PT90722B - Processo de preparacao de uma forma de dosagem de libertacao controlada a base de uma 3-alquilxantina - Google Patents

Processo de preparacao de uma forma de dosagem de libertacao controlada a base de uma 3-alquilxantina Download PDF

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Description

invento refere-se a um processo de preparação de uma forma de dosagem oral, sólida, de libertação controlada, conten. do uma 3-alquilxantina, de preferência teofilina, pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico, pelo menos uma cera possuin. do um ponto de fusão entre 25- θ 90^0 e entro o,' e 10% (em peso) de água e compreende os seguintes passos;
(a) granulação a húmido de água, pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico e uma 3-alquilxantina, para formar grânulos, (b) secagem dos grânulos, (c) mistura dos grânulos com pelo menos uma cera possuindo um ponto de fusão entre 252 e 90^0, e (d) compressão e moldação, opcionalmente dos grânulos.
Pe preferencia, a forma de dosagem é um comprimido e o teor em água está entre 4Ú e 9'« (em peso). A quantidade ae água presente na forma de dosagem determina a velocidade de libertação da 3-alquilxantina.
BAD ORIGINAL
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Ρ/0252/ΡΤ
-2KEI.ÍORIA DESCRITIVA
O presente invento refere-se a uma forma de dosagem oral, de libertação controlada, especialmente um comprimido, contendo uma 3-alquilxantina.
Constitui um objecto do presente invento proporcionar uma forma de dosagem oral, de libertação controlada, contendo 3-alquilxantina, possuindo velocidades de dissolução in vitro de gama estreita até uma gama larga de pH (pH 1,6 a 7,2). Outros objectos e vantagens do presente invento, tornar-se-ão evidentes a partir da sua descrição detalhada.
De acordo com o presente invento, proporciona-se uma for ma de dosagem oral, sólida, de libertação controlada, compreendendo uma 3-alquilxantina, pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico, pelo menos uma cera possuindo um ponto de fusão en tre 25° e 902C e entre e 10% (em peso) de água.
As formas de dosagem oral, de acordo com 0 presente invento, são de preferência comprimidos, mas não são, de preferên. cia, cápsulas contendo esferóides.
Na presente descrição, por cento (em peso) ue água, re fere-se ao teor em água da forma de dosagem oral medido usando um método de titulação de Karl Eischer.
teor em água da forma de dosagem oral é, de preferência, entre 4% e 9% (em peso), mais preferivelmente entre 4% e 3 (em peso), e especial;.,ente entre 5% e 7% (em peso). Uma forma de dosagem oral de acordo com este invento particularmente preferida, tem um teor em água de cerca ae 6' (em peso).
Descobriu-se, surpreendentemente, sue o teor em água das presentes formas de dosagem, tem um efeito dramático sobre a v£ locidade de libertação, in vitro, do ingrediente activo. Quando 0 teor em água das formas de dosagem é inferior a 3% (e;n peso), a velocidade de libertação é muito lenta. Quando o teor em água das formas de dosagem é superior a 10%, a velocidade de libertação é demasiado rápida.
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-3Além disso, quando as formas de dosagem têm um teor em água entre 3% e 10% (em peso) elas (as formas de dosagem) são mais estáveis por um período de 1-2 anos (em relação à velocidade de libertação do ingrediente activo) que outras formas de dosagem equivalentes possuindo teor em água fora desta gama.
Constitui uma vantagem particular das presentes formas de dosagem o facto da velocidade de dissolução in vitro ser subs. tancialmente independente do pH ao longo de uma gama larga (1,6 a 7,2).
As formas de dosagem, de libertação controlada presentes contém uma 3-alquilxantina. A frase 3-alquilxantina na presen te descrição incorpora:
(i) Qualquer xantina substituída no azoto 3 por qualquer gru. po alquilo, e (ii) Qualquer sal ou derivado de tal xantina substituída o-a/ quilo.
Assim, a 3-alquilxantina pode ser, por exemplo, enprofi. lina ou teobromina. De preferência, contudo, a o-alquilxantina é uma l,o- dimetiixantina, tal como acepifilina, bamifilina, bu filina, diprofilina, etamifilina, etofilina, proxifilina ou too. filina. Destas 1,3-dimetilxantinas, são particularmente preferidas teofilina (anidra ou hidrato) ou um sal ou derivado de te£ filina, tal como aminofilina, teofilinato de colina, monoctanolamina de teofilina, glicinato de sódio de teofilina ou salicila to de cálcio de teofilina. Λ mais preferida é teofilina (anidra ou hidrato).
