PT88226B - Processo de preparacao de pirroloisoquinolinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

MSMÓRTA D3SCRITIVA

O presente invento refere-se à preparação de novos derivados da pirr olo/^-2 , l-a_27is oquinolina , terapeuticamente úteis, de composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso como compostos farmacêuticos.

Os derivados da pirrolo/^-2,1—a/7isoquinolina são compostos da fórmula I, apresentada no fim da presente especifi—

2 cação, onde R e R , que podem ser iguais ou de preferência, diferentes, representam cada um, um grupo cicloalquilo conten do 3 a 8 átomos de carbono, ou representam um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, que pode estar substituído por até 3 átomos de halogéneo, de preferência cloro ou flúor, ou um gru po arilo, de preferência fenilo, heteroarilo opcionalmente su bstituído, X representa um grupo etileno ou vinileno, de preferência um grupo vinileno em configuração E, R³ representa um grupo de fórmula geral II

-Y-CH₂-CH(OH)-CH₂-COOR II onde Y representa um grupo carbonilo ou hidroximetileno e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo opcionaImente substituído, contendo até 6 átomos de carbono, ou R³ representa um anel de lactona de fórmula geral III indicada no fim da especificação, e os símbolos R⁴, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou halogéneo (i.e. flúor, cloro, bromo ou iodo) ou representam um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, opcionalmente substituído, de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono, ou um grupo arilo, de preferência fenilo, ou um grupo heteroarilo opcionalmente substituído, ou um grupo de fórmula R^o-, onde 6

R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono, um grupo arilo, p. ex. feni lo ou um grupo arialquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquílica, p. ex. benzilo ou fenetilo, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis quando R³ representar um átomo de hidrogénio, por exemplo sais de metais alcalinos, de metais al

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Ref: PAT'BQ/CH/644/Ε

Case 1111/PT •z

-5/7

-x calino-terrosos, de amónio e de amina.

Deve entender-se que, quando nesta especificação se faz referência a compostos de fórmula I, se pretende referir também, onde o contexto o permite, os seus sais farmacêutica mente aceitáveis.

Os grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo substituídos, na definição da fórmula I e a menos que se especifique em contrário, contêm de preferência até 3 substituintes escolhei dos entre átomos de halogéneo, de preferência flúor ou cloro, e grupos alcóxi e alquiltio de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até 6 átomos de carbono.

Os grupos e porções arilo e heteroarilo substituidos na definição da fórmula I, contêm de preferência um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo, de prefe rência flúor ou cloro, grupos cicloalquilo e cicloalcenilo contendo cada um, 4 a 8 átomos de carbono, grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo, opcionalmente substituídos, de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, grupos alcóxi, alquiltio, alquilsulfinilo, al— quilsulfonilo, alcoxicarbonilo e alcanoílo, de cadeia linear ou ramificada, contendo, cada um, até 6 átomos de carbono e grupos arilo, de preferência fenilo, e heteroarilo, opcional mente substituídos.

Como os peritos da arte podem observar os compostos de fórmula I podem existir sob várias formas isoméricas, por exemplo formas diastereoisoméricas, e todas estas formas e suas misturas estão incluídas no âmbito do invento. Contudo, quando R³ representar um grupo de fórmula II e Y representar um grupo hidroximetileno, prefere-se a forma eritro. Quando R³ representar um grupo de fórmula III, a forma preferida tem o grupo hidroxi ligado ao anel de lactona na configuração trans em relação ao resto da molécula.

De preferência o anel de lactona de fórmula III tem a configuração (4R, 6S).

Cs compostos de fórmula geral apresentada na Figura Γ pos. suem propriedades farmacológicas úteis, sendo alguns úteis como

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Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT intermediários para a preparação de outros compostos terapeu ticamente úteis, por exemplo, outros compostos de fórmula I, descritos adiante nesta especificação.

Por exemplo estes compostos baixam as concentrações do colesterol e a das lipoproteínas de baixa densidade, no sangue. Assim são úteis na prevenção ou tratamento dos estados hipercolesterolémico e hiperlipoproteinémico, da aterosclero se e de situações associadas como angina,enfarte do miocárdio, oclusão vascular cerebral, aneurisma arterial, doença vascular periférica, pancreatite recorrente e xantomas.

São especialmente importantes as classes de compostos de fórmula I que mostram uma ou mais das seguintes caracteris ticas:

2 (i) um de entre R e R , de preferência R _f representa um grupo arilo ou heteroarilo, opcionalmente substituído mais particularmente um grupo fenilo substituído ou não substituído, por exemplo, um grupo fenilo substituído com um átomo de halogéneo, e.g. um átomo de flúor, especialmente na posição 4 1 2 do grupo fenilo, e o outro de entre R e R , de preferência R¹, representa um grupo cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, que pode ser substituído por até 3 átomos de halogéneo, de preferência cloro ou flúor, mais particularmente um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, um grupo metilo, etilo ou, de preferência, isopropilo;

(ii) Y representa um grupo hidroximetileno;

(iii) r5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; e/ou (iv) todos os símbolos R⁴ representam átomos de hidrogénio;

sendo os outros símbolos definidos como atrás e, mais em espe ciai, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular os sais de metal alcalino, p. ex. de sódio.

Os compostos de fórmula I importantes incluem os seguin

-768 073

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tes :

A:

mistura 3:2 de diastereoisómeros eritro e treo de (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropil-l-fenilpirrolo/^-2,l-a_7isoquinolin-2-il)hept-6-enoato de metilo;

B:

mistura 2:1 de diasteroisómeros eritro e treo de (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropi1-1-fenilpirrolo//2 , 1-a27isoquinolin-2-il)-hept-6-enoato de sódio;

C :

mistura de diastereoisómeros eritro e treo de (E)-3,5-di-hidrox i-7—( 3 —isopropil-l-feniIpirrolo/~ 2 , l-a_7 isoquinolin-2-il)_ hept—6-enoato de etilo;

D:

(E)-3-h idroxi—7-(3-isopropi1-1-feniIpirrolo/2,l-a7isoquinolin -2-il)-5-oxo-hept-6-enoato de etilo;

E:

ácido (E ) -3 -hidroxi-7-( 3 -is opr opi 1-1— feni Ipirrol o/~ 2 _# 1-a _Tisoquinolin-2-il)-5-oxo-hept-6-enóico;

F:

ácido 3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropi1-1-fenilpirrolo/^-2 , l-aJ7isoqu inolin—2-il)heptanóico;

G:

mistura 1:2 de isómeros de anel de lactona c is e trans de 4-h idr oxi-62-( 3 -isopropil-l-fenilpirr0I0/72 , l-a_7isoquinolin-2-i1)etil_7-3,4 ,5,6-(tetra-hidro)-2H-piran-2-ona;

H:

(E) -3,5-di-hidrtKÍ-7-f 3 -meti 1-1-f enilpirrolo/^-2 , 1-aJ/is oquinolin-2-il)hept-6-enoato de etilo;

I:

(E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-meti1-1-fenilpirrolo/~2,l-a/7isoqui68 073

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7^

UI -8nolin-2-il)hept-6-enoato de sódio;

J:

(Ej -3,5-di-h idr ox i-7 - 3-etil-l-(4-fluorofenil) pirr olo/ 2 , l-a_(7isoquinolin-2-ilJhept-6-enoato de etilo;

K:

(E) -3,5-d i-h idr oxi-7- ^3-etil-l-(4-fluorofenil) pirrolo// 2 , l—a_7isoquinolin-2-il^ hept-6-enoato de sódio;

L:

mistura 3:2 de diastereoisómeros eritro e treo de (E)-3,5 -di-hidroxi-7- 1-isopropil-3-(4-fluorofenil)pirroloZ72,1-aJ. isoquinolin-2-ilj hept—6-enoato de etilo;

M:

mistura 3:2 de diasteroisómeros eritro e treo de (E)-3,5-di-hidroxi-7- 1-isopropil-3-(4-fluorofenil)pirrolo/^-2,l-a/7is oquinolin-2-il hept-6-enoato de sódio;

N :

(E) -3,5-di-hidroxi-7- |.3-isopropil-l-(4-fluorofenil)pirrolo, l-a_7is oquinolin—2-iljf hept-6-enoato de etilo;

NA:

eritro-(E)-3,5-di-hidroxi-7- 3-isopropi1-1—(4—fluorofenil)pirrolo/72 ,l-a_7isoquinolin-2-iljf hept—6-enoato de etilo;

NB :

treo-(E)-3 _r5-di-hidroxi-7-3-isopropil-1—(4-fluorofenil)pirrolo/7”2 , l-a_7isoquinolin-2-ilJf hept-6-enoato de etilo;

0:

mistura 3:2 de diastereoisómeros eritro e treo de (E_)-3,5-di-hidroxi-7 — 3-is opropil-1-(4-fluorofenil)pirrolo/72,l-a77— isoquinolin-2-ilJ hept-6-enoato de sódio;

OA:

eritro-(E)-3_f5-di-hidroxi-7- { 3-isopropil—1—(4-fluorofenil)— pirrolo/72 , l-a_(7isoquinolin-2— il I hept—6-enoato de sódio;

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Case 1111/PT

-90B :

treo-(E)-3,5-di-hidroxi-7- { 3-isopropil—l-(4-fluorofenil)pirrolo/~2,1-a _7isoquinolin-2-il hept-6-enoato de sódio;

P:

(E) -3 -h idr ox i-7 - 3 -is opropi 1-1-(4 -f luorof enil) pirr olo/2~ 2 ,

1—a/7i^soquinolin-2 — il^j -5-oxo-hept-6-enoato de etilo; e Q:

(E) -3-hidroxi-7- 3-is opropi 1-1—(4-f luorof eni 1) pirrolo/72 , l-a/7isoquinolin-2-ilJ -5-oxo-hept-6-enoato de sódio.

São atribuídas letras A a Q aos compostos para mais fácil referência no decorrer desta especificação.

composto B á de particular importância, especialmen te o seu componente eritro.

Nos ensaios, os compostos de fórmula I mostram bons resultados como inibidores competitivos da 3—hidroxi-3-metil -glutaril coenzima A (HMG CoA)-redutase e, por consequência, são inibidores da biossíntese do colesterol.

Por exemplo, nos ensaios, os compostos produziram inibição da actividade in vitro da HMG CoA redutase microssomal hepática da ratazana como se mostra no Quadro I.

No quadro, as concentrações dos compostos ensaiados es tão expressas em microgramas/ml.

QUADRO I

Composto	Concentração	% de Inibição
B	20,0	98
	6 ,4	91
	2 ,0	81
	1,6	72
	0,4	44
	0,2	43
	o,i	28
	0,025	16

Cont

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Case llll./PT

-10QUADRO I (Cont.)

C omposto	ConcentraçSo	de Inibição
E	20,0 6,7 2 ,2	90 71 50
G	20,0	44
	6,7	38
H	20,0	70
	6,66	54
	2 ,22	33
	0,74	22
	0,24	26
I	20,0	85
	6,65	68
	2 ,22	46
	0,74	35
	0,25	39
	0,082	44
K	6 ,66 2,22 0,74 0,24 0,082 0,0274	95 86 68 46 33 27

Cont .

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Case 1111/PT

-11QUADRO I (Cont.)

Composto	Concentração	% de Inibição
M	20„0	98
	6,66	96
	2,22	90
	0,74	78
	0,22	65
	0,2	74
	0,066	69
	0,022	63
	0,0074	46
	0,0025	33
N	2,22	95
	0,74	87
	0,25	74
	0,082	61
	0,0274	55
	0,0091	44
0	20,0	99
	6 ,66	97
	2,22	92
	0,74	81
	0,24	69
OA	2 ,22	95
	0,74	87
	0,24	74
	0,082	63
	0,0274	51
	0,0091	43
	0,00304	37

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Case 1111/PT

..4

F

QUADRO I (Cont.)

Composto	Concentração	% de Inibição
OB	2 ,2 2	70
	0,74	53
	0,25	38
	0,082	29
	0,0274	21
Q	6 ,66	89
	2 ,22	70
	0,74	45
	0,24	22
	0,082	8

Nos ensaios in vivo em ratazanas, doses do composto B produziram inibição da biossíntese do colesterol, como se in dica no Quadro II. No quadro, as doses estão expressas em mg/Kg de peso do corpo do animal.

QUADRO II

Dose	% de Inibição
10,0	91
3,33	77
1/11	67

Os compostos de fórmula I e os intermediários para a sua prenaração podem ser preparados por aplicação ou adaptação de métodos semelhantes aos descritos a seguir nos Exemplos e Exemplos de Referência.

Opcionalmente as reacçSes podem realizar-se em atmosfe ra inerte.

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Case 1111/PT

-13Por exemplo, de acordo com uma caracteristica do inven 3 to, os compostos de fórmula I onde R representa um grupo de fórmula II onde Y representa um grupo hidroximetileno e R re presenta um grupo alquilo opcionalmente substituído, contendo 12 4 até 6 átomos de carbono, e R , R , R e X são definidos como atrás, sâo preparados pela redução de compostos de fórmula ge 12 4 ral IV, indicada no fim desta especificação onde R , R , R e

X sao definidos como atrás e R representa um grupo de fórmula geral V:

-CH(OH)-CH₂-CO-CH₂-CCOR onde R representa um grupo alquilo opcionalmente substituído contendo até 6 átomos de carbono. A redução pode ser obtida por meio do boro-hidreto de sódio, de preferência num alcanol inferior, p. ex. metanol, e de preferência abaixo da temperatura ambiente, p. ex. a 0⁹C ou próximo.

