PT89131B - Processo de preparacao de ariloxifenilpropilaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo de preparacao de ariloxifenilpropilaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

MÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a nm processo de preparação de ariloxifenilpropilaminas terapeuticamente activas, e de pre paração de composições farmacêuticas contendo os compostos.
Os novos compostos são úteis no tratamento da anoxia, isquemia enxaqueca e epilepsia.
E sabido que a acumulação de cálcio nas células cerebrais (sobrecarga de cálcio) se verifica após períodos de hiperactividade incontrolada no cérebro, tal como depois de convulsões, enxaqueca, anoxia e isquemia. Gomo a concentração de cálcio nas células ê de importância vital para a regulação da função celular, uma concentração incontroladamente elevada do cálcio nas células conduzirá ou provocará indirectamente os sintomas e possivelmente também as alterações degenerativas associadas às doenças acima mencionadas.
Por conseguinte os bloqueadores de sobrecarga de cálcio selectivos para as células cerebrais são úteis no tratamento da anoxia, isquemia, enxaqueca e epilepsia.
Antagonistas do cálcio bem conhecidos tais como a nifedipina, o verapamil e o diltiazeno possuem actividade contra a absorção periférica de cálcio, por exemplo nos vasos sanguíneos e no coração mas, no entanto, apresentam apenas uma actividade muito fraca contra a sobrecarga de cálcio nas células cerebrais .
Em conformidade, um objectivo do invento é o de proporcio nar novos compostos activos contra a sobrecarga de cálcio em células cerebrais.
Os novos compostos do presente invento são ariloxifenilpropilaminas com a fórmula geral I.
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-4c-, //
(I)
G^GH^I-R1
GH~ em que
R1 é cicloalquilo 0^_γ, alquilo ou alcenilo que pode ser linear, ramificado ou cíclico, não substituído ou substituído com alcoxi, ariloxi G^ ou cicloalquilalquilo; e
R é 3,4-metilenodioxilfenllo, arilo ou heteroarilo, que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos ciano, halogeno, alquilo Gj_g> alcoxi alcenilo trifluorometilo, alquileno θ^-5’ αχ,ίί·0:χί ou aralcoxi e um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos destes sais incluem sais de adição de ácidos orgânicos e inorgânicos tal como os cloridrato, bromidrato, sul fato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartarato, oxalato ou sais de adição de ácidos orgânicos ou inor gânicos farmaceuticamente aceitáveis similares.
invento refere-se também a um processo de preparação dos compostos acima mencionados. Este processo compreende: a) a reaeção de um composto de fórmula geral II
OH-O-R2 (II) ch2gh2rhgh5
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104pt01 :!/ / .
tf-·, /' tf' ,'tf/,tf
-5em que R9 tem o significado definido anteriormente, com um com2 Ί posto de fórmula geral R -X, em que X ê um grupo que se despede como halogéneo e R^ tem o significado definido anteriormente, e
b) a reacção de um composto de fórmula III
GHGl (III) gh2gh2n(gh3)2 com um composto de fórmula IV
R20H (IV) em que R tem o significado definido anteriormente, resultando compostos de fórmula geral V
gh2ch2n(gh5)2 e
c) preparação de compostos de fórmula III a partir do composto hidroxi correspondente por meio de SOClg. Os compostos hidroxi são preparados por uma redução com NaBH^ do composto oxo corres pondente preparado por uma reacção de Mannich,
d) preparação de compostos de fórmula geral II desmetilando com postos de fórmula geral V por meio de GIGOOGHGIGH^.
As propriedades farmacológicas dos compostos do presente invento podem ser ilustradas determinando a sua capacidade de
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Vj
inibição da absorção de cálcio nos sinaptossomas do cérebro. Principio
A despolarização de membranas neurónicas conduz a uma aber tura nas membranas denominadas ” canais de cálcio operados por voltagem” (VOO) o que permite um influxo macivo de cálcio proveniente do espaço extracelular.
Uma preparação sinaptossómica em bruto (denominada fracção
P2) contém pequenas vesículas rodeadas pela membrana neurénica e é possível nesta preparação estudar uma abertura, de VOG indu45 zida por despolarização. No presente modelo o influxo de Ca é induzido nos sinaptossomas por despolarização com concentrações de potássio elevadas e o efeito das substâncias de teste nesta absorção estimulada ê estudado (Nachshen, D.A. e Bisustein, M.P., Mol. pharmcol., 16, 579 (1979)).
