DK165405B - Aryloxyphenylpropylaminer og deres farmaceutisk acceptable salte, deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Aryloxyphenylpropylaminer og deres farmaceutisk acceptable salte, deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK165405B
DK165405B DK626188A DK626188A DK165405B DK 165405 B DK165405 B DK 165405B DK 626188 A DK626188 A DK 626188A DK 626188 A DK626188 A DK 626188A DK 165405 B DK165405 B DK 165405B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
compound according
salt
methyl
Prior art date
Application number
DK626188A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165405C (da
DK626188A (da
DK626188D0 (da
Inventor
Palle Jakobsen
Joergen Drejer
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Priority to DK626188A priority Critical patent/DK165405C/da
Publication of DK626188D0 publication Critical patent/DK626188D0/da
Publication of DK626188A publication Critical patent/DK626188A/da
Publication of DK165405B publication Critical patent/DK165405B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165405C publication Critical patent/DK165405C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

i
DK 165405 B
Nærværende opfindelse angår terapeutisk aktive hidtil ukendte aryloxyphenylpropylaminer og deres farmaceutisk acceptable salte, en analogimetode til fremstilling af disse samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser. De nye 5 forbindelser er nyttige i behandlingen af iltmangel, iskæmi, migræne og epilepsi.
Det er velkendt at akkumulering af kalcium i hjerneceller (kalcium overload) ses efter perioder med ukontrolleret hy-10 peraktivitet i hjernen, f.eks. efter kramper, migræne, iltmangel og iskæmi. Da koncentrationen af kalcium i cellerne er af stor betydning for reguleringen af cellefunktionen, vil en ukontrolleret høj koncentration af cellekalcium føre til, eller indirekte forårsage, de symptomer og sandsynligvis 15 også de degenerative forandringer, der ses i forbindelse med ovennævnte sygdomme.
Kalcium overload blokkere, der er selektive for hjerneceller er derfor nyttige i behandling af iltmangel, iskæmi, migræne 20 og epilepsi.
Fra C.A. 79 (3), 18270d (1973) kendes 3-(N,N-disubstituerede amino)-l-phenylpropylphenyletherforbindelser. Disse forbindelser angives at have anticholinerg og mydriatisk virkning.
25
Fra DE 2.950.135 kendes aryloxyphenylpropylaminforbindelser. Disse angives at have antidepressiv virkning.
Fra GB 2.060.618 kendes 3-aryl-3-aryloxypropylaminforbindel-30 ser. Disse angives at have antidepressiv virkning.
Fra US 4.594.358 kendes aryloxyphenylpropylaminforbindelser. Disse angives at være nyttige til i kombination med dextro-propoxyphen at tilvejebringe en analgesisk effekt.
Velkendte kalciumantagonister så som nifedipin, verapamil og diltiazem er effektive mod perifær kalciumoptagelse, f.eks.
35
DK 165405B
2 1 blodkar og i hjertet, men har kun vist meget lav aktivitet overfor kalcium overload i hjerneceller.
Det er derfor formålet med nærværende opfindelse at tilvej e-5 bringe hidtil ukendte forbindelser, der er aktive overfor kalcium overload i hjerneceller.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er arylox-yphenylpropylaminer kendetegnet ved den generelle formel I
10 ty 15 CH-O-R2 (I) CHgCa^N-R1 20 * hvor R^· er C^y-cycloalkyl, C^g-cycloalkylalkyl, C2_g-alkenyl eller Cg_1Q-alkyl uforgrenet eller forgrenet og eventuelt 25 monosubstitueret med C^^-alkoxy eller aryloxy; og 1 R er 3,4-methylendioxyphenyl eller aryl som kan være monosubstitueret med cyano, halogen, g-alkyl, C^_g-alkoxy, C2_g-alkenyl, trifluoromethyl, Cg_j_- alkylen, aryl-30 oxy eller aralkoxy, eller et salt heraf med en farmaceutisk acceptabel syre.
Eksempler på sådanne salte inkluderer uorganiske og organiske 35 syreadditions salte så som hydrochloridet, hydrobromidet, sul fatet, fosfatet, acetatet, fumaratet, maleatet, citratet, laktatet, tartratet, oxalatet, eller lignende farmaceutisk-
DK 165405 B
3 acceptable uorganiske eller organiske syreadditionssalte.
Opfindelsen angår også en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I kendetegnet ved 5 omsætning af en forbindelse med den generelle formel IX
9 CH-O-R1 <II! CH2CH2NHCH3 15 2 hvor R har ovenstående betydning, med en forbindelse med den generelle formel R^-X, hvor X er en fraspaltelig gruppe f.eks. halogen, og R* har den ovenfor definerede betydning.