Quando a teofilina é a o-alquilxantina, a velocidade de dissolução in vitro da teofilina da presente forma de dosagem oral, quando medida pelo líétodo US? Paddle a 100 rpm em 900 ml de tampão aquoso (pH 6,5) a o79C, é de preferência entre 5% e 30% (em peso) de libertação após 2 horas, entre 15% e 40% (em peso) de libertação após entre 20% e 55% (em peso) de libertação após entre 25% θ 65% (em peso) de libertação apos noras, horas, horas, e
BAD
j72
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-4entre qO/ e 90/ (θο. peso) de libertação após 1^ horas.
As doses preferidas das o-alquilxantinas numa forma de dosagem de libertação controlada, de acordo com este invento, são as seguintes:
Acepifilina 12/ - 1000 mg
Aminofilina 50 - 450 mg
Bamifilina HC1 150 - 600 mg
Bufilina 30 - 120 mg
Teofilinato de colina 50 - 400 mg
Diprofilina 50 - 400 mg
Emprofilina 50 - 600 mg
Camsilato de etamifilina 50 - 600 mg
Etofilina 100 - 600 mg
Proxifilina 100 - 600 mg
Teobromina 50 - 600 mg
Teofilina 50 - 600 mg
í.ionoe tanolamina de teofilina 50 - qOO mg
Glicinato de Na de teofilina 50 - 600 mg
A concentração de o-alquilxantina nas presentes formas de dosagem dependerá, de entre outros factores, da quantidade de xantina a ser administrada. No caso da teofilina, as formas de dosagem contém, de preferência, entre 40/ e 85/ (em peso), espe_ cialmente entre /0/ e 80) (em peso), do ingrediente activo.
polímero hidrofílico ou hidrofóbico, pelo menos um, po_ de ser escolhido de materiais tais como gomas, éteres de celulo_ se, resinas acrílicas e materiais derivados de proteínas. Destes plímeros, são preferidos os éteres de celulose, especialmen te hidroxialquiIceluloses e carboxialquilceluloses. A forma de dosagem pode conter entre 1/ e 20/, especialmente entre 2Í e lz (em peso), de pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico.
A cera do presente invento, pelo menos uma, teia de ter um ponto de fusão entre 25- e 9Q2C, de preferência entre 402 e 702. a cera, pelo menos uma, pode ser, por exemplo, um polialquíleno-glicol, um ácido gordo (alifático), um éster gordo (ali_ fático) ou, o que é preferido, um álcool gordo (alifático), par
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-5ticularmente um álcool gordo C/^-C^g, especialmente um álcool gordo tal como álcocl miristílico, álcool cetílico, álcool estearílico ou álcool cetoestearílico. As presentes formas de dosagem contém de preferência, entre 4% e 40%, especialmente entre 8% e 36%, em peso de pelo menos ama cera.
De acordo com este invento, uaa forma de dosagem particularmente adequada compreende uma 3-alquilxantina, uma hidrox/ alquilcelulose solúvel em água, em pelo menos C/^-Cgg, de pref/ rência 2» álcool gordo e, opcionalmente, pelo menos um po_ lialquileno-glicol.
A hidroxialquilcelulose, pelo menos uma é, de preferência uma hidroxi (C^ a Cg) alquil celulose, tal como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e, especialmente hidroxietil celulose. A quantidade da hidroxialquil celulose, pelo menos uma, na presente forma de dosagem será determinada, inter alia, pela velocidade precisa de libertação de droga necessária. De preferência, , contudo, a forma de dosagem contém entre 1,6 e 20'», especialmente entre 2% e 12% (em peso) da hidroxialquil ce lulose, pelo menos uma.
