PT88728B - Processo para a preparacao de acidos 3,5-di-hidroxi-6,8-nonadienoicos e de seus derivados, uteis como agentes hipocolesterolemicos - Google Patents

Processo para a preparacao de acidos 3,5-di-hidroxi-6,8-nonadienoicos e de seus derivados, uteis como agentes hipocolesterolemicos Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ÁCIDOS 3,5-DI-HIDROXI-6,8-NONADIENOICOS E DE SEUS DERIVADOS, DTEIS COMO AGENTES HIPOCOLESTEROLEMICOS a fórmula estereoquímica relativa (I):
H2 OH OH 0
em que R é hidrogénio, alquilo (G, -C-.) fenilo, benzilo ou um *· 3 χ 2 radical formador de um grupo éster; e R e R , tomados em conjunto formam o grupo ilideno de fórmula:
em que néOouleYé oxigénio, OCE^, enxofre, SCH^, metileno ou etileno.
processo consiste, por exemplo em se hidrolisar um composto de fórmula (I) pré-formado em que R é alquilo (C^-Cg), fenilo ou benzilo para obter um com posto de fórmula (I) em que R é hidrogénio.
•3Variados ácidos 3,5-dί-hidrοχi-6,8-ηοnadianóico substituidos e seus derivados, como definidos pela fórmula (I) a seguir, possuem actividade hipocolesterolémica (abaixamento do colesterol do sangue) e deste modo são úteis para a prevenção e tratamento de determinadas doenças cardiovasculares tais como artereosclerose.
Anteriormente referidos como compostos hipocolesterolémicos foram variados 6-feni1-6(2-feneti1)-,
6-(3-feni 1 propi 1)- e 6-(2-estiri 1)-4-hidroxi-6-hexanólidos substituidos incluindo, em particular,
e os correspondentes ácidos 3,5-di-hidroxi-omega-substituido-(hexan-, heptan-, octan-, e 6-hepten-)óico de anel aberto /Willard et al., Patentes Norte Americanas 4 375 475 e 4 459 422; ver também Mitsui et al., Patente Norte Aericaoa 4 198 425; Stokker et al., J. Med.Chem., Vol. 28, pag.347-358 ( 1985)/.
1 0 presente invento diz respeito a compostos hipocolesterolémicos possuindo a fórmula esteroquj_ mica relativa
em que R é hidrogénio, alquilo (Cj-C^), fenilo, benzilo ou um radical convencional de formação de um grupo éster que ê hidrolisável sob condições fisiológicas;
3
R e R , quando tomados separadamente, e R são cada um independentemente, alquilo (Cj-Cg), benzilo, naftilo, fenilo ou fenilo mono ou disubstituido pelo mesmo ou por substituin tes diferentes seleccionados dentro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, alquilo (Cj-Cg), CFg, alcoxi (Cj-Cg), benzilo e fenilo; com a condição de pelo menos um de R1 e R2 ser diferente de hidrogénio ou de alquilo (Cj-Cg); e
2
R e R , quando tomados em conjunto, são combinados com o átomo de carbono de ligação dupla ao qual estão ligados para formar um grupo ilideno biradical com a fórmula
ou
em que n é 0 ou 1 e Y ê oxigénio, OCHg, enxofre, SCH^, no (CH2) ou etileno (CH2CH2); e os seus sais catiónicos ceuticamente aceitáveis quando R ê hidrogénio.
metilefarmaExemplos destes grupos ilideno são
indan-l-ilideno;
8,9-dihidro-6H-benzociclohepten-5(7H)-ilideno;
3,4-dihidronaf-1(2H)-ilideno;
9-fluorenilideno;
X
9(10)-antracenilideno;
10H-dibenzo/ã,d7ciclohepten-5(11H)ilideno
4-cromanilideno;
9-tioxantenilideno; e
dibenzo/b,e7tiepin11(5H)-ilideno;
todos, designados de acordo com a IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Edição de 1979, Pergammon Press, Nova Iorque, N.I., 1979 pãg. 17, 21, 23, 27, 30, 57 e 62. E evidente que a fórmula (I) representa a estereoquímica relativa e que os compostos do presente invento são racêmicos, constituídos por partes iguais'de enantiómeros (i.e., compostos que são imagens de espelho, de luz polarizada plana de rotação
igual, mas em direcções opostas). E de esperar que a actividade farmacológica resida principalmente num destes dois enantiómeros. E também evidente que a geometria â volta da ligação dupla C6-C7 é aquela mostrada na fórmula (I); i.e., o isómero geométrico trans ou L·
Os compostos preferidos, devido à sua fácil preparação e nível de actividade hipocolesterolêmica têm R como metilo ou hidrogénio e R como hidrogénio.Dentro 1 2 daquelas classes, os compostos preferidos têm R e R cada um como fenilo, 4-clorofenilo ou 4-fluorofenilo, ou tomados em conjunto com o átomo de carbono de dupla ligação ao qual estão ligados formam um grupo 9-xanteni1ideno ou um grupo 8,9-di-hidro-6H-benzociclohepten-5(7H)-i1ideno.
Os sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não lhes estão limitados, os sais de sódio, potássio, cálcio, N,N‘-dibenziletilenodiamina, N-metilglucamina(meglumina) e dietanolamina. Os sais catiónicos preferidos são os de potássio e de sódio.
A referência a ésteres que são hidrol izáveis sob condições fisiológicas menciona aqueles ésteres que frequentemente são designados como pro-drogas. Estes ésteres são conhecidos como bem-conhecidos e comuns na especialidade médica sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes ésteres são geralmente utilizados para aumentar a absorção oral, mas de qualquer forma são rápidamente hidrolizados in vivo no ácido mãe. Os radicais formadores de ésteres mais preferidos são aqueles em que R é:
furan-5(1H)-on-1-i1o; isobenzofuran-3(lH)-on-l-ilo; 3,4-dihidrofuran-5(lH)-on-l-ilo;
-CHR40C0R5; ou
-CHR40C00R5;
f
5 em que R é hidrogénio ou metilo e R ê alquilo (Cj-Cq).Os radicais mais preferidos são pivaloiloximetilo e l-(etoxicarboniloxi)etilo. 0 presente invento também abrange as composições farmacêuticas para o tratamento ou prevenção da arterecs clerose em mamíferos, as quais compreendem uma quantidade eficaz de abaixamento do colesterol sanguíneo de um composto de fórmula (I); e também um processo de tratamento ou de prevenção da arteroesclerose em mamíferos, o qual compreende a administração de uma quantidade eficaz de abaixamento do colesterol sanguíneo de um composto de fórmula(I) ao referido mamífero.
presente invento também se refere aos intermediários de fórmula (IV), como indicado a seguir.
presente invento ê facilmente concretizado. Deste modo, os compostos de fórmula (I) são preparados por reacção inicial de um aldeído de fórmula
3 em que R , R e R são como definidos anteriormente, com um éster de acetoacetato de fórmula ch3coch2coor
--(III) .-9-
em que R' ê alquilo (Cj-C^), fenilo ou benzilo, formando consequentemente um composto de fórmula
possuindo a geometria 6 ΙΞ (C6-C7 trans)conforme já definida. Em que é também possível mais do que uma geometria em torno da ligação dupla C8-C9, tal como já foi referido no novo aldeido.
Esta reacção de condensação é geralrnente efectuada sob condições anidras num solvente inerte â reacção, preferivelmente um éter relativamente polar tal como tetra-hidrofurano ou 1,2-dimetoxietano. Inicialmente, o éster de acetoacetato (III) ê feito reagir com pelo menos um equivalente molar de ura base forte tal <Dmo hidreto de sódio para formar o anião mono, e depois com pelo menos um equivalente molar de uma base igualmente forte ou mais forte, preferivelmente solúvel, tal como butillítio em hexanos, para formar adicionalmente o bianião in situ. 0 úl timo ê então feito reagir como o aldeido (II), formando o composto desejado (IV). A temperatura de reacção não ê crítica, mas situa-se preferivelmente abaixo da temperatura ambiente, p.e., -25° a + 15°C(Convenientemente à temperatura de um banho de água gelada) a fim de minimizar as reacções secundárias possíveis. 0 produto é isolado por métodos convencionais, p.e. por temperamento em água, extracçao num
X solvente orgânico imiscível em água e evaporação.
τ
éster beta-ceto intermediário(IV) é então reduzido selectivamente para formar um éster de fórmula (I) em que R corresponde a R*, como definido anteriormente.0 agente de redução empregue é um que reduza selectivamente o grupo 3-oxo no álcool possuindo a estereoquimica rel£ tiva desejada (3R , 5S). Um processo particularmente desejado ê o de se prê-formar um complexo do composto (IV), com pelo menos um equivalente molar de trietilborano (p.e., cerca de 1,5 equivalentes molares), na presença de ácido trimetilacêtico (p.e., 0,1 a 0,15 equivalentes molares), in situ, num solvente inerte à reacção tal como tetra-hidrofurano. A temperatura da reacção de formação do complexo não ê critica, p.e., 0-40°C, sendo geralmente a temperatura ambiente satisfatória. 0 complexo é então reduzido com borohidreto de sódio a uma temperatura muito baixa, p.e., de -50 a -100°C. Uma vez a reacção completa, o produto desejado é isolado por processos convencionais, p.e., por temperamento com aquoso em excesso, seguido por acidificação com um ácido aquoso forte, extracção no solvente orgânico imiscível em água e evaporação.