20 Udgangsforbindelserne kan fremstilles ved
a) omsætning af en forbindelse med formlen III
© CHC1 (111) 30 CH2CH2N(CH3)2 med en forbindelse med formlen IV 35 R10H (IV) 2
DK 165405 B
4
hvor R har den ovenfor definerede betydning, hvilket giver forbindelser med den generelle formel V
ψ I (V) CH-O-R2 10 I · CH2CH2N(CH3)2 og 15 b) fremstilling af forbindelser med formlen III fra den tilsvarende hydroxyforbindelse ved hjælp af S0C12· Hydroxyfor-bindelserne fremstilles ved NaBH^ reduktion af den tilsvarende oxo-forbindelse, som fremstilles ved Mannich reaktion 20 c) fremstilling af forbindelser med den generelle formel II ved demethylering af forbindelser med den generelle formel V ved hjælp af C1C00CHC1CH3.
25 De farmakologiske egenskaber ved forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at hæmme kalciumoptagelse i hjerne synaptosomer.
PRINCIP
30
Depolarisering af neuronmembraner medfører åbning af de såkaldte 'spændings-styrede kalciumkanaler' (VOC) i membranerne, som tillader massiv influx af kalcium fra det extracel-lulære rum. Et råt synaptosompræparat (den såkaldte P2-frak-35 tion) indeholder små vesikler omgivet af neuronmembran, og det er muligt i et sådant præparat at studere en depolarise-ringsinduceret åbning af VOC. I den aktuelle model induceres 45
DK 165405 B
5
Ca influx i synaptosomerne ved depolarisering ved forhøjede kaliumkoncentrationer, og effekten af testforbindelsen på denne stimulerede optagelse studeres (Nachshen, D.A. og Blau-stein, M.P., Mol. Pharmcol., 1J5, 579 (1979)).
5
ASSAY
En han Wistar rotte halshugges og cerebral cortex fjernes og homogeniseres i 20 ml is-kold 0,32 M sucrose ved anven-10 delse af en glas homogenisator med en teflon støder. Alle efterfølgende trin for isolering af synaptosomer foretages ved 0-4°C. Homogenatet centrifugeres ved 1000 x g i 10 min. og den fremkomne supernatant centrifugeres ved 18000 x g i 20 min. Dette bundfald (P2) opløses igen i 0,32 M sucrose 15 (10 ml per g originalvæv) med en teflon støder.
Portioner (0,050 ml) af denne rå synaptosomsuspension tilføres glasrør indeholdende 0,625 ml NaCl buffer (136 mM NaCl, 4 mM KC1, 0.35 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 20 mM Tris HC1, 12 20 mM glucose, pH 7,4) og 0,025 ml af forskellige testopløsninger i 48% ethanol. Rørene præ-inkuberes i 30 min. på is og derefter i 6 min. ved 37°C i vandbad.
45
Optagelsen påbegyndes straks ved tilsætning af 0,4 ml CaCl2 25 (specifik aktivitet = 29-39 Ci/g; 0,5 Ci/assay), i 145 mM NaCl for non-depolariserede prøver og i 145 mM KC1 for depolar iserede prøver. Inkubationen fortsættes i 15 s.
Optagelsen fortsættes ved hurtig filtrering gennem GF-C glas-30 fiber filtre, som vaskes tre gange med 5 ml kold opløsning indeholdende 145 mM KC1, 7 mM EGTA og 20 mM Tris HC1, pH 7,4. Mængden af radioaktivitet på filterdisken bestemmes ved flydende scintillationsspektrometri.
35 TEST PROCEDURE
Testsubstanserne opløses i 10 ml 48% ethanol i en 0,44 mg/ml
DK 165405 B
6 koncentration. Fortyndingerne foretages i 48% ethanol til slutkoncentrationer på 0,1, 0,3, 1, 3 og 10 pg/ml. Der foretages dobbelt-bestemmelser. Kontroller for depolarise-rede og udepolariserede tests inkluderes i assayet og test-5 substanserne testes kun i depolariserede prøver. 25-75% hæmning af stimuleret optagelse skal være opnået før IC^Q-vær-dien beregnes.
RESULTATER
10
Testværdierne anføres som MEC (den minimumskoncentration (pg/ml) af testsubstancen, som hæmmer stimuleret optagelse 45 af Ca signifikant forskelligt fra kontrollerne (P < 0,05, Student1 s t-test).
15
Testresultater opnået ved testning af nogle forbindelser i-følge nærværende opfindelse fremgår af nedenstående tabel 1.
