JPH02242A - アリールオキシフエニルプロピルアミンおよびその製造方法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は治療上活性なアリールオキシフェニルプロピル
アミン、その製造方法およびその化合物を含む薬学的組
成物に関する。この新規化合物は無酸素症、虚血、片頭
痛およびてんかんの治療に有用である。

脳細胞におけるカルシウムの蓄積（カルシウムオーバー
ロード）は脳内での制御されない機能冗進朋後、例えば
［？、片頭痛、無酸素症および虚血後に見られる。細胞
中のカルシウム濃度は細胞機能の調節に極めて重要であ
るので、制御されない高濃度の細胞カルシウムは、当該
徴候にそして場合により上記の疾患と結びついた退行性
の変化にも導き、または間接的に引き起こすであろう。

それ故、脳細胞に選択的なカルシウムオーバーロード遮
断薬は無酸素症、虚血、片頭痛およびてんかんに有用で
あろう。

ニフェジピン、ベラパミルおよびジルチアゼムのような
よく知られたカルシウムアンタゴニストはカルシウムの
末梢取込みに対して、例えば、血管および心臓中で活性
を有しているが、脳細胞中のカルシウムオーバーロード
に対しては非常に低い活性しか示さない。

従って、本発明の目的は脳細胞中のカルシウムオーバー
ロードに対する活性を有する新規化合物を提供すること
である。

本発明の新規化合物は、一般式（＋） ＣＩＩ　ｚｃ　Ｈ，Ｎ−Ｒ’ Ｃ１１゜ 〔式中、 Ｒ１はＣ１〜Ｃ７−シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１゜−
アルキル基、あるいは直鎖状、分枝状もしくは環状で、
未置換のまたはＣ＋””Ｃａ−アルコキシ基、アリール
オキシ基もしくはシクロアルキル基で置換されているこ
とができるアルケニル基、あるいはシクロアルキルアル
キル基であり、 Ｒ２は、３，４−メチレンジオキシフェニル基、場合に
よりｌまたはそれ以上のシアノ基、ハロゲン原子、Ｃ，
−Ｃ，−アルキル基、Ｃ，−Ｃ６−アルコキシ基、０１
〜Ｃ４−アルケニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜
Ｃ５−アルキレン基、アリールオキシ基またはアルアル
コキシ基で置換されているアリール基またはへテロアリ
ール基である。〕 で表されるアリールオキシフェニルプロピルアミンおよ
び薬学的に容認できる酸を有するその塩である。

このような塩として、無機および有機酸付加塩、例えば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルフアート、ホスファ−ト
、アセタート、ラフタート、マレアート、シトラード、
ラフタート、テトラート、オキサラート、または同様の
薬学的に容認できる無機または有機酸付加塩が挙げられ
る。

本発明はまた上記化合物の製造方法にも関する。

この方法は、 ａ）一般式（Ｉｔ） ＣＩＩ□ＣＩｌ□ＮＨＣ１ｌ　３ （式中１、Ｒ１は上記の意味を有する。〕で表される化
合物と、一般式 〔式中Ｘはハロゲン原子のような脱離基であり、そして
Ｒ１は上記の意味を有する。〕 で表される化合物とを反応させる、およびｂ）式（Ｉ［
［） ％式％ で表される化合物と式（ＩＶ） Ｒ”０１１　　　　　　　　（ＩＶ） 〔式中、Ｒｚは上記の意味を有する。〕で表される化合
物とを反応させ、一般式（Ｖ）ＣＨ２Ｇ　Ｈｚ　Ｎ（Ｃ
１ｌ　３）　ｚで表される化合物とする、および Ｃ）式■で表される化合物を、対応するヒドロキシ化合
物からＳＯＣ１，を用いて製造し、その際ヒドロキシ化
合物は対応するオキソ化合物のＮａＢＨ４還元により製
造され、当該オキソ化合物はマンニッヒ反応により製造
され、 ｄ）一般式（Ｉｆ）で表される化合物を、一般式（Ｖ）
で表される化合物をＣＩＣ０ＯＣＩＩＣＩＣＨ３を用い
て脱メチル化することにより製造する ことを特徴とする。

