CN118126132A - 多肽及其与头孢噻肟舒巴坦的组合 - Google Patents

多肽及其与头孢噻肟舒巴坦的组合 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种多肽，所述多肽包含SEQ ID NO:1‑8任一项所示序列。还提供一种组合物，其包括SEQ ID NO:7所示序列的多肽、头孢噻肟和舒巴坦。序列为SEQ ID NO:7的多肽用于抑制大肠杆菌或单增李斯特菌的活性强。该多肽与头孢噻肟舒巴坦组合使用后，用于抑制产β‑内酰胺酶的大肠杆菌的活性强。因此所述多肽和组合物具有重要的临床价值。

Description

多肽及其与头孢噻肟舒巴坦的组合
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及多肽及其与抗生素的组合。
背景技术
抗菌肽是一系列具有抗菌活性的多肽。这种多肽在哺乳动物对侵袭性细菌感染的先天免疫中扮演着重要的角色。抗菌肽的长度范围很大，其长度一般可从12个氨基酸残基到80个氨基酸残基。它们的结构也千变万化。
抗菌肽虽具有抑菌活性，但通常也有较强的细胞毒性，例如会引起红细胞裂解，导致其在实际应用中受到一定的限制。
头孢噻肟(Cefotaxime)为第三代头孢菌素抗菌药物，以其为主要成分制成的药品很多。头孢噻肟适用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染、脑膜炎、败血症、软组织感染、耳鼻喉科感染、生殖道感染、骨科感染等。头孢噻肟钠还可以作为脑膜炎，尤其是婴幼儿脑膜炎的首选药物。
头孢噻肟的副作用发生率达3-5％，皮疹和药物热约占2-5％，静脉炎、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等消化道反应约占1％，碱性磷酸酶或血清转氨酶轻度升高者约有3％，暂时性血尿素氮和肌酐增高者分别为0.7％和0.3％，白细胞减少、酸性粒细胞增多或血小板减少者可见。
另外，严重肾功能减退病人应用头孢噻肟时须适当减量。血清肌酐值超过424μmol/L(4.8mg)或肌酐清除率低于20ml/分时，头孢噻肟的维持量应减半；血清肌酐超过751μmol/L(8.5mg)时，维持量为正常量的1/4。
舒巴坦钠为半合成β-内酰胺酶抑制药。注射部位疼痛发生率约3.6％，静脉炎、腹泻、恶心等反应偶有发生，皮疹发生率1％～6％。极个别病例发生剥脱性皮炎、过敏性休克。肾功能减退者，需要延长给药间隔时间，降低给药频率。
发明内容
目前临床上对于抗菌活性强、安全性高的抗菌药物存在迫切的需求，对于降低抗生素用量、解决抗生素耐药问题同样存在迫切的需求。
发明人通过大量的实验探索，设计并鉴定出了活性高、安全性好的抗菌肽，因此完成了本发明。
在本发明的第一方面，提供一种多肽，其特征在于，所述多肽包含SEQ ID NO:1-8任一项所示序列，且所述多肽的氨基酸序列的长度为18-25个氨基酸。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:1所示序列，且所述多肽的氨基酸序列的长度为18-25个、18-20个或18个氨基酸。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:2所示序列，且所述多肽的氨基酸序列的长度为18-25个、18-20个或18个氨基酸。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:3所示序列，且所述多肽的氨基酸序列的长度为18-25个、18-20个或18个氨基酸。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:4所示序列，且所述多肽的氨基酸序列的长度为18-25个、18-20个或18个氨基酸。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:5所示序列，且所述多肽的氨基酸序列的长度为18-25个、18-20个或18个氨基酸。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:6所示序列，且所述多肽的氨基酸序列的长度为18-25个、18-20个或18个氨基酸。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:7所示序列，且所述多肽的氨基酸序列的长度为18-25个、18-20个或18个氨基酸。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽包含SEQ ID NO:8所示序列，且所述多肽的氨基酸序列的长度为18-25个、18-20个或18个氨基酸。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:1-8任一项所示。
在本发明的一些实施方案中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示。
在本发明的第二方面，提供一种多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列如SEQID NO:7所示。