20 TABEL 1
Forbindelse MEC (pg/ml) 25 1 3,0 2 1,0 3 0,3 4 0,3 30 16 0,3 17 0,3 *
Verapamil 10 *
Nifedipin >10 * 35 Diltrazen >10 * velkendt kalciumantagonist
DK 165405B
7 *****
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan sammen med et konventio-5 nelt adjuvans, en bærer eller et fortyndingsmiddel, og hvis ønsket i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, formuleres til farmaceutiske sammensætninger, og enhedsdoser heraf, og kan i sådan form anvendes som faste stoffer, såsom tabletter eller fyldte kapsler, eller som 10 væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer, eller kapsler fyldt med samme, alle beregnet på oral anvendelse, eller de kan fremstilles til suppositorier til rectal indgivelse eller i form af sterile, injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) anvendelse.
15 Sådanne farmaceutiske præparationer og enhedsdosisformer heraf kan omfatte konventionélle bestanddele i konventionelle mængder, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller principper, og sådanne enhedsdosisformer kan indeholde en hvilken som helst hensigtsmæssig effektiv kalcium over-20 load blokerende mængde af den aktive forbindelse svarende til den daglige dosis, det er hensigten at anvende. Tabletter indeholdende ti (10) milligram af den aktive forbindelse eller, mere bredt, ti (10) til hundrede (100) milligram per tablet, repræsenterer således hensigtsmæssige repræsentative 25 enhedsdosisformer.
Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat kendetegnet ved at det indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf sammen med et 30 farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortynder.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral indgivelse til pattedyr, inklusiv mennesker, ved 35 fremgangsmåder som er velkendt indenfor galenisk farmaci.
Konventionelle excipienter er sådanne farmaceutisk-acceptable
DK 165405 B
8 organiske eller uorganiske bærestoffer, egnet til parenteral eller enteral indgivelse, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
5 Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesium stearat, talkum, kiselsyre, fedtsyre monoglycerider og diglycerider, pentaerythritol fedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og 10 polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparationer kan steriliseres og blandes, hvis ønsket, med hjælpestoffer, smørende midler, salte påvirkende det osmotiske tryk, buffere, og/eller farvestoffer 15 og lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
Til parenteral anvendelse er injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger af den aktive 20 forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, specielt egnede.
Ampuller er hensigtsmæssige enhedsdoser.
25 Tabletter, drageer, eller kapsler med talkum og/eller kulhydratbærer eller binder eller lignende, fortrinsvis laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse, er specielt egnede til oral anvendelse. En sirup, eliksir eller lignende kan benyttes i tilfælde hvor der kan bruges en sødet bærer.-30
Almindeligvis dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i enhedsdosisform indeholdende 0,05-100 mg i et farmaceutisk acceptabel bærestof per enhedsdosis.
35 Dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen er 0,1-300 mg/dag, fortrinsvis 10-100 mg/dag, når de indgives til patienter, d.v.s. mennesker, som et lægemiddel.
DK 165405B
9
En typisk tablet som kan fremstilles ved konventionelle tabletteringsteknikker indeholder:
Aktiv forbindelse 5,0 mg 5 Laktose 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel 31,4 mg Ph.Eur.
Amberlite IRP 88 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
10 På grund af den høje kalcium overload blokerende aktivitet, er forbindelserne ifølge opfindelsen særdeles nyttige ved behandling af symptomer relateret til akkumulering af kalcium i hjerneceller på pattedyr, når de indgives i en mængde som er effektiv til at blokere kalcium overload i hjerne-15 celler. Den vigtige kalcium overload blokerende aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen inkluderer både aktivitet mod iltmangel, iskæmi, migræne og epilepsi. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor indgives til et individ, d.v.s. en levende organisme, inkluderende et menneske, som 20 har behov for en kalcium overload blokker, og om ønsket i form af et farmaceutisk-acceptabelt syreadditions salt heraf (såsom hydrobromidet, hydrochloridet, eller sulfatet, under alle omstændigheder fremstillet på den sædvanlige eller konventionelle måde, d.v.s. ved inddampning af den frie 25 base i opløsning med syren), normalt samvirkende, samtidig, eller sammen med en farmaceutisk-acceptabel bærer eller fortynder, specielt og fortrinsvis i form en en farmaceutisk præparation heraf, enten ved oral, rektal, eller parenteral (inklusiv subcutan) indgivelse i en effektiv kalcium over-30 load blokerende mængde , og under alle omstændigheder en mængde, som er effektiv i behandlingen af iltmangel, iskæmi, migræne eller epilepsi på grund af deres kalcium overload blokerende aktivitet. Passende dosisgrænser er 0,1-300 milligram daglig, fortrinsvis 10-100 milligram daglig, og spe-35 cielt 30-70 milligram daglig, som sædvanlig afhængig af den eksakte måde, hvorpå det indgives, under hvilken form det indgives, den indikation hvorimod indgivelsen er rettet,
DK 165405 B
10 det involverede individ, og legemsvægten af det involverede individ, samt den ansvarlige læge eller dyrlæges preference og erfaring.