本発明の化合物の薬理学的特性は脳シナプトソームへの
カルシウムの取込みを阻害するその能力を求めることに
より説明され得る。

■＝ 神経膜の脱分極により、膜内のいわゆるｒ電圧作動カル
シウムチャンネルＪ　（ＶＯＣ）が開き、細胞外領域か
らカルシウムが多量に流入する。粗シナプトソーム調製
物（いわゆるＰ２分画）は神経膜により取り囲まれた小
胞を含み、このような調製物中で脱分極で誘発されるｖ
ＯＣの開口の研究が可能である。このモデルの中で、４
５Ｃａ流人はシナプトソーム内で、上昇したカリウム濃
度を用いた脱分極により誘発され、この刺激された取込
みに関する試験物質の効果が研究されている（Ｎａｃｈ
ｓｈｅｎ＋Ｄ、八、および［１ｌａｕｓｔｅｉｎ、　Ｍ
、Ｐ、＋　Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍｃｏｌ、。

川、　５７９　（１９７９））。

アッセイ： 雄−１ｓｔａｒラツトを話頭し、大脳皮質を除去しそし
て２０ｍ１の氷冷した０、３２Ｍのショ糖中にガラス製
ホモジナイザーを用いてテフロン乳棒でホモジネートす
る。シナプトソームを単離する続く全工程は０〜４°Ｃ
でなされる。このホモジネートを１１００Ｏｘで１０分
間遠心分離し、得られる上澄み液を１８００　ｘ　ｇで
２０分間再び遠心分離する。このペレット（Ｐ２）を０
．３２Ｍのシ＊ｔＪ！（原組ＨＪｔ　ｌ　ｇあたり１０
　ｍｌ　）中にテフロン乳棒で再懸濁する。

この粗シナプトソームサスペンションのアリコート（０
，０５０ｍ１）を、０．６２５１ｄのＮａＣ１緩衝液（
１３６ｍＭ　ＮａＣ１，４ｍＭ　ＭＣＩ、　０．３５ｍ
Ｍ　ＣａＣＩｇ、　１．２ｍＭ　ＭｇＣ１ｚ。

２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ＨＣＩ、　１２ｍＭグルコース、
　ｐｌ＋　７．４）および種々の薬物を４８％エタノー
ルに溶解した溶液０．０２５　ｍｌを含むガラス管に加
える。この管を３０分間氷上で次いで６分間水浴中３７
°Ｃでブレインキュベートする。

取込みは、非脱分極試料では１４５ｍＭ　ＮａＣｌにそ
して脱分極試料では１４５ｍＭ　ＫＣＩに、０．４．ｄ
の”ＣａＣ１ｇ（特異的活性・２９〜３９　Ｃｉ／ｇ；
　０．５　Ｃｉ／アッセイ）を添加することにより直ち
に開始される。インキュベトは１５秒間続ける。

取込みは、１４５ｍＭ　ＫＣＩ、　７ｍＭ　ＥＧＴＡお
よび２０ｍＭＴｒｉｓ　ＨＣＩを含むｐＨ７，４の冷溶
液５　ｍｌで３回洗浄したＧＦ−Ｃガラス繊維フィルタ
ーを通して素早（濾過することにより終了させる。フィ
ルター面上の放射能量は液体シンチレーション分光測定
により求められる。

試１し目咀： 試験物質を４８％エタノール１０　ｍｌに濃度０．４４
　ｍｇ／ｍｌで溶解する。希釈を４８％エタノールで行
い、最終濃度０．１．０．３．１．３および１０　ｕ　
ｇ／ｍｌとする。実験は二重に行う。脱分極および非脱
分極試料用の対照もアッセイし、そして試験物質は脱分
極試料中でのみ試験する。

Ｕ： 試験値は旺Ｃ（対照と非常に異なる（Ｐ＜　Ｏ，Ｑ５．
スチューデント式テス）　）　４　Ｓ　Ｃａの刺激され
た取込みを阻害する試験物質最小濃度（μｇ／ｍｌ）　
）として記載する。

