetoKietano), São utilizadas pela menos doias equivalentes químicos de LiBH^ (isto ι
ψ é3 ©35 mol tis LiBiL/mol da substrscto éster) » A temperatura não é particularmente critica, mas temperaturas na ordem ds cerca ds 0-3ê°C são preferidas» A conversão do dlol no éster bis—sulfonato è também sfsctuada de modo convencional, ds preferência pela combinação do diol (II) com substancialmente 2 equivalentes molares de cloreto ds sulfonilo ds fórmula RSG^Cl (em qus R è como antsriorments definido) num solvente insrts à reaeçSo (tal coma CH_C1„ ou tstr&hidrofurana) na presença de pelo menos dois equival-snres molares de um amina terciária tal como trietilamina» Para esta reacçla qsralmente exotérmiea são preferidas temperaturas abaixa da temperatura ambiente (por exemplo, 1Θ° até -3@°C>» A sxoier-mia a a temperatura podem ser controladas em parte pela velocidade de adição do cloreto ácido» Numa variação do processo, é utilizado um excesso de piridina tanta para a amina terciária e para o solvente» A fase de deslocamento/ciclização tio salfureto na qual o sulfursto reags para formar o anel tiolana (por deslocamento do grupo éster l-sulíonsto e do grupo 4-cloro) é sfsctuada debaixo de condições caracteristieas de raacçSss de deslacamneto núcleo™ filico em geral= particularmente com respeito ao deslocamento bimolecular inicial quer do grupo 4---cloro quer do grupo l™sulfa™ nato» onde a velocidade é favorecida pelas altas concentrações de reagentes e a integralidsde da reacção é favorecida pela utilização em excesso ds um ou mais reagentes (neste caso gsraliRsnts do sulfursto)» No entanto a ciclização do segundo estágio é de ardem zero» deslocamento intramolecular» onde a velocidade será substancialmente independente da concentração, mas onde o aumento para altas concentrações favorecerá a formação de dímeros intiese-jados, ou mesmo de polímeros» Qs sais sulfursto preferidos são os sulfurstos de metais alcalinos tal como Ma^S., r
Se desejado um sal íodeto tal como o iotíeto de tetra-butilamónio pode ser utilizado como catalisador. 0 solvente nesta reacção não é crítico, sendo no entantcs de evitar solventes ac.idicos de maneira a manter o sulfureto e o intermediário mercspiido numa forma mais reactiva anióniea. Um sistema solvente preferido, que não requer iodeto como catalisador, è o aceioni-trilo aquoso. A temperatura não é criticas é suficiente que a reacção prossiga até se encontrar completa dentro da um período razoável de tempo, mas que não seja demasiado para evitar uma decomposição indevida. Temperaturas na ordem de cerca de 4@-l©©°C são particularmente apropriadas no presente caso.
Os seguintes exemplos sao dados a titulo ilustrativo não devem ser entendidos como limitações ao presente invento, sendo possíveis muitas variações dentro do âmbito e espirito do presente invento. fc. u i (K)-4-cl.Qrpbi.itsno—i ,4~diol
Num frasco seco á chama sob azoto foi dissolvido (R)-4-cloro-3-hidroxibutiratQ tís metilo íi,©© g, 6,53 mmol) em é,5 ml de tetrahidrofurano seco. A solução foi arrefecida a ©°C e foi adicionada, através de uma seringa durante um período de 3® minutos, uma solução de barohidreto tíe litio (178 mg, 8,19 mmol} em 4,1 ml de tetrahidrofurano seco, utilizando para enxaguar 2 m1 de tetrahidrofurano. 0 banho os gelo foi removido e a solução foi agitada a 23°C durante é horas e depois arrefecida a ©*C, temperada com 4© ml de metanol e acidificada com 8 ml de HC1 metanó-lico saturado. A mistura foi separada do solvente Í£L_vâSiS s o resíduo tratado com metanol e a reacçgn azeotropada (3x5© ml) para remover α borato de inetilo e separada para se obter um éleo
r (1=,55 ej>= A última cromatografis flash sobre um tamplo as 8=,5 cm ds diâmetro x 5 cm de profundidade de silica gel gradatívaments eluída com CH^C1_, i s1 CH^Cl^iacetato de etilo e acetato de atilo obteve &fò7 g (82%) do produto em titulo como um óleo taifa!-™ 4·24,,5*ία=1=,0ί, CH_=-OH) == EXEMPLO 2 f R) --4-c loro~->- (metanossulfonlloxi ) but i 1 mstanossul f snato
Num frasco de tr@s gargalos de 5Θ© ml sob acoto, foi dissolvido C55© g3 0P®40 mol> do produto em titulo do exemplo precedente em 15® mi de CH.^CI_ == A soluçlo foi arrefecida a -20°. Foram adicionados trietilamina (8,,12 g == 11==2 mis» 05®80 mol) e dimstilaminopiriaina (0,,48 o„ ®„®β4 mol) a que ss seguiu a adiçao ds cloreto de mssiio (9=,19 gs 6=,21 ml ? ®?®8® mol) = A soiuçSo foi agitada a entre -20*e -~150C durante i hora s então deitada sobre 1 litro ds gelo esmagado e agitada durante 10 minutos» A cansada aquosa separada foi extraída com cloreto de metileno (1x3®® ml) == As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 IN (1x5®® ml) => secas sobre MgBO-s e separadas in vacuo para proporcionar 9,= 9ás g (88%) ao presente produto em títulog Eal fajp=4-32g74 (0=1=,06, CHCItt).