álcool gordo, pelo menos um, pode ser por exemplo, ál. cool laurílico, álcool miristílico ou álcool estearílico. Contudo, em concretizações particularmente preferidas da presente forma de dosagem, o álcool gordo, pelo menos um, é álcool cetílico ou álcool cetoestearílico. A quantidade uo álcool gordo, pelo menos um, na presente forma de dosagem, será determinada, como acima, pela velocidade precisa de libertação de droga neceo sária. Dependerá também do facto de pelo menos um poiialquiieno glicol estar oresente ou ausente da forma de dosagem. Ua ausên pelo menos um polialqualeno-glieol, a forma de dosagem o
40%, especialmente entre 8% e eia de contém, de preferência entre h-% e 3ó%, (em peso) de pelo menos um álcool gordo. Quando está presente pelo menos um polialquileno-glicol na forma de dosagem, então o peso combinado de peio menos um álcool gordo e de peio menos um polialquileno-glicol constitui de preferência, entre 4» e 40%, especialmente entre 3% e 36%, (em peso) do peso total da
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-6forma de dosagem.
Na forma de dosagem presente preferida, a proporção de pelo menos uma hidroxialquilcelulose para pelo menos um álcool gordo/polialquileno-glicol determina, consideravelmente a veloci. dade de libertação da droga da formulação. E preferida uma pro. porção de pelo menos uma hidroxialquilcelulose para pelo menos um álcool gordo/polialquileno-glicol entre 1:2 e 1:4, sendo par ticularmenre preferida uma proporção entre 1:J e 1:4.
polialquileno-glicol pode ser, por exemplo, poliprop/ leno-glicol ou, o que é preferível, polietileno-glicol. 0 núme ro do peso molecular médio do polialquileno-glicol é, de preferência, entre 1 000 e 15 000, especialmente entre 1 500 e 12 000
Outra forma de dosagem de libertação controlada adequada compreenderia uma 3-alquilxantina, uma alquilcelulose (especialmente etil celulose), um álcool gordo C-^ a CGg e, opcional, mente, um polialquileno-glicol.
Em adição aos ingredientes acima, uma forma de dosagem de libertação controlada, de acordo com este invento, pode também conter quantidades adequadas de outros materiais, p.e. dilu. entes, lubrificantes, ligantes, aditivos de granulação, corantes, aromatizantes e substâncias de deslizamento que são conven cionais na arte farmacêutica.
para facilitar a preparação de uma forma de dosagem de libertação controlada, de acordo com este invento, proporciona-se, um outro aspecto do presente invento, um processo para a preparação de uma forma de dosagem oral, sólida, de libertação controlada, de acordo com o presente invento, compreendendo.
(a) granulação a húmido de água, pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico, e uma 5-alqu.ilxantina para for mar grânulos, (b) secagem dos grânulos, (e) mistura da ó-alquílxantina contendo grânulos com pelo menos uma cera tendo um ponto de fusão entre θ 90^0,
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-7(d) compressão e moldação, opcionalmente, dos grânulos, carac terizado por os grânulos serem secos até um ponto tal que a forma de dosagem oral, sólida, de libertação controle, da contenha entre 3/ e 10/ (e® peso) de água.
Numa concretização preferida deste processo, a quantida de de água (incluindo a água de cristalização) adiciona da durante a etapa de granulação a húmido é, de preferên_ cia, entre 2 e 30 vezes, especialmente entre 4 e zO vezes, o peso seco do polímero hidrofílico ou hidrofóbico.
A forma de dosagem de libertação controlaua presente e o processo para a preparação de tais formas de dosagem serão agora descritas, somente a título de exemplo:
Seterminação do teor em água pelo método de Karl Pischer
1. Ivlontou-se uma unidade de auto-titulação de Karl Fischer (Baird e Tatlock) de acordo com as instruções do fabricante .
z . Um volume de amostra de reagente Karl Fischer (Fisons) foi padronizada.
3. Triturou-se uma quantidade predeterminada de comprimidos para dar um pó fino, num almofariz.
4. Aproximadamente 0,5 g dos comprimidos em pó foram pesados para dentro do recipiente de amostra.
5. 0 reagente Karl Fischer foi neutralizado no recipiente de reacção e então a amostra foi adicionada. A mistura foi agitada durante j minutos.
6. 0 recipiente de amostra foi novamente pesado para deter minar o peso da amostra usada.
7. Efectuou-se então uma titulação de Karl Fischer no rsci piente de reacção, sendo anotada a quantidade de titulante adicionada. C teste foi efectuado em duplicado.