数種の本発明の化合物を試験することにより得られた試
験結果を次の第１表に示す。

第１表 ＭＢＣ（／ｍ＋） ３．０ １．０ ０．３ ０．３ ０．３ ０．３ 〉１．０ ヘラパミル０ ニフェジピン４ ＞１０ ジルチアゼム３〉１０ 本よく知られたカルシウムアンタコ゛ニスト本発明の化
合物は慣用のアジュバント、基剤または希釈剤とともに
、所望ならば薬学的に容認できる酸付加塩の形で、薬学
的組成物でかつその単位用量の形態に置くことができ、
そしてそのような形態において、経口で使用する場合に
は、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセル剤、または
゛液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、も
しくはそれらを充填したカプセル剤として、直腸投与の
場合には座剤の形で、または非経口的に（皮下を含む）
使用する場合には無菌の注射用溶液の形で用いることが
できる。このような薬学的組成物およびその単位剤形は
慣用の成分を慣用の割合で、付加的な活性化合物または
有効成分とともにまたはを伴わずに含むことができ、そ
してそのような単位剤形は、使用されるべき指示された
一日用量範囲に比例した、カルシウムオーバーロードを
遮断するのに適当な有効量の活性成分を含むことができ
る。従って１錠あたり活性成分１０ｍｇまたはより広範
にｌθ〜１００　ｍｇを含む錠剤は適当な代表的単位剤
形である。

本発明の化合物は従って薬学的製剤の調合に、例えばヒ
トを含む哺乳類に対して経口的または非経口的に投与す
る場合に、ガレヌス調剤の慣用の方法に従って使用され
ることができる。

慣用の賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない
非経口または腸内投与に適当な薬学的に容認できる有機
または無機基剤物質である。

このような基剤としては例えば水、塩溶液、アルコール
、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシラ
ード化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モ
ノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトー
ル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースならび
にポリビニルピロリドンが挙げられる。

薬学的製剤は滅菌され所望ならば活性化合物と有害な反
応を起こさない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える
塩、緩衝剤および／または着色物質等と混合されること
ができる。

非経口的に適用する場合、特に適しているのは注射用溶
液または懸濁液であり、ポリヒドロキシラード化したひ
まし油に溶解した活性化合物を含む水溶液が好ましい。

アンプルは便利な単位剤形である。

タルクおよび／または炭水化物基剤または結合剤等を有
する錠剤、糖剤、またはカプセル剤（基剤は好ましくは
ラクトースおよび／またはコーンスターチおよび／また
はポテトスターチ）は特に経口投与に適している。シロ
ップ剤、エリキシル剤等は甘くされたビニクルが使用さ
れ得る場合に使用されることができる。

一般に、本発明の化合物は薬学的に容認できる基剤中単
位用量あたり０．０５〜１００ａ＋ｇを含む剤形に調剤
される。

本発明による化合物の用量は、患者たとえばヒトに薬物
として投与する場合０．１〜３００ｍｇ／日、好ましく
は１０〜１００ｍｇ／日である。

慣用の錠剤化技術により製造される典型的な錠剤は、 活性化合物　　　　　　　　　５．０■ラクトース（Ｌ
ａｃｔｏｓｕｍ）　　　　６７．８　ｍｇ　Ｐｈ、　Ｅ
ｕｒ。

アビセル（商標：　Ａｖｉｃｅｌ）　　　３１．４　ｍ
ｇチアンーライト（商標：＾ｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＰ
　８Ｂ　　　　　　　　１．０　ｒａｇステアリン酸マ
グネシウム　　０．２５ｍｇ　Ｐｈ、　［Ｅｕｒ。