De acordo, com outra caracteristica do invento, os compostos I onde R^ representa um grupo de fórmula geral II onde R representa um átomo de hidrogénio (R,R,R,XeY são definidos como atrás), ou os seus sais, são preparados a partir dos compostos correspondentes onde R^ representa um grupo alquilo opcionalmente substituído contendo até 6 átomos de carbono, por hidrólise por métodos conhecidos, por exemplo por reacção com uma solução aquosa da base correspondente, p. ex. um hidróxido de metal alcalino, para formar o sal, p. ex. um sal de metal alcalino, seguida opcionalmente por acidi ficação, p. ex. por tratamento com ácido acético, para formar o ácido carboxilico correspondente.

De acordo com outra característica do invento, os compostos de fórmula I onde R^ representa um grupo de fórmula II, onde Y representa um grupo carbonilo e R^ representa um grupo alquilo opcionalmente substituído, contendo até 6 átomos de 12 4 carbono, sendo R , R , R e X definidos como atrás, são prepa rados por oxidação dos correspondentes compostos onde Y repre sente um grupo hidroximetileno. A oxidação pode ser realizada por reacção com dióxido de manganésio activado, de preferência à temperatura ambiente ou próximo.

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Case 1111'PT

-14De acordo com outra característica do invento, os com 2 postos de fórmula I onde X representa um grupo etileno, R representa um grupo de fórmula II e R³ representa um grupo alquilo opcionalmente substituído contendo até 6 átomos de 12 4 carbono, sendo Y, R , R e R definidos como atrás, são preparados a partir dos compostos correspondentes onde X representa um grupo vinileno, por hidrogenação catalítica, São ca talisadores adequados os que contêm paládio, p, ex. paládio sobre carvão ou sobre carbonato de cálcio, ou suas misturas.

De acordo com outra característica do invento, os com postos de fórmula I, onde R representa um anel lactona de fórmula III, sendo R³, R , R⁴ e X definidos como atrás, são preparados por ciclização dos correspondentes compostos onde 3

R represente um grupo de fórmula II, onde Y represente um 5 grupo hidroximetileno e R represente um átomo de hidrogénio. Por vezes a ciclizaçâo ocorre espontâneamente mas por vezes é preferível amornar ou aquecer o material de partida. 0 aqueci, mento realiza-se convenientemente num solvente, como o tolueno, a temperaturas até ao ponto de ebulição. Opcionalmente a reacção realiza-se na presença de vestígios de um ácido, p. ex. ácido acético glacial.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser prepara, dos a partir dos compostos progenitores de fórmula I, por exem pio, por reacção de compostos de fórmula I (onde R represente um grupo de fórmula II onde R³ representa um átomo de hidrogénio) com a base adequada, p. ex. um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, um óxido de metal alcalino-terroso, amoníaco ou uma amina, num solvente adequado que é de preferência água no caso da preparação de sais de metais alcalinos, alcalino—ter rosos, e água ou isopropanol no caso de sais de amina.

Além de serem úteis em si próprios como compostos farma 2 cêuticos, os sais dos compostos de fórmula I onde R represen5 ta um grupo de fórmula II onde R representa um átomo de hidro génio, são úteis para purificar os ácidos progenitores de fórmula I , p. ex., explorando as diferenças de solubilidade entre os sais e os ácidos progenitores na água e em solventes orgâni^

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Case llll./PT

-15cos, por técnicas bem conhecidas dos peritos na arte. Os áci dos progenitores de fórmula I podem ser regenerados a partir dos seus sais por métodos já conhecidos, p. ex., por tratamento com um ácido mineral, p. ex., ácido clorídrico diluído, ou com um ácido orgânico, p. ex., ácido acético.

Como os peritos na arte podem facilmente apreciar, os compostos de fórmula I, incluindo os seus isómeros acima men cionados podem ser separados por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, as formas diastereoisoméri— cas podem ser separadas por cromatografia usando adsorpção selectiva, a partir da solução ou a partir da fase de vapor sobre adsorventes adequados, e as formas enantioméricas de compostos de fórmula I onde R representa um grupo de fórmula .

II em que R representa um átomo de hidrogénio, podem ser separadas pela formação de sais, com uma base opticamente activa , seguida de separação do par de diastereoisómeros obtidos, por, por exemplo, cristalização fraccionada num sistema solvente adequado, seguida de regeneração separada dos ácidos enantiómeros.

Os compostos da fórmula indicada na Figura IV podem ser preparados por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, p. ex., pelos métodos ilustrados nos seguintes exemplos de Referência.

Por exemplo, os compostos de fórmula IV em que X repre

2 4 7 — senta um grupo etileno e R , R , R eR são definidos como atrás, podem ser preparados por redução catalítica dos corres pondentes compostos em que X represente um grupo vinileno, em condições semelhantes às anteriormente descritas para preparar compostos de fórmula I onde X representava um grupo etile no, por redução catalítica.

X 2 4 *7

Os compostos de fórmula IV onde R , R , r’, r' e X sejam definidos como atrás, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral VI, indicada no fim desta especifi

4 ^— cação, onde R , R , R e X são definidos como atrás, por reac ção com um di-anião de um composto de fórmula geral ch₃coch₂coor

VZI

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Ref: PAT./BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-168 onde R é definido como anteriormente, obtido in s itu por tr£ tamento de 2 equivalentes de uma base forte, p. ex. hidreto de sódio e/ou de butil-lítio, num solvente adequado, como o tetra-hidrofurano, entre -50^eC e 0²C.

4

Os compostos de fórmula VI, onde R , R , R e X são de.

finidos como anteriormente, podem ser preparados por oxidação de compostos de fórmula geral VIII, indicada no fim desta es12 4 pecificaçâo, onde R , R , R e X são como atrás definidos sob condições semelhantes às anteriormente descritas para a prepa ração de compostos de fórmula I onde Y representa um grupo carbonilo, por oxidação.

4

Os compostos de fórmula VIII onde R , R , R e X são como atrás definidos, podem ser preparados por redução dos compostos de fórmula geral IX, indicada no fim desta especifi 12 4 cação, onde R , R , R e X sejam definidos como anteriormente e R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, por meio do hidreto de di-isobutilalumínio, num solvente adequado como o tetra-hidrofurano, entre -30⁹C e +30^eC.

Os compostos de fórmula IX onde X representa um grupo 12 4 9 vinileno eR,R,R eR são como atrás definidos, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula X, indicada 12 4 no fim desta especificação, onde R , R e R são como atrás de finidos, por uma reacção de Wittig ou por uma sua variante, por exemplo por reacção com o anião de um fosfonoacetato de trialquilo fobtido in situ por tratamento com uma base forte, p. ex., hidreto de sódio), num solvente adequado como o tetra-hidrofurano, entre —20^eC e 50^eC.

Os compostos de fórmula IX onde X representa um grupo 12 4 9 etileno eR,R,R eR são como atrás definidos, podem ser preparados por redução catalítica dos correspondentes compostos em que X represente um grupo vinileno, em condições semelhantes às descritas anteriormente para preparar os compostos de fórmula I em que X representa um grupo etileno, por redução catalítica.

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Case 1111/PT

-17f 2 4

Os compostos de fórmula X em que R , R e R são como atrás definidos, podem ser nreparados a partir de um composto de fórmula geral XI, indicada no fim desta especificação, onde r\ R² e R⁴ são como atrás definidos e R^3-0 representa um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por uma sárie de reacções semelhante às anteriormente descritas para preparar compostos de fórmula VIII a partir de compostos de fórmula IX.

Os compostos de fórmula XI, onde r\ R², R⁴ e R^° são como atrás definidos, podem ser preparados a partir de compos tos de fórmula geral XII, indicada no fim desta especificação, 1 4 onde R e R são como atrás definidos, por reacção com um com posto de fórmula geral XIII:

r²c=ccoor¹⁰ XIII onde R² e R^^ são como atrás definidos, num solvente adequado por exemplo acetonitrilo ou 1,3-dimetilimidazolin-2-ona, a 10 -1002C.

Os compostos de fórmula XII, onde R^3- e R⁴ são como atrás definidos, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral XIV, indicada no fim desta especificação, ori de R e R são como atrás definidos, por reacção com uma mistura de ácido acético e ácido fluorobórico a 3O-8O⁹C.

Os compostos de fórmula XIV podem ser preparados por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos por exemplo, pelos métodos descritos por Podp & Soto, J. Chem. Soc. (1963), 1760.

Em alternativa, os compostos de fórmula XI, onde R¹, R², R⁴ e r!° são como atrás definidos, podem ser preparados por hidrólise catalisada por ácido e ciclização de um acetal de fórmula geral XV, indicada no fim desta especificação, onR⁴ e r!° são como atrás definidos e R^ represente um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, num ácido forte, por exemplo uma mistura de ácido sulfurico concentrado e ácido acético glacial, a O-5O2C. Em alternativa, esta reacção po de ser realizada passo a passo por meio do aldeído correspondente ao acetal.

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-18Os compostos de fórmula XV, onde R¹, R², R⁴, R¹^ e são como atrás definidos, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XVI, indicada no fim desta especificação, onde R¹, R², R⁴ θ R¹⁰ são como atrás definidos, por reacção com um composto de fórmula geral XVIIa :

zlCH₂CH(ÓRTL) ₂ XVIIa onde -R¹¹é como atrás definido e Z¹ reoresenta um átomo de halogéneo, na presença de uma base adequada, p. ex. hidróxido de sódio e, opcionalmente, na presença de um catalisador de transferência de fase, p. ex. tris/“2-( 2-metoxietoxi ) etil_Z7 amina, num solvente adequado como a dimetilformamida, a 0—50-C .

Em alternativa, os compostos de fórmula XV, onde R¹, R², R⁴, ° ⁰ e R¹¹ são como atrás definidos, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XVIII, indicada no fim desta especificação, onde R¹, r², r⁴ e R^° são como atrás definidos, por reacção com um composto de fórmula geral XVIlb:

N^C^CHfOR¹¹) ₂ XVIlb onde R¹¹ seja como atrás definido, opcionalmente na presença de ácido acético e a 5O-17O⁹C.

Os compostos de fórmula XVIII, onde R¹, r² , R⁴ e R^1<3 são como atrás definidos, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XIX

R²CH=C(COR¹)COOR¹⁰ XIX onde R¹, R² e Ρ¹θ são como atrás definidos, por reacção com um composto de fórmula geral XX, indicada no fim desta especi ficação, onde R é como atrás se definiu, na presença de uma base orgânica, p. ex. trietilamina, e de um catalisador adequado, p. ex. iodeto de 3,4-dimetil-5—(2-hidroxietil)tiazólio, num solvente adequado, p. ex. etanol, e a 4O-8O2C.

Os compostos de fórmula XIX, onde R^, R² e R^1<3 são como atrás definidos, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XXI:

r¹coch₂coor¹⁰

XXI

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Ref: PATKBQ/CH/644/Ε

Case 1111/PT

-19onde r! e R^° são como atrás definidos, por condensação com um composto de fórmula geral XXII:

R²CH0 XXII onde R á como atrás definido, na presença de um catalisador adequado, p. ex. acetato de piperidínio, e de um solvente ade quado, p. ex. tolueno, de preferência sob refluxo, com remoção azeotrópica de água.

Em alternativa, os compostos de fórmula XV onde R^,

R², R⁴ , R·¹⁰ e R¹^ são como atrás definidos, podem ser prepara, dos a partir de um composto de fórmula XXIII, indicada no fim desta especificação, onde R , R e R são como atrás definiz 2 dos, por reacção com um composto de fórmula XIII (onde R e R^O são como atrás definidos) em anidrido acético e na presen ça de uma base, p. ex. trietilamina, e a O-5O⁹C.

Os compostos de fórmula XXIII onde r\ R⁴ e são co mo atras indicados, podem ser preparados por hidrólise de um composto de fórmula geral XXIV, indicada no fim desta especificação, onde R^, R⁴ e rH são como atrás indicados e R^3-2 representa um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por hidrólise de ésteres , p. ex. reacção com hidróxido de sódio em metanol aquoso, seguida de acidificação, p_e ex. por meio de ácido clorídrico.

Os compostos de fórmula XXIV, onde R², R⁴, R^2-2- e R^2-2 são como atrás definidos, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XXV, indicada no fim desta especificação, onde R⁴, R^2-^ e R^{2 2} são como atrás definidos, por reac ção com um composto de fórmula geral XXVI:

R^-COZ² XXVI

2 onde R é como atrás definido e Z representa um átomo de halo géneo, num solvente adequado, p. ex. diclorometano, e de prefe rência na presença de uma base, p. ex. trietilamina.

Os compostos de fórmula XXV, onde R⁴, R^ e R^² são como atrás definidos, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XXVII, indicada no fim desta especificação,

12 3 onde R e R são como atrás definidos e Z representa um áto-

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Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-20mo de halogêneo, por reacção com um composto de fórmula XVIIb onde rH é como atrás definido, num solvente adequado, p. ex. acetonitrilo, na presença de uma base, p. ex» trietilamina, a 10-502C.

Ainda como alternativa, os compostos de fórmula XV, on de R¹, R⁴, R^l0(

2 — e R são como atrás definidos e E representa um arilo ou heterociclilo opcionalmente substituído, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral XXVIII, 4 indicada no fim desta especificação, onde R é como atrás de13 finido e R representa um grupo heterociclilo ou arilo opcio nalmente substituído e dentro da definição de R , por reacção com um composto de fórmula XVIIb (onde á como atrás definido! e com um composto de fórmula geral XXIX:

R^COCH^CCOR

XXIX onde R e R são como atrás indicados, na presença de um catalisador de Lewis, p. ex. cloreto de zinco, num solvente ade quado, p. ex. etanol, a 40-80-C. Devido à possibilidade de produção de misturas de compostos, este processo á mais adequa do à preparação de compostos de fórmula XV onde os símbolos R representam todos hidrogénio, isto é, o composto de fórmula XXVIII é de preferência benzoína.