Ensaio
Uma ratazana Wistar macho ê decapitada, e o córtex cerebral é removido e homogeneizado em 20 ml. de sacarose 0,32 M gelada utilizando um homogeneizador de vidro com um pilão de Teflon. Todos os passos subsequentes para isolamento de sinaptossomas foram executados a 0-4°0. 0 homogeneizado foi centrifugado a
1000 x g durante 10 min. e o material sobrenadante resultante foi recentrifugado a 18000 x g durante 20 min.. Esta pelota (p2) foi novamente suspensa em sacarose 0,32 M (10 ml por g do tecido original) com um pilão de teflon.
Alíquotas (0,050 ml) desta suspensão sinaptossómica em bruto foram adicionados a tubos de ensaio contendo 0,625 ml de tampão NaOl (NaCl 136mM, KOI 4mM, 0a012 0,35 mM, Mg012 1,2 mM, Tris HC1 20 mM, glucose 12 mM, ph 7,4) e 0,025 ml de várias so luções de drogas em etanol a 48%. Os tubos são pré-incubados durante 30 min. em gelo e depois durante 6 min. a 37°0 num banho de água.
A absorção é iniciada imediatamente adicionando 0,4 ml de
Λ R ?0a012 (actividade específica = 29,39 Ci/g; 0,2 Ci/ensaio), em NaOl 145 mM para amostras não despolarizadas e em KOI 145 mM
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para amostras despolarizadas. A incubação é continuada durante 15 s.
A absorção ê terminada por filtração rápida através de filtros de fibra de vidro GP-C que são lavados por três vezes com 5 ml de uma solução fria contendo KOI 145 mM, EGTA 7 mM e Tris HCl 20 mM, ph 7,4. A quantidade de radioactividade no dis co do filtro é determinada por espectrometria de cintilação liquida.
Procedimento de teste
As substancias de teste são dissolvidas em 10 ml de etanol a 48% numa concentração de 0,44 mg/ml. As diluições são feitas em etanol a 48% para se obterem concentrações finais de 0,1, 0,5, 1, 5 e 10 /Ag/ml. Efectuam-se as experiências em duplicado. Incluem-se no ensaio controlos para amostras despolarizadas e não despolarizadas, e as substancias de teste são apenas testadas em amostras despolarizadas.
Resultados valor do teste será dado sob a forma da MEC (a concentra ção mínima («g/ml) da substancia de teste que inibe a absorção 45 estimulada de ^Ca significativamente diferente do controlo ( P <0,05, teste t de Student).
Os resultados do teste, obtidos testando alguns compostos do presente invento encontram-se na seguinte tabela 1.
Tabela 1
Composto
Verapamil *·
Nif edipina *·
Diltiazem &
antagonista de cálcio muito conhecido
MEC (>g/ml)
3,0
1,0
0,3
0,3
0,3
0,3
1,0 > 10 >10
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composto do invento, juntamente com nm adjuvante veículo ou diluente convencional, e, se desejado sob a forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser pos to sob a forma de composições farmacêuticas e suas dosagens uni tárias e nestas formas pode ser empregue como sólicLo tal como em comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquido, tal como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com o produto, todos para uso oral, e sob a forma de supositórios para adminis tração rectal; ou sob a forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, podendo estas formas de dosagem unitária conter qualquer quantidade, eficaz e adequada para bloqueamento da sobrecarga de cálcio, do ingrediente activo, comensurável com a gama de dosagem diária pretendida a ser utilizada. Os comprimidos que contêm dez (10) miligramas de ingrediente activo ou, num âmbito mais alargado dez (10) a cem (100) miligramas, por comprimido são em confor midade, formas de dosagem unitária representativas.
Os compostos deste invento podem assim ser usados na formulação de preparações farmacêuticas, p.ex. para administração oral e parentérica a mamíferos, incluindo humanos, de acordo com os métodos convencionais da farmácia, galénica.
Os excipientes convencionais são substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentérica ou entérica que não reajam prejudicialmente com os compostos activos.
Exemplos destes veículos são a água, soluções salinas, álcoois, polietileno-glicóis, óleo de rícino, poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos goi-dos, ésteres de ácidos gordos de pentaeritritol, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e mis turadas, se desejável, com agentes auxiliares, emulsionantes,
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sal para influenciar a pressão osmótica tampões e/ou substâncias corantes e produtos semelhantes que não reajam prejudicialmente com os compostos activos.