（Ｍａｇｎｅｓｓｉ　５ｔｅａｒａｓ）を含む。

高いカルシウムオーバーロード遮断活性のため、本発明
の化合物は、脳細胞におけるカルシウムオーバーロード
を遮断するのに有効な量で投与された場合、哺乳類の脳
細胞におけるカルシウムの蓄積に関連した徴候の治療に
非常に有用である。本発明の化合物の重要なカルシウム
オーバーロード遮断活性は無酸素症、虚血、片頭痛およ
びてんかんに対する活性を含む。従って、本発明の化合
物はカルシウムオーバーロード遮断薬を必要とする対象
、例えばヒトを含む動物の生体に、所望ならば薬学的に
容認できる酸付加塩（例えば、とりわけ通常または慣用
の方法で、例えば溶液状態にある遊離塩基を酸と一緒に
乾燥するまで蒸発することにより調製された、臭化水素
塩、塩酸塩またはスルフアート）の形で、通常薬学的に
容認できる基剤または希釈剤と同時にまたはと共に、特
におよび好ましくはその薬学的組成物の形で、経口、直
腸または非経口（皮下を含む）経路により、カルシウム
オーバーロード遮断に有効な量、とりわけそのカルシウ
ムオーバーロード遮断活性による無酸素症、虚血、片頭
痛またはてんかんの治療に有効な量で投与されることが
できる。適当な用量範囲は一日０．１〜３００　ｍｇ、
・好ましくは一日１０〜１００■、そして特に−日３０
〜７０■であり、通常通り投与の正確な方法、投与され
る形態、投与が向けられる徴候、関係する対象および関
係する対象の体重、そして担当の医師または獣医師の好
みおよび経験によって決める。

（実施例） 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。

例１ （＋−）ニーメチル−瓦−ペンチルー３−フェニル−３
−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルアミ
ン、マレイナート　　ム　１ 標題の化合物を（＋−）−Ｎ−メチル−忍−（３−フェ
ニル３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピ
ル）アミン、ヒドロクロリド（１ｇ）、炭酸カリウム（
２ｇ）およびブロモペンタン（１ｍｌ）から無水エタノ
ール（５０ｍｌ）中で４０時間還流することにより製造
する。

この混合物を冷却し、アセトン／エーテル（１／１）（
５０ｍｌ）を添加し、この混合物を濾過する。濾液を乾
燥するまで蒸発させ、次いで希ＮａＯＨ−溶液に懸濁し
エーテルで抽出する。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）
　シ乾燥するまで蒸発させる。標題の化合物をアセトン
溶液中でマレイナートとして沈澱させる。融点９９°Ｃ
０ 次の化合物は上述の方法と正確に同一の方法でブロモペ
ンクンの代わりに適当なブロモ化合物と反応することに
より得られる。

（十−）呈−メチル−３−フェニル−ユニプロピル−３
−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−プロピル、
オキサラート　　Ａ２ 還流時間９時間。アセトン溶液中でオキサラートとして
沈澱させる。融点１６７−９°Ｃ０（＋−）！−ブチル
ー瓦−メチルフェニルー３−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−プロピルアミン、オキサートＡ３ 還流時間２２時間。シリカゲルカラム上でＣＨｚＣｌｚ
を溶離剤として用いて遊離アミンを精製する。アセトン
／エーテルからオキサラートとして結晶化させる。融点
１６０−２°Ｃ０ （＋−）Ｎ−シクロプロピルメチルニーニーメチル−３
−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ
）−プロピルアミン、オキサーート　　入　４還流時間
４時間。アセトン／エーテルから結晶化させたオキサラ
ート。融点１４Ｂ、４°Ｃ０（＋−）Ｎ−アリル−Ｎ−
メチル−３−フェニル−３−（４−１−リフルオロメチ
ルフェノキシ）−プロピルアミン、オキサーート　　Ａ
５ 等モル量のアミンおよびアルキルプロミドを使用する。

還流時間１時間、室温１６時間。融点１０４．５°Ｃ０ （＋−）Ｎ−５−ヘキシル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フ
ェニル−３（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロ
ピルアミン、オキサラート　　人　６ 還流時間１９時間。アセトン／エーテルから結晶化させ
たオキサラート。融点１２６．１　’Ｃ０（＋−）Ｎ−
２−エトキシエチル−Ｎ−メチル３−フェニル−３（４
−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルアミン、オ
キサラート　　八　７ 還流時間１２０時間。融点１２７．５°Ｃ０（卜）Ｎ−
メチル−Ｎ−（４−フェノキシブチル）−３−フェニル
−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル
アミン、オキサラ−１・　　入　８ 還流時間１４０時間。シリカゲルカラムでＣＩｌ□Ｃ１
２／Ｃ１ｈＯ１１（９：１）を溶離剤として用いて精製
する。融点９５．７°Ｃ０ （＋−）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３
−フェニル３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）
プロピルアミン　オキサラ−人　９ 還流時間４８時間。粗生成物をシリカゲルカラムでＣ）
ｌｚｃｈ／Ｃ１ｈＯＨ（９：１）を溶離剤として用いて
精製する。融点１６９．５°Ｃ０ 例２ （ト）３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパ
ツール　化ム　１０） β−ジメチルアミノプロピオフェノン（２０，３ｇ）を
無水エタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１
，０９ｇ＞を添加し混合物を室温で１９時間攪拌する。