在本发明的第三方面，提供一种组合物，其特征在于，所述组合物包含本发明任一项所述的多肽。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含多肽，所述多肽的氨基酸序列如SEQID NO:1-8任一项所示。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含多肽，所述多肽的氨基酸序列如SEQID NO:7所示。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含β-内酰胺类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含β-内酰胺类抗生素。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含头孢菌素。
在本发明的一些实施方案中，所述头孢菌素任选自头孢氰甲、头孢羟氨芐、头孢氨芐、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢尼西、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢唑南、头孢孟多、头孢雷特、头孢替安、氯碳头孢、头孢拉宗、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦、头孢西丁、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢泊肟、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、拉氧头孢、Cefclidine、头孢吡肟、头孢瑞南、头孢噻利、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、氟氧头孢、头孢氯嗪、头孢洛仑、头孢帕罗、头孢卡奈、头孢屈洛、头孢吡酮、头孢三唑、头孢维曲、Cefmatilen、Cefmepidium、Cefovecin、头孢恶唑、头孢罗替、头孢舒米、头孢噻氧、Ceftobiprole、Ceftobiprole、头孢呋汀。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含β-内酰胺酶抑制剂。
在本发明的一些实施方案中，所述β-内酰胺酶抑制剂任选自克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含头孢噻肟和舒巴坦。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含头孢噻肟和舒巴坦，所述多肽、头孢噻肟、舒巴坦的质量比为0.2:2:1。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含多肽，所述多肽的氨基酸序列如SEQID NO:7所示；
所述组合物包含头孢噻肟钠和舒巴坦钠；
所述多肽、头孢噻肟钠、舒巴坦钠的质量比为0.2:2:1。
在本发明的一些实施方案中，所述组合物包含药学上可接受的辅料。
在本发明的第四方面，提供本发明任一项所述的多肽在制备抗菌药中的应用。
在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗细菌感染。
在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗大肠杆菌或单增李斯特菌导致的感染。在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗大肠杆菌导致的感染。在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗单增李斯特菌导致的感染。
在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗大肠杆菌ML-35p或单增李斯特菌EGDe导致的感染。在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗大肠杆菌ML-35p导致的感染。在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗单增李斯特菌EGDe导致的感染。
在本发明的一些实施方案中，提供SEQ ID NO:1-8任一项所示的多肽在制备治疗大肠杆菌或单增李斯特菌感染的抗菌药中的应用。
在本发明的一些实施方案中，提供SEQ ID NO:7所示的多肽在制备治疗大肠杆菌或单增李斯特菌感染的抗菌药中的应用。
在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药包含药学上可接受的辅料。
在本发明的第五方面，提供本发明任一项所述的组合物在制备抗菌药中的应用。
在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗细菌感染。
在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗大肠杆菌或单增李斯特菌导致的感染。在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗大肠杆菌导致的感染。在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗单增李斯特菌导致的感染。
