JPH02273624A - 医薬配合剤および細菌性感染症の予防または治療のためのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬配合剤および細菌性感染症の予防または治
療のためのそれらの使用に関する。

セファロスポリン類の抗生物質、例えばセフピロムは細
菌性感染の治療に非常に適しているが特定のダラム陽性
菌およびダラム陰性菌、特にブドウ球菌種に対する抗菌
活性は十分でないことが知られている。メチシリン（Ｍ
Ｒ３Ａ％ＭＰＳＥ）耐性を示すブドウ球菌での感染は通
常セファロスポリンのための適応症の範囲に入らない。

グリコペプチド類の抗生物質、例えばバンコマイシンは
セファロスポリンが殆んど効果を示さない多くのブドウ
球菌株を殺す抗菌活性を有する。

今般、本発明者らはグリコペプチド抗生物質のデカプラ
ニンと組み合わされたセファロスポリン誘導体がメチシ
リン耐性ブドウ球菌に対して驚ろくほど明瞭な共同作用
効果を有することを見い出した。

例えばバンコマイシンのような他のグリコペプチドを含
有するβ−ラクタム抗生物質の共同作用効果がＨ，Ｐｏ
ｒｔｉｅｒらのＩｎｆｅｃｔｉｏｎ　１３／１．１２３
〜１２８（１９８５年）に記載されている。しかしなが
ら、驚くべきことにメチシリン耐性ブドウ球菌に対する
デカプラニン含有セファロスポリン誘導体の共同作用効
果はバンコマイシンでのものより非常に強力である。そ
れはさらにすべての菌株で見うけられるが、例えばバン
コマイシンおよびセフピロムはこの効果をあるブドウ球
菌株について示すのみである。

従って本発明はデカブラニン、すなわち式の化合物また
はその生理学的に許容しうる塩およびセファロスポリン
誘導体またはその生理学的に許容しうる塩またはエステ
ルを含有する医薬配合剤に関する。

デカプラニンは微生物Ｙ　８６３６９１０　（１９８８
年８月５日付で西独微生物収集所にＮｏ　ＤＳＭ　４７
６３で寄託された）を培養することにより生成し、公知
の方法（ヨーロッパ特許出願８８１１４０２２．２）に
より単離される。

デカプラニンの特性はヨーロッパ特許出願８８１１４０
２２．２に記載されている。セファロスポリン誘導体の
製造および特性は、例えば西独特許公開明細書２，７０
２，５０１．　２，７１３，２７２．２．７１５，３８
５．２，８１０，９２２．２，９２１，３１６．２，９
２２，０３６、ＥＰ　Ｏ，０６４，７４０、ｕ、ｓ、　
　４，２７８，７９３またはＵ、Ｓ。

４．５０１，７３９、ＧＢ　２，１０５．３３４または
ＣＢ　２．１０５．３３５に記載されている。好ましい
生理学的に許容しうる塩およびエステルもまた上記の刊
行物に記載されている。

好ましいセファロスポリン誘導体は または一〇Ｍ、ＳＸ　（ここでＸは、 （式中 ＡはＣ１（またはＮであり、 Ｒ１は水素％　Ｃｔ〜Ｃ４−アルキノ１カルポキシりそ
して・Ｎ−０１２、基はシン−位置にあり、Ｒ２は水素
、メチル、メトキシ、ビニル、アセトキシメチル、カル
バモイルオキシメチル、（ここでＹは水素、０１〜Ｃ４
アルキルチオ、０１〜Ｃ。

アルコキシまたはＣ１〜Ｃ，シクロアルキルである）、
（ここで、縮合環は３．４−位にあってもよく、そして
酸素により中断されてもよい）、Ｒ，がカルボキシ−Ｃ
４〜Ｃ４−アルキルである場合、例えばカルボキシメチ
ル、カルボキシエチルまたはカルボキシプロピル、好ま
しくは−ＣＨ。

チェノピリジノ−メチル、フロビリジノーメチルまたは
５−メチルテトラゾール−２−イル−メチルであり、そ
して Ｒ１は水素、生理学的に許容しうるカチオン、ある） の化合物である。

式（Ｉ）においてＡは好ましくはＯＲである。

Ｒ１がＣ，−Ｃ，−アルキルである場合、その好適な例
はメチル、エチルまたはプロピルであり、好ましくはメ
チルである。

ＣＨ。

上記の置換されＩ；ピリジ丹つムメチル基のうち、２，
３−シクロペンテノ−および２．５−シクロヘキセノ−
ピリジニウムメチル並びに４−メチルチオ−４−シクロ
プロピル−および３−メトキシ−ピリジニウムメチル、
そしてさらに３．４−シクロペンテノ−および３．４−
シクロヘキセノ−ピリジニウムメチルが好ましい。本発
明によればＲ１がメチルであり、そしてＲ３が−ＣＨ、
−０ＣＯＣＨ３（セフォタキシム）、Ｈ，Ｃ ＼ または テアル、ｔタハＲ，が−ＣＯ，Ｃ００Ｈ−ｒあり、モし
テＲ。

