PT91536A - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica util para a profilaxia e para o tratamento de infeccoes bacterianas - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIEN GESELLSCHAFT, alemã, indus tri. al e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Prof. Dr. Gerhard Seibert, Dr. Dieter Isert e Dr. Norbert Klessel, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ÚTIL PARA A PROFILAXIA E PARA 0 TRATAMENTO DE INFBCÇÕES BACTBRIANAS».

Descrição A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para a profilaxia e para o tratamento de infecçSes baeterianas. É conhecido que os antibióticos da classe das cefalosporinas, como por exemplo o cefpirom, são especialmente apropriados para a terapia de infecçSes baeterianas mas que,no entanto, a actividade antibacteriana contra determinadas micrc) organismos Gram-positivos e Gram-negativos, especialmente contra espécies de estafilococos, pode não ser suficiente. As infecçSes por estafilococos que apresentam resistência à metici-lina (MRSA, MRSE) não são habitualmente incluídas na indicação de cefalosporinas. Os antibióticos do grupo dos glicopeptídeos, por exemplo a vancomicina, possuem uma actividade antibacteria- 1

τ na que abrange muitas estirpes de estafilococos contra as quais as cefalosporinas apenas apresentam uma actividade reduzida.

Verificou-se agora que derivados de cefalosporinas em combinação com o antibiótico glicopeptideo decaplani-na possui um efeito sinergístico nítido surpreendente contra e£ tafilococos resistentes à meticilina. Foram já descritas activi dades sinergisticas de antibióticos de J3 -lactama com outros glicopeptideos, como por exemplo a vancomieina, em H. Portier et al., Xnfection 13/l (1985) 123-128. De modo surpreendente, no entanto, o efeito sinergístico de derivados de cefalosporinas com a decaplanina contra estafilococos resistentes à meticilina é muito mais forte do que o que se pode verificar com a vancomieina. Para além disso, este efeito pode ser verificado contra todas as estirpes, enquanto, por exemplo a vancomieina com cefpirom apenas apresenta este efeito contra algumas estirpes de estafilococos. A presente invenção refere-se por conseguinte a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que contem decaplanina, um composto da fórmula A, 2 1

H03 CH3

ou um seu sal fisiologicamente aceitável e um derivado de tuna cefalosporina ou um seu sal ou éster fisiologicamente aceitável. A decaplanina é preparada por cultura do micro-organismo 8636 910 (depositado na Deutschen Sammlung von Mikroorganismen em 5 de Agosto de 1988 sob o número DSM 47^3)» a partir da qual a decaplanina é isolada por meio de métodos conhecidos (ver pedido de Patente Europeia 88 11*1· 022,2).

As propriedades da decaplanina são descritas no pedido de Patente Europeia 88 Il4 022.2. A preparação e as propriedades dos derivados de cefalosporin são por exemplo descritas nas publicaçães de pedido de Patente Alemã 27 02 501» 27 13 272, 27 15 385, 28 10 922, 29 21 316, 29 22 036, na EP 00 6k 7*K>, na US k 278 793 ou na US k 501 739 e na GB 2 105 33*l· ou na GB 2 105 335. i

Os sais e ésteres fisiologicamente aceitáveis preferidos são igualmente descritos nas publicações referidas.

Os derivados de cefalosporina preferidos são os derivados da fórmula I

Η H

(I) na qual A significa CH ou N e R^ pode ter o significado de hidrogénio, alquilo-C^-C^, ear-boxi-alquilo-Cj-C^ ou de um grupo da fórmula

OH OH e na qual o grupo =n-OR, se encontra na posição syn,

Rg pode ter o significado de hidrogénio, metilo, metoxi, vini-lo, acetoximetilo, carbamoiloximetilo, de

-ch2-s-x, = h s

em que os anéis condensados podem também estar situados na posição 3fk e podem também ser interrompidos por oxigénio, de

de tienopiridinio-metilo, furopiridínio-metilo ou de 5-metil--tetrazol-2-il-metilo e R^ pode representar hidrogénio, um catião fisiologicamente a-ceitável, um resíduo de um éster fisiologicamente aceitável ou ( + - pode re-

no cas.o de Rg representar uma estrutura -CH^-N presentar uma carga negativa.

Na fórmula I A significa de preferência CH.