次いで反応混合物を乾燥するまで蒸発させる。残留物を
１１２０／ジエチルエーテルで抽出する。

合わせたエーテル層を乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シ濾過し蒸
発させると’ｌｌ　ＮＭＲスペクトルによって同定され
た黄色の油状物として（ｌＯ）が得られる。

（＋−）３−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル
プロピルアミン　ヒドロクロ！　　　入　１１）（＋−
）３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパツー
ル（１０）　（１９ｇ）をＣｌ１ｚＣｈ　（２０Ｑｍｆ
ｆｉ）に溶解させる。この溶液をＩＩｃＩ（ｇ）で飽和
させる。チオニルクロリド（１７ｄ）を２０分間にわた
って滴下して加え、わずかに還流する。続いて５時間還
流して沈澱を形成させる。反応混合物の冷却および蒸発
により黄色がかった結晶性塊が生じ、これをアセトンで
数回洗浄することによりリンスすると’ＩＩ　ＮＭＨに
より同定された標題の化合物の無色の結晶が得られる。

（＋−）Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）−プロピ
ルアミン、オキサラート　　入　１２） ５．６．７．８−テトラヒドロ−２−ナフトール（７，
４ｇ）およびＮａＱＩＩ（２ｇ）を無水エタノール（１
００ｍｌ）に室温で攪拌することにより溶解する。全て
が溶解した時化合物（１１）　（６ｇ）を添加し、この
混合物を１２０時間還流する。この混合物を乾燥するま
で蒸発させ、残留物を４Ｍ　Ｎａ０１１／ジエチルエー
テルから抽出する。

合わせたエーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濾過し
、濾液を乾燥するまで蒸発させると油状物が生じる。こ
の油状物を、等モル量の無水シュウ酸および遊離アミン
を混合することによりオキサラートとして沈澱する。融
点１６４．４°Ｃ０ （＋−）Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（５，６，７
，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）〜プロピルアミ
ン、オキサラート　　Ａ１３） 遊離塩基として化合物（１２）　（２ｇ）を無水１．２
−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解する。１−クロロ
エチルクロロホルマー）　（０，７６ｍ１）を冷却下に
滴加する。この溶液を１時間還流し乾燥するまで蒸発さ
せる。

メタノール（５０ｍｌ）を添加し、この溶液を３時間還
流する。続いて蒸発させ４Ｍ　ＮａＯＨ／エーテルから
留出すると、エーテル層の蒸発後黄色の油状物が得られ
る。アセトン溶液中で等モル量のアミンと無水シュウ酸
とを混合することによる沈澱物。融点１９０．２’Ｃ。

次の化合物は例１、化合物ｌに記載されたように化合物
（１３）から製造される。

０−）Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−３−フェニル−３−
（５，６゜７．８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）−
プロピルアミン　オキサーート　　人　１４） 還流時間７時間。融点１６８．４°Ｃゆ（＋−）Ｎ−シ
クロプロピルメチル−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）プ
ロピルアミン　オキサーート　　Ａ１５還流時間４．５
時間。融点１３４．８°Ｃ６（＋−）Ｎ−ブチル−Ｎ−
メチル−３−フェニル−３−（５，６，７゜８−テトラ
ヒドロ−２−ナフトキシ）プロピルアミン、オキサーー
ト１６ 還流時間１８時間。融点１６０．８℃。

（＋ＪＮ−メチルーＮ−（２−メチルプロピル）−３−
フェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフトキシ）プロピルアミン　オキサーート　　ム　１
７還流時間４８時間。融点１５３．２℃。