が再び優先位がこの群の中にあると仮定して−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ，（セフイキシム）、セフオシジム、セフピロム、セ
フオシジム、セフトリアクソンである式（Ｉ）の化合物
が特に重要である。

Ｒ２が−ＣＨ，−ピリジニウム化合物である場合、分子
内塩のアニオン（−ｃｏｏ　’−’　）として−膜中（
Ｉ）にカルボキシル基が存在する。

Ｒ１は水素または生理学的に許容しうるカチオン、例え
ばアルカリ金属カチオン、好ましくはカリウムまたはナ
トリウム、特にナトリウム、または文献より公知である
他の生理学的に許容しうるカチオン、例えばアルカリ土
類金属または有機アンモニウムイオン（例えばＶ、Ｓ。

４．２７８．７９３を参照）で表わされる。

Ｒ３はさらに特に腸内投与について重要である生理学的
に許容しうるエステル基、例えばアシル部分に２〜１２
個、好ましくは２〜６個の炭素原子を有するアシルオキ
シメチルまたはアシルオキシエチル基、好ましくはアセ
トキシメチル、１′−（アセトキシ）エチルまたはピバ
ロイルオキシメチル、５−メチル−１，３−ジオキサシ
ン−２−オン−４−イル−メチルまたは例えばＥＰ−Ａ
　Ｏ，１７０，０２８に記載の他の生理学的に許容しう
るエステル基で表わされる。

−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ＋）−の代わりに−ＣＨ，−を含有す
るアミノチアゾールセファロスポリンに属する特に重要
なセファロスポリン誘導体はセフオシジムおよびＮ−ア
シル−フェニルグリシンセファロスポリンに属するセフ
オペラゾンである（例えばＥＰ−０，２４８，３６１を
参照されたい）。

本発明の好ましいセファロスポリン誘導体の別の例は下
記化合物： セキノム、すなわち式 セ７チゾキシム、すなわち式 の化合物、 セフロキシム、すなわち式 の化合物、および セフオジム、すなわち式 の化合物 からなる群より選択されるものである。

さらに特に好ましいセファロスポリン誘導体は下記化合
物： セフエピム、すなわち式 ％式％） ルポキシレート、すなわち式 の化合物、 （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（２−アミノ−チアゾール−４
−イル）−（（Ｚ）−（Ｓ）−α−カルボキシ−３，４
−ジヒドロキシ−ベンジルオキシイミノ）−アセトアミ
ド）−３−（（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リ
アゾロ（１，５−ａ）−ピリミジン−７−イル）−チオ
メチルツー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（
４，２，Ｏ）オクタ−２−エン−２−カルボン酸、すな
わち式 の化合物、および （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−メトキシイミノ−
アセトアミ）り−３−（４−カルバモイル−１−キヌク
リジニネメチル〕−８７オキソー５−チア−１−アザビ
シクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボキ
シレート、スなわチ式の化合物、およびそれらの生理学
的に許容しうる塩またはエステルからなる群より選択さ
れるものである。

とりわけ特に好ましいセファロスポリン誘導体はセフピ
ロム、すなわち式 の化合物である。

本発明の活性化合物組み合わせに好適である成分の製造
は例えば上記爬載の刊行物に記載されている。

本発明のセファロスポリンおよびデカブラニンの組み合
わせは強力な抗菌作用を有し、そのため細菌性感染症の
治療に非常に良く適している。この２成分の作用効果は
相加的なものではなく、むしろ予想外の強力な共同作用
効果であるという事実は重要である。

微生物について、それに対しては単独の成分が有意な抗
菌作用を示さないが、組み合わせにおいて共同作用効果
が観察されるのである。

従って本発明の製剤は個々の成分によっては達成されな
い最小抑制濃度で抗菌スペクトルを示す。

上記理由より本発明の医薬配合剤は細菌性感染症の治療
において個々の成分よりも優れている。より低い用量の
個々の成分が投与可能となり、しかもそれにも拘わらず
より良い治療効果が得られる。

さらに本発明の医薬配合剤は他の抗菌性配合剤、例えば
セフピロム／バンコマイシンノ組ミ合わせより優れてい
る（例えば実施例１を参照されたい）。

本発明はまた （ａ）セファロスポリン誘導体またはその生理学的に許
容しうる塩またはエステルおよび（ｂ）デカプラニンま
たはその生理学的に許容しうる塩を許容しうる賦形剤、
そして場合によってはさらに補助剤および添加剤ととも
に投与に適した形態に導くことからなる医薬配合剤の製
造法に関する。