Os compostos intermediários de fórmula geral VII, XIII, XVI, XVIIa, XVIIb, XX, XXI, XXII, XXVI, XXVII, XXVIII e XXIX, onde os vários símbolos são como atrás definidos, são já conhe eidos ou podem ser preparados por aplicação ou adaptação de processos já conhecidos.

Os seguintes Exemplos ilustram a preparação de compostos de acordo com o presente invento, e os Exemplos de Referência ilustram a preparação de compostos intermediários.

Na apresentação do espectro de ressonância magnética nu clear (R.M.N.), DMSO-dg significa dimetilsulfóxido com deutério, s, d, t, q , e m significam singuleto, dupleto, tripleto, quarteto e multipleto respectivamen te, “dd significa dupleto de dupletos, dt significa dupleto de tripletos, b significa largo (broad) e as posi

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Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-21ções dos sinais estão indicadas em partes por milhão em relação ao sinal do tetrametilsilano.

EXEMPLO 1

Composto A

Uma solução agitada de (E_)-5-hidroxi-7 — (3-isopropil-l-fenilpirrolo/^-2,l-a_7 is oquinolin-2-il)-3-oxo-hept-6-enoato de metilo (650 mg; preparado como se descreve no Exemplo de Referência 1), em metanol (20 ml), foi arrefecida até 0^eC e tratada com boro-hidreto de sódio (30 mg). Agitou-se a mistura a 0^eC durante 3o minutos e depois verteu-se sobre uma mistura de gelo e de água (5o ml). A mistura resultante foi extraída com éter dietílico (3x40 ml), juntaram-se os extractos etéreos, lavaram-se com salmoura, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se e submeteu-se o resíduo a crornatogra, fia flash sobre gel de sílica usando uma mistura de dicloro metano e metanol (19:1 v/v) como eluente, obtendo-se o (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3 —isopropil-l-fenilpirrolo/72,1-a_7isoquinolin-2 -il)hept-6-enoato de metilo (450 mg) sob a forma de su bstáncia sólida amarelo-clara, p.f. 146-15O^eC. (^em

CDC1₃ e D₂0): 1,50 (6H, d, J = 7Hz ) , 1,6-1,8 (2H, m), 2,4-2,5 (2H, m), 3,65 (1H, septeto, J = 7Hz), 3,74 (3H, dois s), 4,0 —

-4,1 (1H, m) , 4,25-4,4 (1H, m), 5,25 e 5,32 (1H, dois dd,

J = 16 e 6 Hz), 6,61 e 6,65 (1H, dois d, J = 16 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8Hz ) , 7,0-7,56 (9H, m), e 7,84 (1H, d, J = 8Hz)^7.

espectro de R.M.N. indicou que o produto era uma mi£ tura 3:2 dos diastereoisómeros eritro e treo.

EXEMPLO 2

Composto B

Uma solução de uma mistura 3:2 de diastereoisómeros eri tro e treo de (E)-3,5-di—hidroxi—7—(3—isopropil—l—fenilpirrolo/72 , l-a_7isoquinolin—2—il)hept—6-enoato de metilo (300 mg; pre parado como se descreveu no Exemplo 1) e de hidróxido de sódio

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E tf

Case 1111/PT

-2 2(26 mg) numa mistura de agua (1 ml) e metanol <10 ml), foi agitada, em atmosfera de argon, à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução foi então evaporada no vácuo e la. vou-se o resíduo com éter dietílico <5x20 ml). 0 resíduo foi seco pelo seguinte método: dissolve-se em metanol <20 ml), e vaporou-se o metanol no vácuo e repetiu-se esta operação mais 2 vezes. Obteve-se o (E.) — 3,5 -d i—h idr oxi— 7 — < 3 — is opr opil-1— feni Ipirr olo/f^-2 , l-a/7is oquinol in-2-il) hept-6-enoato de sódio (260 mg) sob a forma sólida, cor de camurça, p.f. 213—2179C <com decomposição). <~R.M.N. (em DMSO-d^ e D₂0): 1,1-1,3 (2H, m), 1,46 (6H, d, J = 7Hz), 1,75-2,1 (2H,m), 3,53-3,79 (2H, m), 4,02—4,15 <1H, m), 5,24 e 5,27 (IH, dois dd, J = 16 e 6 Hz), 6,45 (IH, dd, J = 16 e 1 Hz), 6,82 (IH, d, J = 8 Hz), 7,0-7,61 (9H, m), e 8,1 (IH, d, J = 8 Hz). O espectro R.M.N. indicou que o produto era uma mistura 2:1 de eritro- e treo-d iastere ois ómeros.

EXEMPLO 3

Composto C

Procedendo de modo semelhante ao anteriormente descrj. to no Exemplo 1 mas substituindo o (E)—5—hidroxi—7-(3—isopro pi1-1-feniIpirrolo//2,l-a/7isoquinolin-2-il)-3-oxo-hept—6enoato de metilo, usado comc material de partida, pela quantidade apropriada de (E)—5-hidroxi-7 —(3-isopropil-l-fenilpir roloZ/2,1-aJ7isoquinolin-2-i1)-3—oxo-hept—6-enoato de etilo, preparado como se descreveu no Exemplo de Referência 2, prep£ rou-se uma mistura dos diastereoisómeros eritro e treo de (E) -3,5-di-h idr oxi-7-(3-is opr opil-1 -feni Ipirr olo/7“2 , l-a/7isoquinolin-2—il ) hept—6-enoato de etilo, sob a forma de goma amare la .

EXEMPLO 4

Composto D

Uma mistura de (E.)-3,5-di-h idr ox i-7-(3 —is opr opi 1-1-f e —

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

nilpirrolo_/~2 , l-aJ7i^sOQ^uiⁿolin-2-il) hept-6-enoato de etilo (157 mg; preparado como se descreveu no Exemplo 3), de dióxi do de manganêsio activado (1,74 g) e de éter dietílico (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente em atmosfera de argon, durante 2 horas. Filtrou-se a suspensSío, extrairam-se os sólidos com éter dietílico (3x15 ml). Juntou-se o filtrado aos ex tractos e evaporou-se no vácuo, obtendo—se o (E)-3-hidroxi—7-(3 —is opropi1-1-fenilpirrolo/72,l-a^7is oquinolin-2-il)-5-oxo-hept-6-enoato de etilo (80 mg), sob a forma de goma cor de laranja. /fR.N.N. ( em CDCl^): 1,26 (3H, t, J = 7Hz), 1,55 (6H, d, J=7Hz), 2,48 (2H, d, J = 7 Hz), 2,55 (2H, d, J = 7 Hz), 3,76 (IH, septeto, J = 7Hz), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz),

4,41 (IH, quinteto , J = 7Hz), 5,71 (IH, d, J = 16 Hz),

6,73 (IH, d, J = 8Hz), 7,01-7,59 (9H, m), 7,03 (IH, d, j =

Hz), 7,04 (IH, d, J = 16 Hz); Espectro de massa (impacto por electrâo) m/e = 469_7·

EXEMPLO 5

Comnosto E

Uma mistura de hidróxido de sódio (120 mg), água (2 ml), metanol (10 ml) e (E)—3-hidroxi-7-(3 —isopropil-l-fenilpirrolo Z/2,l-a_Visoquinolin—2—il ) -5-oxo-hept-6-enoato de etilo (230 mg; preparado como se descreveu no Exemplo 4), foi agitada em atmosfera de argon, ã temperatura ambiente, durante 5 horas. Juntou-se água (10 ml) e acidificou-se a solução até pH 5 por tratamento com ácido acético glacial. A solução leitosa foi extraída com éter dietílico (4x50 ml) e os extractos juntos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados, obtendo-se o ácido (E )-3-hidroxi-7-( 3-isopropil-l-fenilpirrolo/72 , l-aT7isoquinolin-2—il)-5—oxo-hept-6-enóico, (80 mg), em forma de espuma côr de camurça, p.f. 95-lOO^eC. (Análise elementar:

C 76,7; H, 6,57; N, 3,02%; Calculada; C, 76,2; H, 6,16; N,

3,2%. R.M.N. (em CDC1₃ e D₂0): 1,56 (6H, d, J = 7Hz), 2,54 (2H, d, J = 7Hz), 2,55 (2H, d, J = 7Hz), 3,76 (IH, septeto J = 7Hz), 4,42 (IH, quinteto , J = 7Hz), 5,68 (lH, d, J = 16Hz), 6,75 (IH, d, J = 8Hz), 7,03-7,57 (9H, m), 7,84 (IH, d.

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/Ε

Case 1111/PT

-24J = 8Hz), 7,86 (1H, d, J = 16 Hz)J7.

EXEMPLO 6

Composto F

Juntou-se boro-hidreto de sódio (38 mg) a uma solução agitada de 5-hidroxi-7-(3-isopropi1-1-fenilpirrolo/72,1-a isoquinolin-2—il)-3-oxo—heptanoato de etilo (760 mg; prepara do como se descreveu no Exemplo de Referência 3), em metanol (20 ml) a 0^eC, sob atmosfera de argon. Agitou-se a mistura aos 30 minutos e juntou-se uma solução de hidróxido de sódio (320 mg) em água (8 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com água (20 ml) e acidificou-se com áci do acético glacial. A mistura leitosa resultante foi extraída com éter dietílico (3x50 ml) e os extractos juntos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados, obtendo-se o áci. do 3 , 5-di-hidroxi-7-(3-isopropil-l-fenilpirrolo/72 , l-a_j7isoquinolin—2—il)heptanóico, sob a forma de goma amarela (730 mg) .

EXEMPLO 7

Composto G

Uma solução de ácido 3,5-di-hidroxi—7-(3—isopropil—l-fenilpirrolo/2~2 , l-a_7isoquinolin—2 —il)heptanóico (712 mg; preparado como se descreveu no Exemplo 6) em tolueno (100 ml), contendo ácido acético glacial (5 gotas), foi aquecida sob ag_i tação a 100SC, durante 4 horas. A solução foi então evaporada no vácuo obtendo-se uma goma cor de laranja, que foi submetida a cromatografia flash sobre sílica-gel, usando como eluente uma mistura de diclorometano e metanol (19:1 v/v), obtendo—se uma mistura 1:2 dos isómeros cis e trans do anel de lactona da 4-hidrox i-6-ΖΓ2-(3-isopropil-1-fenilpirrolo//2,1-a_Z7isoquinolin-2 -il) et il_Z/-3,4,5,6 -(tetra -hidr o) -2H-piran-2-ona (310 mg), sob a forma de espuma amarela, p.f. 99-1022C. ZZ~Análise eletnen tar: C, 78,8; H, 7,0; N, 3,0°/; Calculada: C, 78,7; H, 6,84; N,

-2568 073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

3,28%; R.M.N (em CDCl₃ e D₂0): 1,50 (6H, d, J = 7 Hz), 1,5—2,2 (4H, m), 2,34-2,88 (4H, m), 3,57 (IH, d, septeto,

J = 2 Hz , 7Hz), 3,9-4,16, 4,2-4,32, 4,44—4,6 (2H, 3 x m), 6,69 (IH, d, J = 8Hz), 7,0-7,55 (9H, m), 7,85 (IH, d, J = = 8 Hz); Espectro de massa (impacto por electrâo) m/e = = 427/7.

EXEMPLO 8

Composto H

Procedendo de modo semelhante ao anteriormente descri to no Exemplo 1, mas substituindo o (E)-5-hidroxi-7-(3-isopropil-l-f enilpirrolo//2 , l-a/7isoquinolin-2 -il) -3-oxo-hept-6-enoato de metilo, usado como material de partida, por uma quantidade apropriada de (Ξ)-5-hidroxi-7-(3-metil-l-fenil pirr olo//2 , l-a/7is oquinolin-2-il) -3 -oxo-hept-6-enoato de etilo, preparado como se descreveu no Exemplo de Referência 4, pre parou-se o (E)—3,5-di-hidroxi-7-(3-metil-l-fenilpirr0I0/72,

1-a/7isoquinolin—2-il)hept-6-enoato de etilo, sob a forma de uma goma. /“R.M.N. (em CDCl^): 1,20-1,34 (3H, t, J = 7Hz), 1,40-1,80 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,56 (3H, s), 4,10-4,30 (3H, m), 4,30-4,46 (IH, m), 5,46 e 5,50 (IH, dd, J = 7 e 16 Hz), 5,51 e 6,54 (lH, d, J = 16 Hz), 6,76 (IH, d, J = 8 Hz), 7,08 (IH, dt, J = 2 e 8 Hz), 7,14-7,28 (IH, m), 7,30-7,60 (7H, m), 7,62 (IH, d, J = 8Hz)//.

EXEMPLO 9

Composto I

Procedendo de modo análogo ao anteriormente descrito no Exemplo 2, mas substituindo o (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropil-l-fenilpirro lo// 2,l-a/7is oquinolin-2 —il)hept-6-enoato de etilo, usado como material de partida, por uma quantidade apropriada de (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3—metil-l-fenilpirrolo/72, l-a_7isoquinolin-2-il)hept-6-enoato de etilo, preparado como se descreveu no Exemplo 8, preparou-se o (E)—3,5-di-hidroxi—

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Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-26-7 — ( 3 —me t i 1—1-f en i lpirr olo/T 2 , l-a_/7isoquinolin-2-il) -hept-6-enoato de sódio, sob a forma de pó castanho. R.M.N. (em DMSO-dg): 1,10-1,60 (2H, m) , 1,70-2,10 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,10-3,85 (IH, m), 4,00-4,20 (IH, m), 4,60-4,95 (IH, b), 5,43 e 5,48 flH, dd, J = 6 e 16 Hz), 6,35 (IH, d, J = 16 Hz), 6,91 (IH, d, J = 7Hz), 7,00-7,70 C9H, m), 7,97 (IH, d, J = 7Hz)J7.