（＋−）Ｎ−メチル−３−フェニル−Ｎ−プロピル−３
−（５，６゜７．８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）
プロピルアミン、オキサーート　　人　３４ 還流時間６時間。シリカゲルカラム７ＣＨｚＣ１ｚ／Ｃ
１１，０Ｈ（９：１）を溶離剤として使用して精製。融
点１６９．１〜１６９．７°Ｃ０ 例３ （＋−）Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３，４−メチレンジ
オキシフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン、オ
キサラート　　　　人　　１８ 化合物（１１）と３．４−メチレンジオキシフェノール
とを化合物（１２）について記載されているように製造
。融点９６．９°Ｃ０ （＋−）Ｎ−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシ
フェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン、オキサラ
ート入１９ （１８）とＣＩＣ００ＣＩＩＣＩＣＨ３とから化合物（
１３）について記載されているように製造。但し、溶剤
として１゜２−ジクロロエタンの代わりにナトリウム乾
燥トルエンを使用する。トルエン中８０℃で２時間加熱
。

融点１４Ｂ、７°Ｃ０ ０−）Ｎ−ジクロプロピルメチル−Ｎ−メチル−３〜（
３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−フェニル
プロピルアミン　オキサーート　　八　２０ 化合物（１９）とブロモメチルシクロプロパンとから化
合物（１）について記載されている方法を用いて製造。

還流時間４．５時間。融点１５０．０　’Ｃ。

（＋−）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−メチ
レンジオキジフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミ
ン、オキサラート　　人　２１ 化合物（１９）と１−ブロモブタンとから化合物（１）
について記載されているように製造。還流時間１９時間
。融点１２７．０°Ｃ６ 例４ （＋−）３−（５−インダニルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−３フエニルプロピルアミン、オキサラート（化合
物化合物（１１）と５−インダノールとから化合物（１
２）について記載されているように７５時間還流するこ
とにより製造。融点１５３．２°Ｃ０ （＋−）３−（５−インダニルオキシ）−Ｎ−メチル−
３−フェニルプロピルアミン、オキサラート　　入２３
化合物（２２）とＣＩｃ０Ｏ（ｊｌｃ　Ｉｃ１１　、と
から化合物（１９）について記載されているように製造
。融点１６１．４°Ｃ０（＋−）Ｎ−ブチル−３−（５
−インダニルオキシ）−Ｎ−メチル３−フェニルプロピ
ルアミン、オキサラート（他人２４ 化合物（２３）と１−ブロモブタンとから化合物（１）
について記載されているように製造。融点１７２．５°
Ｃ０ （＋−）Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（５−インダ
ニルオキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミ
ン、オキサラート　他人　２５ 化合物（２３）とブロモメチルシクロプロパンとから化
合物（１）について記載されているように製造。