従って、例えば滅菌してもよい注射可能溶液、好ましく
け等張水溶液または懸濁液および補助剤、例えば保存剤
、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸
透圧を調整゛するための塩および／または緩衝物質が含
まれうる。所望ならばさらに化学療法的に有用な物質を
含有してもよい本発明の医薬配合剤は例えば慣用の方法
によって製造される。

本発明の医薬配合剤は例えば経腸的にまＩ；は非経口的
に投与され、非経口的投与が好ましい。

非経口的投与のために、本発明の医薬配合剤は好ましく
は使用直前に滅菌水または必要に応じて例えばこれらの
目的のために慣用的に使用されるものであるリン酸また
は炭酸緩衝剤のような緩衝液中に溶解し、次いで投与し
てもよい。

本発明の製剤におけるセファロスポリン誘導体およびデ
カプラニンの投与量は好ましくは個個の成分がメチシリ
ン耐性ブドウ球菌株に対してまだ満足ゆくまたは完全な
効果を示さないように選択される。本発明の医薬配合剤
の一日の投与量（個々の成分の合計）は約１〜１６ｇ、
好ましくは約４〜８ｇである。医薬配合剤における個々
の成分の比は約１＝９〜９：１であり、好ましくは約ｌ
：５〜５：ｌである。−投与単位における用量は例えば
約５０〜２００１１Ｉｇの範囲内で選択される。

しかしながら、治療を受ける患者のタイプおよび体重、
その疾患の性質および程度、薬剤および投与の種類そし
て投与を行なう期間または間隔に応じて上記の投与量を
変えることができる。従っである場合は上記の量よりも
少ない量の活性化合物で十分であるが、一方、別の場合
においては上記の量を越えた量の活性化合物を用いなけ
ればならないこともある。各場合において必要とされる
活性化合物の最適投与量および投与方法は当業者によっ
てこの技術分野における知識に基づいて容易に決定され
うる。

下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、こ
れらに限定されるものではない。

実施例　１ 本発明の医薬配合剤の抗菌活性はミュラーヒントン寒天
培地を用いる寒天希釈試験（接種物サイズ５Ｘ１０４微
生物−生成単位／接種点）においてデカプラニン＋セフ
ピロムの組み合わせについて測定した。

組み合わせ実験はチエッカ−板法（ｃｈｅｃｋｅｒ−ｂ
ｏａｒｄ　ｍｅｔｈｏｄ）によって行なった。「分割抑
制濃度（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ
　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）Ｊ（ＦＩＣ値）はＢ
ｅｒｅｎｂａｕｍの方法（Ｍ、Ｃ，Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ
、　　Ｊ。

Ｉｎｆｅｃｔ、　Ｄｉｓ、　１３７．１２２〜１３０（
１９７３年））によって測定した。

共同作用効果の定義二両成分が一緒になって、各成分単
独での旧Ｃのせいぜい！への濃度で試験菌株を抑制する
ならば２種の物質の組み合わせは通常共同作用効果があ
ると認められる（Ｃ，Ｗ。

Ｎｏｒｄａｎら、Ｊ、Ｉｎｆｅｃｔ、Ｄｉｓ、１４０．
６２４〜６３３（１９７９年乃。「分割抑制濃度（ＦＩ
Ｃ）Ｊ法においてこの基準を用いた場合、０．５より低
いＦＩＣ値は共同作用効果があることを示す。より高い
ＦＩＣ値は相加作用効果を示す。

第１表を見てわかるように、驚ろくべきことにセフピロ
ムのデカプラニンとの組み合わせはすべての菌株に対し
て共同作用活性を有し、−方、セフピロムとバンコマイ
シンとの組み合わせによれば１９種の菌株のうち９種が
ＦＩＣ値が０．５より大きく共同作用的に影響を及ぼし
会わない。

セフピロム／デカプラニンの組み合わせに関する平均Ｆ
ＩＣ値もまたセフピロム／バンコマイシンに関するもの
より実質的に低い。

第　　１　　表 ＜０．５　　　　　　１６菌株 −０，５３ｔｔ 〉０．５〜０．７５　　　　０　ｔｔ ＞０．７５　　　　　　　　Ｑ　ｔｔ ｌ　ＦＩＧ　　　　　　　　Ｏ，２７５４菌株 　ｔｔ 　ｔｔ ｌ〃 ０．５５８ 第２表に特定の黄色ブドウ球菌菌株に対する、デカプラ
ニンとの組み合わせにおける各種のセファロスポリン誘
導体のＦＩＣ値を示す。すべての製剤が共同作用効果を
示している。