Quando um composto de fórmula (I),em que R é hidrogénio (ou um seu sal), ê desejado, um composto correspondente de fórmula (I) em que R ê alquilo (Cj-Cj), benzilo ou fenilo, é hidrolizado sob condições convencionais, p.e., com um equivalente molar de uma base forte, tal como hidróxido de sódio aquoso, num solvente inerte à reacção, p.e. etanol aquoso. Em alguns casos, 0 sal inicialmente formado precipita directamente da mistura de reacção e pode ser recolhido por filtração se desejado. Alternativamente, sal ê isolado por um outro processo convencional, p.e., evaporação até à secura, ou deslocamento destilativo de um solvente orgânico de baixo ponto de ebolição miscivel em água com água, ou destilação de vapor de um solvente orgânico imiscível em água, e secagem por congelamento. Se se pretende 0 ácido livre, a mistura de reacção de hidrólise é
-11acidificada e o ácido ê convencionalmente isolado, p.e., por diluição em água, extracção num solvente orgânico imiscível em água e evaporação.
Os sais dos compostos de fórmula (I) são também fácilmente preparados a partir das formas ácidas isoladas por processos Standard. Por exemplo, um equivalente do hidróxido catiónico correspondente, carbonato ou bicarbonato ou de uma amina, ê combinado com o ácido carboxílico num solvente orgânico ou aquoso. 0 sal ê isolado por concentração e/ou por adição de um não-solvente.
Os ésteres de alquilo (C^-Cg), de fenilo e de benzilo abrangidos pela fórmula (I) são também fácilmente preparados a partir das formas ácidas por métodos convencionais. Nestes métodos que envolvem a reacção de uma forma activada de ácido com um álcool alcanolico (Cj-Cg), fenilico ou benzílico, prefere-se preparar o éster desejado a partir de um ácido em que o grupo 3-hidroxi está na forma protegida (p.e., como o derivado de éter de silil de t-butildimetilo), de maneira a evitar-se a dimerização/polimerização potencial como reacção secundária. Um tal grupo de protecção ê removido por hidrólise ácida suave, ou por tratamento com um ião de fluoreto, durante o isolamento do éster, ou como uma etapa final, tomando-se cuidado para evitar condições ácidas suficientemente vigorosas que hidrolizem o grupo éster desejado.
Os anidridos mistos são adequados, na forma ácida activada, para a preparação dos referidos ésteres alquilicos, fenilicos e benzilicos. Geralmente, os ácidos são em primeiro lugar convertidos in situ num sal de amina terciário na presença de um excesso molar de 1 a 1,1 da amina. Uma variedade de aminas terciárias são adequadas para este fim. Como exemplos podem-se mencionar a trietilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina , dimeti lani 1 ina ou quinolina. Os solventes inertes adequados são o cloreto de
metileno, o clorofórmio, a dimetilformamida e a dimetilacetamida. £ preferível que o ácido seja completamente dissolvido pelo excesso de amina terciária, o que pode necessitar de um periodo de agitação, conjuntamente com aquecimento suave se necessário. A solução do sal de amina é então feita reagir com um equivalente de cloroformato de alquilo (p.e. etilo), benzilo ou fenilo a uma temperatura que avria entre -40° e 25°C., preferivelmente entre -10° e 10°C, para formar um anidrido misto em solução. Sem isolamento, o anidrido misto ê feito reagir directamente com o álcool ou fenol apropriados para produzir o éster desejado. A reacção ê normalmente iniciada a uma temperatura fria (tal como -40° a 15°C), mas a mesma é deixada aquecer até temperaturas superiores (tal como 15° a 40°C) para terminar a reacção.
Os ésteres alquilicos e benzilicos anteriores são preparados alternativamente, e os êstere's, em que R ê um radical convencional de formação de um éster que seja hidrolizável sob condições fisiológicas, são geralmente preparados, por reacção de um sal do ácido (I,R=H; preferivelmente o sal de tetrabutilamónio) com um composto apropriado contendo um haleto deslocável (iodeto, brometo ou cloreto; quando disponíveis, são normalmente preferidos por aquela ordem), ou um outro grupo adequado para o deslocamento nucleofi1ico. Como exemplos podem-se mencionar
sal ácido necessário pode ser prê-formado, ou mais convenientemente formado in situ por utilização de pelo menos um equivalente de uma base. A reacção ê efectuada num solvente inerte à reacção preferivelmente um que seja essencialmente anidro. 0 sistema de reacção particularmente conveniente utiliza um excesso de carbonato de potássio como base em acetona como solvente. Quando o haleto ê cloro ou bromo, adicionam-se atê três ou mais equivalentes de iodeto de sódio anidro, se desejado, para aumentar a velocidade de reacção. Um excesso do reagente de haleto não ê critico para a reacção, mas um tal excesso ê normalmente utilizado para obrigar a reacção a completar-se num período de tempo muito curto. A velocidade de reacção também depende fortemente do haleto (p.e., I >Br > Cl) e da natureza do grupo radical R (p.e., ICHCHgOCOCHg mais ramificado reagirá mais lentamente do que ICH^OCOCHg). A temperatu ra de reacção não ê critica, sendo geralmente satisfatória uma temperatura que avria entre 0 e 100°C.
Os ésteres de acetoacetato (III) recessários para a síntese dos presentes compostos estão comercialmente disponíveis, ou são fácilmente preparados por métodos conhecidos. Os aldeídos de fórmula (II), que não eram prêviamente conhecidos, são fácilmente preparados por métodos conhecidos, conforme exemplificado nas preparações apresentadas a seguir, p.e., de acordo com o seguinte esquema :
(II) ? 3 em que R , R , R e R' são como definidos anteriormente.
Os processos biológicos para avaliar estes compostos foram os seguintes: a redutase (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) HMG-CoA, microsomal de fígado de ratazana foi isolada, dissolvida e purificada por meio de métodos de fraccionamento por calor de Rogers et al., Analytical Biochemistry, Vol 101, pag. 107-111 (1980). A actividade da redutase HMG-CoA foi medida de acordo com o processo de Harwood et al., J. Lipid. Res., vol. 25, pag. 967-978 (1984). A inibição da biosíntese do colesterol da ratazana foi medida utilizando-se ^C-acetato de acordo com o processo de Endo et al., Eur. J. Biochem., vol. 77, pag. 31-36 (1977).
> Para utilização no tratamento ou prevenção da artereosclorose em mamíferos, incluindo no ser
Cx ?s · humano, um composto de fórmula (I) ê administrado numa quantidade de abaixamento do colesterol sanguíneo (ou de manutenção de um baixo nível de colesterol no sangue) de cerca de 1-50 mg/kg/dia, em doses diárias individuais ou divididas.
Em casos particulares, prescrevem-se dosagens fora daquela gama, de acordo com o critétio do mêdido assistente. A via preferida de administração ê geralmente a oral, mas a via de administração parentérica (p.e., intramuscular, intravenosa, intradérmica) é preferida em casos especiais, p.e., quando a absorção oral é impedida pela doença ou quando o doente não é capaz de engolir.
Os compostos do presente invento são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas, compreendendo pelo menos um dos compostos de formula (I), conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável . Estas composições são geralmente formuladas de uma maneira convencional utilizando-se veículos ou diluentes sólidos ou líquidos, conforme apropriados para o modo de administração desejado: para administração oral, na forma de comprimidos, cápsulas de gelatina duras ou macias, suspensões, grânulos, pôs, etc; e, para administração parentêrica na forma de soluções ou suspensões injectáveis, etc.
presente invento ê ilustrado pelos seguintes exemplos, mas não está limitado aos pormenores dos mesmos. Conforme será empregue a seguir, THF=tetra-hidrofurano.
EXEMPLQ 1 ' (E)-5-Hidroxi-9,9-difeni1-3-oxo-6,8-nonadienoato de metilo
Ura dispersão a 60% de hidreto de sódio (0,095 g de dispersão, 0,057 g de NaH, 2,4 mmoles) foi triturada com THF anidro (3 x 20 ml). 0 hidreto de sódio puro foi então suspenso em THF anidro (10 ml) e foi arrefecido atê 0°C. Adicionou-se gota a gota acetoacetato de metilo (0,227 g, 1,95 mmoles). Apôs agitação da solução incolor resultante durante 10 minutos a 0°C, adicionou-se gota a gota butillítio em hexanos (0,96 ml, 2,5M, 2,4 mmoles) por meio de uma seringa. Após agitação da mistura de reacção durante mais 10 minutos a 0°C, adicionou-se lentamente por meio de uma seringa uma solução de 5,5-difenil-2,4-pentadienal (0,410 g, 1,75 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (10 ml). Depois de terminada a adição, a reacção foi agitada durante mais 10 minutos a 0°C. A mistura de reacção foi então temperada por adição a cloreto de amónio aquoso saturado. Após agitação vigorosa durante 5 minutos, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com êter (3x25 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (40 ml) e água (2 x 40 ml), foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para produzirem 0,610 g (98% de rendimento) de (E)-5-hidroxi-9,9-difenil-3-oxo-6,8-nonadienoato de metilo sob a forma de um liquido viscoso. Uma vez que este material se mostrou muito puro e instável sobre silica gel, foi aplicado na fase seguinte sem purificação.
Um outro lote foi purificado por PTLC (1:2 acetato de etilo: hexano, 10% de recolha) e apresentou os seguintes dados espectrais: Espectros de marca de alta resolução: m/e 350,1554, calculado para C22H22°4 350,1518. ^-RMN
(CDC13) , delta: 7;40-7,15 (m, 10H) , 6^65 (d, 12Hz,
IH)); 6,50 (dd, 16 & 12Hz, IH); 5,90 (dd, 16 & 6r6Hz, IH); 4,65 (ddd, 6,6, 6,0 & 1Hz) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,45 (s, 2H); 2.77 (dd, 15 & 6,0Hz, IH); 2,73 (dd, 15 & 1Hz,
IH). l3C-RMN (CDC13), delta: 202,4, 167,3, 143,1,
139.5, 135,0, 130,4, 129.,6, 129^1, 128^,3, 127,6, 126,8 ,
68.5, 52,5, 49χ8, 49,6. IV (CHC13) cm-1: 3019, 2949,
1748, 1714, 1629, 1491, 1363.