在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗大肠杆菌ML-35p或单增李斯特菌EGDe导致的感染。在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗大肠杆菌ML-35p导致的感染。在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗单增李斯特菌EGDe导致的感染。
在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗产β-内酰胺酶的细菌感染。
在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药用于治疗产β-内酰胺酶的大肠杆菌感染。
在本发明的一些实施方案中，提供包含SEQ ID NO:1-8任一项所示的多肽、头孢菌素和/或β-内酰胺酶抑制剂的组合物在制备治疗大肠杆菌或单增李斯特菌感染的抗菌药中的应用。
在本发明的一些实施方案中，提供包含SEQ ID NO:1-8任一项所示的多肽、头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂的组合物在制备治疗大肠杆菌或单增李斯特菌感染的抗菌药中的应用。
在本发明的一些实施方案中，提供包含SEQ ID NO:7所示的多肽、头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂的组合物在制备治疗大肠杆菌或单增李斯特菌感染的抗菌药中的应用。
在本发明的一些实施方案中，提供SEQ ID NO:7所示的多肽、头孢噻肟和舒巴坦的组合物在制备治疗大肠杆菌感染的抗菌药中的应用。
在本发明的一些实施方案中，提供SEQ ID NO:7所示的多肽、头孢噻肟和舒巴坦的组合物在制备治疗产β-内酰胺酶的大肠杆菌感染的抗菌药中的应用。
在本发明的一些实施方案中，提供SEQ ID NO:7所示的多肽、头孢噻肟钠和舒巴坦钠的组合物在制备治疗产β-内酰胺酶的大肠杆菌感染的抗菌药中的应用；
所述多肽、头孢噻肟钠、舒巴坦钠的质量比为0.2:2:1。
在本发明的一些实施方案中，所述抗菌药包含药学上可接受的辅料。
本发明的技术方案具有选自以下的至少一种技术效果：
(1)本发明的多肽具有改善的抗菌活性；
(2)本发明的多肽对哺乳动物细胞无毒性或毒性很低；
(3)本发明的多肽具有很强的抗菌活性且对哺乳动物细胞无毒性或毒性很低；
(4)本发明的多肽分子制备过程简单，成本低；
(5)本发明的多肽+头孢菌素+β-内酰胺酶的组合物具有很强的抗菌活性；
(6)本发明的多肽+头孢菌素+β-内酰胺酶的组合物对于产酶的耐药菌具有很强的抗菌活性；
(7)本发明的多肽用于抑制大肠杆菌或单增李斯特菌的活性强，产生了预料不到的技术效果；
(8)本发明的组合物用于抑制产β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性强，产生了预料不到的技术效果。
具体实施方式
如本文所用，术语“β-内酰胺类抗生素”不仅包括化合物分子本身，还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物。
如本文所用，术语“头孢菌素”不仅包括化合物分子本身，还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐(例如钠盐、钾盐)、多晶型物、溶剂合物、水合物。
如本文所用，术语“β-内酰胺酶抑制剂”不仅包括化合物分子本身，还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐(例如钠盐、钾盐)、多晶型物、溶剂合物、水合物。
如本文所用，术语“头孢噻肟”不仅包括化合物分子本身，还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐(例如钠盐、钾盐)、多晶型物、溶剂合物、水合物、活性代谢物、前药。在一些具体实施方式中，本发明实施方式中头孢噻肟可以是头孢噻肟钠((6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐)。
如本文所用，术语“舒巴坦”不仅包括化合物分子本身，还包括其游离酸、任何化学纯度的可药用盐(例如钠盐、钾盐)、多晶型物、溶剂合物、水合物。在一些具体实施方式中，本发明实施方式中舒巴坦可以是舒巴坦酸((2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物)、舒巴坦钠((2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物)等。
下面将以示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对本发明的一些方案加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例
实施例1.多肽的序列设计及制备
为获得高活性的抗菌肽，发明人以序列为SEQ ID NO:9的多肽为参比，设计了一系列新的多肽，如表1所示。
表1.设计的多肽
肽 氨基酸序列 SEQIDNO