Exemplo 1
Misturaram-se em seco mono-hidrato de teofilina (330 g) bad original
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-8e hidroxietilcelulose (13,5 g). Dissolveu-se então povidona (3,75 g) em água (40 ml) e a solução, juntamente com mais 60 ml de água, foi adicionada à mistura de teofiiina. 0 conjunto foi então granulado, subsequentemente seco num secador de leite fluí do (PBD) e depois crivados através de um crivo de malha 12. Após crivação, os grânulos foram novamente secos e novamente cri. vados, desta vez através de um crivo de malha 16. Os grânulos foram então arrefecidos.
Misturaram-se e aqueceram-se álcool cetoestearílico (50 g) e polietileno-glicol (PEG) 6000 (37,5 g) para dar uma mistura liquefeita. A mistura cera/PEG 6000 foi então adicionada aos grâ nulos e granulada. Os grânulos revestidos de cera foram arrefe. eidos e crivados através de um crivo de malha 16. Finalmente, os grânulos revestidos de cera foram misturados com estearato de magnésio (7,5 g) e talco (7,5 g) e comprimidos para darem 1000 comprimidos, possuindo cada um a seguinte formulação:
mg/comprimido
Mono-hidrato de teofiiina 330,0
Hidroxietilcelulose 13,5
Povidona o,75
Álcool cetoestearílico 30,0
Polietileno-glicol 6000 57,5
Estearato de magnésio 7,5
Talco 7,5
0 teor em água deste s comprimidos (pelo Karl Fischer)
foi de 5,5% (em peso do peso total do comprimido).
Exemnlo 2
Seguiu-se 0 processo do Exemplo 1 para dar 1000 compri
midos, possuindo cada um a seguinte formulação.
Líono-hidrato de teofiiina mg/comprimido 220,0
Hidroxietilcelulose T rí j 55
Povidona 2,5
Álcool cetoestearílico 20,0
r
BAD ORIGINAL 1
L.
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-9Polietileno-giicol 6000 10,0
Estearato de magnésio 5,0
Talco 5,0 teor em água destes comprimidos (peio Karl Fiseher) foi de 5,9% (em peso do peso total do comprimido).
Exemplo o
Seguiu-se o processo do Exemplo 1 para dar 1000 comprimidos, possuindo cada um a seguinte formulação mg/comprimido
Mono-hidrato de teofilina 440,0
Hidroxietilcelulose 25,0
Povidona 5,0
Álcool cetoestearílico 40,0
Poiietileno-glicol 6000 50,0
Estearato de magnésio 10,0
Talco 10,0
teor em água destes comprimidos (pelo Karl Fiseher) foi de 6,5% (em peso.do peso total do comprimido).
Exemplo 4
3eguiu-se o processo do Exemplo 2 com a excepção que os comprimidos tinham um teor em água (pelo Karl Fiseher) de 8,1% (em peso do peso total do comprimido).
Exemplo 5
Seguiu-se o processo do Exemplo 2 com a excepção que os comprimidos tinham Uu teor em água (pelo Karl Fiseher) de 9,7'5 (em peso do peso total do comprimido).
Mediu-se a dissolução dos comprimidos preparados segundo os Exemplos 2, 4 e 5, a o7ç0, pelo Método U5P Paddle em Tampão US? (900 ml, pH 6,5) a 100 rpm. Os resultados estão apresentados no Quauro 1:
BAD ORIGINAL
976
Ρ/0252/ΡΤ
-10OUAOHO 1
SXSLIPLO 0 4_ 5
1 Hora 14 , 4 16,5 18,4
2 Horas 22,6 26,6 29,1
4 Horas 96,9 42,9 45,2
6 Horas 47,0 55,0 59,4
8 Horas 57,4 66,2 71,o
10 Horas 66,9 76,5 3l, 6
12 Horas 76,2 36,2 91,3
1¼ Horas 85,0 94,0 97,5
BAD ORIGINAL ο72
P/0252/PT

Claims (25)

1 - Processo para a preparação de uma forma de dosagem oral, sólida, de libertação controlada, compreendendo:
(a) granulação a húmido de água, pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico e uma o-alquilxantina, para formar grânulos, (b) secagem dos grânulos, (c) mistura dos grânulos com pelo menos uma cera possuindo um ponto de fusão entre 259 e 90-C, θ (d) compressão e moldação, opcionalmente, dos grânulos, caracterizado pelo facto dos grânulos serem secos até um ponto tal que a forma de dosagem oral, sólida, de libertação controla da contenha entre 3% e 10% (em peso) de água.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracter/ zado por 0 teor em água da forma de dosagem oral estar entre 4% e 9% (θα peso).