Quando R^ representa um grupo alquilo-C^-C^, toma por exemplo o significado de metilo, etilo ou propilo, de preferência de metilo.

Quando representa um grupo carboxi-alquilo--C^-C^, toma por exemplo o significado de carboximetilo ou car-boxipropilo, de preferência do resíduo -CHg-COOH e de modo especialmente preferido, no entanto, do resíduo

-C

H,

COOH

De entre os resíduos de piridinio-metilo substituídos anteriormente referidos são preferidos 2,3-ciclopen-teno- e 2,5-ciclo-hexeno-piridinio-metilo, bem como 4-metil-tio-, 4-ciclopropil- e 3-metoxi-piridinio-metilo, bem como igualmente 3»^-ciclopenteno- e 3,^—ciclo-hexeno-piridinio-me-tilo.

De acordo com o processo da presente invenção são de interesse especial os compostos da fórmula I em que R^ . representa metilo e R^ representa -CH^-OCOCH^ (cefotaxim), = 6 =

representa hidrogénio ou um catião fisiologicamente aceitável, como por exemplo um catião alcalino, de preferência potássio ou sódio, especialmente sódio, ou ainda outros catiSes fisiologicamente aceitáveis conhecidos da literatura, como por e-xemplo iões alcalinoterrosos ou de amónio orgânico (ver por e-xemplo US 4 278 793). pode ainda representar um resíduo de um és-• ter fisiologicamente aceitável especialmente de interesse para , a administração entérica, como por exemplo um resíduo de acilo- = 7 = i

ximetilo ou de aciloxietilo com 2 a 12 átomos de carbono na fracção acilo, de preferência com 2 a 6 átomos de carbono, de preferência acetoximetilo, 1’-(acetoxi)-etilo ou pivaloiloxi- metilo, 5-metil-l,3-dioxaleno--2-ona-»4-il-metilo, ou outros resíduos de ésteres fisiologicamente aceitáveis, como por exem pio os descritos na EP-A 0170028.

Podem reférir-se ainda os seguintes derivados de cefalosporinas de especial interesse do grupo das aminotia-zolcefalosporinas, que contêm -CH^- em vez de -C(=N-0R^), o cefotiam e do grupo das N-acil-fenilglicina-cefalosporinas a cefoperazona (ver por exemplo EP-0 248 361).

Outros exemplos para os derivados de cefalosp_o rinas preferidos para o processo da presente invenção são se-leocionados do grupo dos seguintes compostos:

Cefpirom, um composto da fórmula

H2N /°-\

S / \ N-C-^-CO-NH-Ç-C Ç . w x x XS 0 0 '0' CH2-N v C I I _ ^ Ss CEL COO NC-C Jç-Ã Í . ^C=C( Jr \//\ + / \ ύ ' tv Ν/ηιο_\τ > .H2S04 . H20 cefuroxim, um composto da fórmula A c c i= ;C\ A Ç-CO-NH-C—C C }f lll β C—N G</ </ CH2-0-C0-NH2 CH3

COOH ceftizoxim, um composto da fórmula fl-OC® /*S\ II 1 i A\ / / \ / HN S θ' C/

COONA

B 8 B

e ceftazidim, um composto da fórmula

— C-G-C-NH-i81 H2N^ A i H3C-Ç-CH3 I COOH /\ ?—ir Ί ^C^ CHa-N^

COOH ,c=q^ c

V / C-C São ainda especialmente preferidos os derivados de cefalosporinas seleccionados do grupo dos seguintes compostos $

Cefepim, um composto da fórmula

H

CH 3

N

7-/“(2-amino-tiazolil-4) -metoximino-acetamido7-3-^”4-(oxazolil-5)..l..pirimidinio-nietil7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo^ 4,2,07-2--octeno-2-carboxilato, um composto da fórmula

= 9 =

* ácido (6R,7R)-7“/”(2-amino-tiazolil-4)-((z)-(s)-C<-carboxi--31^-di-hidroxi-benziloxiimino)-acetamido7-3-/_(2-carboxi-5-—me til-S-triazolo/”l,5-a7-pirimidinil-7)-tiome til7-8-oxo-5--tia-l-azabiciclo/"’4.2.07~2-octeno-2-carboxílico, um composto da fórmula

OH

e (6R,7R)-7-(/“5 -amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-(Z)-metoxiimino-ace-tamido7-3-(^—carbamoil-l-quinuclidínio-metil)-8-oxo-5-tia-l--azabiciclo^”4.2,o7-2-octeno-2-carboxilato, um composto da fórmula

bem como os seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis.