参比多肽 RKRIHIGPGRAFYTT 9
多肽1 RKRIHIGPGFAFYTT 1
多肽2 KARKRIHIGPGRAFYTTN 2
多肽3 KARKRIHIGPGFAFYTTN 3
多肽4 RRKRIHIGPGRAFYTTT 4
多肽5 RRKRIHIGPGFAFYTTT 5
多肽6 RARKRIHIGPGRAFYTTQ 6
多肽7 RARKRIHIGPGFAFYTTQ 7
多肽8 RARKRIHIGPGFAFYTTRR 8
使用文献方法(熊淑毓.生物肽FK18在神经损伤性疾病中的应用及机制研究[D].上海交通大学,2017.)，以Fmoc保护的多肽C-末端氨基酸为起始原料，通过Fmoc固相合成法分别得到参比多肽及多肽1-8的粗品。
使用XBridge BEH C18 OBD Prep Column(5μm,30mmX50 mm)HPLC色谱柱进行纯化，流动相为磷酸盐水溶液和乙腈，流速25mL/min，柱温30℃。进样量0.5mL，梯度洗脱，乙腈从5％到90％。收集洗脱液，冷冻干燥，得到各多肽的纯品。
HPLC分析测定(Xbridge C18色谱柱，流动相为磷酸盐水溶液和乙腈)参比多肽及多肽1-8纯度为98.1％-99.6％。ESI-MS结果显示为目标多肽，符合理论分子量。
实施例2.多肽的抗菌活性测试
配制MH肉汤稀释的待测多肽溶液(2倍梯度稀释，浓度范围为0.0039μg/mL-256μg/mL)，各取100μL加入到96孔板中。阴性对照组使用等量的MH肉汤。收集对数生长期的细菌，在10mM NaPB(pH 7.2–7.4)中稀释得到约1×107CFU/mL的菌悬液，然后取1μL加入到多肽溶液中。在避光条件下，37℃培养24小时。在96孔板中进行了5次测试，每次试验中各组设置3个重复。在本实施例中，测得的最小抑菌浓度MIC被表示为区间[a]-[b]，其中[a]是肉眼可见细菌生长的最高测试浓度，[b]是无肉眼可见细菌生长的最低浓度。结果如表2所示。
从表2数据可知，多肽1-多肽8相比参比多肽的抗菌活性都有所提高。其中多肽7的抗菌活性提高了30倍以上，对大肠杆菌氨苄青霉素耐药株ML-35p有很强的抑菌活性。
表2.多肽的抗菌活性测试结果
实施例3.多肽的细胞毒性测试
在人肝细胞(L-O2细胞)上测定细胞毒性。参照CellTiterAQueous单溶液细胞增殖检测试剂盒(Promega)的说明书进行操作，用于评估细胞活力。将100μL的L-O2细胞以104个细胞/孔接种在96孔板中，并在37℃、5％CO2下孵育12h。然后，将细胞在补充有不同浓度的多肽的培养基(对照组以未加多肽的等量的培养基代替)中于37℃孵育24h，每个浓度设置5个复孔。孵育后，用20uLMTS-PMS试剂再处理细胞2h，然后测量490nm处的吸光度值。计算得出相对的细胞活力(％)，结果以平均值±SD表示。如表3所示。
结果表明多肽8在高浓度下具有细胞毒性，100μg/mL时多肽8的毒性远大于对照组(P<0.01)。而多肽7没有毒性，具有良好的生物相容性。
表3.多肽的细胞毒性测试结果
实施例4.多肽与抗生素的组合
按照CLSI的微量肉汤稀释法对24株临床分离的产β-内酰胺酶的大肠杆菌进行药敏试验，测定每种多肽的MIC值。药物稀释浓度范围为0.0039μg/mL-512μg/mL，MIC为区间[a]-[b]，其中[a]是37℃下培养24小时后，肉眼可见细菌生长的最高测试浓度，[b]是无肉眼可见细菌生长的最低浓度。头孢噻肟和舒巴坦均为钠盐，购自Sigma。
结果如表4所示。
表4.多肽与头孢噻肟舒巴坦组合的测试结果
尽管已参照具体实施方式公开了本发明，但是在不背离本发明的真正精神和范围的情况下，本领域的其它技术人员可以设计本发明的其它实施方式和变化，所附权利要求书目的在于被解释为包括所有这样的实施方式和等价的变化。

Claims (10)

1.一种多肽，其特征在于，所述多肽包含SEQ ID NO:1-8任一项所示序列，且所述多肽的氨基酸序列的长度为18-25个氨基酸。
2.一种多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示。
3.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1-2任一项所述的多肽。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求2所述的多肽。
5.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含β-内酰胺类抗生素或β-内酰胺酶抑制剂。
6.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含头孢噻肟和舒巴坦，所述多肽、头孢噻肟、舒巴坦的质量比为0.2:2:1。
7.如权利要求1-2任一项所述的多肽在制备抗菌药中的应用；
可选地，所述抗菌药用于治疗大肠杆菌或单增李斯特菌导致的感染。
8.如权利要求3-6任一项所述的组合物在制备抗菌药中的应用；
可选地，所述抗菌药用于治疗大肠杆菌或单增李斯特菌导致的感染。
9.如权利要求8所述的应用，所述抗菌药用于治疗产β-内酰胺酶的细菌感染。
10.如权利要求9所述的应用，所述抗菌药用于治疗产β-内酰胺酶的大肠杆菌感染。
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