O
Para preparar (R>—4—cIoro-3—(g-loluenDssuiionilQMi ) — -•butil p—toluenossulfonato=, o cloreto de mssilo foi substituído por p-clorsto de tolilo»
EXEMPL0_3 5R )--3-1iolaniI nstanossu1fonato 0 produto em titulo do exemplo precedente <3 = 5 g,: 0?0i25 mol 5 foi dissolvido em é® ml de Isó H^OsCH„XN sob W^= Foi adicionado sulfureto de sódio nonohidratado (3;,9® g5 ®s®5® mol), Após aquecimento a 5®°C durante 76 horas,, a mistura de reacção foi diluída com 25® ml de CH„C 1,,s lavada coíii H^O Clxl®® ml) s depois em salmoura ílxl®® ίη1)5 seca sobre MgSO^5 e separada in vscud para produzir o presente produto em titulo que foi cromato-grafado em silica gel utilizando CH^Cl^ seguido por 9si CH„Cl„sacetato de etilo como eluente para produzir 1=3® g <57%> cl* .Ί. * " do presente produto em títulos Calfa6,,80 <0=3*®,, CHC1_) = U * * ò
Utilizando o mesmo método o éster bis-p-tolílo do exemplo precedente é convertido em <R}~3~-tialaru.l-"p~toluenassul--· fonato. ilkzyiiMg^jM_3R^m^ang^ul fon ilox iJ.ti.Q_l ano
Utilizando o método do exemplo 3 da publicação do pedido de patente internacional WO 88/®B845? o produto em titula do exemplo precedente < 1 s 17 g5 6S42 mmol) e peroximonossulfato tis potássio íozono § 2 = 21 q? 3=6 mmol) em 15 ml de acetona foram convertidos em ®s9ó g (75%) do presente produto em titulo como um sólido brancos Calfalp^-^je^Cc^sM,, CHC1-T) =
Claims (1)
11»- Processo para a preparação de um composto optica-mente activo da fórmula RS020 A'' \V
— d), em qus R é CC^-U-Aalquilo» fsnilo du toliloy caracterizado por compreender as fases des ía) redução por hidrato de um éster opticamsnte activo
---(II) em que R1 é (C^-C?)alquilo3 com uma quantidade de um agente de redução por hidrato capaz ds reduzir d éster para um álcool num solvente inerte á reacção para formar um diol oqticamenis activo ds fórmula HO'
OH ---(III); Cl <b) rsacção do referida diol no mesma ou noutro solvente inerte á reacçlo com pelo menos dois equivalentes molares de uma forma actiyada de um ácido sul fónico de fórmula RSG_OH na presença de pelo menos dois equivalentes de uma amina terciária para formar um tíissulfonato opticamente activo de fórmula
Ce> raacção do referido sulfonato com um sal sulfureia no mesmo ou noutro solvente inerte è reacçlo para formar o composta de fórmula (15» 21u - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracts-rizado par R ser CH^ ou p~tolilo= 3§e - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracte-rizado por o agente de redução por hidreto ser LiBH^ ε α solvente da fase (a) ser tstrahidrofurano. 4ã« - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracte-risada por a forma activada do ácido sul fónico ser o cloreto ácido de fórmula RSO^Cl= 15
Dâ= ~ Processo de acordo com a reivindicação 2 caracta— rifado por o solvente da fase (b) ser CH^C10„ <£· jí. òã„ - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracta·-· rizado por o sal sulfureto ser um sulfureto tís metal alcalino» 7§U - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracte-rizado por a forma activada do ácido sul fónico ser o cloreto ácido de fórmula RSO^Cl„ Lisboa» / de Fevereiro de iw® Λ i. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficiai ús Prsprlsdads Industrial «tUA VICTCfl CORD©N, 10-A. 1,* 1200 LISBOA
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