Um derivado de cefalosporina preferido de modo muito especial é o cefpirom, um composto da fórmula 10 Η Η

Os processos de preparação dos componentes da composição de substâncias activas a considerar no processo da presente invenção são por exemplo descritos nas publicaçães anteriormente referidas. A combinação obtido de acordo com o processo da presente invenção de cefalosporinas com decaplanina possui uma forte actividade antibacteriana e é por conseguinte especialmente bem adequada para o tratamento de infecçães bacteri anas. É essencial o facto de que as actividades dos dois componentes não se comportam de modo aditivo, pelo contrário a-presentam um forte efeito sxnergxstxco inesperado.

Mesmo no caso de microorganismos contra os quais cada um dos componentes isolados não têm qualquer actividade antibacteriana significativa, observa-se na composição um efeito sxnergxstxco.

Os preparados farmacêuticos obtidos pelo prc> cesso de acordo com a presente invenção apresentam por conseguinte um espectro biológico e concentraçães de inibição mxni mas reduzidas que não são alcançadas pelos componentes separa damente. A partir das razães referidas os preparados constituídos pela combinação obtida de acordo com a presente invenção ultrapassa os componentes isolados no tratamento de infecçSes bacterianas. Esta combinação possibilita a utilização de dosagens mais reduzidas dos componentes e deste modo um melhor progresso na obtenção de melhores resultados tera-p * euticos.

Para além disso, o preparado farmacêutico ob-• tido pelo processo da presente invenção é superior a outros 11

preparados de combinações antibacterianas, como por exemplo à combinação defpirom/-vancomicina (ver Exemplo l). A presente invenção refere-se por conseguinte a um processo para a preparação de um preparado farmacêutico constituído por uma combinação caracterizado por se incorporar numa forma de apresentação apropriada a) um derivado de uma cefalosporina ou um seu sal ou éster fisiologicamente aceitável e b) decaplanina ou um seu sal fisiologicamente aceitável em conjunto com substâncias veiculares fisiologicamente iné-quas e eventualmente com outros adjuvantes e aditivos.

Deste modo podem ser obtidas por exemplo solu-çães injectáveis, de preferência soluçães ou suspensães aquosas isotónicas, as quais podem ser esterilizadas e podem conter adjuvantes, como sejam conservantes, estabilizantes, agentes de reticulação e/ou emulsionantes, promotores de solubili-zação, sais para a regulação da pressão osmética e/ou substâncias tampão. 0 processo da presente invenção para obtensão dos preparados constituídos pela combinação descrita, que podem con ter, se assim se pretender, outras substâncias dotadas de acção quimioterapêutica, ê levado a efeito, por exemplo, de acordo com técnicas convencionais.

Os preparados constituídos pela combinação obti_ da pelo processo da presente invenção podem ser administrados por exemplo por via entérica ou parenteral, sendo preferida a administração parenteral. 0 preparado constituído pela combinação obtida pelo processo da presente invenção pode, para a aplicação paren teral, ser dissolvido, de preferência imediatamente antes da u-tilização, em água destilada ou - caso seja necessário - numa solução tampão, como por exemplo num tampão de fosfato ou de carbonato, como é habitual para fins de administração, sendo aplicado em seguida.

As doses do derivado de cefalosporina e da decaplanina nos preparados obtidos de acordo com a presente invenção são de preferência escolhidos de modo a que não devam a- 12

% presentar ainda qualquer actividade ou apresentem uma activida-de insuficiente contra estirpes ou estafilococos resistentes a meticilina. A dose diária da combinação obtida de acordo com a presente invenção (soma dos dois componentes) situa-se entre cerca de 1 e l6 g, de preferência entre cerca de 4 e 8 g. A pro_ porção dos componentes na combinação pode situar-se entre cerca de 1:9 e 911» de preferência entre cerca de 1:5 e 511· A dose numa unidade de administração pode ser seleccionada por exemplo entre cerca de 50 e 2000 mg.