Para aplicação parentérica, são pa,rticularmente adequadas as soluções ou suspensões injectâveis, de preferencia soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado.
As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.
Os comprimidos, drageias ou cápsulas contendo talco e/ou um veículo ou ligante de hidrato de carbono ou produto semelhan te sendo um veículo, preferivelmente lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata, são particularmente adequados para, aplicação oral. Pode usar-se um xarope, elixir ou um análogo em casos em que se possa utilizar um veículo adoçado.
Geralmente os compostos deste invento são distribuídos sob uma forma unitária compreendendo 0,05-100 mg, num veículo aceitável farmaceuticamente, por dosagem unitária.
à dosagem dos compostos, de acordo com este invento ê de 0,1-300 mg/dia, de preferencia 10-100 mg/dia quando administrados como droga a pacientes, por exemplo humanos.
Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas de produção de comprimidos convencionais contêm:
Oomposto activo 5,0 mg lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel® 31,4 mg
Amberlite® IRP88 1,0 mg
Estearato de magnésio 0,25 mg Ph.Eur.
Devido à elevada, actividade de bloqueamento da sobrecarga, de cálcio os compostos do invento são extremamente úteis no tra tamento de sintomas relacionados com uma acumulação de cálcio nas células cerebrais de mamíferos, quando administrados numa, quantidade eficaz para produzir bloqueamento da sobrecarga de cálcio nas células cerebrais. A importante actividade de bloqueamento da sobrecarga de cálcio dos compostos do invento, in clui simultaneamente actividade contra, anoxia, isquemia, enxa68 444
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queca e epilepsia. Os compostos do invento podem, portanto, ser administrados a um sujeito, por exemplo a um organismo ani mal vivo, incluindo um humano com necessidade de um bloque ado r de sobrecarga de cálcio e, se desejado, sob a forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (como bromi drato, cloridrato ou sulfato, preparado em qualquer caso pela forma usual ou convencional, por exemplo por evaporação até à secura da base livre em solução em conjunto com o ácido) geral mente concorrentemente, simultaneamente ou em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em especial e de preferência sob a forma de uma sua composição farmacêutica, administrada quer por via oral, quer rectal quer parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade eficaz para o bloquea mento da sobrecarga de cálcio e, em qualquer caso, numa quantidade que seja eficaz para o tratamento de anoxia, isquemia, enxaqueca ou epilepsia devido à sua actividade de bloqueamento da sobrecarga de cálcio. As gamas de dosagem adequadas são de 0,1 a 300 miligramas por dia, de preferência de 10 a 100 miligramas por dia e especialmente de 30 a 70 miligramas por dia, dependendo como é usual do modo exacto de administração, da forma sob a qual ê administrada,da indicação do fim a que a administração se destina, do sujeito envolvido e do peso corpo ral do sujeito envolvido e da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável.
invento será em seguida descrito em mais pormenor com o auxílio dos seguintes exemplos:
Exemplo 1 maleinato de (+-) N-metil-N-pentil-3-fenil-3-(4-trifLuorometilfenoxipropilamina) (composto 1) composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (+-)-N-metil-N-(3~fenil-3-C4-trifluorometilfenoxi)propil)-amina (lg), carbonato de potássio (2g) e bromopentano (l ml), por refluxo em etanol abs. (50 ml) durante 40 h. A mistura foi arrefecida, adicionou-se acetona/êter (l/l) (50 ml) e filtrou-se a mistura. Evaporou-se o filtrado até à secura e subsequentement
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-11suspendeu-se numa solução diluída de NaOH e extraiu-se com éter. A camada de éter foi seca (MgSO^) e evaporada atê à secura. 0 composto do título precipitou sob a forma de maleinato numa solução de acetona. P.f. 99°C.
Os compostos seguintes foram obtidos exactamente do modo acima descrito por reacção com o composto de bromo apropriado em vez do bromopentano.
Oxalato de (+-)U-metil-3-fenil-N-propil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-propilo. (Composto 2)
Tempo de refluxo 9 h. 0 produto precipitou sob a forma de oxalato numa solução de acetona. P.f. 167-9°C..
Oxalato de (+-)N-butil-N-metilfenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propilamina (Composto 3)
Tempo de refluxo 22h. Purificação da amina livre numa co luna de silica-gel empregando CBLjClg como eluente. 0 produto cristalizou sob a forma de oxalato em acetona/êter. P.f. 16O-2°C.