5 Opfindelsen vil nu blive beskrevet nærmere med henvisning til de følgende eksempler: EKSEMPEL 1 10 (+-) N-methyl -N-penty 1 - 3 - phenyl - 3 - (4-trifluoromethylphe- noxy)propylamin, maleinat (Forbindelse 1)
Titelforbindelsen fremstilledes fra (+-)-N-Methyl-N-(3-phe-15 nyl-3-(4-trifluoromethylphenoxy)propyl)-amin, hydrochlorid (1 g), kaliumkarbonat (2 g) og brompentan (1 ml) ved reflux i abs. ethanol (50 ml) i 40 timer. Blandingen afkøledes, acetone/æter (1/1) (50 ml) tilsattes og blandingen filtreredes. Filtratet inddampedes og opløstes derefter i fortyn-20 det NaOH-opløsning og extraheredes med æter. Æterlaget tørredes (MgSO^) og inddampedes til tørhed. Titelforbindelsen bundfældedes som maleinatet i acetoneopløsning. Smp. 99°C.
Følgende forbindelser fremstilledes på nøjagtig samme måde 25 som ovenfor ved reaktion med den passende bromforbindelse i stedet for brompentan.
(+-)N-methyl-3-phenyl-N-propyl-3- (4-trif luoromethylphenoxy)-propyl, oxalat (Forbindelse 2) 30 -
Refluxtid 9 timer. Bundfældet som oxalatet i acetoneopløs- . ning. Smp. 167-9°C.
35 (+-)N-butyl-N-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluoromethylphenoxy- propylamin, oxalat (Forbindelse 3) 11
Refluxtid 22 timer. Rensning af den frie amin på kiselgel-kolonne med 0Η2012 som elueringsmiddel. Krystalliseret som oxalatet fra acetone/æter. Smp. 160-2°C.
5 (+-)N-cyclopropylmethyl-N-methyl-3-phenyl-3~(4-trifluoro- methylphenoxypropylamin, oxalat (Forbindelse 4)
Refluxtid 4 timer. Oxalatet krystalliseret fra acetone/æter. 10 Smp. 148,4°C.
(+-)N-allyl-N-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluoromethylphenoxy)-propylamin, oxalat (Forbindelse 5) 15 Ækvimolære mængder af amin og alkylbromid blev anvendt. Refluxtid 1 time, RT 16 timer. Smp. 104,5°C.
(+-)N-5-hexenyl-N-methyl-N-(3-phenyl-3-(4-trifluoromethyl-20 phenoxy)propylamin, oxalat (Forbindelse 6)
Refluxtid 19 timer. Oxalatet krystalliseret fra acetone/ æter. Smp. 126,1°C.
25 (+- )N-2-ethoxyethyl-N-methyl-3-phenyl-3-(4--trifluoromethyl-phenoxy)propylamin, oxalat (Forbindelse 7) 30 Refluxtid 120 timer. Smp. 127,5°C.
(+-)N-methyl-N-(4-phenoxybutyl)-3-phenyl-3-(4-trifluoro-methylphenoxy)propylamin, oxalat (Forbindelse 8)
Refluxtid 140 timer. Rensning af det frie amin på en kiselgel kolonne med Ct^C^/CHgOH (9:1) som elueringsmiddel. Smp.
35
DK 165405B
12 95,7°C.
(+-)N-methyl-N-(2-methylpropyl)-3-phenyl-3-(4-trifluoro-methylphenoxy)propylamin, oxalat (Forbindelse 9) 5 -:-:-
Refluxtid 48 timer. Rensning af råproduktet på kiselgel kolonne med d^C^/CH^OH (9:1) som elueringsmiddel. Smp.
169,5°C.
10 EKSEMPEL 2 (+-)3-dimethylamino-l-phenyl-l-propanol (Forbindelse 10) 15 β-dimethylaminopropiophenon (20,3 g) blev opløst i abs. ethanol, natrium borohydrid (1,09 g) blev tilsat og blandingen omrørtes ved RT i 19 timer. Derefter inddampedes reaktionsblandingen til tørhed ; inddampningsresten ekstrahere-20 des med I^O/diethylæter. De kombinerede æterlag tørredes (MgSO.), filtrering og inddampning gav (10) som gul olie, 4 i der identificeredes ved dens H NMR spektrum.
