PT89561B

PT89561B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo uma 4-aroilimidazol-2-ona

Info

Publication number: PT89561B
Application number: PT89561A
Authority: PT
Inventors: Jack Domet; Douglas W Danielson
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-01-29
Filing date: 1989-01-27
Publication date: 1994-01-31
Also published as: EP0326103B1; DK37589D0; NZ227700A; IE890275L; DK37589A; AU611757B2; CN1035242A; IE62426B1; PT89561A; HUT49282A; EP0326103A1; GR3005792T3; DK169566B1; DE68902056D1; JPH01226817A; ATE78161T1; ZA89552B; KR890011594A; ES2051898T3; DE68902056T2

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo uma 4—aroílimidazol-2-ona

Na patente de invenção norte-americana N2 4.4-05.635'

I descrevem-se diversas 4-aroilimidazol-2-onas como sendo compos^ tos úteis como agentes anti-hipertensivos, agentes tonicardía-j

I cos, agentes anti-trombóticos , agentes broncodilatadores e j agentes uterospasmolíticos. Incluída no âmbito destas 4— aroil-i

I imidazol-2-onas definidas na generalidade encontra-se a 1,3- j

I -dihidro-4-metil-5-/4-(metil-tio)-benzoil_7-2H-imidazol-2-ona que é um eficaz agente tonicardíaco activo quando administrado ¹por via oral. Uma vez que as 4-aroilimidazol-2-onas caracterís/ ticas são relativamente insolúveis na água, pretende-se obter i composições farmacêuticas que contenham estes compostos e que I i exibam características eficazes de biodisponibilidade.

Deste modo, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas líquidas constituídas por (a) uma quantidade^ i eficaz de uma 4—aroilimidazol-2-ona ou de um seu sal aceitável i i sob o ponto de vista farmacêutico e (b) um ou mais agente(s) j tensioactivo(s) não iónico(s) aceitáveis sob o ponto de vista :

I farmacêutico em uma quantidade compreendida entre cerca de 30% ' e cerca de 99% em peso da composição. Estas composiçoes podem i ainda incluir, eventualmente, um ou mais excipientes aceitáveis· i sob o ponto de vista farmacêutico, para além dos agentes tensioactivos não iónicos, em quantidade até cerca de 45%, em peso, da composição. As composições farmacêuticas de acordo com a pre-J _ i sente invenção possuem características eficazes de biodisponibi-j

-ί 2

lidade e são particularmente úteis quando a 4-aroilimidazol-2-ona utilizada é a 1,5-dihidro-4-metil-5-/'4—(metil-tio)-benzoil_7-2H-imidazol-2-ona. De acordo com a presente invenção, a ; expressão composição farmacêutica líquida significa e inclui i composições líquidas tais como suspensões, emulsões ou outras ^;similares à temperatura de aproximadamente 40°C ou a temperatu-! ras inferiores.

Na patente de invenção norte-americana N9 4.405.655 ! diz respeito a diversas 4-aroilimidazol-2-onas, incluindo a '

I

1,5-dihidro-4-metil-5-Z” 4-(metil-tio)-benzoil_7-2H-imidazol-2- ί -ona cuja descrição se inclui na presente invenção a título de referência. ¹ i

De acordo com a presente invenção a expressão agente;

I tensioactivo não iónico significa e inclui agentes tensioacti- ;

_ i vos não iónicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que; são compostos convencionais na técnica farmacêutica, incluindo ! diversos compostos não iónicos comportando regiões relativamente ! hidrófilas e relativamente hidrófobas. Na generalidade, estes ί i agentes tensioactivos são alcoxilatos de aminas, ácidos ou álco- ;

ois hidrófobos. Por exemplo, a expressão agentes tensioactivos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico pretende incluir os seguintes agentes no seu âmbito: diversos ésteres de ácidos gordos de c.· ieia longa de polioxietileno-sorbitano como, por exemplo, o polissorbato 80 também conhecido por Tween 80; polietilenoglicóis de diversos pesos moleculares médios e seus derivados tais como ésteres de ácidos gordos de polioxietileno ou as misturas destes agentes. Na generalidade preferem-se os agentes tensioactivos líquidos a temperatura de cerca de 40 C

L

I ou a temperaturas inferiores. Agentes tensioactivos não iónicos¹ preferidos para incorporar nas composiçoes farmacêuticas de acoirdo com a presente invenção são os ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano. Prefere-se especialmente o polissorbato 80.

A quantidade de agente tensioactivo não iónico incorporado nas composiçoes farmacêuticas de acordo com a presente in—' venção pode variar entre cerca de 30% e cerca de 99%, em peso, ' da composição. Preferem-se as composições em que o agente tensipactivo não iónico está compreendido entre cerca de 55% e cerca I de 75%, em peso, e especialmente aquelas em que o agente tensioí activo nao iónico está compreendido entre cerca de 60% e cerca de 70% em peso. |

I As composiçoes de acordo com a presente invenção podem :

I conter ainda, eventualmente, um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para além dos agentes tensiob activos não iónicos. Estes excipientes são ingredientes inertes sob o ponto de vista terapêutico e como tal são bem conhecidos | e importantes em farmácia. Tais excipientes incluem, por exemplo', i líquidos miscíveis com a água, voláteis e não voláteis (incluin-¹, i do óleos vegetais tais como o óleo de soja e óleos aromáticos ' ou outros similares); líquidos não voláteis miscíveis com a água¹; compostos pouco voláteis miscíveis com a água. De acordo com as j técnicas convencionais, os entendidos na matéria podem seleccio-l nar, facilmente, um ou mais ingredientes e as quantidades a uti-j

I lizar. j i

Na generalidade preferem-se as composições farmacêu- i ticas que só incluem agentes tensioactivos não iónicos, como excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

-+4-

As. composições farmacêuticas líquidas de acordo com a presente invenção podem administrar-se por via oral sob uma ' forma galénica apropriada. Cápsulas apropriadas em que se adi- ¹ciona uma composição farmacêutica de acordo com a presente in- vençao constituem as formas de dosagens unitárias preferidas para administração por via oral. Cápsulas apropriadas são as ' aceitáveis em farmácia e incluem quer cápsulas de gelatina mole ι

quer cápsulas de gelatina dura.