No entanto pode ser necessário utilizar doses diferentes das referidas em função do tipo e do peso corporal do indivíduo em tratamento, do tipo e da gravidade da doença, do tipo do preparado e da aplicação do medicamento bem eomo do período decorrido ou do intervalo em que a administração é efe£ tuada. Deste modo é possível que em alguns casos seja suficiente utilizar quantidades das substâncias activas inferiores às referidas enquanto que noutros casos as quantidades de substâncias activas devem aer aumentadas. 0 estabelecimento da dosagem necessária em cada caso e do modo de administração das substâncias activas pode ser facilmente efectuado por um especialista na matéria com base nos seus conhecimentos.

Os exemplos que se seguem destinam-se a elucidar a invenção sem terem qualquer significado de limitação do seu âmbito.

Exemplo 1

Determinou-se a actividade antibacteriana do preparado constituído pela composição obtida de acordo com a presente invenção de decaplanina + cefpirom num ensaio de diluição em agar com agar de Mttller-Hinton (dimensão do inoculo 5 x 10^ unidades de formação de mieroorganismos/ponto de inoculação).

As experiências de combinação foram levadas a efeito de acordo com o método do tabuleiro de xadrês. As concentraçães fraccionárias de inibição (fractional inhibitory concentrations ss valores de FIC) foram determinadas de acordo com o método de Berenbaum (M. G. Berenbaum, J. Infect. Die. 137, (1978), 122 -- 130), Definição do sinergismo: Uma combinação de duas substâncias é habitualmente designada como sinergística quando os 1 13 a

% dois componentes em conjunto inibem a estirpe de ensaio a uma concentração que é no máximo 1/4 da CIM dos componentes isolados (C.W. Norden et al.f J. Infect. Dis. 140 (1979), 624-633). Na utilização deste critério no método das concentrações fracecio-nárias de inibição (FIC) corresponde um valor de FIC de siner-gismo p?O,5. Valores mais· elevados de valores de FXC referem--se a uma actividade aditiva.

Conforme se verifica no Quadro 1, uma combinação de cefpirom com decaplanina apresenta de modo surpreendente uma actividade sinergxstica para todas as estirpes, enquanto que na combinação de cefpirom com vancomicina 9 das 19 estirpes com um valor de FIC >0,5 não são influenciadas por qualquer si nergismo. 0 valor de FIC médio situa-se também para a combinação defpirom/decaplanina num nível nitidamente mais baixo do que a combinação cefpirom/vancomicina.

Quadro 1 ^ 0,5 = 0,5

> 0,5 - 0,75y o,75 φ FIC

Cefpirom/Decaplanina 16 estirpes 3 estirpes 0 estirpes 0 estirpes 0,275

Oefpirom/Vancomicina 4 estirpes 6 estirpes 8 estirpes 1 estirpes 0,558 0 Quadro 2 apresenta os valores de FIC de diferentes derivados de cefalosporinas em coúibinação com decaplanina para várias estirpes de Staphylococcus aureus. Todos os prepa rados apresentam uma acção sinergística.

Quadro 2

Staphylococcus aureus

Preparado 692 E 697 E 706 E_711a E

Cefotaxim 0,188 0,313 0,25 0,125

Cefoperazon 0,188 0,266 0,188 0,078 = 14 =

Claims (1)

1. PXC (de acordo com Bereribaum) * (6R,7R)-/”(5-amxno-l, 2,4-tiadiazolil-3)-(z)-metoxximino- -acetamido7“3-/~^-carbamoil-l-quinuclidínio-metil7--8-oxo--5-tia-l-azabxcxclo/“4.2.o7-2-octeno-2-carboxilato, ** 7-/"(2 -amino-tiazolil-4)-metoximino-acetamido7-3-/’”^~(oxa zolxl-5)-l-pxrxmxdínio-metxl7“8-oxo-5-txa-l-azabiciclo-/”4.2. C>7-2-oc teno-2-earboxxlato Exemplo 2 Foi possível demonstrar também o efeito sinergístico surpreendente verificado numa combinação de decaplanina e cefpirom (estafilococos resistentes a meticilina) com 39 isolados clínicos dos quais a maioria mostrava uma marcada resistência peran te a defpirom (CIM 16 /ag/ml) . Para este fim determinou-se a concentração inibitória mínima no ensaio de diluição de agar de cefpirom, de decaplanina e de uma mistura em partes iguais de cefpirom e decaplanina. Como se verifica na Fig. 1, a actx-vidade antibacteriana da mistura é nitidamente mais elevada do que a de cada componente isolado. A partir da Fig. 1 conclui-se que a concentração de inibição mínima referida habitualmente co mo critério de apreciação para a qual 90 $ das estirpes são inibidas (CIM 90$), atinge o seu valor mais baixo para a mistura dos doià componentes com 0,7/ug/ml. (CIM 90$ para a decaplanina: 3,5/u-g/ml, CIM 90$ para o cefpirom: 64/ig/ml). Exemplo 3 Preparação de uma composição farmacêutica parenteral Dissolvem-se 1,5 g de cefpirom e 0,5 g de decaplanina em 10 ml de água para injecção e em seguida administra-se. REIVINDICAÇÕES - ia - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil para a profilaxia e o tratamento de xnfecçães = 15 = bacterianas caracterizado por se incorporarem como princípios activos o antibiótico decaplanina, composto da fórmula A