・Ｓ ト ＋１ へ へ や セ へ 実施例２ そのうちの殆んどがセフピロムに対して顕著な耐性（Ｍ
ＩＣ＞１６μｗ／ｍＱ”）を示しｔ；メチシリン耐性ブ
ドウ球菌（３９の臨床上の単離物）を用いてデカプラニ
ンとセフピロムの組み合わせで見い出された驚ろく程の
共同作用効果を示すこともまた可能である。この目的の
ためにセフピロム、デカプラニン、およびセフピロムと
デカグラニンの等量の混合物の最小抑制濃度を寒天希釈
試験にて測定した。第１図を見てわかるように、混合物
の抗菌活性は側々の成分のどちらのものより明らかに高
い。慣用的に評価基準として用いられる、９０％の菌株
が抑制される最小濃度（ＭＩＧ　９０％）は両成分から
なる混合物についてその最低値を示し、０．７μｇ／ｒ
ａ（ｔであることが第１図かられかる（デカプラニンに
ついてのＭ［０９０％：３．５μｇ／ａ（１、セフピロ
ムについてのＭＩＣ９０％：６４μ９／＋１１２）。

実施例３ 非経口的製剤の製造 １．５ｇのセフピロムおよび０．５ｇのデカブラニンを
ｌＯｍｄの注射用水に溶解し、次いで投与する。

【図面の簡単な説明】

図面はセフピロム、デカプラニンおよびセフピロムとデ
カプラニンとの等景況合物のメチシリン耐性ブドウ球菌
（３９の臨床上の単離物）に対するインビトロにおける
最小抑制濃度を示すグラフである。 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）デカプラニン、すなわち式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） の化合物またはその生理学的に許容しうる塩およびセフ
   アロスポリン誘導体またはその生理学的に許容しうる塩
   またはエステルを含有する医薬配合剤。 ２）セフアロスポリン誘導体が式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 ＡはＣＨまたはＮであり、 Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、カルボキシ
   −Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは式▲数式、化学式、
   表等があります▼の基でありそして＝Ｎ−ＯＲ＿１基は
   シン−位置にあり、Ｒ＿２は水素、メチル、メトキシ、
   ビニル、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または−ＣＨ＿２ＳＸ（ここでＸは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＹは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシまたはＣ＿３〜Ｃ＿５シクロアル
   キルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ここで、縮合環は３、４−位にあってもよく、そして
   酸素により中断されてもよい）、▲数式、化学式、表等
   があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ チエノピリジノ−メチル、フロピリジノ−メチルまたは
   ５−メチルテトラゾール−２−イル−メチルであり、そ
   して Ｒ＿３は水素、生理学的に許容しうるカチオン、生理学
   的に許容しうるエステル基、または、Ｒ＿２中に▲数式
   、化学式、表等があります▼の構造が存在する場合は負
   電荷である） の化合物である請求項１記載の医薬配合剤。 ３）セフアロスポリン誘導体が下記化合物：セフオタキ
   シム、セフイキシム、セフオジジム、セフトリアクソン
   、セフメノキシム、セフピロム、セフオチアム、セフオ
   ペラゾン、セフエピム、セフキノム、セフロキシム、セ
   フチゾキシム、セフタジジム、７−〔（２−アミノチア
   ゾール−４−イル）−メトキシイミノ−アセトアミド〕
   −３−〔４−（オキサゾール−５−イル）−１−ピリジ
   ニオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
   ロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシレ
   ート、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（２−アミノ−チアゾー
   ル−４−イル）−（（Ｚ）−（Ｓ）−α−カルボキシ−
   ３，４−ジヒドロキシ−ベンジルオキシイミノ）−アセ
   トアミド〕−３−〔（２−カルボキシ−５−メチル−Ｓ
   −トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）チ
   オメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
   〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸およ
   び（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（５−アミノ−１．２．４−
   チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−メトキシイミノ
   −アセトアミド〕−３−〔４−カルバモイル−１−キヌ
   クリジニオメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
   ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボ
   キシレートおよびそれらの生理学的に許容しうる塩およ
   びエステルからなる群より選択されるものである請求項
   １または２記載の医薬配合剤。 ４）セフアロスポリン誘導体がセフピロム、すなわち式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物である請求項１〜３の何れかの項記載の医薬配
   合剤。 ５）デカプラニンまたはその生理学的に許容しうる塩お
   よびセフアロスポリン誘導体またはその生理学的に許容
   しうる塩またはエステルを生理学的に許容しうる賦形剤
   そして適当な場合にはさらに補助剤および／または添加
   剤とともに投与に適した形態に導くことからなる請求項
   １〜４の何れかの項記載の医薬配合剤の製造法。 ６）細菌性感染症の予防または治療における請求項１〜
   ４の何れかの項記載の医薬配合剤の使用。 ７）細菌性感染症の予防または治療用の薬剤としての請
   求項１〜４の何れかの項記載の医薬配合剤。