(+- )3-chlor-N,N-dimethyl-3-phenylpropylamin, hydrochlorid 25 (Forbindelse 11) (+-)3-dimethylamin-l-phenyl-l-propanol (10) (19 g) opløstes i CH2C12 (200 ml). Opløsningen mættedes med HC1 (g). Thionyl 30 chlorid (17 ml) tilsattes dråbevis i løbet af 20 min., hvilket gav en let reflux. Efterfølgende reflux i 5 timer resulterede i dannelsen af et bundfald. Afkøling og inddampning af reaktionsblandingen gav en gullig krystallisk masse, som rensedes ved adskillige udvaskninger med acetone, hvilket 35 gav farveløse krystaller af titelforbindelsen, som identificeredes ved NMR.
(+-)N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)- propylamin, oxalat (Forbindelse 12) 13
DK 165405 B
5 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol (7,4 g) og NaOH (2 g) opløstes i abs. ethanol (100 ml) ved omrøring ved RT. Da alt var opløst tilsattes forbindelse (11) (6 g) og blandingen refluxe-des i 120 timer. Blandingen inddampedes til tørhed, og ind-dampningsresten ekstraheredes fra 4 M NaOH/diethylether. De 10 kombinerede æterlag tørredes (MgS04), filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed, hvilket gav en olie. Olien bundfældedes som oxalatet ved at blande ækvimolære mængder an vandfri oxalsyre og fri amin. Smp. 164,4°C.
15 (+-)N-methyl-3-phenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)- propylamin, oxalat (Forbindelse 13)
Forbindelse (12) som den frie base (2 g) opløstes i tør 20 1,2-dichlorethan (30 ml). 1-chlorethyl chloroformat (0,76 ml) tilsattes dråbevis under afkøling. Opløsningen refluxe-des i 1 time, og inddampedes. Methanol (50 ml) tilsattes, og opløsningen refluxedes i 3 timer. Efterfølgende inddamp-ning, ekstraktion fra 4M NaOH/æter gav en gul olie efter ind-25 dampning af æterlaget. Bundfældning i acetoneopløsning ved blanding af ækvimolære mængder af amin og vandig oxals -re.
Smp. 190,2°C.
Følgende forbindelser fremstilledes fra forbindelse (13) 30 som beskrevet i eksempel 1, forbindelse 1.
(+-)N-methyl-N-pentyl-3-phenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)propylamin, oxalat (Forbindelse 14)
Refluxtid 7 timer. Smp. 168,4°C.
35 (+-) N-cyclopropylmethyl-N-methyl-3-phenyl-3- (5,6,7,8-tetra- hydro-2-naphthoxy)propylamin, oxalat (Forbindelse 15)
DK 165405 B
14 5 Refluxtid 4,5 time. Smp. 134,8°C.
(+- )N-butyl-N-methyl-3-phenyl-3-( 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)propylamin, oxalat (Forbindelse 16) 10
Refluxtid 18 timer. Smp. 160,8°C.
(+- )N-methyl-N-( 2-methylpropyl)-3-phenyl-3-(5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthoxy)propylamin, oxalat (Forbindelse 17) 15 -
Refluxtid 48 timer. Smp. 153,2°C.
(+-)N-methyl-3-phenyl-N-propyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-20 naphthoxy)propylamin, oxalat (Forbindelse 34)
Refluxtid 6 timer. Rensning på kiselgel kolonne med CI^C^/CHgOH (9:1) som elueringsmiddel. Smp. 169,1-169,7°C.
25 EKSEMPEL 3 (+- )N, N-dimethyl-3- (3,4-methylendioxyphenoxy) -3-phenyl-propylamin, oxalat (Forbindelse 18) 30 -
Fremstillet fra forbindelse (11) og 3,4-methylendioxyphenol som beskrevet for forbindelse (12). Smp. 96,9°C.
35 (+- )N-methyl-3- (3,4-methylendioxyphenoxy) -3-phenylpropyl- amin, oxalat (Forbindelse 19)
DK 165405 B
15
Fremstillet fra (18) og CICOOCHCICH^ som beskrevet for forbindelse (13) med undtagelse af at natrium-tørret toluen blev anvendt som opløsningsmiddel i stedet for 1,2-dichlor-ethan. Opvarmning i toluen ved 80°C i 2 timer. Smp. 148,7°C.
5 (+-)N-cyclopropylmethyl-N-methyl-3-(3,4-methylendioxy-phenoxy)-3-phenylpropylamin, oxalat (Forbindelse 20) 10 Fremstilling fra forbindelse (19) og brommethylcyclopropan ved anvendelse af metoden som beskrevet for forbindelse (1). Refluxtid 4,5 timer. Smp. 150,0°C.