   ou um seu sal fisiologicamente aceitável e um derivado de uma cefalosporina ou um seu sal ou éster fisiologicamente aceitável eventualmente com substâncias veiculares, adjuvantes e/ou aditi vos fisiologicamente aceitáveis numa forma de apresentação adequada. - 2® - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado de uma cefalosporina ser um composto da fórmula I = 16 =

   (I) carboxilo-alquilo- na qual A significa CH ou N e R^ representa hidrogénio, alquilo-C^-C^, —C^-Cj^ ou um grupo da fórmula JOE COOH e o grupo =N-OR^ está situado em posição syn, R^ pode ter o significado de hidrogénio, metilo, raetoxi, vinilo, acetoximetilo, carbamoiloximetilo, de

   -CH. ou de -CHgS-X, COOH

   N- f 0H3 LcH2C00H »

   = 17 =

   com Y =í Hidrogénio de

   \N Y alquil-C^-C^-tio, alcoxi-C^-C^ ou cicloalquilo-C^-Cjj ,

   ou

   podendo o anel condensado também estar situado na posição 3»** e podendo também ser interrompido por oxigénio, de

   de tienopiridínio-metilo, furopiridínio-metilo ou de 5-iw®til--tetrazolo-2-il-metilo e R^ pode representar hidrogénio, um catião fisiologicamente a-ceitável, um resíduo de um éster fisiologicamente aceitável ou no caso de Rg conter a estrutura -CHg-N - uma carga negativa. - 3® - Processo de acordo com qualquer das reivindi-caç8es 1 ou 2, caracterizado por o derivado de uma cefalospo- 18 = * rina ser seleccionado de entre o grupo constituído pelos seguintes compostos: cefotaxima, cefixima, cefodizima, oeftriaxona cefmenoxima, cefpirom, cefotiam, cefoperazona, cefepima, cefquinoma, cefuroxima, ceftiozoxima, ceftazidima, 7-/ (2--aminotiazolil-4) -metoximino-acetamido7-3-^”4-(oxazolil-5)-l- -piridínio-metil7-8-oxo-5_tia-l--aza-biciclo/""4.2.07<>cta-eno-2-carboxilato, ácido (6R,R7)-7-/""(2-amino-tiazolil-4)-((Z)-(s)--t>(’-carboxi-3,^—di-.hidroxi-benziloximino)-acetamido7~3-/ (2-car-boxi-5-metil-S-triazolo/”l,5-a7-pirimidinil-7)-tiometil7-8-oxo--5-'tia-l-azabiciclo/”4.2.o7octa-2-eno-2-carboxílico e (6r,7R)~ -7-/“’(5-amino-l,2,^-tiadiazolil-3)-(z)-nietoximino-acetamido7“3- ~/*’4-carbamoil-l-quinuclidínio-metil7--8-oxo-5-tia-l-azabiciclo- /”4.2.07octa-2-eno-2-carboxilato. - 4§ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o derivado de eefalosporina ser cefpirom, um composto da fórmula

   A requerente reivindica a prioridade do pedi do alemão apresentado em 18 de Março de 1989, sob o No. P 39 09 056.6. Lisboa, 24 de Agosto de 1989 ® AfíEITES ©ΜΟΔΙ. ΒΔ 5?3£®Μ!ΜΔ1® MMSlMMa

   = 19 =