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracter/ zado por 0 teor em água da forma de dosagem oral estar entre a/ e 8% (em. peso).
4 - Processo de acordo com a reivindicação 0, caracter/ zado por 0 teor em água da forma de dosagem oral estar entre 5d e 7á (em peso).
5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por a J-alquilxantina compreender uma 1,u-dimetilxantina.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracter/ zado por a 1,3-dimetilxantina compreender acepifilina, bamifil/ na, bufilina, diprofilina, etamifilina, etofilina, proxifilina ou teofilina.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracter/ zado por a 1,o-dimetiIxantina compreender teofilina.
BAD ORIGINAL
69 ιΊ2 Ρ/0252/ΡΪ
-128 - Processo de acordo coa a reivindicação 7, caracteri zado por a forma de dosagem conter entre 40/ e 35/ (em peso) de teofilina.
9 - Processo de acordo com a reivindicação zado por a forma de dosagem conter entre 50/ e 80/ teofilina.
3, caracteri (em peso) de
10 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 9, caracterizado por a forma de uosagem conter entre 1/ e 20/ (em peso) do, pelo menos um, polímero hidrofílico ou hidrofóbico.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracte rizado por a forma de dosagem conter entre 2/ e 12/ (em peso) do, pelo menos um, polímero hidrofílico ou hiarofóbico.
12 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 11, caracterizado por o, pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico, compreender um éter de celulose.
13 - Processo de acordo com a reivindicação lz, caract£ rizado por o éter de celulose compreender uma hidroxialquilcelu. lose ou uma carboxialquilcelulose.
14 - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracte. rizado por a hidroxialquilcelulose compreender hidroxipropilcel_u lose, hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxietilcelulose.
15 - Processo de acordo com a reivindicação 1-t, caracte. rizado por a hidroxialquilcelulose compreender hiuroxietilcelulose.
16 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 15, caracterizado por a forma ae dosagem conter entre 4/ e s-O/ (em peso) de pelo menos, uma cera.
17 - Processo de acordo com a reivindicação rizado por a forma de dosagem conter entre 8/ e 36/ de, pelo menos, uma cera.
16, caracte (em peso)
18 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 17, caracterizado por a cera, pelo menos uma, compreen.
BAD ORIGINAL
J r Η o 7 ί Ο y J> I
Ρ/0252/ΡΤ ” 3 der uma cera possuindo um ponto de fusão entre 4O2 e 70?C.
19 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 17, caracterizado por a cera, pelo menos uma, compreen. der um polialquileno-glicol, um ácido gordo, um ester de ácido gordo ou um álcool gordo.
20 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracte.
rizado por o álcool gordo compreender um álcool gordo C-, ,-,-C <.
-L e~ J» O
21 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracte. rizado por 0 álcool gordo compreender um álcool gordo Gq4_G22’
22 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracte. rizado por 0 álcool gordo compreender álcool miristílico, álcool cetílico, álcool estearílico ou álcool cetoestearílico.
23 - Processo de acordo com a reivindicação 2d, caracte. rizado por o álcool gordo compreender álcool cetílico ou álcool cetoestearílico.
24 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 23, caracterizado por a forma de dosagem oral ser um comprimido.
25 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 24, caracterizado por a quantidade de água usada nc passo de granulação a húmido ser 2 a jO vezes 0 peso seco de, peio menos, um polímero hidrofílico ou hidrofooico.
26 - Processo de acordo com a reivindicação 2p, caracte. rizado por a quantidade de água usada ser 4 a 20 vezes c peso s co de, pelo menos, um polímero hidrofílico ou hidrofóbico.
PT90722A 1988-06-02 1989-06-01 Processo de preparacao de uma forma de dosagem de libertacao controlada a base de uma 3-alquilxantina PT90722B (pt)

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