ΐ

As composições farmacêuticas líquidas de acordo com j

I a presente invenção podem preparar-se, na generalidade, mistu- | rando uma 4-aroilimidazol-2-ona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sob a forma de um pó, com uma quantidade de um agente tensioactivo não iónico suficiente para hu- ! medecer homogeneamente o pó. 0 agente tensioactivo não iónico ¹

I restante e, eventualmente, outros excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem adicionar-se à mistura e coni tinuar a agitação até à obtenção de uma suspensão uniforme. Al- i ΐ

ternativamente, podem misturar-se, simplesmente, as quantidades i totais dos ingredientes em conjunto, utilizando um misturador apropriado. Para eliminar os aglomerados eventualmente formados pode fazer-se passar a suspensão através de um moinho ou outro : equipamento apropriado regulado para se obter uma suspensão correcta.

As composições de acordo com a presente invenção podem ainda obter-se sob uma forma galénica unitária sólida acondicionando uma quantidade apropriada em cápsulas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, quer de gelatina dura, quer de gelatina mole. 0 enchimento das cápsulas pode realizar-se utili-

zando métodos convencionais. Deve ter-se em atenção que as composições de acordo com a presente invenção podem ser relativamen-: te viscosas, devendo ajustar-se os parâmetros do processo de j enchimento de modo a optimizá-lo.

Num aspecto preferido, as composições de acordo com ί a presente invenção podem preparar-se utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 para se obter uma forma de do- ; sagem unitária sólida para administrar por via oral. Este exempio apenas ilustra a presente invenção não limitando o seu âmbito.

Exemplo 1

Preparação de cápsulas contendo a 1,3-dihidro-4-metil-5-27 4—(metil-tio)-benzoil_7-2H-imidazol-2-ona, apropriadas para administrar por via oral

Pese 93 hg de 1,3-dihidro-4-metil-5-Z4—(metiltio)-benzoil_7—2H-imidazol-2-ona (composto A) e 100 kg de Polissorl

I bato 80 e misture utilizando um misturador apropriado até ao i humedecimento homogéneo do pó. A esta mistura adicione mais 82 l<g de polissorbato 80 e misture até à formação de uma suspensão ! uniforme. Elimine os aglomerados da suspensão fazendo-a passar ί através de um moinho com três rolos (Triple Roller Mill) ou ' i outro equipamento apropriado para realizar essa operação, regu- ^!lado para se obter uma suspensão macia apropriada para acondi- ! cionar em cápsulas. Misture a suspensão até uniformizar utili- i zando um misturador apropriado. Esta suspensão contém cerca de i 33,8%, em peso, do composto A e cerca de 66,2% em peso do polis-i sorbato 80. ί

6-

Acondicione a suspensão em cápsulas apropriadas de gelatina mole. 0 acondicionamento de 57, 74-, 111, 14S, 222,

296 e 444 mg da suspensão corresponde a cápsulas contendo 12,5,·

25, 57,5, 50, 75, 100 e 150 mg, respectivamente, do composto A.'

Claims

Reivindicações

I

1. - Processo para a preparação de composições farma-;

ι cêuticas líquidas, caracterizado pelo facto de se misturar (a) i uma cuantidade eficaz de uma 4-aroílimidazol-2-ona, ou um seu sal

I aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com (b) um ou mais !

| agentes ter.sioactivos não iónicos, aceitáveis sob o ponto de vista j farmacêutico, em uma quantidade compreendida entre cerca de 30 %' ι e cerca de 99 % em peso da composição. I

I i

i

I

I

I
2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caract£- j

rizado pelo facto de se misturar, além dos agentes tensioactivos não iónicos, um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de viçta farmacêutico, em uma quantidade total de até cerca de 45 % em peso da composição. i
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri+ zado peio facto de se utilizar como uma 4-aro_ílimidazol-2-ona a : 1,3-dihidro-4-metil-5-/ 4-(metiltio)-benzoí1 _7-2H-imidazol-2-oná·
4. - Processo de acordo com-a reivindicação 2, caracteriza-

I do pelo facto de se utilizar como uma 4-aroílimidazol-2-ona a 1/3-dihidro-4-metil-5-Z' 4-(metiltlo)-benzoí1_7-2H-imidazol-2-ona .
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizjado pelo facto de se utilizar como agente tensioactivo não iónico¹, um éster de um ácido gordo e polioxietileno-sorbitano.

I
6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar ccm agente tensioactivo não iónicó

I o Polisorbato 80.

!
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteriza!-

I do pelo facto de se utilizar uma quantidade de Polisorbato 80 comi| i preendida entre cerca de 55 % e cerca de 75 em teso, da comooi sicão. i ι

I
8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteriza-! do pelo facto de se utilizar uma quantidade de Polisorbato 80 compreendida entre cerca de 60 % e cerca de 7o em peso, da comp posição.

I
9. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteriza-!-9- do pelo facto de se utilizar uma quantidade de Polisorbato 80 da ordem de 66 %, em peso, da composição,