EXEMPLO 10

Composto J

Procedendo de modo análogo ao anteriormente descrito no Exemplo 1, mas substituindo o (E)—5-hidroxi—7-(3-isopropil -1-fenilpirrolo//2 , l-a_/7is oquinolin-2-i 1) -3-oxo-hept-6-enoato de metilo, usado como material de partida, por uma quantidade apropriada de (E)-5-hidroxi—7—(3-etil-1—(4-fluorofenil)pirrolo/~2,l-a^7isoquinolin)-3-oxo-hept-6-enoato de etilo, prepara do como se descreveu no Exemplo de Referência 5, preparou-se o (E) -3 ,5 -d i-h idroxi-7-( 3-etil-l-(4-fluorofenil) pirrolo//2,1-a_/isoquinolin-2-il)hept—6-enoato de etilo. //R.M.N. (em CDC1₃ ): 1,20-1,39 (6H, m) , 1,50-1,80 (2H, m), 2,48 (2H, m), 4,19 (2H, q, J = 7Hz), 4,30-4,50 (lH, m), 5,46 e 5,50 (IH, dd, J = 6 e 16Hz), 6,48 e 6,50 (IH, dd, J = 2 e 16Hz), 6,75 (IH, d, J = 7Hz ) , 7,00-7,44 (7H, m), 7,48 (IH, d, J = 7Hz), 7,67 (IH, d, J = 7Hz)/7.

EXEMPLO 11

Composto K

Procedendo de modo análogo ao anteriormente descrito no Exemplo 2, mas substituindo ο (Ξ)-3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropil-l-fenilpirroloZ”2,l-aJ7isoquinolin-2-il)hept-6-enoato de metilo, usado como material de partida, por uma quantidade apropriada de (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-etil-l-(4-fluorofenil)pirrolo/“2,l-a/7isoquinolin-2-il)hept—6-enoato de etilo, preparado como no Exemplo 10, preparou—se o (E_)—3,5—di—hidroxi — _7—(3-etil-l-(4-fluorofenil)pirrolo//2, l-a/7isoquinolin-2-il).

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Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-27tf tf /A «Ay hept-6-enoato de sódio, sob a forma de um pó castanho, p.f. 217-2212C. /“R.M.N. (em DMSO-dg): 1,10-1,60 (4H, m), 1,70-2,20 (2H, m) , 3,05 (2H, q, J = 7Hz), 3,56-3,84 f1H, m), 4,01-4,09 C1H, m), 4,60-5,00 (1H, bm), 5,42 e 5,45 (1H, dd, J = 6 e 16 Hz), 6,31 f1H, d, J = 16Hz), 6,90 (1H, d, J = 7Hz), 7,04-7,56 (7H, m), 7,62 (1H, d, J ='6Hz), 8,03 (1H, d, J = 7Hz)J7.

EXEMPLO 12

Composto L

Procedendo de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 mas substituindo o (E)-5—hidroxi-7-f3-isopropil-l-fenilpirr0I0/72,l-aJ7isoquinolin-2-i1)—3-oxo—hept-6-enoato de metilo, usado como material de partida, por uma quantidade apropriada de ÍE) -5-hidroxi—7-( 1-isopro pil-3-(4-fluorofenil) pirr o lo/S2 , l-a_77isoquinolin-2-il) -3 — oxo-hept-6-enoato de etilo, preparado como no Exemplo de Referência 6, preparou-se o (E)—3,5—di— -hidroxi-7 —(1-is opropi1-3 —(4-fluorofenil)pirrolo/^-2,l-a_7is o— quinolin-2-il)hept-6-enoato de etilo, sob a forma de óleo vis coso incolor. zS~^R«M.N. (em CDCl^ e D^O); 1,27 Γ3Η, t, J = 7 Hz), 1,4-1,7 (8H, m), 2,39-2,47 (2H, m), 4,0 (lH, septeto J = 7Hz), 4,05-4,15 (3H, m), 4,34-4,46 (1H, m), 5,3 e 5,37 (1H, dois dd, J = 6 e 16Hz), 6,55 (1H, d, J = 8Hz), 6,82 e 6,84 <1H, dois dd, J = 1 e 16Hz), 7,1-7,52 (8H, m), 8,25 (1H, d, J = 8Hz). O eSDectro de R.M.N. indicou que o produto era uma mistura 3:2 dos diastereoisómeros eritro e treo.

EXEMPLO 13

Composto M

Procedendo de modo análogo ao descrito no Exemplo 2, mas substituindo o (E)-3,5-di—hidroxi-7-(3—isopropil-1—fenilpirrolo/T*2 , l-a_Z7isoquinolin-2-il)hept—6-enoato de metilo, usa do como material de partida, por uma quantidade apropriada de (E)-3,5-di-hidroxi—7-(1-isopropi1-3-(4-fluorofenil)pirrolo//2 , 1-a_7isoquinolin—2 —il)hept—6-enoato de etilo, preparado como

073

Re f : PAT ,/BQ /CH /644 /E

Case 1111/PT

-28no Exemplo 14, preparou-se o <E ) -3,5-di-hidroxi-7-( 1-isopropil -3-f4-fluorofenil) pir rolo/^- 2 , l-a_~7is oquinolin-2-ill hept-6 -enoa to de sódio, sob a forma de substância sólida amarelo-cIara, p.f. 225^c (com decomposiçãol. /^Análise elementar: C, 67,4;

H, 5,7; N, 2,7; H₂0, 3,6%; Calculada: C, 67,1; H, 5,8; N, 2,8; H„0, 3,6%; R.M.N. (em DKSO-d. e D_n0): 1,05-1,4 (2H, m), 1,47

Ζ Ό Z f6H, d, J = 7Hz), 1,7-2,05 (2H, m), 3,5-3,8 (lH, m), 3,97 (IH, septeto, J = 7Hz), 4,0-4,19 (IH, m), 5,28 e 5,31 (IH, dois dd, J = 6 e 16Hz), 6,63 flH, d, J = 16Hz), 6,72 (lH, d, J = 8Hz), 7,27-7,63 <8H, m), 8,21 (IH, d, J = 8Hz). 0 espectro de R.M.N. indicou que o produto era uma mistura 3:2 dos diastereoisómeros eritro e treo.

EXEMPLO 14

Compostos N, NA e NB

Procedendo de modo análoqo ao descrito no Exemplo 1 mas substituindo o <E)-5-hidroxi-7-(3-isopropil-l-fenilpirrolo^2, l-aJ7isoquinolin-2-il)-3-oxo-hept-6-enoato de metilo, usado co mo material de partida, por uma quantidade apropriada de (E)-5 -h idr ox i-7 -( 3 - is opr opil-l-(4-f luorof enil) pirr olo_C~2 , l-a_“7is c> quinolin-2-il)-3-oxo-hept-6-enoato de etilo, preparado como no Exemplo de Referência 7, preparou-se o (E)-3,5-di-hidroxi—7-(3-is opropi1-1-(4-fluorofeni1)pirrolo/^-2,l-a_/7is oquinolin-2—i1)hept-6-enoato de etilo, sob a forma de goma amarela.

Uma porção desta substância (1,0 g) foi submetida a HPLC sobre uma coluna de sílica-gel, usando uma mistura de hexano, acetato de etilo e metanol f9O:9,5: 0,5 v/v) como eluente, obtendo-se o eritro-(E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropil-1-(4-fluorofenil)pirrolo/ 2,l-a_7is oquinolin-2-il)hept-6-enoato de etilo (0,34 g), sob a forma de goma amarelo-clara. /?R.M.N. (em CDC1₃ e D₂0): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 1,32-1,68 (8H, m), 2,42-2,48 <2H, m), 3,64 (IH, septeto, J = 7Hz), 4,08 -4,25 <3H, m), 4,30-4,42 flH, bm), 5,25 (IH, dd, J = 6 e 16Hz), 6,59 (IH, dd, J = 1 e 16Hz), 6,69 (IH, d, J = 8Hz), 70,1-7,52 (8H, m), 7,82 (IH, d, J = 8Hz)J7, e treo-(E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropi1-1-(4-fluorofenil)pirrolo_/2,l-a_7isoquinolin-2-il)hept-6-enoato de etilo (0,28 g),

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-29sob a forma de goma amarelo-clara. /7&·Μ.Ν. (em CDCl^ e D 0): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 1,35-1,75 (8H, m), 2,39-2,46 (2H, m), 3,63 (IH, septeto , J = 7Hz), 4,06-4,25 (3H, m), 4,32-4,44 (IH, bm), 5,32 (IH, dd, J = 6 e 16 Hz), 6,39 (IH, dd, J = 1 e 16Hz), 6,69 flH, d, J = 8Hz), 7,01-7,51 (8H, m), 7,82 (IH, d, J = 8Hz)J7.

EXEMPLO 15

Compostos 0, OA e OB

Procedendo de modo análogo ao descrito no Exemplo 2, mas substituindo o (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropil-l-fenilpirr0I0/72,l-aJ7isoquinolin-2-il)hept-6-enoato de metilo, usa do como material de partida, por uma quantidade apropriada de (E)-3,5-di-hidroxi-7 -(3-is opropi1-1-(4-fluorofeni1)pirr0I0/72, l-àãsoquinolin-2-il)hept-6-enoato de etilo, preparado como no Exemplo 14, preparou-se o (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropil-1-(4 -f luorofeni 1) pirrolo/Z 2,1-a J7isoquinolin-2 - il) hept-6-enoato de sódio, sob a forma sólida côr de camurça, p.f. 20.7 210^gC (com decomposição). Z~Análise elementar: C, 66,3; H,

6,3; N, 2,5; HO, 4,5%; Calculada: C, 65,9; H, 5,93; N, 2,7; H₂0, 5,3%; R.M.N. (em DMSO-dg e D₂0): 1,1-1,3 (2H, m), 1,46 (6H, d, J = 6Hz), 1,72-2,08 (2H, m), 3,5-3,8 (2H, m), 4,0—4,15 (IH, m), 5,19 e 5,25 (IH, dois dd, J = 6 e 16Hz), 6,44 (IH, dd, J = 1 e 16Hz), 6,85 (IH, d, J = 8Hz), 7,05-7,63 (8H, m), 8,13 (IH, d, J = 8Hz). 0 espectro de R.M.N. indicou que .0 produto era uma mistura 3:2 dos diastereoisómeros eritro e treo.

Procedendo de modo semelhante, mas usando os diastereoisómeros eritro e treo separados, preparados como no Exemplo 14, preparou-se o eritro-(E)-3,5-di-hidroxi-7-(3—isopropil-1-(4-fluorofenil)pirr0I0/C2,l-a_7is oquinolin-2-il)hept-6-enoato de sódio, sob a forma sólida côr de camurça, p.f. 215-22O^eC (com decomposição). Z7R.M.N. (em DMSO-dg e D₂0): 1,04-1,3 (2H, m), 1,45 (6H, d, J = 7Hz), 1,74-2,10 (2H, m), 3,54-3,78 (2H, m) 4,01-4,16 (IH, m) , 5,2 (IH, dd, J = 6 e 16Hz) , 6,44 (lH,di,

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT %

-30J = 8Hz), 7,04-7,61 (8H, m), 8,12 tre o-(E)-3.5-d i-hidrox i-7-(3-is ODroj = 16Hz), 6,85 (1H, d, (1H, d, J = 8Hz)/7; e o pi1-1-(4-fluorofenil)pirrolo/72,l-a/7isoquinolin-2-il)hept—6-enoato de sódio, sob a forma sólida côr de camurça, p.f. 218-223⁹C (com decomposição). //R.M.N. (em DMSO-dg e D^O) : 1,04-1,3 (2H, m), 1,45 (6H, d, J = 7Hz), 1,72-2,06 (2H, m), 3,54-3,82 (2H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 5,25 (lH, dd, J = 6 e 16Hz), 6,45 (1H, dd, J = 16Hz), 6,84 (1H, d, J = 8Hz), 7,01-7,64 (8H, m), 8,12 (1H, d, J = 8Hz)27.

EXEMPLO 16

Composto P

Procedendo de modo análogo ao descrito no Exemplo 4 mas substituindo o (E.)-3,5-d i-h idr oxi-7-( 3-is opr opil-l-f eni 1pirrolo//2 , l-a_/7is oquinolin-2-il) hept-6-enoat o de etilo, usado como material de partida, pela quantidade apropriada de (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-is opropil-1-(4-fluorofenil)pirrolo//2 , l-a/7isoquinolin-2-il) hept-6-enoato de etilo, preparado como no Exemplo 14, preparou-se o (E)-3-hidroxi—7-(3-isopropi 1-1 —(4 —f luor of eni 1) pirroloZ/2 , l-a/7isoquinolin-2-il) -5-oxohept-6-enoato de etilo sob a forma de óleo âmbar. //R.M.N.

(em CDC1₃): 1,28 (3H, t, J = 7Hz ) , 1,54 (6H, d, J = 8Hz) ,

2,55 (4H, m), 3,62 (lH, d, J = 3Hz ) , 3,77 (1H, septeto,

J = 8Hz), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 4,45 (lH, m), 5,73 (lH, d,

J = 16Hz ) , 6,76 (1H, d, J = 8Hz), 7,16-7,54 (8H, m), 7,777,90 (2H, m)_7.