Oxalato de (+-)U-ciclopropilmetil-N-metil-3-fenil-3-(4”trifluorometilfenoxa)propilamina (Composto 4)
Tempo de refluxo 4 h. 0 oxalato cristalizou em acetona/ /éter. P.f. 148,4°C.
Oxalato de (+-)N-alil-H-metil-3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi) -propilamina (Composto 5)
Utilizaram-se quantidades equimolares de amina e de brome to de alquilo. Tempo de refluxo 1 h, temp.amb. durante 16 h. P.f. 104,5°C.
Oxalato de (+-)U-5-hexenil-U-metil-H-(3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propil)amina (Composto 6)
Tempo de refluxo 19 h. 0 oxalato cristalizou em acetona/ /êter. P.f. 126,1°C.
444 lO4ptOl
-12Oxalato de (+-)N-2-etoxietil-N-metil-3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propilamina (Composto 7)
Tempo de refluxo 120 h. P.f. 127,5°C.
Oxalato de (+-)N-metil-N-(4-fenoxibutil)-3“fenil-3-(4“trifluoro metilfenoxi)propilamina (Composto 8)
Tempo de refluxo 140 h. Purificação da amina livre em coluna de silica-gel empregando CHgClg/CH^OH (9:1) como eluente. P.f. 95,7°C.
Oxalato de (+-)H-metil-N-(2-metilpropil)-3-fenil-3-(4-trifluoro metilfenoxi)propilamina (Composto 9).
Tempo de refluxo 48 h. Purificação do produto em bruto em coluna de silica-gel empregando CHgCl^/CH^OH (9íl) como eluente. P.f. 169,5°C.
Exemplo 2 (+-)3-dimetilamino-l-fenil-l-propanol (Composto 10)
Dissolveu-se^-dimetilaminopropiofenona (20,3 g) em etanol abs., adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,09 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 19 h. Subsequentemente a mistura reaccional foi submetida a evaporação até à secura; o resíduo foi extraído com H^O/eterdietílico. As camadas etéreas combinadas foram secas (MgSO^) e após filtração e evaporação obteve-se o produto (10) sob a forma de um óleo amarelo identificado pelo seu espectro H BW,
Cloridrato de (+-)3~cloro-N,N-dimetil-3-fenilpropilamina (Composto 11)
Dissolveu-se (+-)3-dimetilamino-l-fenil-l-propanol(l0) (19 g) em CHgClg (200 ml). Saturou-se a solução com HCl (g). Adicionou-se cloreto de tionilo (17 ml) gota a gota, ao longo de 20 min. verificando-se um refluxo ligeiro. Do refluxo subsequente com duração de 5 h resultou a formação de um precipi68 444 .//
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-13tado. Após arrefecimento e evaporação da mistura reaccional obteve-se uma massa cristalina amarelada que ’ lavada várias vezes com acetona deu lugar a cristais incolores do composto do título identificado por SMN.
Oxalato de (+-)N,N-dimetil-3-fenil-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoxi)-propilamina (Composto 12)
Dissolveu-se 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftol (7,4 g) e NaOH (2 g) em etanol abs. (100 ml) agitando à temp. amb.. Quando tudo se encontrava dissolvido adicionou-se o composto (ll) (6 g) e submeteu-se a mistura a refluxo por 120 h. Evaporou-se a mis tura até à secura, extraiu-se o resíduo com NaOH 4M/êter dietílico. As camadas de éter combinadas foram secas (I4gS0^), filtradas e o filtrado foi evaporado até a secura produzindo um óleo. 0 óleo precipitou sob a forma de oxalato misturando quan tidades equimolares de ácido oxálico anidro e amina livre. P.f. 164,4°C.
Oxalato de (+-)N-metiÍ-3-fenil-3-(5,6,7,S-tetra-hidro-2-naftoxi) -propilamina (Composto 13)
Dissolveu-se o composto (12) sob a forma de base livre (2g) em 1,2 dicloroetano seco (30 ml). Adicionou-se cloroformato de 1-cloroetilo (0,76 ml) gota, a gota sob arrefecimento. A solução foi submetida a refluxo por uma hora e evaporada até à secura. Adicionou-se metanol (50 ml) e a solução foi submetida a refluxo durante 3 h. A evaporação e extracção com NaOH 4M/êter subsequentes deram um óleo amarelado depois da evaporação da ca mada de éter. Precipitação em solução de acetona misturando quantidades equimolares de amina e ácido oxálico anidro. P.f. 190,2°c.
Os compostos seguintes foram preparados a partir do compos to (13) como se descreveu no exemplo 1 para o composto 1.
Oxalato de (+-)N-metil-N-pentil-3-fenil-3-(5,6,7,8-tetra-hid.ro-2-naftoxi)propilamina (Composto 14)
6δ 444
104pt01
-14_////Tempo de refluxo 7 h.
P.f. 168,4 C.
Oxalato de (+-)N-cielopropilmetil-N-metil-3-feiiil-3(5,6,7,8-tetra-h.idro-2-naftoxi)propilamina (Composto 15)
Tempo de refluxo 4,5 h. P.f. 134,8°C.
Oxalato de (+-)N-butil-N-metil-3-fenil-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoxi)propilamina (Composto 16)
Tempo de refluxo 18 h. P.f. 160,8°C.
Oxalato de (4—)N-metil-N-(2-metilpropil)-3-femL-3-{5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoxi)propilaDiina (Composto 17)
Tempo de refluxo 48 h. P.f. 153,2°C.
Oxalato de (+-)N-metil-3-fenil-N-propil-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoxi)propilamina (Composto 34)
Tempo de refluxo 6 h. Purificação em coluna de silica-gel com CH2C12/CH5OH (9:1) como eluente. P.f. 169,1-169,7°C.
Exemplo 3
Oxalato de (+-)N,N-dimetil-3~(3,4-metilenodioxifenoxi)-3-fenilpropilamina (Composto 18)
Preparação a partir do composto (11) e de 3,4-metilenodioxifenol como se descreveu para 0 composto (12). P.f. 96,9°C.
Oxalato de (+-)N-metil-3-(3,4-metilenodioxifenoxi)-3-fenilpropilamina (Composto 19)
Preparação a partir do composto (18) e de CICOOCHCICH^ como se descreveu para o composto (13) com excepção de se utilizar como solvente tolueno seco em sódio em vez de 1,2-dicloroetano. Aquecimento em tolueno a 80°C durante 2 h. P.f. 148,7°C.
Oxalato de (+-)ll-ciclopropilmetil-N-metil-3-( 3,4-metilenodioxifenoxi)-3-fenilpropilamina (Composto 20)
444
104pt01
-15Preparado a partir do composto (19) e de bromometilciclopropano utilizando o processo descrito para o composto (1). Tempo de refluxo 4,5 h. P.f. 150,0°C.
Oxalato de (+-)N-butil-N-metil-3-(3,4-metilenodioxifenoxi)-3-fenil-propilamina (Composto 21)
Preparação a partir do composto (19) e de 1-bromobutano como se descreveu para o composto (1). Tempo de refluxo 19 h. P.f. 127,0°C.
Exemplo 4
Oxalato de (+-)3-(5-indaniloxi)-N,N-dimetil-3-fenilpropilamina (Composto 22)
Preparado a partir do composto (11) e de 5-indanol por re fluxo durante 75 li como se descreveu para o composto (12).
P.f. 153,2°C.
Oxalato de (+-)3-(5-indaniloxi)-N-metil-3-fenilpropilamina (Composto 23)
Preparação a partir do composto (22) e de CICOOCHCICH^ como se descreveu para o composto (19). P.f. 161,4°C.
Oxalato de (+-)N-biitil-3-(5-indaniloxi)-M-metil-3-fenilpropi1amina (Composto 24)
Preparado a partir do composto (23) e de 1-bromobutano como se descreveu para, o composto (1). P.f. 172,5°C.
Oxalato de (+-)lT-ciclopropilmetil-3-(5-indaniloxi)-N-metil-3-fenil-propilamina (Composto 25)
Preparado a partir do composto (23) e de bromometilciclopropano como se descreveu para o composto (l). P.f. 175,8°C.
Bxemplo 5
Oxalato de (+- )IT, N-dimetil-3-fenil-3-(3-trifluorornetilfenoxi) propilamina (Composto 26)
444
104pt01
-16Preparado a partir do composto (11) e de 3-trifluorometilfenol por refluxo durante 75 h, como se descreveu para o composto (12). P.f. 167,7°C.
Oxalato de (+-)N-metil-3-fenil-3-(3-trifluorometilfenoxi )propilamina (Composto 27)
Preparado a partir do composto (26) por meio de CICOOCHCICH^ como se descreveu para o composto (19). P.f. 157,7°C.
Oxalato de (+-)N-butil-N-metil-3-fenil-3-(3-trifluorometilfenoxi)-propilamina (Composto 28)
Preparação de acordo com a descrita para o composto (1) a partir de 1-bromobuta.no e de (27). P.f. 153,2°0.
Oxalato de (+-)N-CÍclopropÍlmetil-N-metil-3-fenÍl-3-(3-trifluorometilf enoxi /propilamina (Composto 29)
Preparado a partir do composto (27) e de bromometilciclopropano como se descreveu sob (1). P.f. 150,6°C.
Exemplo 6
Oxalato de (+-)3-(2-cianofenoxi)-N,N-dimetil-3-fenilpropilamina (Composto 30) composto foi preparado a partir de (ll) e de 2-cianofenol como se descreveu para (12) por refluxo durante 10 h. P.f. 138-43°C.
Exemplo 7
Oxalato de (+-)N,N-dimetil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina (Composto 31)
Preparação a partir de (11) e de 2-metilfenol por refluxo durante 27 h como se descreveu para o composto (12). P.f. 169 -171°C.
Exemplo 8
Oxalato de (+-) 3-(2-metoxif enoxi )-N,í!-dimetil-3-fenilpro pila68 444 io4ptoi
mina (Composto 32)
Preparação a partir de (11) e de 2-metoxifenol por reflu xo durante 1 h como se descreveu para o composto (12). P.f. 127-130°G.
Cxalato de (+-)N-butil-N-metil-3-(2-metoxifenoxi)-3-fenilpropilamina (Composto 33)
Preparado a partir de H-metil-3-(2-metoxifenoxi)-3-fenil propilamina e de 1-bromobutano por refluxo em solução de etanol durante 10 h como se descreveu para o composto (l). P.f. 102-6°C.

Claims (7)

  1. Ε E 17 ϊ N D I 0 A g 0 E S
    1-. - Processo de preparação de ariloxifenilpropilaminas de fórmula geral I
    GII-O-R (I) gh2ch2n-rj
    CEL em que
    R1 é cicloalquilo 0^_γ, alquilo G3_^q, 011 &1θθΜ.ί1ο, que pode ser linear, ramificado ou cíclico, não substituído ou substiou tuído com ariloxilo, ciclo alquil o, alcoxilo G^^^/cicloalquilalquilo; e p5 é 3,4-metilenodioxifenilo, arilo ou heteroarilo, que são opcionalmente substituídos com um ou mais ciano, halogéneo, alquilo G1_g, alcoxilo G-L_^, alcenilo C-L_g, tri fluorometilo, ariloxilo, aralcoxilo ou alquileno e de um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável, caracteriza.do por se fazer reagir um composto de fórmula geral II
    OH-O-R (II)
    GH2GH2NHCH3 em que
    R tem o significado acima definido, com um composto de fórmula geral R -X, em que X ê um grupo que se despede tal como halogéneo e R^- tem o significado definido a.cima.
    68 444 104 ptOl
    -192^. - Processo de acordo com a reivindicação 1,- caracteri· zado por o composto preparado ser a N-butil-N-metil-3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propilamina.
  2. 3- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri· zado por o composto preparado ser a N-ciclopropilmetil-N-metil
    -3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propilamina.
  3. 4- . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o composto preparado ser a N-butil-N-metil-3-fenil-3“(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoxi)propilamina.
  4. 5- , - processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o composto preparado ser a N-butil-3-(5-indaniloxi)-N
    -me t il-3-fenilpro pilamina.
  5. 6s. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o composto preparado ser a N-ciclopropil-N-metil-3-fe nil-3-(3-trifluorometilfenoxi)propilamina.
  6. 7-. “ Processo de preparação de uma composição farmaceuti ca adequada para uso na prevenção da sobrecarga em cálcio das células cerebrais de mamíferos, incluindo humanos, caracterizado por se associar uma quantidade de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, eficaz na inibição da tomada de cálcio pelas células cerebrais, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  7. 8^. - Processo de preparação de uma composição farmaceuti ca de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a composição estar sob a forma de uma unidade de dosagem oral contendo 1-100 mg do composto activo.
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