(+-)N-butyl-N-methyl-3-(3,4-methylendioxyphenoxy)-3-phenyl-15 propylamin, oxalat (Forbindelse 21)
Fremstillet fra forbindelse (19) og 1-brombutan som beskrevet for forbindelse (1). Refluxtid 19 timer. Smp. 127,0°C.
20 EKSEMPEL 4 (+-)3-(5-indanyloxy)-N,N-dimethyl-3-phenylpropylamin, oxalat (Forbindelse 22) 25 -
Fremstillet fra forbindelse (11) og 5-indanol ved reflux i 75 timer som beskrevet for forbindelse (12). Smp. 153,2°C.
30 (+-)3-(5-indanyloxy)-N-methyl-3-phenylpropylamin, oxalat (Forbindelse 23)
Fremstillet fra forbindelse (22) og CICOOCHCICHg som beskre-35 vet for forbindelse (19). Smp. 161,4°C.
16
DK 165405 B
(+-)N-butyl-3-(5-indanyloxy)-N-methyl-3-phenylpropylamin, oxalat (Forbindelse 24) 5 Fremstillet fra forbindelse (23) og 1-brombutan som beskrevet for forbindelse (1). Smp. 172,5°C.
(+-)N-cyclopropylmethyl-3-(5-indanyloxy)-N-methyl-3-phenylpropylamin, oxalat (Forbindelse 25) 10 -i-
Fremstillet fra forbindelse (23) og brommethylcyclopropan som beskrevet for forbindelse (1). Smp. 175,8°C.
15 EKSEMPEL 5 (+-)N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(3-trifluoromethylphenoxy)propyl-amin, oxalat (Forbindelse 26) 20
Fremstillet fra forbindelse (11) og 3-trifluoromethylphenol ved reflux i 75 timer, som beskrevet for forbindelse (12). Smp. 167,7°C.
25 (+- )N-methyl-3-phenyl-3-( 3-trifluoromethylphenoxy )propyl- j* amin, oxalat (Forbindelse 27)
Fremstillet fra forbindelse (26) ved hjælp af C1C00CHC1CH^ 30 som beskrevet for forbindelse (19). Smp. 157,7°C.
(+- )N-butyl-N-methyl-3-phenyl-3- (3-trifluoromethylphenoxy) -propylamin, oxalat (Forbindelse 28)
Fremstillet som beskrevet for forbindelse (1) fra 1-brombutan og (27). Smp. 153,2°C.
35 (+- )N-cyclopropylmethyl-N-methyl-3-phenyl-3-(3-trifluoro- methylphenoxy)propylamin, oxalat (Forbindelse 29) 17 5 Fremstillet fra forbindelse (27) og brommethylcyclopropan som beskrevet under (1). Smp. 150,6°C.
EKSEMPEL 6 10 (+- )3-(2-cyanophenoxy)-N,N-dimethyl-3-phenylpropylamin, oxalat (Forbindelse 30)
Forbindelsen fremstilledes fra (11) og 2-cyanophenol som 15 beskrevet for (12) ved reflux i 10 timer. Smp. 138-43°C.
EKSEMPEL 7 (+- )N, N-dimethyl-3- (2-methylphenoxy) -3-phenylpropylamin, 20 oxalat (Forbindelse 31)
Fremstilling fra (11) og 2-methylphenol ved reflux i 27 timer som beskrevet for forbindelse (12). Smp. 169-171°C.
25 EKSEMPEL 8 (+-)3-( 2-methoxyphenoxy )-N, N-dimethyl-3-phenylpropylamin, oxalat (Forbindelse 32) 30 -
Fremstillet fra (11) og 2-methoxyphenol ved reflux i 1 time som beskrevet for forbindelse (12). Smp. 127-130°C.
35 (+- )N-butyl-N-methyl-3-( 2-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin, oxalat (Forbindelse 33) 18
DK 165405B
Fremstillet fra N-methyl-3-(2-methoxyphenoxy)-3-phenylpropyl-amin og 1-brombutan ved reflux i ethanolopløsning i 10 timer som beskrevet for forbindelse (1). Smp. 102-6°C.
5 10 15 20 25 30 35 .