EXEMPLO 2 (3R*,5S*)-(E)-3,5-Dihidroxi-9,9-difeni1-6,8-nonadienoato de metilo
A uma solução à temperatura ambiente do produto do título do Exemplo precedente (3,00 g,
8,56 mmoles) em THF anidro (100 ml) adicionou-se trietilborano (12,7 ml de uma solução de 1,0M em tetrahidrofurano (12,7 mmoles) e ácido trimetilacético (0,13 g, 1,27 mmoles) sob azoto. A solução amarela pálida foi agitada sob azoto durante 2 horas. 0 complexo resultante foi arrefecido atê -90°C e adicionaram-se borohidreto de sódio (0,374 g, 10,0 mmoles) e metanol (37 ml). Apôs agitação durante 45 minutos a -90°C, a mistura de reacção foi aquecida atê -60°C e temperada por adição cuidadosa de peróxido de hidrogénio aquoso (21 ml de H2O2 a 30% misturado com 53 ml de água). Após agitação durante 45 minutos ã temperatura ambiente, esta mistura foi dividida entre HC1 1M (200 ml) e acetato de etilo (500ml).
As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e água (2 x 100 ml), foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para produzir 2,996 g (99,2% de rendimento do presente produto do titulo, p.f. 87-89°C.
produto desta reacção não requereu purificação, mas lotes derivados de experiências precedentes foram purificados por PTLC (1:1 éter:heeno).Espectros de massa de alta resolução: m/e 352.1662,calculado para C22H24°4 352 Γ 1674 · XH^MN (CDCl-j), delta 7,4-7,.1 (m, 10H) ; 6,64 (d, 12Hz, IH) ; 6,30 (dd, 15 & 12Hz, IH) ;
5,8o (dd, 15 & 6,6Hz, IH) ; 4,35 (ddd, IH) ; 4,22 (ddd, IH); 3,82 (s, IH) ; 3,65 (s, 3H) ; 3, 3 2 (s, IH) ; 2,45 (dd, 2H) ; 1,65 (m, 2H) . 13C-RMN (CDCl^), delta:
/2, 8, 143,4 , 142, 1 , 137, 7 , 130, 3 , 128,5 , 128, 2, 128, 1 , 127^9, 127,8, 127,6, 127,5, 127,-0, 72,6, 68,3, 51,8,
42,5, 41,5. IV (CHCl3j cm-l. 333Qf 304θ, 1745. i595, 1495.
EXEMPLO 3
Acido (3R*,5S*)-(E)-3,5-dihidroxi-9,9-difenil-6,8-nonadienóico
A uma solução do produto do titulo do Exemplo precedente (0,244g, 0,69 mmoles) em etanol (5 ml) adicionou-se hidróxido de sódio IM (0,7 ml, 0,70mmoles). A medida que a mistura de reacção foi agitada durante
minutos, foi-se transformando pela suspensão do sal de sódio do presente produto do titulo (o qual, com ou sem concentração, ê facultativamente isolado por filtração).Esta suspensão foi cuidadosamente acidificada com ácido clorídrico 1M atê que o pH fôsse aproximadamente 4, conforme constatado por papel de pH. A mistura foi então diluida com água (10 ml) e extraida com éter (3 x 25 ml). Os extractos combi nados foram lavados, com água (2 x 25 ml) secos com cloreto de magnésio e concentrados para produzir 0,226 g (97% de rendimento) do presente produto do titulo.
Uma parte deste lote (0,160 g) foi purificado por PTLC (2:1 éter:hexano) para produzir 140 mg (88% de recolha) do produto que apresentou os seguintes dados: Espectros de massa de alta resolução:
, m/e gncontra338,1489, calc.
C21H22°4 338’1518· 1H-.RMN (DMSO-άθ), delta: 7,50-7,10 (m, 10H); 6f81 (d, 12Hz, IH); 6,19 (dd, 12 & 15Hz, IH) ; 5.,99 (dd, 15 & 6Hz, IH) ; 4,84 (br s, IH) ; 4,15 (m, IH) ; 3,90 (m, IH) ; 2,36 (dd, 6 & 17Hz, IH) ; 2,22 (dd, 9 & 17Hz, 2H) ; 1, 64-1,40 (m, 2H) . 13C-RMN (CDCl^), delta 172,9, 141,7, 140,8, 140, 3 , 139, 2 , 130^0 , 128,4 , 128, 3 , 127, 6 , 127,4, 127, 3 , 127,0 , 126,2, 68, 4 , 65, 2 , 44, 5 , 42,7. IV (CHCl-j) cm 1 : 3450-3150, 2920 , 1730 , 1600 ,
1495 .
EXEMPLO 4 (E)-5-Hidroxi-9,9-di(4-clorofenil)-3-oxo-6,8-nonadienoa to de metilo
Utilizando-se um processo idênti
co ao descrito no Exemplo 1, 5,5-di-(4-c'lò'rofeni 1 )-2,4-pentadienal (1,071 g, 3,5 mmoles) foi convertido em 1,523 g (100% de rendimento) do produto do título. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
A purificação de um outro lote por PTLC (1:1 éterrhexano) produziu um produto que tinha os seguintes dados. Espectros de massa de alta resolução:m/e encont
418.0744, calcd.para c22H20C12O4 418,0739. ^H-RMN (CDC13), delta: 7,46-7,07 (m, 8H); 6.64 (d, 10Hz, IH);
6,33 (dd, 15 & 10Hz, IH) ; 5.,92 (dd, 15 & 6Hz, IH) ; 4,65 (dt, 6 & 5Hz, IH) : 3,75 (s, 3H) ; 3,50 (s, 2H) ; 2^.79 (d,
5Hz, IH) ; 1,75 (br s, IH) . 13C-rmn (CDCip, delta:
141,2 , 140, 2 , 137, 5 , 136, 2 , 133,7 , 131,7 , 128,8 , 128,7,
128, 5 , 128, 3, 127,7 , 68^2, 52, 5 , 49, 7, 49, 3 . Iv (limpo sobre placas de ) cm'1: 3500, 3020, 2950, 1745, 1710,
NaCl 1485 .
EXEMPLO 5 (3R* 5s*)-(E)-3,5-Dihidroxi-9,9-di(4-clorofeni1)-6,8-nonadienoato de metilo
Utilizando-se úm processo idêntico ao descrito no Exemplo 2, o produto do título do Exemplo precedente )1,15 g, 2,74 mmoles) foi convertido em 1,15g de produto em bruto. A purificação por cromatografia flash (2:1 éter:hexano)produziu 0,626 g (54% de rendimento) do presente produto do título purificado.
1H-rmn-(CDC13), delta: 7,42-,704 (m, 8H) ? 6r65 (d, 11Hz, IH) ; 6,30 (dd, 15 & 11Hz, IH); 5,91 (dd, 15 &
7Hz, IH); 4,43 (m, IH); 4.29 (m, IH); 3,72 (s, 3H);
3,31 (br s, IH) ; 2,52 (d, 7Hz, 2H); 1,80-1,58 (m, 3H) . 13C-RMN (CDC13), delta: 173^4, 138,1, 131,7, 128,7, 128;6, 128,4, 127,,9, 127,6, 72,3, 68,3, 51,9, 42,5, 41,4. IV (CHC13) cm-1: 3480, 2950, 2880, 1720, 1595,
1485.
EXEMPLO 6 (E)-5-Hidroxi-9,9-di(4-fluorofenil)-3-oxo-6,8-nonadienoato de metilo
Utilizando-se um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1, 5,5-di(4-fluorofeni1)-2,4-pentadienal (0,576 g, 4,0 mmoles) foi convertido em 1,47 g (100% de rendimento) do produto do titulo. Este material foi aplicado na fase da etapa seguinte sem purificação.
A purificação de um outro lote por PTLC (1:1 êter:hexano) produziu o produto que apresentou os seguintes dados: espectros de massa de alta resolução:m/e en®nt
386.1399 , calcd. Parac22H20F2°4 3θ6,’133θ· 1H-RMN (CDC13), delta: 7,19-6,81 (m, 8H) ; 6,49 (d, 12Hz, IH) ;
6,22 (dd, 15 & 12Hz, IH); 5,77 (dd, 15 & 6Hz, IH); 4,55 (dt, 6 & 6Hz, IH); 4,67 (s, 3H); 4,43 (s, 2H); 2,76 (br s, IH); 2,71 (d, 6Hz, 2H). 13C-RMN (CDC13), delta:
174,5, 171,4, 167r3, 164,1 , 163,9, 160,8 , 160,6, 141,.5,
138.1, 138,0, 135,4, 135,2, 135,1, 132,0, 131,9, 129,2,
129.1, 128,5, 126,9 , 115,5 , 115,3. 115,2. 115,0, 91,2,
68j2, 52,4, 49,6, 49,4 (flúor não desligado ). Iv (CHC13) cm1: 3440, 3020, 2950, 2930, 2870, 1730,
1695, 1585, 1490, 1425.
EXEMPLO 7 ·· (3R*,5S*)-(E)-3s5-Dihidroxi-9s9-di(4-fluorofeni1)-6,8-nonadienoato de meti 1 o
Utilizando-se um processo idêntico ao descrito no Exemplo 2, o produto do título do Exemplo precedente (1,33 g, 3,4 mmoles) foi convertido em 1,43 g de produto em bruto. A purificação por cromatografia flash (5:1 éter:hexano) produziu 0,74 g (56% de rendimento) do presente produto do título; p.f. 71-72°C.
Espectros de massa de alta resolução: m/e encontrado 388,1495, calcd.- C22H22F2°4 388r1486· XH-RMN (CDC13), delta; 7^25-6,,86 (m, 8H) ; 6 r 56 (d, 11Hz, IH) ; 6f28 (dd, 14 & 11Hz, IH) ; 5;85 (dd, 14 & 6Hz, IH) ; 4^44-4^.33 (m, IH) ; 4r30-41l7 (m, IH); 3^69 (s, 3H) ; 3T22 (br s, IH); 2?49 (d, 6Hz, 2H); 1.,77-1,49 (m, 3H) . 13C-RMN (CDCl-j) , delta: 172,8, 164,0, 163T9, 160?l, 141,1, 138,2,
138,1, 137;,2, 135,2, 135,1, 132,0, 131,9, 129,1 , 129,0, 127;,9 , 127, 2 , 115,,5, 115,3 , 115, 2, 115,0 , 72,4 , 68,3 , 51,8 , 42, 55 , 41, 4 (fluor não desligado ). IVÍCHCI^) cm1: 3370, 3030, 2940, 2910, 2850, 1890, 1710, 1585,
1495 .
EXEMPLO 8 (E,E)-8-(8,9-Dihidro-6H,7H-benzociclohepten-5-ilideno)-5-hidroxi-3-oxo-6-octenoato de metilo
Pelo método do Exemplo 1, (E,£)-4-23-
-(8,9-Dihidro-6H,7H-benzociclohepten-5-ilideno)-2-butanal (0,9 g, 4,2 mmoles) foi feito reagir com acetoacetato de metilo para produzir o produto do título, 0,9 g.
1H-RMN (CDCip delta: 7.,09-7,02 (m, 4H) ; 6,75 (dd, 17, 12Hz, IH); 6,02 (d, 10Hz, IH); 5,73 (dd, 17, 7Hz, IH) ; 4j?3 (m, IH) ; 3.,76 (s, 3H) ; 3;52 (s, 2H) ; 2,85.(d, 7Hz, IH) ; 2,80-2^48 (m, 5H) ,· 1.,80-1,76 (m, 4H) . E.M. calcd.para ^20^24θ4 328 .,4072 /Encontra-^28,1730 . Anal.
Calcd.para C20H24O4: C, 73,15;%, 7,3 7 .Encontrado: C, 73,09; H, 7,19.
EXEMPLO 9 (3R*,55*)-(E,E)-8-(8,9-Dihidro-6H,7H-benzoeiclohepten-5-i 1 ideno)-3,5-dihidroxi-6-octenoato de metilo
Pelo método do Exemplo 2, o produto do título do Exemplo precedente (0,1 g, 0,3 mmoles) foi convertido no presente produto do título, 30 mg.
1H-RMN (CDC13) delta: 7^20-7.,00 (m, 4H) ; 6?61 (dd, 17, 13Hz, IH)? 6,03 (d, 13Hz, IH); 5,72 (dd, 17, 7Hz, IH) ; 4,54 (m, IH) ; 4^,31 (m, IH) ; 3,71 (s, 3H) ; 2.,51-2,74 (m, 9H) ; 1^,71-1^82 (m, 5H) . E.M. calcd.para C20H26°4: 330,4230 fkicontrado3 3 0.1859) .
ν, .
EXEMPLO 10 (3R*,5S*)-(E0)-8-(8,9-Dihidro-6H,7H-benzociclohepten-5-ilideno)-5-hidroxi-3-oxo-6-octenoato de sódio produto do Exemplo precedente (0,90 g, 2,7 mmoles) em 20 ml de metanol foi tratado com NaOH aquoso (IN, 2,7 ml, 2,7 mmoles) numa porção.Apôs agitação durante 0,5 horas, o produto do titulo foi recolhido sob a forma de um óleo por evaporação in vacuo, 0,88 g ^-RMN (DMSO-dg) 706-701 (m, 4E) ; 609 (dd, 8, 6Hz, IH); 6,00 (d, 6Hz, IH) ; 6,75 (dd, 8, 3Hz, IH) ;
5,00 (bs, IH) ; 409-400 (m, IH) ; 301-3,70 (m, IH) ?
3,40 (bs, IH) ; 2,.72-2,39 (m, 4H) ; 205-1,38 (m, 8H) .
Anal, calcd. para cigH23°4Na H2O: C, 63,56; H, 6,54.
Encontrado C, 64,03; H, 6 05.
EXEMPLO 11 (E)-8-( 10H, 11H-Dibenzofa ,c7ciclohepten-5-il ideno)-5-hidroxi-3-oxo-6-octenoato de metilo
Pelo método do Exemplo 1, (E)-(IOH, HH-dibenzo-fa,c7ciclohepten-5-ilideno)-2-butanQl (1,25 g,
4,8 mmoles) foi feito reagir com acetoacetato de metilo.A cromatografia sobre silica gel (1:4, acetato de etilo:hexano como eluente) proporcionou o produto do título (0,6 g).
1H-RMN (CDC13) delta 70-70 (m, 8H) ; 6,5-6,29 (m, 2H) ; 5,79 (dd, 14, 7Hz, IH, ; 4,63-4,55 (m, lH) ; 301 (s, 3H) ; 306 (s, 2H) ; 300-3,19 (m, 2H) ; 3,02-208 (m, 3H) .
V ·
EXEMPLO 12 (3R*,5S*)-(E)-8-(IOH,11H-Dibenzofa, cj-ciclohepten-5-i1ideno)-3,5-dihidroxi-6-octenoato de metilo
Pelo método do Exemplo 2, o produto dos Exemplos precedentes (0,44 g, 1,2 mmoles) foi reduzido no presente do produto do titulo. A cromatografia sobre silica gel (2:3 acetato de etilorhexano como eluente) proporcionou o produto purificado (0,25g, 56%, p.f. 120-122°C.
Espectros de massa:
m/e = 378. ^h-RMN (CDCip delta 7j28-7j0 (m, 8H) ; 6,50-6,31 (m, 2H); 5,82 (dd, 15, 8Hz,
IH) ; 4T42-4;20 (m, 2H) ; 3;72 (s, 3H) ; 3^-2,42 (m, 8H) .
IV (CHClg) 3472, 2964, 1726 cm-1.
EXEMPLO 13 (3R*,5S*)-(E)-8-(10H,11H-Dibenzo/a, cj-ciclohepten-5-i1ideno) -3,5-dihi droxi-6-octenoato
Pelo método do Exemplo 10, o produto do Exemplo precedente (7,8 mg, o,o2 mmoles) foi convertido no presente produto do titulo, 8 mg ccf(1:1 acetato de etilo:hexano)Rf 0,0 com ausência de material de partida de Rf superior.
EXEMPLO 14 (E,E)-8,9-Difenil-5-hidroxi-3-oxo-6,8-nonadienoato de metilo (E,EJ-4,5-Difenil-2,4-pentadienal (0,5 g) foi feito reagir de acordo com o método do Exemplo 1 para produzir o presente produto do título, 0,11 g.
Espectro de massa:
m/e = 350. ^-RMN (CDCl-j) delta: 7;28-7;49 (m, 10H); 7;02 (d, 8Hz, IH); 6,63 (s, IH); 5,71 (dd, 8, 4Hz, IH) ; 4} 77 (m, IH) ; 3;,68 (s, 3H) ; 3;52 (s, 2H) ; 2;78-2;83 (m, 2H) . IV (CHCl.*) 3683 , 1744 ,
1713 cm1.
EXEMPLO 15 (3R*,5S*)-(E_,_E)-8,9-Difenil-3,5-Dihidroxi-6,8-nonadienoato de metilo produto do Exemplo precedente (103 mg) foi feito reagir de acordo com o Exemplo 2 para produzir o presente produto do título, 74 mg.
Espectro de massa:
m/e = 7/7li2 (m, 10H, ; 6,92 (d, (dd' θ' 4Hz' IH); 4,51 (m' 3H)? 3r3 (bs, 2H) ; 2,48-2 4 IV (CHCip 3478, 1728 oj
352. 8Hz, IH) ; (m,
IH) ; 4,28 2H) ;
RMNÍCDC13) delta: 6·/55 (s, IH); 5,66 lH) ; 3^.70 (S, 1t77’1*58 (m, 2H) .
EXEMPLO 16 (6E,8Z)-8,9-Difenil-5-hidroxi-3-oxo-6,8-nonadienoato de metilo (E,Z)-4,5-Difeni1-2,4-pentadiena 1 (1,96 g) foi feito reagir de acordo com o método do Exemplo para produzir o produto do título, 2,09 g.
Espectro de massa:
7?45-6,88 (m, 5f32 (dd, 3, (d, 2Hz, 2H).
m/e - 350. * 1 * * IVH-RMN (CDC1 ) delta 1OH), 6,72 (d, 8Hz, IH); 6f65 (s, IH) ;
8Hz,. IH) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,SI (s, 2H) ; 2,77
IV (CHClj) 3656, 1746, 1713 cm-1.
EXEMPLO 17 (3 R*, 5S*) - (6 Ε, 8Z)-8,9 - D i f en i 1 - 3,5-d i h i d r ox i-6 ,.8-nonadienoato de metilo produto do Exemplo precedente (1,10 g) foi feito reagir de acordo com o Exemplo 2 para produzir o presente produto do título, 0,64 g.
Espectro de massa:
m/e = 352. 1H-RMN (CDC13) delta
6f82-7j43 (m, 10H) ; 6;68 (d, 8Hz, IH) ; 6;02 (s, 1K) ; 5^32 (dd, 8, 3Hz, IH) ; 4;52 (m, IH) ; 4;30 (m, IH) ; 3/;62 (s, 3H) ? 2^45-2^58 (m, 2H) ; 1^58-1^,72 (m, 2H) . IV (CHC13) 3500, 1725 cm'1.
EXEMPLO 18 (6E,8Z)-8-(8,9-Dihidro-6H,7H-benzociclohepten-5-ilideno)-5-hidroxi-3-oxo-6-octenoato de metilo
Pelo método do Exemplo 1 (2ji,4Z)-4-( 8,9-dihidro-6H,7H-benzociclohepten-5-i1ideno)-2-butenal (2,6 g, 12 mmoles) foi feito reagir com acetoacetato de metilo para formar o produto do titulo, 3,2 g.
ν • - Vi-.
I.W ι'ιιΓ··^!
Espectro de massa:
7,08-6.,98 (m, IH, IH) ; 4,50 m/e = 328. Jh-RMN (CDClg) delta 4H); 6,22-6,08 (m, 2H), 5,64 (dd, 6, 3Hz, (m, IH); 3,72 (S, 3H); 3^47 (s, 2H) ;
4H); 2,21-2,04 (m, 4H, ; 1,91-1 60 (m, 3) 3470, 1750, 1715 cm”1.. Anal, calcd.
C, 73,15; H, 7,37 .Encontrado C, 72?72; H,
2η64 (m,
4H). IV (CHCl para(? Η O · 20 24¼-
7,38.
EXEMPLO 19 (3R*s5S*)-(6E,8Z)-8-(8,9-Dihidro-6H,7H-benzociclohepten-5
-ilideno)-3,5-dihidroxi-6-octenoato de metilo
Pelo método do Exemplo 2, 0 produto do Exemplo precedente (1,0 g, 3,0 mmoles) foi convertido no presente produto do título, 0,9 g.
Espectro de massa:
m/e = 330. H-.RMN (CDClg)
Vo -t, 99 (m, 4H) ; 6,19-6,04 (m, 2K) ; 5,69-5,55 (m,
IH) ; 38-4 15 (m, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 2,72-2,19 (m,
6H) ; T xr 95-1,51 (m, 6H) . Iv (CHCl 3) 3470, 1730 cm
EXEMPLO 20 (3R*,5S*)-(6E,8Z)-8-(8,9-Dihidro-6H,7H-benzociclohepten-5-ilideno)-3,5-dihidroxi-6-octenoato de sódio
Pelo método do Exemplo 10, o produto do Exemplo precedente (0,79 g, 2,4 mmoles) foi convertido no presente produto dotítulo, 0,75 g.
XH^RMN (DMOS-dg) delta: 7.(11 (bs, 3H) ; 6,95-6,99 (m, 1H); 6,14 (d, 6Hz, 1H); 5,96 (dd, 7, 6Hz, 1H); 5,64 (dd, 7, 3Hz, 1H) ; 4r05-3/(98 (m, 1H) ; 3,71-3,60 (m, 1H) ? 2,70-2,58 (m, 2H) ; 2,30-1.21 (m, 12H) . I'V (KBr) 3894, 1638, 1565 cm . Anal, calcd. para ClgH23O4Na.H2O: C, 64jQ4; H, 7,07 .EncontradoC, 63^67; H, 7,52.
EXEMPLO 21 (E)-8-(Thioxanten-9-ilideno)-5-hidroxi-3-oxo-6-octenoato de metilo
Pelo método do Exemplo 1, (E)-4-(tioxanten-9-ilideno)-2-butenal (1,94 g, 7,34 mmoles) foi feito reagir com aceto acetato de metilo para formar o presente produto do titulo, 1,43 g.
Espectro de massa:
H-RMN (CDC13) delta:
7,20-7,60
1H, ; 6,00 3H) ; 3,66 IV (CDC1 ) m/e = 380.
8H); 6,88 (dd, 8, 5Hz, 1H) ; 6,51 (d, 5Hz, ídd, 8, 3Hz, 1H); 4,72-4,81 (m, 1H); 3.80 (s, (s, 2H) ; 2^,80-2,88 (m, 2H) ; 2,64 (bs, lH) . 3568, 1743, 1714.
-31EXEMPLQ 22 (3R*,5S*)- (E)-8-(Tioxanten-9-ilideno)-3,5-dihidroxi-6-octenoato de neti lo
Pelo método do Exemplo 2, o produto do Exemplo precedente (1,40 g, 3,68 mmoles) foi convertido no presente produto do título, 0,35 g.
Espectro de massa:
m/e = 382. ^-RMN (CDCl.^) delta
7,10-7,52 (m, 8H); 6,88 (dd, 8, 6Hz, IH) ; 6z44 (d, 6Hz,
IH) ; 5,92 (dd, 8, 7Hz, IH) ; 4,,40 -4,52 (m, IH) ;
4,18-4j31 (m, IH); 3,70 (s, IH) ; 3.,11 (bs , 2H) ;
2j40-2,59 (m, 2H); 1,56 -1,81 (m, 2H) . w (CHCl,) 3485,
1726 cm'1. 3
EXEMPLO 23 (3R*,5S*)-(E)-8-(Xanten-9-ilideno)-3,5-dihidroxi-6-octenoato de sódio
Pelos processos sequenciais do Exemplo 1,2 e 3,(E)-4-(xanten-9-i1ideno)-2-butenal (1 g, mmoles) foi concentrado de maneira a obter-se o presente produto do titulo, 0,39 g (26% do total).
XH- rmn(CDC13) delta: 7,73-6^81 (m, 10H) ; 6y15 (dd, 14, 5Hz, IH); 5,06 (bs, lH) , 4,36-4,27 (m, IH) ; 3^91-3,78 (m, IH) ; 2,25-1,48 (m, 4H). IV (KEr) 3440 , 1571 cm, . Anal, calcd. para C^H^O^a: C, 67, 38 ; H, 5r12.EncontradoC, 67.27; H, 5r20.
EXEMPLO 24 '' (E)-5-Hidroxi-9,9-di(4-metilfeni1)-3-oxo-6,8-nonadienoato de metilo
Utilizando-se o processo do Exemplo 1, (E)-5,5-di(4-metilfeni1)2,4-pentana1(5,03 g, 19,2 mmoles) foi convertido no presente produto do titulo, 2,31 g.
Espectros de massa de alta resolução:
m/e gncontra-3 7 8,18 5 3 , calcd. paraC24H26O4 278,1831. ^-RMN (CDC13), delta: 7f22-6;91 (d, 11Hz, lH); 6T32 (dd, 11, 15Hz, IH); 5,78 (dd, 6, 15Hz, IH); 4,55 (dt, 6 & 7Hz, IH) ; 3,70 (s,
3H); 3,46 (s, 2H); 2r74 (d, 7Hz, 2H); 2,38 (s, 3H) ;
2,31 (s, 3H); 2,21 (s, IH). ^^rmn (CDCl^), delta: 202,5, 167,3, 143;8, 139?4, 137,5, 137,2, 136,6, 134;1, 13O;2, 129,4, 128,9, 127,5, 125,8, 58,5, 52,4, 51,1,
49,7, 49,.6, 21,3, 21,1, 19,,3. I v (CHC13) -1 cm : 3440,
3360 , 3060, 3000, 2980 , 2930, 2900, 2850, 1895 , 1730 ,
1695, 1680, 1635, 1600, 1550, 1495, 1470, 1420.
EXEMPLO 25 (3R*,5S*)-(E)-3,5-Dihidroxi-9,9-di(4-metilfenil)-6,8-nonadien# to de metilo
Utilizando-se o processo do Exemplo 2, o produto do Exemplo precedente (2,15 g, 5,7 mmoles) foi convertido no presente produto do titulo, 0,96 g.
-33Espectros de massa de alta resolução:
m/e Encontra 380,1970, do — 7 calcd.para 280,1988 . RMN(CDC13), delta:
23-6,91 (m, 8H) ; 6,56 (d, 12Hz, IH); 6,30 (dd, 12, 15Hz, IH) ; 5,78 (dd, 7, 15Hz, IH) ; 4,4-4,29 (m, IH) ; 4,27-4,15 (m, IH) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,.03 (br s, IH) ;
2,48-2,.41 (m, 2H) ; 2.37 (s, 3H) ; 2,31 (s, 3H) ;
76-1,51 (m, 3H) . 13C- RMN (CDC13) delta: 172,8,
143.4, 139,5, 137,3, 137,1, 136,.7 , 135,9 , 130,3, 128,9 ,
127.5, 126,0, 72,8, 68r3, 51,8, 42,6, 41,5, 21,3, 21,1.
IV (CHC13) cm'1: 3410, 3030, 2960, 2930, 2880^1730,^
1515, 1435. .......
EXEMPLO 26 (6E,8E)-e (6_E,8Z)-8-(D ibenzo/b , e_7t iepin-11 (6H)-i 1 ideno)-5-hidroxi-3-oxo-6-octenoato de metilo
Pelo método do Exemplo 1, uma mistura de (2_E,4_E)-e(2E,4Z-4-(dibenzo/b,e/tiepin-11 (6H)-i 1 ideno)-2-butena1 (1,58 g, 5,68 mmoles) e acetoacetato de metilo foi convertida numa mistura do presente produto cb titulo, 0,9¾
EM (m/e) 394 . ^-.rmn (crci3) delta (ppm) 7,3-7.0 (m, 8H), 6,55-6.43 (m, IH), 6,2-6,0 (m, 1H) , 5,82-4.98 (m, IH), 4,82-4,55 (m, 2H). 3,7 (s, 3H) , 3,54-3,31 (m,
2ΗΠ 2,82-2,67 (m, 2H). IV(CHC13) 3583, 1746, 1713 cm
EXEMPLO 27 (3R*,5S*)-(6E,8E e 6E ,8Z)-8-(Dibenzo/b, ejt iep in-11 (6H)i 1 ideno -3,5-dihidroxi-6-octenoato de metilo
Pelo método do Exemplo 2, o produto do titulo do Exemplo precedente (0,99 g, 2,52 mmoles) foicon vertido no presente produto do título, 0,71 g.
EM (m/e) 394. ^H—RMN (CDCip delta (ppm) T 2 6 — 6 f 9 5 (m, 8H) , 6,51-6,40 (m, 1H) , 6,24-6,01 (m,
1H) , 5,83-5,74 (m, 1H) , 4,86-4,70 (m, 1H) , 4,43-4,12 (m, 2H), 3,67 (s, 3H) , 3, 50-3,30 (m, 2H) , 2,.58-2,40 (m, 2H) , 1,88-1,49 (m, 2H) . IV (CHCl-j) 3492, 2989, 1726 cm 1.
PREPARAÇÃO 1 (E)-5,5-Difenil-2,4-pentadienoato de etilo
Um dispersão a 50% de hidreto de sódio (3,0 g de dispersão, 1,8 g de NaH, 75 mmoles) foi lava da com THF anidro (3 x 60 ml) e foi suspensa em THF anidro (200 ml).A mistura foi arrefecida atê 0°C e adicionou-se gota a gota, através de uma seringa, trietilfosfonoacetato (15,99 g, 7,13 mmoles). Enquanto se agitava a 0°C durante 1 hora, a suspensão transformou-se numa solução transparente Adicionou-se gota a gota 3-fenilcinamaldeido (9,9 g, 47,5 mmoles) e a mistura resultante foi depositada durante 1 hora a 0°C. A reacção foi terçperada deitando-se a mesma em ãgua (150 ml).As fases foram separadas e a fase aquosa foi ex-35-
traida com êter (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 ml), secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo para produzir 13,12 g (99% de rendimento) do produto do titulo.Uma amostra deste lote (0,350 g) foi purificada por PTLC (2:3 éter:hexano)para produzir 0,290 g (83% de recolha) de produto puro.
Espectros de massa de alta resolução:
278.1276, calcd. for 278.1307 . 1H-'RMN (CDC1 ) delta:
7,44-7,20 (m, 11H) ; 6,78 (d, 12Hz, IH) ; 6;/04 (d, 15Hz, IH); 4.,08 (q, 7Hz, 2H); lf14 (t, 7Hz, 3H,. 13Ç RMN (CDC13), delta: 167,.1, 150,8, 142,2, 141,4, 138,6, 130, 4 , 128,7, 128,,1, 125,4 , 122,4, 60,2, 14,3. IV (CHC13) cm-1: 3046, 2976, 1697, 1616, 1270.
PREPARAÇÃO 2 (E)-5,5-Difenil-2,4-pentadien-l-ol
A uma solução a -40°C do produto da Preparação precedente (12,8 g, 46 mmoles) em THF anidro (250 ml) adicionou-se hidreto de diisobutilaluminio IM em hexa nos (122,3 ml, 122,3 mmoles), gota a gota, através de uma seringa. A mistura de reacçjao foi agitada a -40°C durante 2 horas e depois foi temperada cuidadosamente por adição gota a gota de etanol (22 ml). 0 banho de arrefecimento foi removido e adicionou-se cloreto de sódio aquoso saturado (45 ml). A mistura resultante foi diluida com éter (450 ml) e •χ
foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Durante este periodo, formou-se um sólido gelatinoso.A mistura foi seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada através de terra de diatomácias e concentrada in vacuo para proporcionar 13,1 g do produto em bruto. A purificação por cromatografia flsh (1:4 acetato de etilo:hexano)proporcionou 9,2 g (85% de rendimento) do produto do titulo, que se mostrou suficientemente puro para ser utilizado na etapa seguinte.
Uma amostra deste lote (0,300g) foi purificada adicionalmente por PTLC (1:2 êter:hexano) para produzir 0,276 g (82% de recolha) de material que produziu os seguintes dados espectrais.Espectros de massa de alta resolução: m/e
Encontra236,1216 , calcdpara C^H^O 236,1201 . RMN (CDC13), delta : 7,40-7.20 (m, 10H); 6,85 (d, 12Hz,
IH); 6,35 {ddt, 15, 12, 1Hz, IH); 6,00 (dt, 15, 7Hz, IH); 4,17 (ddd, 7, 7 & 1Hz, 2H); 1,68 (t, 7Hz, IH).
C-RMN (CDC13) delta: 143,2, 139?5, 133,7, 130,4,
129,6, 128,2, 128,2, 127,5, 127,4, 127,0, 63,6. IV ÍCHC13) cm : 3667, 3592, 3033, 2990, 2920, 1600.
PREPARAÇÃO 3 (E)-5,5-Difenil-2,4-pentadienal
A uma solução a -78°C de cloreto de oxalilo (5,94 g, 46,8 mmoles) em cloreto de metileno anidro (100 ml, adicionou-se gota a gota sulfóxido de dimetilo (7,03 g, 90 mmoles).Apôs agitação a -78°C durante 30 minutos esta mistura foi adicionada por meio de uma cânula a uma solução a -78°C do produto da Preparação precedente (8,70 g, 36,8 mmoles) em cloreto de metileno anidro (100 ml).Após agi-37-
tação a -78°C durante 3 horas, adicionou-se trietilamina (29 ml, 205 mmoles) e a mistura resultante foi agitada durante mais 30 minutos. A mistura foi deixada aquecer até â temperatura ambiente e foi diluída com 1:4 cloreto de metileno:hexano (600 ml). A mistura resultante foi lavada com bisulfato de sódio aquoso a 10% (4 x 200 ml) e água (2 x 100 ml), foi seca com sulfato de sódio, foi filtrada e concentrada in vacuo para produzir 8,85 g de produto em bruto. A purificação por cromatografia flash (1:4 acetato de etilo: :hexano)produziu 3,98 g (46% de rendimento) do produto do título sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 71-72°C. Espectro de massa de alta resolução:
n/e encontra 2 3 4,1041, calcd.para C1?H14O 234,1045. 1H^MN (CDCl·*) , delta: 9;46 (d, 9Hz, IH); 7^,42-7,20 (m, 10H) ; 7,20-7,.17 (dd, 15, 12Hz, lh) ; 6,94 (d, 12Hz, IH) , 6/(30 (dd, 15 & 9Hz, IH) . 13C- RMN (CDC13) delta: 193,.9, 153?2, 149?8,
140,9, 138,4, 132,5, 130,5, 129,8, 129,3, 128z8, 128z7, 128z4, 128,,2, 127;6, 127,5, 127,,4, 127^,3. IV (CHC13) cm-1: 3000, 1720, 1598, 1205.
PREPARAÇAO 4 (E)-5,5-Difenil-2,4-pentadienal
A uma solução a -78°C de (Z)-l-etoxi -2-tri-n-butilestaniletileno (17,85 g, 49,3 mmoles) em THF anidro adicionou-se uma solução de n-butillítio em hexano (23,8 ml, 2,5M, 59,5 mmoles) gota a gota através de uma seringa. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora, depois adicionou-se'por meio de uma seringa uma solução
de 3-feniIcinamaldeido (7,0 g, 33,6 mmoles) em THF anidro (100 ml). A solução resultante púrpura brilhante foi agitada a -78°C durante 4 horas, depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi temperada com bicarbonato de sódio aquoso (200 ml), deixada em agitação durante 10 minutos e diluida com água (300 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo para produzir 7,75 g do produto em bruto. A purificação por cromatografia flash (1:3 acetato de etilo:hexano)produziu 4,46 g (56,7% de rendimento) do produto do titulo possuindo propriedades idênticas aquelas da Preparação precedente.
PREPARAÇAO 5 (E)-5,5-Di(4-clorofeni1)-2,4-pentadienoato de etilo
Pelo método da Preparação 1, 4,4-diclorobenzofenona (5,00 g, 19,9 mmoles) foi halogenada utilizando-se 4-fosfonocrotonato de etilo (5,23 g, 20,9 mmoles) e hidreto de sódio (0,528 g, 22 mmoles) para produzir, após purificação, 1,94 g (28% de rendimento) do produto do título, p.f. 99-100°C.
Espectros de massa de alta resolução:
m/e encontra3 46,0535,
-> , i do — calcd. ParaC19H16Cl2O2 346,0527. h-RMN (CDC13) delta: 7;40-7T04 (m, 9H); 6?72 (d, 12Hz, IH); 6,04 (d, 14Hz,
IH); 4,16 (q, 7Hz, 2H); 1?25 (t, 7Hz, 3H) . 13C-RMN (CDC13) delta: 166,9, 148,1 , 141,2, 139,,4 , 136,6,
134,8, 134,6, 131^,7, 129,3, 128/(8, 128,7, 26,0, 123,4 , 60,4, 14.,3. Izv(CHC13) cm'1: 3050, 2980, 2900, 1710,
1620, 1495.
PREPARAÇÃO 6 (E)-5,5-Dí(4-clorofenil)-2,4-pentadien-l-ol
Pelo processo da Preparação 2, o produto da Preparação precedente (1,84 g, 5,3 mmoles) foi reduzido para produzir 1,42 g (88% de rendimento) do presente produto do titulo, p.f. 119-120°C.
Espectros de massa de alta resolução:
m/e encon- 304.0200, calcd. para C1?H14C12O. xH-RMN (CDC13) delta:
7,48-7^05 (m, 8H) ; 6,66 (d, 11Hz, IH) ; 6,30 (dd, 15, 11Hz, IH); 6,06 (dt, 6, 15Hz, IH); 4,17 (d, 6Hz, 2H); 1,45 (s, IH). 13C-RMN (CDC13) delta: 140,6, 140,1,
137,5, 134,9, 133,6, 133,5, 131,6, 128,7, 128,6, 128,5, 127^9, 63,4. Iv (CHC13) cm1: 3240, 2880, 2830, 1595,
1495.
PREPARAÇÃO 7 (E)-5,5-Di(4-clorofeni1)-2,4-pentadiena1
Pelo processo da Preparação 3, o produto da Preparação precedente (1,34 g, 4,4 mmoles) foi oxidado para produzir 1,34 g (100% de rendimento) do presente produto do título.
Espectrcs de massa de alta resolução:
m/eencontra 302,0208, l do lH-RMN (CDC13) delta:
calcd.para 302(.0265
9.45 (d, 8Hz, IH) ; 7.46-7.05 (m, 9H); 6.89 (d, 12Hz r 13
C-RMN(CDC13) delta:
IH); 6,30 (dd, 8, 15Hz, IH)
193.5, 150,2, 148,5, 138,8, 136;,2, 135,5, 135,1 , 133,.2,
131.6, 129r4, 129,3, 129,0, 128^8, 125.,9. IV (CHCip cm: 3020, 2940, 2800, 2710, 1660, 1590, 1570, 1475.
PREPARAÇÃO 8 i
f (E)-5,5-Di(4-fluorofeni1)-2,4-pentadienoato de etilo
Pelo processo da Preparação 5, 4,4'j -difluorobenzofenona (12,00g, 55,0 mmoles) foi homogenizado : para produzir 3,26 g (19% de rendimento) do presente produto do titulo.
Espectros de massa de alta resolução:
m/e encontrá314,1116, 1 do calcd.para ClgH16F2O2 314.1119. H-RMN (CDClj) delta: 7?38-6;94 (m, 9H); 6;71 (d, 12Hz, IH); 6,04 (d, 15Hz, IH); 4;16 (q, 7Hz, 2H); 1,25 (t, 7Hz, 3H). 13C-*MN (CDC13), delta: 167,0, 166;9, 164,7, 164,4, 161,1, 148,5, 141,6, 137,4, 137,3, 134,4, 134,3, 132,1, 132,0,
129,9, 129,7, 125,4, 122,7, 115,7, 115,5, 115,3, 60,3, 14;2 (fluor não desacoplado .) . IV (CHC13) cm 1 3330 , 3070, 3050, 2990, 2900, 1705, 1625, 1605, 1515.
PREPARAÇAO 9 (E)-5,5-Di-(4-fluorofenil)-2,4-pentadien-l-ol
Pelo processo da Preparação 2, o produto da Preparação precedente (4,97 g, 15,8 mmoles) foi reduzido para produzir 4,02 g (93% de rendimento) do presente produto do titulo, p.f. 109-110°C.
Espectros de massa de alta resolução:
m/eencon- 272.1001, 1 trado ' calcd. Para C1?H14F2O 272,1012. H-RMN (CDCl-j) delta: -7T26-6r91 (m, 8H) ; 6,63 (d, 12Hz, IH) ; 6f28 (dd, 15 12Hz, IH),; 6,01 (dt, 15 e 6Hz, IH); 4,16 (d, 6Hz,
2H, ; lf46 (s, IH). 13C-RMN (CDC13) delta: 164,1,
163,9, 160,8 , 160z6, 140,.9, 138,1, 138;0, 135,3, 135y2,
134.1, 132;0, 129,1, 129,0, 128,9, 127,2, 115,5, 115,3,
115.2, 115^,0, 63,/ (flúor não desacoplado ) . IV (CHC13) cm1: 3240, 3050, 3012, 2890, 2840, 1645,
1605, 1510, 1450.
PREPARAÇAO 10 (E)-5,5-Di-(4-fluorofenil)-2,4-pentadienal
Pelo processo da Preparação 3, o produto da Preparação precedente (2,81 g, 10,3 mmoles) foi oxidado para produzir 1,09 g (39% de rendimento) do presente produto do titulo, p.f. 121-122°C.
-42w
Vl.
Espectros de massa de alta resolução:
- m/e 270.0868, calcd. para C17H12F2O 270.0856. rmn (CDClg) 9,44 (d, 7Hz, IH) ; 7,31-6,95 (m, 9H) ; 6.84 (d, 12Hz, IH) ; 6,28 (dd, 15 e 7Hz, IH) . 13c-RMN (CDC13) delta: 193,6, 165, 0 , 164, 6 , 161, 7 , 161,3 , 150,6 , 148, 9 , 136,9 , 134, 1 , 132,8 , 132, 1 , 130, 1 , 130,0 , .125,3 , 115^9, 115,7,
115T6,115,5 (flúor não desacoplado ). iv (CHC1 ) cm~^: 3070, 2810, 2730, 1670, 1595, 1505, 1415. 3
PREPARAÇÃO 11
4-(8,9-Dihidro-6H,7H-benzociclohepten-5-ilideno)-2-buten-l-ol
Pelo método da Preparação 2, excepto que se temperou em NH^Cl saturado e se extraiu em acetato de etilo, 4-(8,9-dihidrobenzociclohepten-5-i1ideno)-2-butenoato de metilo (7,7g, 0,032 mmoles) foi reduzido para produzir o presente produto do título que foi recristalizado a partir de êter isopropílico (3,8 g, 56%, p.f.:
108-109°C.
1H_ RMN (CDC13) delta: 7,61 (d, 7Hz, IH) ; 7.,25-7,02 (m, 3H) ; 5,51-5,79 (m, 2H) ; 4.,02 (d, 4Hz, 2H) ; 2,,39-3.,01 (m,
6H) ; 1,80-2,01 (m, 4H\. Anal Calcd. paraΟ^3Η2θΟ2: C, 77.55; H, 8.68 .Encontrado €, 77,.72; H, 8,69.
PREPARAÇÃO 12 (Ε,E)-4-(8,9-Dihidro-6H,7H-benzociclohepten-5-i 1ideno)-2-butenal e
(Ε,Z)-4-(8,9-Dihidro-6H,7H-benzociclohepten-5-i1ideno)-2-butenal
Cloreto de oxalilo (3,8 ml, 0,043 mmoles) foi colocado num frasco seco sob azoto, dissolvido em tetrahidrofurano seco e arrefecido atê -78°C.Adicionou-se lentamente gota a gota através de uma seringa sulfóxido de dimetilo (5,5 ml, 0',078 mmoles). Apôs agitação durante 5 minutos a -78°C, esta solução foi canulada para uma solução do produto da Preparação precedente (8,5 g, 0,037 moles)em tetrahidrofurano seco (20 ml) a -78°C e foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se trietilamina (25 ml) e a mistura foi agitada durante mais 1 hora, foi aquecida até 25°C, deitada em cloreto de metileno (160 ml), lavada com bicarbonato de sódio a 10%, água e salmoura e foi seca sobre sulfato de magnésio.Após filtração e concentração, o residuo foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 ml) e foi tratado com HC1 concentrado (2 ml).Apôs aquecimento num banho de vapor durante 0,75 horas, a reacção foi diluida com éter (200 ml), foi lavada com ãgua, NaHCOg e salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para se obter um ôleo castanho.A cromatografia sobre silica gel (1:1 acetato de etilo:hexano como eluente) proporcionou o produto do título (£,£) (2,6g) e o produto do titulo (E_,_Z) (2,4g).
Produto-(E,E):Espectro de massa: , · · m/e = 212. H-rmn (CDC13) 9j61 (d, 4Hz, IH); 7^54 (dd, 7, 6Hz, IH); 7,26-7^04 (m, 4H); 6,36 (d, 6Hz, IH); 6,21 (dd, 7, 4Hz, IH) ; 2^.66-2.81 (m, 4H); 1,91-1,79 (m, 4H) .
Produto-(E,Z):Espectro de massa:
(CDCip 9|34 (d, 4Hz, IH); 6Hz, lH) ; 6.J1 (dd, 8, 4Hz, 2H) ; 1,62-1,98 (m, 4H) .
rn/e = 212. ^H-trmn 6^8-7^24 (m, 5H) ; 6.44 (d,
IH) ; 2;72 (m, 2H); 2^46 (m,
PREPARAÇÃO 13 (10 Η,11 H-Dibenzofa,cjciclohepten-5-ilideno)acetaldeído
Dibenzosuberona (5,3 g,0,026 moles) foi feita reagir com etileno de l-etoxi-2-1itio em THF anidro, seguindo-se o processo da Preparação 1 para produzir o presente produto do título sob a forma de um sólido oleoso amarelo, 2,86 g (48%).
ΤΗ- RMN(CDC13) 9,59 (d, 7Hz, IH); 7f2-7,0 (m, 8H); 6,45 (d, 7Hz, IH) ; 3,42-2,79 (m, 4H).
PREPARAÇÃO 14 (E) -4- ( 10H, 1 ΙΗ-Dibenzo/a , cJciclohepten-5-i 1 ideno)-2-buteial produto da Preparação preceden te foi feito reagir com etil'eno de l-etoxi-2-1 itio da mesma maneira para produzir o presente produto do titulo, 2,26 g (71%) sob a forma de uma espuma.
H-, RMN (CDC13) delta 9,48 (d, 8Hz, lH) ; 7,22-7^01 (m, 8H); 6^95 (d, 10Hz, IH); 6;30 (dd, 10, 8Hz, IH) ;
3,44-2,80 (m, 4H) . IV (CHCl.*) 2916, 2816 , 1673 , 1611 cm1. EM , (m/e) 212.
PREPARAÇÃO 15 (E)-4-(Xanten-9-ilideno)-2-butenal
Pelo processo da Preparação 4, (9-xanteni1ideno) acetaldeido (Wizinger et al., Chem. Ber.
92, pag. 2309-2320 (1959); 4,5 g, 0,20 mmoles) foi convertido no presente produto do titulo, 2,19 g (44%).
(m, ^-RMN ,CDC13) delta 3, 9H); 6,73 (d, 6H); 6 ?38 θ2 (d, 4Hz, IH); 7,93-6,88 (dd/ 7, 3, IH).
PREPARAÇÃO 16
3,3-Di- (4-met i lfen i 1) acro lei na
Pelo processo da Preparação 4,
4,4'-dimetilbenzofenona (15,0 g, 71,3 mmoles) foi convertida em 3,3-di(4-metilfeni1)acroleina 8,06 g, p.f. 82-83°C. Espectros de massa de alta resolução:
m/ eencontra-2 36,1207, Ί do calc.para C^H^O 236,1201 . h-RMN (CDC13) delta:
9f48 (d, 8Hz, IH); 7?32-7}ll (m, 8H); 6,53 (d, 8Hz,
IH) ; 2f42 (s, 3H) ; 2,38 (s, 3H) . 13C^MN (CDCip 193J(7, 162, 5, 140^.9 , 139,6, 137fl, 133,9,
129,3, 128,9 , 128, 7 , 126, 4, 21,3. 17 (CHC13)
3030, 2920, 2830, 1660, 1615, 1595, 1510.
delta: 130 cm
7,
PREPARAÇÃO 17 (E)-5,5-Di(4-metilfenil)-2,4-pentadienoato de etilo
Pelo processo da Preparação 1, o produto do Exemplo precedente (7,55g, 32,0 mmoles) foi convertido no presente produto do titulo, 8,34 g.
Espectros de massa de alta resolução:
ra/ eencontra-3 06.1607, . . - do calcd.para C21H22O2 306;1620. XH-RMN (CDClj) delta:
7,37 (dd, 11, 16Hz, IH) ; 7,24-7,02 (m, 8H); 6,71 (d,
11Hz, IH) ; 5/z99 (d, 16Hz, IH) ? 4,15 (q, 6Hz , IH) ; 2y40 (s, 3H) ; 2,34 (s, 3H) ; 1,25 (t, 6H) . 13C-g.MN (CDCl-j) delta: 167,2, 150,9, 142.,6, 138^8, 138,6 , 138^0,
135.6, 130,3, 129,,0, 128,9, 128^1, 124,4, 121,5, 60,1,
21.6, 21,2, 14,6. Iv. (CHC13) cm1: 3030, 300, 2960, 2900, 2850, 1695, 1685, 1600, 1590, 1500, 1450, 1440, 1435.
PREPARAÇÃO 18 (E)-5,5-Di(4-metilfenil)-2,4-pentadien-l-ol
Pelo método da Preparação 2, o produto da Preparação precedente (8,25 g, 26,9 mmoles) foi convertido no presente produto do titulo, 7,11 g; p.f.82-83°C.
''fy .
Espectros de massa de alta resolução:
m/e encontra263.1501, calcd.para C19H20° 264,1514. 1-i,MN (CDClj) delta: 7,22-7,°1 (m, 8H); 6,63 (d, 11Hz, 1H) ; 6,32 (dd, 11, 14Hz, 1H); 5;96 (dt, 6, 14Hz, 1H) ; 4,12 (d, 6Hz, 2H); 2,38 (s, 3H); 2;32 (s, 3H) ; 1,56 (s, 1H). 13C-RMN (CDC13) delta: 143, 2 , 139,5, 137,,3, 136,7, 136,4-,
132,9 , 13073, 129,9, 128 ..9, 127,,5, 126,1 , 63,6, 21,3, 21^1. IV (CHC13, cm1: 3330, 3070, 3010, 2900, 2850,
1900, 1780, 1655, 1635, 1600, 1500, 1440, 1400.
PREPARAÇÃO 19 (E)-5,5-Di(4-metilfeni1)-2,4-pentadienal
Pelo método de Preparação 3, o produto da Preparação precedente (5,85 g, 22,1 mmoles) foi convertido no presente produto do titulo, 5,5g, p.f. 92-93 C
Espectros de massa de alta resolução:
m/eencontra-262.1336 , • i do calcd. para C19H18O 262,1358. XH-RMN (CDCl^ delta:
9r40 (d, 8Hz, 1H) ; 7,26-7.,04 (m, 9H) ; 6,84 (d, 12Hz,
1H); 6,24 (dd, 8, 16Hz, 1H); 4,42 (s, 3H); 4,35 (s,
3H) . 13C-RMN (CDC13) delta: 193,0, 153,4, 150,4,
139,5, 138,,6, 138,2, 135,5, 131,9, 130,4, 129,2 , 128^3, 124,3, 21,4, 21,3. Iv (CHC13) cm1: 3310, 3010, 2900,
2850, 2790, 2700, 1900, 1665, 1655, 1595, 1585, 1495,
1440, 1400.
-48PREPARAÇÃO 20 (Ε,Ε)-4,5-Difen i1-2,4-pentad ienal
Pelo método da Preparação 4, (E)-2-fenilcinnamaldeido (3,91 g) foi convertido no presente produto do titulo, 0,5 g.
Espectro de massa:
m/e = 233 . 1H-RMN (CDCl-j) delta: 9,68 (d, 4H, IH) ; 7,84 (d, 8Hz, IH) ; 7,58-7,32 (m,
10H); 7,50 (s, IH); 6?22 (dd, 8, 4Hz, IH) . IV (CDC13) 1676, 1609, 1130 cm”1.
PREPARAÇAO 21 (2E,4Z)-4,5-Difenil-2,4-pentadienal
Pelo método da Preparação 4, (Z)-2-fenilcinnamaldeido (3,94 g) foi convertido no presente produto do titulo, 2,02 g.
Espectro de massa:
m/e = 233. 1H-.RMN (CDC13) delta: 9^67 (d, 4Hz, IH) ; 7,50-6,98 (m, 12H) ; 5^82 (dd, 7,
4Hz, IH). IV (CHC13) 1672, 1608, 1572, 1392, 1103, 970 cm 1.
·<>· \
PREPARAÇÃO 22 (2E_,4E) e (2E,4Z)-4~(DibenzoZb,e7tiepin-ll (6H)-ilideno)-2-butenal
A uma solução de 1-tri-n-butilstannH -4-etoxibutadieno (5,0 g, 12,9 mmoles, Wollenberg, Tetrahedron Lett.p.717, 1978) em THF seco (40 ml) num frasco seco sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se ιι-buti 11 itio( 1,6 M em hexanos, 8,4 ml) ao mesmo tempo que se arrefecia atê -78°C. Após agitação a -78°C durante 5 minutos, adicionou-se 6,11-dihidrobenzo/b,eJtiepin-ll(6H)ona (2,65 g, 11,7 mmoles);
Stach et al., Angew. Chem., Vol. 74, p.752, 1962) em THF (8 ml). Apôs agitação durante 1 hora, a reacção foi temperada com NH^Cl (20 ml) e deixada vir atê à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi dividida entre acetato de etilo e HC1 3N com agitação ocasional durante 0,5 horas. A cromatografia sobre silica gel (acetato de etilorhexanos, 1:10) proporcionou 1,2 g dos produtos do titulo sob a forma de uma espuma de uma mistura de isómeros geométricos.
Espectro de massa:

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto com a seguinte fórmula:
    na qual R é hidrogénio, alquilo (C1-C3), fenilo, ou benzilo ou um radical concencional de formação de um grupo éster que seja hidrolizável sob condições fisiológicas; e
    1 2
    R e R ,' quando considerados conjuntamente, são combinados com o átomo de carbono de dupla ligação ao qual estão ligados para formarem um grupo do biradical ilideno com a fórmula:
    k assss^ em que n ê 0 ou 1 e Y ê oxigénio, OCl·^, enxofre, SCH^, metileno ou etileno; ou de um seu sal catiónico farmaceuticamente aceitável quando R ê hidrogénio, caracterizado por compreender:
    (a) quando R ê hidrogénio, a hidrólise de um composto pré-formado com a fórmula (I) em que R ê alquilo (C^-Cg), fenilo ou benzilo;
    (b) quando R é alquilo (Cj-Cg), fenilo ou benzilo, a redução de um composto com a fórmula em que R1 ê alquilo (Cj-Cg), fenilo ou benzilo; e 1 2 3
    R , R e R são como definidos atrás; e (c) quando R ê um radical convencional de formação de um grupo éster que seja hidrólizável sob condições fisiológicas, a reacção do sal de um composto pré-formado de fórmu-52- a (I), em que R ê H, com um composto em que o referido radical está ligado a um grupo adequado para deslocamento nucleof ί 1 ico.
  2. 2s. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que R ê um radical seleccionado dentro do grupo consistindo em furan-5(lH)-on-l-ilo; isobenzofuran-3(lH)-on-l-ilo; 3,4-di-hidrofuran-5(lH)-on-l-ilo; -CHR4OCOR5; e
    -CHR40C00R5;
    em que
    R4 ê hidrogénio ou metilo; e r5 ê alquilo (Cj-Cg)
  3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em 3 que R ê hidrogénio, alquilo (Cj-C^), fenilo ou benzilo e R ê hidrogénio.
  4. 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se preparar um composto 1 2 em que R ê metilo ou hidrogénio e R e R são cada um fenilo
    53. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se preparar um composto em 1 2 que R é metilo e R e R são cada um 4-clorofenilo ou 4-fluo rofenilo.
  5. 6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se preparar um composto em que
    1 2
    R ê metilo ou hidrogénio e R e R são considerados em conjunto com o átomo de carbono duplamente ligado ao qual estão ligados para formarem um grupo 9-xanteni1ideno.
  6. 73. - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se preparar um composto em 1 2 que R é hidrogénio e R e R são considerados em conjunto para formarem um grupo 8,9-dihidro-6H-benzociclohepten-5(7H) i 1 ideno.
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