EXEMPLO 17

Composto Q

Procedendo de modo análogo ao do Exemplo 2 mas substituindo o (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropil-l-fenilpirrolo/72,

1—a_7isoquinolin—2-il)hept-6-enoato, usado como material de partida, por uma quantidade apropriada de (E)-3-hidroxi-7-(3-isopr opil-1-(4 -f luor of enil) pirrolo//”2 , l-a_/7isoquinolin-2 -il) 6 8 07 3

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-3 1 —

Ζ

-5-oxo—hept-6-enoato de etilo, preparado como no Exemplo 16, preparou-se ο (Ξ)-3-hidroxi-7-(3-isopropil-l-(4-fluorofenil) pirrolo//2,l-a/7isoquinolin-2-il)-5-oxo-hept-6-enoato de sódio, sob a forma sólida castanho dourada, p.f. 1402C (com de composição). /“Análise elementar: C, 67,4; H, 5,37; N, 2,73; F, 3,59; H₂0 2,9%; Calculada: C, 67,33; H, 5,45; N, 2,80; F, 3,81; H₂0, 3,6%/7.

EXEMPLO DE REFERENCIA 1 (a) Juntou-se uma solução aquosa de ácido fluorobórico (48% p/v; 33 ml) a uma solução agitada de 1-ciano-2-isobuti— ril-1,2-di-hidroisoquinolina (6,78 g; preparada de acordo com o método descrito por F. D. Popp e A. Soto, J. Chem. Soc., 1963, 1760), em ácido acético (25 ml) a 60^eC. Agitou-se a solução durante 15 minutos e arrefeceu-se até 5^c. Recolheu-se a parte sólida, lavou-se muito bem com éter dietllico e secou -se, obtendo-se o tetrafluoroborato de l-amino-3-isopropilox£ zolo/~4,3-a Visoquinolínio (8,55 g) sob forma sólida amarelo -clara, p.f. 181-1832C. /“Análise elementar: C, 53,0; H,

4,78; N, 8,9%; Calculada; C, 53,5; H, 4,81; N, 8,9%; R.M.N. em CD^CN : 1,44 (6H, d, J = 7Hz ) , 3,68 ( IH, septeto, J = = 7Hz), 5,90 (2H, s largo), 7,27 ( IH, d, J = 8Hz), 7,48-7,72 (4H, m), 7,92 (IH, d, J = 8Hz) ; Espectro de massa (bombardeamento atómico rápido) m/e » 227/7 .

(b) Juntou-se, sob agitação, fenilpropiolato de etilo (10,1 g; 0,058 mol) a uma solução de tetrafluoroborato de l-amino-3-isopropiloxazolo//4,3-£/7isoquinolínioo (9,1 g) em acetonitri lo (90 ml) a 50^eC. Aqueceu-se a solução sob refluxo durante 30 minutos e evaporou-se no vácuo, obtendo-se um óleo viscoso castanho alaranjado que foi extraído com éter de petróleo quen te (p. eb. 60-802C) (4x100 ml). O extracto de petróleo foi eva porado no vácuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia flasH* sobre sílica-gel usando como eluente uma mistura de éter de pe tróleo (p. eb. 40-602C) e éter dietílico (19:1 v/v) obtendo-se um óleo que cristalizou após repouso e que era o 3-isopropil68 073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-32-1-fenilpirrolo//2 , l-a./7isoquinolino-2-carboxilato de etilo (1,7 g' sob forma sólida incolor, p.f. 82-845C. //R.M.N. (em CDC1₃): 0,88 (3H, t, J = 7Hz) , 1,52 (6H, d, J = 7Hz), 4,01 (2H, q, J = 7Hz), 4,14 f 1H , septeto , J = 7Hz ) , 6,75 flH, d, J = 8Hz), 7,00-7,50 (9H, m) e 7,85 (1H, d, J = 8Hz )_/7 .

(c) Juntou-se uma solução de 3-isopropil-l-fenilpirrolo— /~2,1-a/7isoquinolino-2-carboxilato de etilo (6,25 g) em éter dietílico anidro (100 ml) a uma solução agitada de hidre. to de alumínio e lítio (2,7 g) em éter dietílico (160 ml) a -2-C em atmosfera de argon. Agitou-se a mistura entre —5 s e 0-C durante 5 h e extinguiu-se a reacção pela adição, gota a gota, de acetato de etilo (50 ml), seguido de ácido clorídrico diluído (ino ml; 1 N) mantendo a temperatura abaixo de 10⁵C. Separou-se então a fase orgânica. Extraiu—se a fase aquo sa com diclorometano (2x150 ml), juntaram—se as soluções orgânicas, lavaram-se com salmoura (300 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se, obtendo—se a 2-hidroximetil-3-isopropil-l-fenilpirrolo//2,1-a/7isoquinolina f5,l g) sob a forma sólida amarela, peganhenta. //R.M.N. (em DMSO-d_):

D

1,48 (6H, d, J = 7Hz), 3,65 (1H, septeto , J = 7Hz), 4,3 (2H, d, J = 4Hz), 4,5 (1H, t largo, J = 4Hz), 6,85 (1H, d,

J = 8Hz), 7,0-7,7 (9H, m) e 8,1 (1H, d, J = 8Hz) Σ7.

(d) Uma mistura de 2-hidroximetil-3-isopropil-l-fenilpirrolo//2,1-a^//is oquinolina (2,05 g), dióxido de manganésio activa do (22,56 g) e éter dietílico (120 ml) foi agitada à temperatu ra ambiente, em atmosfera de argon, durante 16 h. Filtrou-se a suspensão, evaporou-se o filtrado e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash sobre sílica-gel, usando como eluente uma mistura de éter de petróleo (p. eb. 40-60^eC) e éter dietílico (3:1 v/v), obtendo-se o 3-isopropil-l-fenilpirr0I0//2,l-a/7isoquinolino-2-carboxaIdeído (1,3 g) sob forma só lida amarela, p.f. 134-136^0. //R.M.N. (em CDC1₃): 1,54 (6H, d, J = 7Hz), 4,30 (1H, septeto , J = 7Hz), 6,82 (1H, d, J= = 8Hz), 7,06-7,54 (9H, m), 7,89 (1H, d, J = 8Hz) e 9,76 (1H, s). Espectro de massa (impacto por electrão) m/e = 313/7.

8 07 3

Ref : PAT /BQ/CH./644.'E Case 1111/PT

-3 3-

,-*' (e) Uma dispersão de hidreto de sódio em óleo (80%; 12 mmol) foi lavada com hexano e depois seca em corrente de argon. Suspendeu-se o hidreto de sódio em tetra-hidrofurano se co (20 ml) e arrefeceu-se até entre -152C e -9²C. Juntou-se então gota a gota fosfonoacetato de trietilo (2,7 g) à suspensão, sob árgon, e agitou-se a mistura durante 45 minutos. Tratou-se então a mistura, gota a gota, com uma solução de

-is opropil-l-fenilpirrolo/^-2 , l-a._7is oquinolino-2 -carboxa Ideí. do (2,5 g) em tetra-hidrofurano seco (40 ml) mantendo a tempe ratura entre -15²C e -9²C. Agitou-se a mistura entre -15²C e -9⁹C, sob árgon, durante 45 minutos e depois deixou—se que aquecesse até 20-C. Extingiu-se a reacção por adição de clore to de amónio aquoso saturado (50 ml). Tratou-se a mistura com éter dietílico (50 ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura (50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se, obtendo-se um óleo amarelo que foi submetido a cromatografia flash sobre sílica-gel usando como eluente uma mistura de éter de petróleo (p. eb, 4O-6O^eC) e éter dieti lico (3:1 v/v), obtendo-se o (E)-3-( 3 —isopropil-l-fenilpirrolo_C2 , l-aj7is oquinolin-2-i 1) pr opiona to de etilo (2,66 g) sob forma sólida incolor, p.f. 145-146²c. /“Análise elementar: C, 81,5; H, 6,61; N, 3,58%; Calculada: C, 81,4; H, 6,57; N, 3,7%; R.M.N. (em CDC1₃): 1,24 (3H, t, J = 7Hz ) , 1,56 (6H, d, J = = 7Hz), 3,78 (IH, septeto , J = 7Hz), 4,16 (2H, q, J = 7Hz), 5,42 (IH, d, J = 16Hz), 6,73 (IH, d, J = 8Hz), 7,02-7,58 (9H, m), 7,86 (IH, d, J = 8Hz) , 7,89 (IH, d, J = 16Hz) ; Espectro de massa (impacto por electrão) m/e = 383_j7.

(f) Uma solução de hidreto de alumínio e diisobutilo em t_o lueno (1,5 M; 16,8 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução a gitada de (Ξ) -3-( 3-isopropil-l-fenilpirrolo/72 , l-a_/7isoquinolin-2-il)propenoato de etilo (2,4 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) a 0⁹C em atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura a 0-C durante 30 minutos e parou-se a reacção pela adição, gota a gota, de solução saturada aquosa de sulfato de sódio (50 ml) a 0²C. 0 gel resultante foi então deixado aquecer até 20^eC e depois tratado com ácido clorídrico aquoso (2 N) suficiente pa^ ra dissolver o gel. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

fase aquosa com éter dietílico (50 ml). Juntaram-se as soluções orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se, obtendo-se o (E)-3-(3-isopropil-l-f enilpirroloZT2,1-a %7is oquinolin-2-i 1) propen-_l -ol sob a forma de óleo côr de laranja (2,14 g) .

(g) Uma mistura de dióxido de mangsnesio activado (17,4 g), (E) -3- (3—is opr opil-l-f enilpirr olo/T 2 , 1-a/7 isoquinolin-2-il) propen-l-ol (2,14 g) e éter dietílico anidro (50 ml), foi agitada a 20^eC em atmosfera de árgon durante 17 h. Filtrou-se então a suspensão e evaporou-se o filtrado obtendo-se um óleo vermelho alaranjado. Triturou-se o óleo com uma mistura de éter de petróleo (p. eb. 4O-6O⁹C) e éter dietílico (1:1 v/v).

A substância sólida cristalina resultante foi recolhida, lava da com uma mistura de éter de petróleo (p. eb. 40-60^0) e éter dietílico (1:1 v/v) e seca, obtendo-se ο (Ξ)-3-(3-isopro pil-l-fenilpirrolo/72 , l-ja/7isoquinolin-2-il) propena 1 (1,8 g) , sob forma sólida amarela, p.f. indistinto aproximadamente

170 ⁹C. /R.M.N. (emCDCl₃): 1,6 (6H, d, J= 7Hz), 3,76 (IH, srpteto , J = 7Hz), 5,72 (IH, dd, J = 8Hz e 16Hz), 6,75 (IH, d, J = 8Hz), 7,0-7,6 (9H, m), 7,15 (IH, d, J = 16Hz), 7,82 (IH, d, J = 8Hz), 9,43 (IH, d, J = 8Hz) ; Espectro de massa, m/e = 340 (M + H⁺)/7 .

(h) Uma dispersão de hidreto de sódio em óleo (80%, 12 mmol) foi lavada com hexano e depois seca em corrente de argon. Suspendeu-se o hidreto de sódio em tetra— hidrofurano seco (40 ml) e agitou-se a -1O⁹C sob atmosfera de argon. Juntou-se então gota a gota acetoacetato de metilo (1,23 g) a -10⁹C e agitou-se a mistura por mais 30 minutos. Juntou-se então gota a gota, a -10⁹C, uma solução de butil-lítio em hexano (6,2 ml;

1,6 M) e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Juntou-se, go ta a gota, a -1O⁹C, uma solução de (E)—3-(3-isopropil—1—fenil— pirrolo/72,1-aJ7isoquinolin-2-il)propenal (1,8 g) em tetra-hidrofurano (8 ml) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Parou-se a reacção a —1O⁹C pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e deixou-se a mistura aquecer até 2O⁹C. Separou-se a camada orgânica, evaporou-se no vácuo, e parti6 8 073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E _*

Case 1111/PT

-35lhou-se o resíduo por éter dietílico (100 mH e água (100 ml). Separou-se a solução etérea e extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (50 ml). Juntaram-se as soluções etéreas, lav£ ram-se com salmoura, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se no vácuo para dar um óleo cor de laranja que foi submetido a cromatografia flash“ sobre sílica-gel usando como eluente uma mistura de éter de petróleo (p. eb. 40-60^eC) e éter dietílico, obtendo-se o (E)-5-hidroxi—7—(3-isopropil— -1-f e nilpirrolo/^-2,1—a_/7isoquinolin-2 - il) -3 — oxo-hept-6-enoat o de metilo (1,4 g) sob a forma de goma amarela. /—R.M.N. (em CDC1₃): 1,50 (6H, d, J = 7Hz), 2,48 (IH, s largo), 2,54-2,6 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,64 (IH, septeto , J = 7Hz), 3,74 (3H, s), 4,54 (IH, m), 5,21 (IH, dd, J = 16Hz e 6Hz), 6,64 (IH, d, J = 16Hz), 6,70 (IH, d, J = 8Hz), 7,0-7,54 (9H, m),

7,83 ( IH, d , J = 8Hz ) /7.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2

Procedendo de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 1 (h), mas substituindo o acetoacetato de metilo, usado como material de partida, por uma quantidade apropriada de acetoacetato de etilo, preparou-se o (E_)-5—hidroxi—7 —

-(3-is opropi1-1-fenilpirrolo/~2,l-a/7is oquinolin-2-il)-3 -oxo-hept-6-enoato de etilo (7,34 g), sob a forma de óleo ama relo-claro. //R.M.N. (em CDC1₃ e D₂0): 1,26 (3H, t, J = 7Hz), 1,50 (6H, d, J = 7Hz), 2,53-2,59 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,64 flH, septeto , j = 7Hz), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 4,54 (IH, m), 5,22 (IH, dd, J = 16Hz e 7Hz), 6,64 (IH, dd, J = 16Hz e 1Hz), 6,70 (IH, d, J = 8Hz), 7,0-7,54 (9H, m), 7,83 (IH, d,

J = 8Hz)J7.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3

Uma solução de (Ej-5-hidroxi—7-(3-isopropil-1—fenil— pirrolo//2,l-a_27isoquinolin-2—il)-3-oxo-hept—6-enoato de etilo (0,94 g) preparado como no Exemplo de Referência 2 em etanol (42 ml), foi reduzida cataliticamente, em atmosfera de hi

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-36drogénio usando 5°% p/p de paládio sobre carvão (0,254 g) e 5°/ p/p de paládio sobre carbonato de cálcio (0,226 g), como catalisadores. Filtrou-se a mistura para remover os catalisadores e evaporou-se o filtrado, obtendo-se o 5-hidroxi—7-( 3 -is opr opi 1-1-feni lpir rol o/7 2 , l-a_27isoquinolin-2 -il) -3 -oxo -heptanoato de etilo (0,98 g) sob a forma de goma verde-clara .