Claims (10)

19 DK 165405B
1. Aryloxyphenylpropylaminer KENDETEGNET VED, at de har den generelle formel I 5 (O)
10 CH-O-R2 (i) CH^CI^N-R1 ch3 15 hvor R^ er C3_^-cycloalkyl, C^_g-cycloalkylalkyl, g-alkenyl eller C3_1Q-alkyl uforgrenet eller forgrenet og eventuelt 20 monosubstitueret med C^_^-alkoxy eller aryloxy; og 2 R er 3,4-methylendioxyphenyl eller aryl som kan være monosubstitueret med cyano, halogen, C^__g-alkyl, C^_g-alkoxy, C2_g-alkenyl, trifluoromethyl, C3_5~ alkylen, aryl-25 oxy eller aralkoxy, eller et salt heraf med en farmaceutisk acceptabel syre. 2-_ En forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den 30 er N-butyl-N-methyl-3-phenyl-3~(4-trifluorornethylphenoxy)-propylamin eller et salt heraf med en farmaceutisk acceptabel syre. 3^ En forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den 35 er N-cyclopropylmethyl-N-methyl-3-phenyl-3-(4-trifluorome-thylphenoxy)propylamin eller et salt heraf med en farmaceutisk acceptabel syre. DK 165405B 20
4. En forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er N-butyl-N-methyl-3-phenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naph-thoxy)propylamin eller et salt heraf med en farmaceutisk acceptabel syre. 5
5. En forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er N-butyl-3-(5-indanyloxy )-N-methyl-3-phenylpropylamin eller et salt heraf med en farmaceutisk acceptabel syre. 10 6^ En forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er N-cyclopropyl-N-methyl-3-phenyl-3-(3-trifluoromethylphe-noxy)propylamin eller et salt heraf med en farmaceutisk acceptabel syre. 15 7j_ En analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbind else ifølge krav 1, KARAKTERISERET ved: a) omsætning af en forbindelse med den generelle formel II 20 (O) (II)
25 CH-O-R2 CH2CH2NHCH3 2 30 hvor R har den ovenfor definerede betydning, med en forbindelse med den generelle formel R1-X , hvor X er en fraspaltelig gruppe f.eks. halogen og R"** har den ovenfor definerede betydning, hvorefter den vundne forbindelse I evt. omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
8. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som aktiv ingrediens indeholder en forbindelse ifølge krav 1-6 35 21 UK IOO<+UO D eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortynder.
9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 8 egnet til at 5 forhindre kalcium overload i hjerneceller hos pattedyr, inklusiv mennesker, KENDETEGNET VED, at præparatet som aktiv ingrediens indeholder en forbindelse ifølge krav 1-6 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortynder . 10
10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 8 og 9, hvor det er i form af en oral dosisenhed, KENDETEGNET VED, at det som aktiv ingrediens indeholder 1-100 mg af den aktive forbindelse ifølge krav 1-6. 15
11. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1-6 eller et farmaceutisk salt heraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af et symptom relateret til kalcium overload i hjerneceller hos pattedyr, inklusiv mennesker, 20 også omfattende indgivelse til nævnte individ af en kalcium overload blokerende mængde af en forbindelse ifølge krav 1-6. 25 1 35
DK626188A 1987-12-01 1988-11-10 Aryloxyphenylpropylaminer og deres farmaceutisk acceptable salte, deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser DK165405C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK626188A DK165405C (da) 1987-12-01 1988-11-10 Aryloxyphenylpropylaminer og deres farmaceutisk acceptable salte, deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK630987 1987-12-01
DK630987A DK630987D0 (da) 1987-12-01 1987-12-01 Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
DK626188A DK165405C (da) 1987-12-01 1988-11-10 Aryloxyphenylpropylaminer og deres farmaceutisk acceptable salte, deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
DK626188 1988-11-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK626188D0 DK626188D0 (da) 1988-11-10
DK626188A DK626188A (da) 1989-06-02
DK165405B true DK165405B (da) 1992-11-23
DK165405C DK165405C (da) 1993-04-13

Family

ID=8148552

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK630987A DK630987D0 (da) 1987-12-01 1987-12-01 Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
DK626188A DK165405C (da) 1987-12-01 1988-11-10 Aryloxyphenylpropylaminer og deres farmaceutisk acceptable salte, deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK630987A DK630987D0 (da) 1987-12-01 1987-12-01 Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse

Country Status (18)

Country Link
US (3) US4962122A (da)
EP (1) EP0318727B1 (da)
JP (1) JP2687977B2 (da)
KR (1) KR890009845A (da)
AT (1) ATE102600T1 (da)
AU (1) AU610297B2 (da)
CA (1) CA1336195C (da)
DE (1) DE3888300T2 (da)
DK (2) DK630987D0 (da)
ES (1) ES2061605T3 (da)
FI (1) FI885592A7 (da)
IE (1) IE65810B1 (da)
IL (1) IL88324A (da)
NO (1) NO170849C (da)
NZ (1) NZ227128A (da)
PH (1) PH27498A (da)
PT (1) PT89131B (da)
ZA (1) ZA888559B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
IL98108A0 (en) * 1990-05-17 1992-06-21 Lilly Co Eli Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
EP0576766A1 (en) * 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
WO2000058262A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 Eli Lilly And Company Stereospecific method for preparing tomoxetine and intermediates thereof
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004153D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
US7037932B2 (en) * 2001-05-18 2006-05-02 Eli Lilly And Company Heteroaryloxy 3-substituted propanamines as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN100347262C (zh) * 2003-11-13 2007-11-07 同济大学 一种水溶性建筑粘结剂及其制备方法
US7378553B2 (en) * 2004-06-28 2008-05-27 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Isolated atomoxetine impurity, processes for the preparation of atomoxetine impurities and their use as reference standards
US7439399B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride
ITMI20061987A1 (it) * 2006-10-16 2008-04-17 Archimica Srl Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine.