融点１７５．８°Ｃ０ 例５ （＋−）Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３−（３−
トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルアミン、オキ
サラート　　人　２６ 化合物（１１）と３−トリフルオロメチルフェノールと
から化合物（１２）について記載されているように７５
時間還流することにより製造。融点１６７．７°Ｃ０（
＋−）Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（３−トリフル
オロメチルフェノキシ）プロピルアミン、オキサラート
入２７ 化合物（２６）からＣＩＣ０ＯＣｆｌＣＩＣ１ｌ＋を用
いて化合物（１９）について記載されているように製造
。融点１５７．７　　°Ｃ０ （＋−）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−
（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルアミン
、オキサラート（合物２８） 化合物（１）について記載されているように１−ブロモ
ブタンと（２７）とから製造。融点１５３．２°Ｃ０（
＋−）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル−３−フ
ェニル−３−（３−１−リフルオロメチルフェノキシ）
プロピルアミン、オキサラート　　人　２Ｏ化合物（２
７）とブロモメチルシクロプロパンとから（１）につい
て記載されているように製造。融点１５０．６“Ｃ０ 例６ （＋−）３−　（２−シアノフェノキシ）−Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−３フエニルプロピルアミン、オキサラート（化
合物この化合物は（１１）と２−シアノフェノールとか
ら（１２）について記載されているように１０時間還流
することにより製造される。融点１３８〜４３°ｃ０例
７ （＋−）Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−メチルフェノキ
シ）−３−フェニルプロピルアミン　オキサラート　　
人　３１）（１１）と２−メチルフェノールとから化合
物（１２）について記載されているように２７時間還流
することにより製造。融点１６９〜１７１″ｃ０例８ （＋−）３−（２−メトキシフェノキシ）　−Ｎ、　Ｎ
−ジメチル−３フエニルプロピルアミン、オキサラート
（化合（１１）と２−メトキシフェノールとから化合物
（１２）について記載されているように１時間還流する
ことにより製造。融点１２７〜１３０°Ｃ０（＋　−）
　Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−（２−メトキシフェノ
キシ）−３−フェニルプロピルアミン、オキサラート人
３３ Ｎ−メチル−３−（２−メトキシフェノキシ）−３−フ
ェニルプロピルアミンと１−ブロモブタンとからエタノ
ール溶液中で１０時間還流することにより化合物（１）
について記載されているように製造。融点１０２−６°
Ｃ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ％式（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１はＣ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿１＿０−アルキル基、あるいは直鎖状、分枝状もし
   くは環状で、未置換のまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキ
   シ基、アリールオキシ基もしくはシクロアルキル基で置
   換されていることができるアルケニル基、あるいはシク
   ロアルキルアルキル基であり、 Ｒ＾２は、３，４−メチレンジオキシフェニル基、場合
   により１またはそれ以上のシアノ基、ハロゲン原子、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキ
   シ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルケニル基、トリフルオロメ
   チル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿５−アルキレン基、アリールオキ
   シ基またはアルアルコキシ基で置換されているアリール
   基またはヘテロアリール基である。〕 で表されるアリールオキシフェニルプロピルアミンおよ
   び薬学的に容認できる酸を有するその塩。 （２）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−フェニル−３−（４−
   トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルアミンである
   請求項１記載の化合物。 （３）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル−３−フ
   ェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プ
   ロピルアミンである請求項１記載の化合物。 （４）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）プロ
   ピルアミンである請求項１記載の化合物。 （５）Ｎ−ブチル−３−（５−インダニルオキシ）−Ｎ
   −メチル−３−フェニルプロピルアミンである請求項１
   記載の化合物。 （６）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニル
   −３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル
   アミンである請求項１記載の化合物。 （７）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾２は上記の意味を有する。〕 で表される化合物と、一般式 Ｒ＾１−Ｘ 〔式中Ｘはハロゲン原子のような脱離基であり、そして
   Ｒ＾１は上記の意味を有する。〕で表される化合物とを
   反応させることを特徴とする、請求項１記載の化合物の
   製造方法。（８）脳内にカルシウムを取り込むのを抑制
   するのに有効な、ある量の請求項１記載の化合物と、薬
   学的に容認できる基剤または希釈剤とからなる、ヒトを
   含む哺乳類の脳細胞中のカルシウムオーバーロードを妨
   げる際に使用するのに適した薬学的組成物。 （９）活性化合物１〜１００ｍｇを含む経口用量単位の
   形態にある、請求項８記載の薬学的組成物。 （１０）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１はＣ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿１＿０−アルキル基、あるいは直鎖状、分枝状もし
   くは環状で、未置換のまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキ
   シ基、アリールオキシ基もしくはシクロアルキル基で置
   換されていることができるアルケニル基、あるいはシク
   ロアルキルアルキル基であり、 Ｒ＾２は、３，４−メチレンジオキシフェニル基、場合
   により１またはそれ以上のシアノ基、ハロゲン原子、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキ
   シ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルケニル基、トリフルオロメ
   チル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿５−アルキレン基、アリールオキ
   シ基またはアルアルコキシ基で置換されているアリール
   基またはヘテロアリール基である。〕 で表されるピペリジン化合物および薬学的に容認できる
   酸を有するその塩の、カルシウムオーバーロードを遮断
   する量を、ヒトを含む哺乳類の脳細胞中のカルシウムオ
   ーバーロードに関連する指示症状の治療が必要な対象に
   投与する段階を含むことを特徴とする、当該治療が必要
   な対象において、当該症状を治療する方法。