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 (a) Uma mistura de benzoína (10,6 g), acetoacetato de etilo (8,1 g), aminoacetaIdeidodimetilaceta1 (6,3 g), cloreto de zinco (13,8 g) e etanol (100 ml), foi agitada sob refluxo durante 40 horas. Verteu-se então a mistura sobre água (800 ml) e agitou-se atá se formar um pó fino. O produto foi separado por filtração, lavado com água e seco no vácuo a 75ec, obtendo-se o N-(2-dimetoxietil)-2,6—difeni1-4-metilpirrolo—3-carbo xilato de etilo, sob a forma de pó amarelo-claro (18,08 g).

Tratou-se ácido sulfúrico concentrado (100 ml) com uma suspensão de N—(2-dimetoxietil)-2,6-difenil—4-metil—pirrolo-3-carboxilato de etilo fl8,0 g) em ácido acético glacial (15 ml) durante 10 minutos, sob agitação, mantendo a temperatura abaixo de 50^0 por meio de banho de gelo, e agitou—se a mistu ra em banho de gelo por mais 20 minutos. Verteu-se então a mistura sobre uma mistura de gelo moído (1 litro) com uma solução de hidróxido de sódio (95 g) em água (1 litro), e extraiu-se com diclorometano (3x500 ml). Os extractos juntos fo ram lavados com solução aquosa diluída de cloreto de sódio, secos sobre uma mistura de sulfato de magnésio e carvão vegetal e evaporados no vácuo. O resíduo resultante foi cristalizado em metanol, obtendo-se o 3-metil-l-fenilpirrolo/“2,l-a27 isoquinolino—2-carboxilato de etilo (6,9 g) , em cristais incjo lores, p.f. 119S-121SC. £R.M.N. íemCDCip,· 0,91 (3H, t, J = = 7,5Hz), 1,81 (3H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,5), 6,83 (lH, d,

J = 4Hz), 7,10 (IH, dt, J = 1 e 4Hz), 7,16-7,56 (8H, m), 7,64 flH, d, J = 4Hz)_7.

073

Ref: PAT'BQ/CH/644/Ε

Case 1111/PT

—3 7 —

Procedendo de modo análogo ao descrito nos Exemplos de Referência l(c) até Kg), preparou-se, respectivamente:

(b) 2-h idroximet i1-3-met il-l-fenilpirrolo/72,l-aJ7is oquino lina, como uma cera sólida.

(c) 3 -met il-1—f eni lpirr oloj2~2 , l-a_J7is oquinolino-2 —carbox a 1. deído, em forma sólida amarela, p.f. 174-179^eC. /“R.M.N. (em CDC1₃): 2,84 (3H, s), 6,90 (IH, d, J = 7Hz), 7,16 (IH, dt, J = = 2 e 8Hz), 7,30 (IH, dt, J = 2 e 8Hz ) , 7,40-7,60 (7H, m),

7,67 (IH, d, J = 7Hz), 9,79 (IH, s)J7.

(d) (E)-3-(3-metil-l-fenilpirrolo/T2,l-a_27isoquinolin-2-il)propenoato de etilo, forma sólida amarelo-brilhante, p.f. 148-1529C. Z7R.M.N. (em CDCl ): 1,14 (3H, t, J = 7Hz), 2,63 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7Hz ) , 5,63 (IH, d, J = 16Hz), 6,79 (IH, d, J = 7Hz), 7,10 (IH, dt, J = 2 e 8Hz) , 7,18-7,65 ( 8H, m), 7,62 (IH, d, J = 7 Hz), 7,76 (IH, d, J = 16Hz)7.

(e) (E)-3 — ( 3 -met il-l-f enilpirr olo_C~2 , l-a_jy is oquinolin-2 -il)propen-l-ol, sob a forma de óleo; e (f ) (E ) —3 — ( 3 -met il-l-f enilpirr olo/T 2 , l-â£7 is oquinolin-2 -il)propenal, sólido amarelo, p.f. 151-155ec. £R.M.N. (em CDC1₃): 2,64 (3H, s), 6,01 (IH, dd, J = 8 e 15Hz), 6,82 (IH , d, J = 8Hz), 7,11 (IH, dt, J = 2 e 8Hz), 7,20-7,65 (10H, m), 7,61 Í1H, d, J = 8Hz), 9,41 ίIH, d, J = 8Hz)J7.

(g) Procedendo de modo semelhante ao descrito no Exemplo l(h), mas usando acetoacetato de etilo em vez de acetoacetato de metilo, preparou-se o (E)-5-hidroxi-7—(3—metil-1—fenilpir— rolo/“2,l-ay7isoquinolin-2-il)—3 —oxo-hept—6-enoato de etilo sob a forma de óleo.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5 fa) Uma mistura de propionilacetato de metilo (85,7 g), 4— -fluorobenzaldeído (81,7 g) , piperidina (6 ml), ácido acético glacial (15 ml) e tolueno (400 ml), foi agitada sob refluxo

X

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Case 1111/PT

X'

-3 8durante 18 horas, com secagem por meio de uma cabaça de destilação Dean &. Stark. A mistura arrefecida foi diluída com éter dietílico, lavada com solução aquosa diluída de cloreto de sódio e com água, e seca sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se a solução no vácuo e destilou-se o resíduo, obten do-se uma mistura de sin- e anti—isómeros de 2 —(4-fluorobenzi. lideno)-3-oxopentanoato de metilo(114 g), como um óleo amarelo-claro, p. eb. 1O82C/O,15 mmHg—140^eC/0,4 mmHg. ^Análise elementar: C, 65,9; H, 5,60; F, 8,05%; Calculada: C, 66,1; Η, 5,55; F, 8,04%; I.V. 1727, 1705, 1672, 1625, 1601, 1263, 1233, 1231, 1196, 1162, 837 cm^-1; R.M.N. (em CDC1 ): 0,90 e 0,96 (3H, dois tripletos, J = 7Hz), 2,59 e 2,76 (2H, dois quartetos , J = 7Hz) , 3,82 e 3,85 (3H, dois s dnguleto s) , 7,00 —

-7,16 (2H, m), 7,28-7,52 (2H, m) , 7,57 e 7,67 (IH, dois s ingule tos)_%7 .

(b) Uma mistura de 2-(4-fluorobenzilideno)-3-oxo-pentanoato de metilo (52,0 g), benzaldeído (25,4 g), trietilamina (22 g), iodeto de 3,4-dimeti1-5-(2-hidroxieti1)tiazólio (6,3 g) e etanol (100 ml), foi aquecida sob refluxo em atmosfera de azoto durante 16 horas. A mistura arrefecida foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico diluido (2 N), com solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e com água, e seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi concentrada no vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol quente. Separou-se por filtração a substância sólida, branco-sujo, re sultante, obtendo-se o 2-(1-oxopropil)-3-(4-fluorofenil)—4—feni1-4-oxo-butanoato de metilo (21,5 g) , p.f. 1O4-1O9⁹C. /^“Análise elementar: C, 70,1; H, 5,42; F, 5,58%; Calculada:

C, 70,15; H, 5,60; F, 5,55%; I.V. 1749, 1738, 1716, 1708,

1679, 1508, 761, 697 cm^-1; /R.M.N. (em CDC1₃): 0,81 e 1,08 (3H, dois tripletos, J = 7Hz ) , 1,80-2,04 e 2,46-2,80 (2H, dois conjuntos de multipletos) , 2,53 e 3,60 ( 9H, dois singuletos), 4,58 e 4,62 (IH, dois dupletos, J = 10Hz), 5,39 e 5,42 (IH, dois dupletos, J = 10Hz), 6,96 (2H, t, J = 8Hz), 7,207,60 (5H, m), 7,90-8,00 (2H, m)J7.

(c) Uma solução de aminoacetaIdeidodimetilaceta1 (8,55 g)

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Case 1111/PT —3 9 — e 2-(1-oxopropil)-3-(4-fluorofenil)-4-fenil-4-oxobutanoato de metilo (25,3 g) em ácido acético glacial (240 ml), foi aqueci, da sob refluxo em atmosfera de azoto, durante 16 horas. Depois de arrefecer, juntou-se a solução, lentamente e sob agitação, a ácido sulfúrico (120 ml), mantendo a temperatura abai, xo de 152c por meio de um'banho de gelo. Depois da adição, a solução foi agitada por mais 30 minutos e depois vertida sobre água, obtendo-se uma substância sólida castanha. Esta foi separada por filtração e submetida a cromatografia numa coluna de sílica-gel, usando como eluente uma mistura 1:2 v/v de éter de petróleo (p. eb. 60-80^eC) e éter dietílico , obtendo-se o 1-(4-f luor of eni 1)-3-e t i lpirr olo/^-2 , l-e_J7is oqu inolino-2-carboxilato de metilo, (5,8 g). ^//R.M.N. (em CDCl^): 1,31 (3H, t, J = 7Hz), 3,31 (2H, q, J = 7Hz), 3,62 (3H, s), 6,82 (IH, d, J = 8Hz ) , 7,00-7,42 (7H, m), 7,49 (lH, dd, J = 2 e 8Hz), 7,69 (IH, d, J = 8Hz) Σ7 .

Procedendo de modo análogo ao dos Exemplos de Referência l(c) até l(h), preparam-se, respectivamente:

(d) 2-hidroximet il-3 -etil-l-(4-f luorofenil) pirrolo/^- 2 , l-a_J7 isoquinolina, sob a forma de óleo espesso.

(e) 3-etil-l-(4-fluorofenil)pirrolo/72,l-a_J7isoquinolino-2-carboxaldeido sob forma sólida, amarela.

(f) (E) -3-(3-etil-l-(4-f luorofenil)pirrolo^T2, 1-aJ7isoquinolin-2 -il)propenoato de etilo sob forma sólida, amarelo carregado, p.f. 142-144 2C. /R.M.N. (em CDCl₃): 1,25 (3H, t, J = = 7Hz), 1,34 (3H, t, J = 7Hz), 3,10 (2H, q, J = 7Hz), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 5,62 (IH, d, J = 16Hz), 6,78 (IH, d, J = = 8Hz), 7,05-7,56 (8H, m), 7,66 (lH, d, J = 8Hz), 7,71 (IH, d, J = 16Hz)/7.

(Çf) (E ) -3 - (3 -eti 1-1-(4 -f luorofenil) pirroIo/72 ,l-a_7isoquinolin-2-il)propen-l-ol como uma goma, e (h) (E ) -3 -( 3 -et 11-1-(4-f luorofenil) pirrolo/72 , l-a__7is oquinolin-2-il) pr ope na 1 em forma sólida amarelo-alanranjada.

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Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-4 0 — /“R.M.N. (em CDC1₃): 1,34 (3H, t, J = 8Hz), 3,14 (2H, q, J = = 8Hz), 6,02 (1H, dd, J = 8 e 16 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7Hz ) , 7,04-7,60 (9H, m), 7,69 (1H, d, J = 7Hz ) , 9,43 (1H, d, J = = 8Hz )_7.

(i1 Procedendo de modo semelhante ao do Exemplo de Referên cia l(h) mas usando acetoacetato de etilo em vez de acetoacetato de metilo, preparou-se o (E)-5-hidroxi-7-(3-etil-l-(4-fluorofenil)pirrolo/7 ²,1—aJ7isoquinolin-2-il)-3-oxo-hept-6-enoato de etilo. //R.M.N. (em CDC1₃): 1,20-1,35 (6H, m),

2,70 (2H, m), 3,04 (2H, q, J = 7Hz), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 4,59 (1H, q, J = 6Hz), 5,44 (lH, dd, J = 6 e 16Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2 e 16Hz), 6,75 (1H, d, J = 8Hz), 7,00-7,45 (7H, m), 7,49 (lH, dd, J = 1 e 7Hz), 7,67 (1H, d,

J = 8Hz)//.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 (a) Procedendo de modo análogo ao do Exemplo de Referência l(a) mas substituindo a 1-ciano-2-isobutiril-1,2-di-hidroisoquinolina, usada como material de partida, por uma quantidade apropriada de 1-ciano-2-(4-fluorobenzoil)-1,2-di-hidroisoquinolina, preparou-se o tetrafluoroborato de l-amino-3-(4-fluorofenil)oxazolo//4,3-a/7isoquinolínico sob forma sólida amare la, p.f. 198-2OO⁹C (com decomposição)//Análise elementar: C55,8 Η-3,35 N—7,6% ; Calculada : C—55,8 H-3,3 N-7,7%_/7.

(b) Procedendo de modo semelhante ao do Exemplo de Referên cia l(b) mas substituindo o fenilpropiolato de etilo, usado como material de partida, por uma quantidade apropriada de 4—metilpent-2-inoato de metilo e usando como solvente a l,3-d_i metilimidazolin-2-ona, preparou-se o 3-(4-fluorofenil)-1-isopropilpirrolo//2tl-a_⁷isoquinolino-2-carboxilato de metilo, de forma sólida incolor, p.f. 114-115SC /“Análise elementar: C, 76,1; Η, 5,53; N, 3,8%; Calculada: C, 76,5; H, 5,54; N, 3,9%; //R.M.N. (em CDCip: 1,55 (6H, d, J = 7Hz ) , 3,69 (3H, s), 4,01 C1H, septeto , J =7Hz), 6,63 (1H, d, J = 8Hz), 7,12-7,56 (8H, m), 8,25 (1H, d, J = 8Hz), Espectro de massa

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Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-41«</ (impacto por electrão) m/e

6l7<

Procedendo de modo semelhante ao descrito nos Exemplos de Referência l(c) até l(h), prepararam-se, respectivamente:

(c) 2-hidroximet i1-1-is opropi1-3-(4 -fluorofenil)pirrolo//2,1-a ~7isoquinolina, sob forma sólida incolor, p.f. 121-1232C. /7R.M.N. (em CDC1₃ e D₂0): 1,62 (6H, d, J = 7Hz),

4,03 <1H, septeto , J = 7Hz ) , 4,71 (2H, s), 6,60 (1H, d,

J = 8Hz ) , 7,16-7,60 (8H, m), 8,25 (1H, d, J = 8Hz ) ; Espectro de massa (impacto por electrão' m/e - 333/7.

(d 1 1-isopropi1-3 -(4-fluorofeni1)pirrolo//2,1-a/7isoquinolino-2—carboxaIdeído, de forma sólida amarela, p.f. 176-1785C //R.M.N. (em CDC1₃): 1,60 (6H, d, J = 7Hz), 4,18 (lH, septeto , J = 7Hz), 6,69 (1H, d, J = 8Hz ) , 7,11-7,53 (8H, m), 8,32 (1H, d, J = 8Hz), 9,92 (1H, s); Espectro de massa (impacto por electrão) m/e = 331/7 ;

(e) (Ξ)-3-(1-is opr opi 1-3 - (4-fluorofenil) pirr olo//2 , 1-a/7isoquinolin-2-il)propenoato de etilo, sob forma sólida amarelo-clara, p.f. 186-1882C /“R.M.N. (em CDCl-j): 1,26 Γ3Η, t,

J = 7Hz), 1,58 Í6H, d, J = 7Hz), 4,06 (lH, septeto, J = = 7Hz), 4,17 ^2H, d, J = 7Hz), 5,55 (1H, d, J = 16Hz),

6,59 (1H, d, J = 8Hz), 7,18-7,53 (8H, m), 8,05 (1H, d, J = = 16Hz), 8,25 (1H, d, J = 8Hz) ; Espectro de massa (impacto por electrão) m/e = 401^:

(f ) (E ) —3 — (l-isonropil-3-(4-fluorofenil)pirrolo/~2,1-a/7isoquinolin-2-il)propen-l-ol, como um óleo amarelo, viscoso //R.M.N. (em CDCl₃): 1,55 (6H, d, J = 7Hz), 4,01 Í1H, septeto , J = 7Hz), 4,11 (2H, dd, J = 1Hz e 6Hz), 5,49 (1H, d,

J = 6 e 16Hz), 6,54 (1H, d, J = 8Hz), 6,80 (1H, d, t, J = 1 e 16Hz), 7,1-7,51 (8H, m), 8,23 (lH, d, J = 8Hz)/7;

(g) (E)-3-(1-isopropi1-3-(4-fluorofenil)pirrolo//2, isoquinolin-2-il)propenal, de forma sólida amarela, p.f. 157160⁹C //R.M.N. (em CDC1₃): 1,62 (6H, d, J = 7Hz), 4,13 (1H, septeto , J = 7Hz), 5,92 (1H, dd, J = 8 e 16 Hz), 6,64 (1H,

073

Ref: PAT/BQ/CH./644/E Case 1111/PT

-42d, J = 8Hz), 7,2-7,57 Í8H, m), 7,86 ( IH , d, J = 16 Hz), (IH, d, J = 8Hz ) , 9,48 ( lH , d, J = 8Hz)/?.

(h) Procedendo de modo semelhante ao do Exemplo de Referên cia l(h> mas usando acetoacetato de etilo em vez do acetoacetato de metilo, preparou-se o (Ξ)-5-hidroxi-7-fl-isopropil-3-(4—fluor of enil) pirrolo/^- 2 , l-a/7 isoquinolin-2-il) -3 -oxo-hept-6-enoato, como um óleo viscoso amarelo //R.M.N. (em CDCl^): 1,28 Í3H, t, J = 7Wz), 1,5* (6H, d, J = 7Hz), 2,58-2,63 (2H,

m) , 3,43 (2H, s/ 4,01 (IH, septeto , J = 7Hz ) , 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 4,61 (IH, m), 5,28 (IH, dd, J = 7 e 16Hz), 6,55 (IH, d, J = 8Hz), 6,85 (lH, dd, J = 1 e 16Hz), 7,14-7,52 (8H,

m), 8,24 (IH, d, J = 8Hz)/7.

EXEMPLO DE REFERENCIA 7

(a) Procedendo de modo semelhante ao do Exemplo de Referên cia l(b) mas substituindo o fenilpropiolato de etilo, usado como ;,.aterial de partida, por uma quantidade apropriada de 4-fluorofenilpropiolato de metilo, preparou-se o l-(4-fluorofe_ nil)-3-isopropilpirrolo/^-2,l-a/7isoquinolino-2-carboxilato de metilo, sob forma sólida incolor, p.f. 17O-1722C //Análise ele mentar: C, 76,5; H, 5,7; N, 3,9%; Calculada: C, 76,5; H, 5,54; N, 3,9^7; /R.M.N. (em CDCl₃):l,5l (6H, d, J = 7Hz) , 3,58 (3H, s), 4,11 (IH, septeto , J = 7Hz) , 6,76 (IH, d, J = 8Hz) , 7,03-7,52 (8H, m), 7,84 (lH, d, J = 8Hz); Espectro de massa (impacto por electrão) m^ze = 36/7·

Procedendo de modo semelhante ao dos Exemplos de Referência l(c) até l(h), prepararam-se respectivamente:

(b) 2-hidroximetil-3-isopropi1-1-(4-fluorofenil)pirrolo/7 2,l-a/7_isoquinolina, como uma goma amarelo-clara. /~R.M.N. (em CDCl^ e D₂O) : 1,52 (6H, d, J = 7Hz), 3,58 ( IH, septeto,

J = 7Hz), 4,54 (2H, s), 6,71 (IH, d, J = 8Hz), 7,02-7,50 (8H, m) , 7,79 (IH, d, J = 8Hz)/7;

(c) 3-isopropi1-1-(4-fluorofenil)pirrolo//2,l-£/7isoquino68 073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

FS

JX'

-43Calculada; C, 79,7; H, 5,5; N, 4,2%; R.M.N. (emCDCip (6H, D, J = 7Hz), 4,16 (lH, lino-2-carboxaIdeído, de forma sólida amarelo-clara, p.f. 145-1462C; //Análise elementar: C, 79,8; H, 5,6; N, 4,3%;

1,53 septeto , J = 7Hz ) , 6,82 (IH, d, J = 8Hz) , 7,08-7,53 (8H, m), 7,87 (lH, d, J = 8Hz), 9,78 (IH, s); Espectro de massa (impacto por electrSol m/e = = 331/7;

(d) (8)-3-(3-is opropi1-1-(4-fluorofenil)pirrolo//2,1-a/7isoquinolin-2-il)propenoato de etilo, de forma sólida amarelo-clara, p.f. 151-1532C //Análise elementar: C, 77,5; H, 6,25; N, 3,3%; Calculada: C, 77,8; H, 6,03; N, 3,5%; R.M.N. (em CDC1₃): 1,16 (3H, t, J = 7Hz), 1,56 (6H, d, J = 7Hz), 3,67 (IH, septeto , J = 7Hz), 4,17 (2H, d, J = 7Hz), 5,42 (IH, d, J = 16Hz), 6,72 (lH, d, J = 8Hz), 7,03-7,52 (8H, m), 7,84 (IH, d, J = 8Hz), 7,87 (IH, d, J = 16Hz); Espectro de massa (impacto por electrSo) m/e = 40l/7;

(e) (E)-3-(3 —isopropil-l~(4-fluorofenil)pirrolo//2,l-ã/ isoquinolin-2-il)propen-l-ol, como um óleo amarelo /“R.M.N. (em CDC1₃ e D^⁰) ^: 1/51 (6H, d, J = 7Hz), 3,67 ( IH, septeto , J = 7Hz), 4,1 (2H, dd, J = 1Hz e 6Hz), 5,48 (IH, d, t,

J = 6 e 16Hz) , 6,58 (IH, d, t, J = 1 e 16Hz), 6,69 (IH, d,

J = 8Hz), 7,02-7,50 (8H, m), 7,83 (IH, d, J = 8Hz); Espectro de massa (impacto por electrSo) m/e = 359/7;

(f) (E)-3-(3-isopropil-1-(4-fluorofenil)pirr010/-2,l-a/7isoquinolin-2-il)propenal, de forma sólida amarela p.f. 1551572C //Análise elementar; C, 80,5; H, 5,72; N, 3,9%; Calculada; C, 80,6; H, 5,64; N, 3,9%; R.M.N. (em CDC1₃): 1,60 (6H, d, J = 7Hz), 3,78 (IH, septeto , j = 7Hz), 5,78 (IH, dd,

J = 8 e 16Hz), 6,77 ( lH , d, J = 8Hz) , 7,05-7,54 (8H, τη) , 7,62 (IH, d, J = 16Hz), 7,84 (lH, d, J = 8Hz) , 9,41 (IH, d, J = = 8Hz); Espectro de massa (impacto por electrão) m/e = 357/7.

(g) Procedendo de modo semelhante ao do Exemplo de Referêri cia l(h) mas usando acetoacetato de etilo em vez de acetoace tato de metilo, preparou-se o (E_) —5-hidroxi-7-(3-isopropil-l- (4-f luorof enil) pirr o lo/^- 2,1-a /7 is oquinolin-2 -il) -3-oxo-hept-

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-6-enoato de etilo, sob a forma de goma amarelo-clara. //R.M.N. (em CDC1₃ e D₂0): 1,26 (3H, t, J = 7Hz ) , 1,49 (6H, d, J = 7Hz), 2,56-2,64 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,62 (IH, septeto , J = 7Hz), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 4,48-4,6 (IH, m), 5,22(1H, dd, J = 7 e 16Hz), 6,63 (IH, d, J = 16HZ ) , 6,69 (IH, d, J = 8Hz), 7,01-7,80 (8H, m), 7,81 (IH, d, J = 8Hz) “7.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8 (a) Uma solução agitada de 2-fenil-2-bromoacetato de metilo (53,8 g) em acetonitrilo (450 ml) foi tratada com trietilamina (45,2 ml). A mistura foi então arrefecida em banho de ge_ lo e tratada, gota a gota, durante 15 minutos, com uma soluÇã o de aminoaceta Ideídodimetilaceta1 (37,8 ml) em acetonitrilo (80 mH, mantendo a temperatura abaixo de 45⁹C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e deixou-se então repousar durante 48 h. Diluíu-se a mistura com éter die tílico (800 ml) e lavou-se com água (3x250 ml). A camada etérea foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, obtendo— -se o 2-(2,2-dimetoxietilamino)fenilacetato de metilo (55,5 g) , como um óleo incolor. //R.M.N. (em CDC1₃): 2,10 ( IH, b) , 2,57-2,79 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,50 (IH, t, J = 6Hz), 7,35 (5H, m)_/7.

(b) Uma solução de 2-(2,2-dimetoxietilamino)fenilacetato de metilo (55,0 g) e trietilamina (36,5 ml) em diclorometano (450 ml), foi tratada com uma solução de cloreto de isobutirilo (25 ml) em diclorometano (150 ml) de modo a manter um re fluxo suave. A mistura rósea foi agitada à temperatura ambien te durante 2 h e lavou-se depois com água (250 ml), ácido cio ridríco diluído (0,5 N, 300 ml), água (25o ml), solução aquosa de hidróxido de sódio (0,5 N; 300 ml) e depois com água (2x250 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se, obtendo-se o 2 -f enil-2 -^/tf-(2,2-dimetoxiet il) -2-metilpropanami do/acetato de metilo, como um óleo vermelho claro. /~R.M.N. (em CDC1₃>: 1,14 (6H, d, J = 7Hz) , 3,10-3,30 (7H, m) , 3,363,44 (2H, m), 3,54 (IH, t, J = 6Hz), 3,75 (3H, s), 6,07 (IH, s), 7,22-7,46 (5H, m)_7.

073

Ref: PAT./BQ/CH/644./E

Case 1111/PT

-4 5-F£ (c) Uma solução de 2-f enil-2 -/n-(2,2 -dimet ox ie t il) -2 -met i .1 propanamido/acetato de metilo (72,3 g) em metanol (800 ml), foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio (30 g) em água (200 ml). Agitou-se a mistura durante 2,5 h e deixou-se repousar à temperatura ambiente durante 18 h. Concentrou-se até 500 ml e diluiu-se com água (500 ml), lavou-se com éter dietílico (2x200 ml), arrefeceu-se até abaixo de 10^eC e acidificou-se com ácido clorídrico (4 N), mantendo a temperatura abaixo de 10⁹C. 0 produto precipitado foi extraído com acetato de etilo (3x75o ml) e os extractos juntos foram lavados com salmoura (300 ml) e evaporados para dar uma substância só lida branco-sujo que foi cristalizada numa mistura de etanol e acetato de etilo, e lavada com éter de petróleo, obtendo-se o ácido 2-feni1-2-(N-(2,2-dimetoxietil)-2-metilpropanamido)acético (67,2 g) de forma sólida branca, p.f. 147-149²C Z~Aná_ lise elementar: C-62,3 H-7,6 N-4,54%; Calculada: C-62,1 H-7,4 N-4,53%77.

(d) Uma suspensão de ácido 2 —f enil-2-^-(2,2-dimetoxietil) -2-metilpropanamido^acético (32,1 g) e 4-fluorofenilpropiol£ to de metilo (22,5 g) em anidrido acético (120 ml), foi trata da com trietilamina (16 ml) e a solução âmbar resultante foi agitada à temperatura ambiente em atmosfera de argon, durante 24 h. Juntou-se então a solução, gota a gota, durante 10 minu tos, a ácido sulfúrico concentrado (200 ml), agitando e arrefecendo em banho de gelo. Agitou—se a mistura durante 30 minu tos, depois verteu-se sobre água gelada (2,5 1) e extraiu-se com diclorometano (3x400 ml). Os extractos juntos foram lavados com água (250 ml) e com salmoura (25o ml), secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para dar uma substância sóli. da castanha que foi cristalizada em metanol, obtendo-se o 1— -(4-f luorofenil) -3-is opr opilpirr olo/72 , l-a._Ti^s°<3'i-iinolino-2-carboxilato de metilo, de forma sólida branco-sujo, p.f. 170-173 sc.

O presente invento inclui no seu âmbito a preparação de composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente

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Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111/PT

-4 6aceitável em associação com um veículo ou revestimento farma ceuticamente aceitáveis. Na prática clínica os compostos do presente invento podem ser administrados por via parentárica, mas de preferência são administrados por via rectal ou, ainda com maior preferência, por via oral.

As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas composições sóli das um ou mais princípios activos á, ou são, misturados com pelo menos um diluente inerte como o amido, sacarose ou lacto se. As composições podem tambám compreender, como á prática normal, substâncias adicionais que não diluentes inertes, p. ex. agentes lubrificantes como o estearato de magnésio.

As composições líquidas para administração oral incluem emulsões, suspensões, soluções, xaropes e elixires farmaceu ticamente aceitáveis contendo diluentes inertes habitualmente usados na arte, como a água e parafina líquida. Além de diluentes inertes estas composições podem compreender adjuvantes, como agentes molhantes e de suspensão, edulcorantes, saborizan tes, perfumes e conservantes. As composições, de acordo com o invento, para administração oral também incluem cápsulas de ma terial absorvível como a gelatina, contendo uma ou mais substâncias activas com ou sem adição de diluentes ou excipientes .

As preparações de acordo com o invento destinadas à administração parentárica incluem soluções, suspensões e emulsões, estéreis, aquosas, aquosas-orgânicas e orgânicas. São exemplos de solventes ou meios de suspensão orgânicos o propileno-glicol, polietileno-glicol, óleos vegetais como o azeite e ésteres orgânicos injectáveis como o oleato de etilo. As com posições podem também conter adjuvantes como os agentes de estabilização, conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes . Podem ser esterilizados, p. ex., por filtração por um filtro retentor de bactérias, por incorporação nas composições de agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem também ser produzidas sob a forma de composições estéreis sólidas que se podem dissolver em água estéril ou qual—

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E

Case 1111'PT

-4 7quer outro meio estéril injectável, imediatamente antes do seu uso.

As composições sólidas para administração rectal inclu em suoositórios formulados de acordo com métodos já conhecidos e contendo um ou mais compostos de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A percentagem de princípio activo nas composições do invento pode variar, sendo necessário que constitua uma proporção tal que se possa obter uma dosagem adequada. Obviamente podem ser administradas várias formas de dosagem unitária ao mesmo tempo. A dose usada será determinada pelo médico e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração, da duração do tratamento e do estado do paciente. Num adulto, as doses estão geralmente entre 0,1 e 50, de preferên cia 0,5-5 mg^zKg de peso de corpo, por dia, oara a administração oral.

O Exemplo seguinte ilustra composições farmacêuticas de acordo com o presente invento.

EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO 1

Cápsula de gelatina de tamanho N⁹ 2 contendo cada:

mistura 2:1 de diastereoisómeros eritro e treo de (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-isopropil-l-fenilpirrolo_f~2,l-a/7isoquinolin-2-

-il)hept-6-enoato de sódio	20	mg
lactose	100	mg
amido	60	mg
dextrina	40	mg
estearato de magnésio	1	mg

foram preparadas de acordo com o método corrente.

princípio activo pode ser substituído por uma quanti dade apropriada de qualquer outro composto de fórmula I.

073

Ref: PÂl/BQ/CH/644/Έ

073

VIII

Pef: ΡΑϊ/hQ/CH/6 44/E

Caee 111ΐ/ΗΓ -49-

R

IX

XI

-50XII

073

Te f: PAT /BQ/CH/6 44/E -/

Case 1111/PT

BF

R¹C0 \

N ^N R⁴

XVI

-51.<r

073

Pe f : ?AT /BQ/CIí/S 4 4/E Cnro 1111/??

XVIII

XX

R¹CO

XXIII

073

Eef: PAT/bQ/GH/644/E Caso 1111/PT

-52Z? &

R⁴

XXIV

XXV

XXVII

XXVIII

.....

•Í ?'

073

Ref: PAT/BQ/CH/644/E Case 1111/PT

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 - Processo de preparação de um derivado de pirroloff2,l-aj^isoquinolino de fórmula geral:

   ~3

   R

   1 2 onde R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo cicloalquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono ou representam um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, que pode estar substituído por até 3 átomos de halo géneo, ou um grupo arilo ou heteroarílo opcionalmente substi tuido, X representa um grupo etileno ou vinileno, R^ represen ta um grupo de fórmula geral:

   IZ .5

   -Y-CH₂-CH(OH)-CH₂-COOR' onde Y representa um grupo carbonilo ou hidroximetileno e R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo opcionalmente substituído contendo até 6 átomos de carbono ou R re presenta um anel lactona de fórmula geral

   OH

   68 073

   -54°ef : PAT'BQ/CH/644/E Case 1111/PT e os símbolos R podem ser iguais ou diferentes e representar, cada um deles, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou representar um grupo alquilo, alcenilo ou alciniio opcionalmente substituído de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono ou um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído ou um grupo de fórmula R^o-, onde R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo atá 6 átomos de carbono, um grupo arilo ou um grupo arialquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis onde R⁵ representa um átomo de hidrogénio caracterizado por compreender:

   z 3

   a) quando na fórmula I, R representa um grupo de fór5 mula II onde Y representa um grupo hidroximetileno e R repre senta um grupo alquilo, opcionalmente substituído, contendo até 6 átomos de carbono, a redução de um composto de fórmula geral

   IV

   12 4 7 onde R , r , R e X são definidos como acima e R representa um grupo de fórmula geral V θ

   -CH(OH)-CH₂-CO-CH₂-COOR V g

   onde R representa um grupo alquilo, opcionalmente substituído, contendo até 6 átomos de carbono; ou

   b) quando na fórmula I, R representa mula geral II onde R³ representa um átomo de um grupo de hidrogénio, f ór68 073

   Ref: PAT/BQ/CH/644/E &

   Case 1111/PT ^Z'

   -55- ’·' a hidrólise de um composto correspondente de fórmula geral I 5 onde R representa um grupo alquilo opcionalmente substituído contendo até 6 átomos de carbono, para formar um sal, seguida opcionalmente por acidificação para formar um ácido carboxíli. c o ; ou

   c) quando na fórmula I, R representa um grupo de fórmula II onde Y representa um grupo carbonilo e R³ representa um grupo alquilo opcionalmente substituído, contendo até 6 átomos de carbono, a oxidação de um composto correspondente de fórmula geral I onde Y representa um grupo hidroximetileno; ou

   d) quando na fórmula geral I, X representa um grupo etileno, R³ representa um grupo de fórmula II e R³ representa um grupo alquilo opcionalmente substituído, contendo até 6 átomos de carbono, a hidrogenação catalítica de um composto correspondente de fórmula geral I onde X representa um grupo vinileno; ou

   e) quando na fórmula I, R representa um anel lactona de fórmula III, a ciclização de um composto correspondente de fórmula geral I onde R representa um grupo de fórmula li onde Y representa 5 um grupo hidroximetileno e R representa um átomo de hidrogénio.
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a oxidação da alínea c) se realizar por reacção com dióxido de manganésio activado.
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte1 2 rizado por R e R serem diferentes, X representar um grupo vinileno em configuração E, os grupos arilo serem fenilo e os grupos arilalquilo serem benzilo ou feniletilo.
4. 4 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por os grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo substituídos, conterem, a não ser que se especifique em contrá-5668 073

   Ref: PAT/BQ/CH/644/Ε Case 1111/PT /?

   rio, até 3 substituintes escolhidos entre átomos de halogêneo e grupos alquiltio e alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo, cada um, até 6 átomos de carbono.
5. 5 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 3 ou 4, caractarizado por os grupos e partes arilo e heteroarilo subs tituídos, conterem um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogêneo, grupos cicloalquilo e cicloalcenilo contendo, cada um, de 4 a 8 átomos de carbono, grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, opcional mente substituidos, contendo, cada um, até 6 átomos de carbono, grupos hidróxi, grupos alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo e alcanoilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até 6 átomos de carbono e grupos heteroarilo e arilo opcionalmente substituídos.
6. 6 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 3 a 5,

   1 2 caracterizado por um entre R e R representar um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído e o outro representar um grupo cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, que pode estar substituído por até 3 átomos de halogêneo.
7. 7 — Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteri2 zado por R representar um grupo fenilo substituído ou não su bstituído.
8. 8 - Processo de acordo com as reivindicações 6 ou 7, ca2 racterizado por R representar um grupo fenilo substituído por um átomo de halogêneo na posição 4.
9. 9 - Processo de acordo com as reivindicações 6, 7 ou 8, caracterizado por Rrepresentar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada.
10. 10 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 3 a 9,

    68 073

    Ref: PAT/BQ/CH/644/E Case 1111/PT

    -57caracterizado por Y representar um grupo hidroximetileno.
11. 11 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 3 a 10, caracterizado por R³ representar um átomo de hidrogéneo ou um grupo metilo ou etilo.
12. 12 - Processo de acordo com 1, 3 a 11, caracterizado por todos rem átomos de hidrogénio.

    qualquer das os símbolos re ivindica ções 4

    R representa
13. 13 — Processo de acordo com as reivindicações 1, 3 a 12, caracterizado por R³ representar um grupo de fórmula II,

    Y representar um grupo hidroximetileno e o composto se encontrar na forma eritro.
14. 14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obterem os seguintes compostos:

    (Ξ ) -3,5-di-hidroxi-7-(3 - is opr opil-l-f eni lpir rol o_£~ 2,1-aVisoquinolin-2-il)hept-6-enoato de metilo, etilo ou sódio, (Ξ )-3-hidroxi-7-(3-is opropi1-1-fen ilpirrolo_£~ 2,1-a _7isoquinolin-2-il)-5-oxo-hept-6-enoato de etilo, ácido (E.) -3-hidroxi-7-( 3 -is opr opi 1-1-f enilpirroloZ72 , l-a__7iso quinolin-2-il)-5-oxo-hept-6-enoico, ácido 3,5-di-hidroxi-7-( 3 - isopropil-l-fenilpirrolo/^-2 , l-a._7isoquinolin-2-il)-heptanoico, (E)-3,5-di-hidroxi-7-(3-metil-l-fenilpirrolo/72,1isoquinolin-2-il) hept-6-enoato de etilo ou sódio, (Ξ) -3,5-di-hidroxi-7-(3-etil-l-(4-fluorofenil) pirr olo/7”2 , l-a_7isoquinolin-2-il)hept-6-enoato de etilo ou sódio, (E)-3,5-d i-h idroxi-7-7~l-is opropi1-3-(4-fluorofenil)pirrolo/7*2, l-a_Z?isoquinolin-2-il77-hept-6-enoato de etilo ou sódio, (E)-3,5-di-hidroxi-7-//3-is opropi1-1-(4-fluorofenil)pirrolo/72,1-a is oquinolin-2- i -hept-6-enoato de etilo ou sódio, (E.) -3 -hidroxi-7-/~ 3-is opr opi 1-1-(4 -f lu orof enil) pirrolo/72 , l-a_/7isoquinolin-2-ilJ7-5-oxo-hept-6-enoato de etilo ou sódio

    68 073

    Ref : PAT./BQ/CH/644 /Ε Case 1111/PT

    -58ou as formas treo ou eritro dos compostos 3,5-di-hidroxi- an teriores, ou uma mistura das formas treo e eritro; ou

    4 -hidroxi-6-/72 - (3 - is opropi 1-1-f enil-pirroloZ/2 , 1-a/7is oquinol in-2-il) et i 1/7-3 ,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona ou os seus isómeros de anel lactona c is ou trans ou uma sua mistura.
15. 15 - Processo de preparação de uma composição farmacêu tica, caracterizado por se associar um derivado da pirrolo/72,l-a_7isoquinolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável preparados de acordo com a reivindicação 1, com um dilueia te ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.

    L isboa , _q · ;