WO2008081477A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-10 Natco Pharma Limited 3-aryloxy 3-substituted propanamines
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
CN110627664B (zh) * 2018-06-25 2022-07-29 北京安博睿达医药科技有限公司 一种新的氟西汀类似物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3253040A (en) * 1962-12-10 1966-05-24 Union Carbide Corp Process for the production of primary 3-hydrocarbyloxypropylamines
GB1058822A (en) * 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
CH609331A5 (en) * 1974-01-10 1979-02-28 Lilly Co Eli Process for the preparation of 3-aryloxy-3-phenyl-propylamines
FR2432500A1 (fr) * 1978-02-24 1980-02-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la benzene propanamine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
GB2060622B (en) * 1979-09-14 1983-05-25 Wyeth John & Brother Ltd 3-aryl-3-aryloxyalkylamines
DE2950135A1 (de) * 1979-12-13 1981-06-19 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Basischer aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3017812A1 (de) * 1980-05-09 1981-11-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Cyclopropanderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4432995A (en) * 1980-12-22 1984-02-21 American Cyanamid Company 5-[2-(Ethylamino)-1-hydroxylethyl] anthranilonitrile and the use thereof in meat producing animals
US4472427A (en) * 1980-12-23 1984-09-18 Merck & Co., Inc. (Aralkylamino-2-OR-propoxy)heterocyclic compounds
IL89854A (en) * 1988-04-08 1994-02-27 Lilly Co Eli Phenoxypropanamines, the process for their preparation and medicinal preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU2639788A (en) 1989-06-01
IE65810B1 (en) 1995-11-15
JP2687977B2 (ja) 1997-12-08
CA1336195C (en) 1995-07-04
NZ227128A (en) 1991-04-26
NO170849B (no) 1992-09-07
NO170849C (no) 1992-12-16
ES2061605T3 (es) 1994-12-16
ZA888559B (en) 1989-08-30
FI885592L (fi) 1989-06-02
US5019592A (en) 1991-05-28
ATE102600T1 (de) 1994-03-15
EP0318727A3 (en) 1990-09-12
FI885592A0 (fi) 1988-12-01
KR890009845A (ko) 1989-08-04
EP0318727B1 (en) 1994-03-09
IL88324A0 (en) 1989-06-30
AU610297B2 (en) 1991-05-16
US4962122A (en) 1990-10-09
IE883475L (en) 1989-06-01
US4970232A (en) 1990-11-13
EP0318727A2 (en) 1989-06-07
PT89131B (pt) 1993-05-31
IL88324A (en) 1993-04-04
DE3888300T2 (de) 1994-06-16
DE3888300D1 (de) 1994-04-14
NO885346L (no) 1989-06-02
DK165405C (da) 1993-04-13
JPH02242A (ja) 1990-01-05
FI885592A7 (fi) 1989-06-02
DK626188A (da) 1989-06-02
PH27498A (en) 1993-07-23
PT89131A (pt) 1989-12-29
DK630987D0 (da) 1987-12-01
DK626188D0 (da) 1988-11-10
NO885346D0 (no) 1988-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102610047B1 (ko) S-케타민의 (s)-csa 염, s-케타민의 (r)-csa 염 및 s-케타민의 제조 방법
DK165405B (da) Aryloxyphenylpropylaminer og deres farmaceutisk acceptable salte, deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
US5145870A (en) Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use
US5019582A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
RU2057120C1 (ru) N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью
PT87163B (pt) Processo para a preparacao de 1-fenil-3-naftaleniloxi-propanaminas
EP0576766A1 (en) Propanolamine derivatives, their preparation and use
EP0571685A1 (en) Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
US5158961A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
US5102894A (en) Substituted piperidine compounds and their use
JPH05501882A (ja) 抗コリン性薬剤
US5208232A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
EA042464B1 (ru) Соль (s)-кск s-кетамина, соль (r)-кск s-кетамина и способы получения s-кетамина
DK165918B (da) 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed