HU201070B - Process for producing pirrolo-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing pirrolo-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201070B
HU201070B HU884138A HU413888A HU201070B HU 201070 B HU201070 B HU 201070B HU 884138 A HU884138 A HU 884138A HU 413888 A HU413888 A HU 413888A HU 201070 B HU201070 B HU 201070B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
isoquinolin
ethyl
phenyl
compound
Prior art date
Application number
HU884138A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48243A (en
Inventor
Michael John Ashton
Donald Ian Dron
Garry Fenton
David John Lythgoe
Christopher Gregory Newton
David Riddell
Original Assignee
May & Baker Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by May & Baker Ltd filed Critical May & Baker Ltd
Publication of HUT48243A publication Critical patent/HUT48243A/hu
Publication of HU201070B publication Critical patent/HU201070B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új pirrolo[2,l-a]izokinolin-származékok - a képletben
R1 és R2 jelentése, amely lehet azonos, de előnyösen különböző, 1-5 szén- 5 atomos alkilcsoport, vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
X jelentése etilén- vagy vinilén-, előnyösen E-konfigurációjú vini- 10 léncsoport;
R3 jelentése vagy egy (II) általános képletű csoport, ahol Y karbonilvagy hidroxil-metilén-csoportot,
R5 pedig hidrogénatomot vagy 1- 15
-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy egy (III, képletü laktongyűrű valamint ha R5 jelentése hidrogénatom, bázisokkal alkotott gyógyszerészetileg elfogadha- 20 tó sóik, például alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium- vagy aminokkal képzett sóik, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Amikor jelen leírásban az (I) általános 25 képletü vegyületekre történik utalás, akkor, ahol az a megfogalmazás szerint lehetséges, azok bázisokkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható sóit is értjük alatta.
Amint az a szakemberek előtt teljesen 30 nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyületek különböző izomerekként, például diasztereomerek formájában létezhetnek, és jelen találmány magában foglalja valamennyi izomert, illetve azok keverékeit. Mindazonáltal, 35 ha az (I) általános képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent és Y jelentése hidroxi-metilén-csoport, az eritro-vegyületek előnyösek, továbbá ha R3 egy (III) képletü csoportot jelent, akkor a ked- 40 vezményezett molekulában a hidroxilcsoport a laktongyűrű másik szubsztituenséhez viszonyítva transz-állású.
Kedvező esetben a (III) képletü laktongyűrű (4R,6S)-konfigurációjú. 45
Az (I, általános képletű vegyületek amellett, hogy értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, némelyik közülük más gyógyászatilag hasznosítható vegyületek, például egy másik (I) általános képletű ve- 50 gyület előállításának köztitermékeiként használható, amint az a jelen leírásban később H még tárgyalásra kerül.
Az (I) általános képletű vegyületek csökkentik például a koleszterin és a kis sü- 55 I rűségű zsírfehérjék (LDL=low density lipoproteins, koncentrációját a vérben. Ennélfogva ezek a vegyületek felhasználhatók a hi- J perkoleszterinémia, a hiperiipoproteinémia és az ateroszklerozis, valamint a velük kapcso- 50 latos betegségek megelőzésére és kezelésére. K
Ilyen betegségek például az angina, a szívinfarktus, az agyi érelzáródás, az artériás értágulat, a perifériás érbetegségek, a L 65 visszatérő hasnyálmirigy-gyulladás, valamint a sárgás elszíneződésével járó zsirdaganat Az (I, általános képletü vegyületeknek különösen fontos körét alkotják azok, amelyek a következő feltételek közül egyet vagy többet kielégítenek:
(I) az R1 és R2 szimbólumok valamelyike, előnyösen az R2 jelentése halogénatommal, elsősorban fluoratommal, főleg 4-helyzetben helyettesített fenilcsoport, továbbá az R1 és R2 szimbólumok valamelyike, előnyösen az R1 jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, (II) Y jelentése hidroxi-metilén-csoport;
(III) R5 jelentése hidrogénatom, illetve metil- vagy etilcsoport.
Ezeknek a vegyületeknek a képletében a többi szimbólum az előzőekben megadott jelentésű, és főképpen a gyógyszerészetileg elfogadható sóik, elsősorban az alkálifém-, például nátriumsóik jelentősége kiemelkedő.
Ebbe a körbe tartoznak az alábbi vegyületek:
A metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-5-enoát) eritro- és treo-diasztereomerjeinek 3:2 arányú elegye;
B nátrium-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]-izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] eritro- és treo-diasztereomerjeinek 2:1 arányú elegye;
C etil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] eritro- és treo-diasztereomerjeinek elegye;
D e til— t (E)-7— (l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2, l-a]izokinolín-2-il )-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát];
Ε (E )-7-( l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,1-a]izokinolin-2-il)-3-hidroxi-5-oxo-6-hepténsav;
F 7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-heptánsav;
G 6- [ 2- (1- f e nil- 3- izopropil-pir rolo[ 2,1-a)izokinolin- 2—i 1 )-etil ]-4- hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on 1:2 arányú cisz- és transz-izomer elegye a laktongyűrű izomériáját tekintve; etil- [ (E)- 7- (1 —f enil-3-inetil-pirrolol 2,1-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-5-enoát);
nátrium-[ (E )-7- (l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát];
etil-[(E)-7-(3-etil~l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát];
nátrium-[ (E )-7-[ 3-etil-l-(4-f luor-fenil )-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát];
e til— ((E) - 7-[ 3-(4-fluor-fenil)- 1-izopropil-pirrolo 12,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-di-23
HU 201070 Β hidroxi-hept-6-enoát] eritro- és treo-diasztereomerjeinek 3:2 arányú elegye;
M nátrium-[(E)-7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] eritro- és treo-diasztereomerjeinek 3:2 arányú elegye;
N etil— [ (E )-7-( l-(4-fluor-fenil ,-3-izopropil-pirrolo-(2, l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihid roxi- hept-6-enoát 1;
NA etil-[eritro-(E)-7-[ l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát];
NB etíl-[treo-(E)-7-(l-(4-fluor-fenil,-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolÍn-2-Íl]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát];
nátrium-! (E)-7-[ l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát];
OA nátrium-[eritro-(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát];
OB nátriura-[treo-(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát];
P etil-[(E,-7-[l-(4-fluor-fenil,-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát]; és
Q nátrium-((E)-7-(l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoátJ.
A betűjelzések A-tól Q-ig az egyes vegyületek előtt arra szolgálnak, hogy megkönnyítsék a rájuk való hivatkozást a leírás későbbi részében.
A B-vel jelzett vegyület, és különösen az eritro-izomer rendkívüli jelentőségű.
Az (I) általános képletű vegyületek a vizsgálatok során, mint a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz kompetitív inhibitorai hatásosnak bizonyultak, következésképpen ezek a vegyületek gátolják a koleszterin bioszintézisét is.
A találmány szerinti vegyületeknek in vitro kísérletekben, például a patkánymáj mikroszomális HMG-CoA reduktáz működését gátló hatását vizsgálva, az 1. táblázatban látható eredményeket kaptuk.
A táblázatban a vizsgálati anyagok koncentrációja Mg/ml egységekben van megadva.
1. táblázat
Vegyület Koncentráció %-os gátlás
B 20.0 98
6.4 91
2.0 81
1.6 72
0.4 44
0.2 43
0.1 28
0.025 16
E 20.0 6.7 2.2 90 71 50
G 20.0 44
6.7 38
H 20.0 70
6.66 54
2.22 33
0.74 22
0.24 26
I 20.0 85
6.66 68
2.22 46
0.74 35
0.25 39
0.082 44
K 6.66 95
2.22 86
0.74 68
0.24 46
0.082 33
0.0274 27
M 20.0 98
6.66 96
2.22 90
0.74 78
0.22 65
0.2 74
0.066 69
0.022 63
0.0074 46
0.0025 33
N 2.22 95
0.74 87
0.25 74
0.082 61
0.0274 55
0.0091 44
0 20.0 99
6.66 97
2.22 92
0.74 81
0.24 69
OA 2.22 95
0.74 87
0.24 74
0.082 63
0.0274 51
0.0091 43
0.00304 37
OB 2.22 70
0.74 53
0.25 38
0.082 29
0.0274 21
-3HU 201070 Β
Q 6.66 89
2.22 70
0.74 45
0.24 22
0.082 8
In vivő vizsgálataink sorén a B jelű vegyületet patkányoknak orálisan adva, a koleszterin bioszintézisére gyakorolt gátló hatás a 2. táblázatban megadott mértékű volt.
2. táblázat
Dózis [mg/kg] %-os gátlás
10.0 91
3.33 77
1.11 67
kz (I) általános képletű vegyületeket és azok szintézisének köztitermékeit ismert eljárások alkalmazásával, vagy azok adaptálásával állíthatjuk elő, a következőkben bemutatásra kerülő példákban és hivatkozási példákban leírtakhoz hasonlóan.
A kémiai átalakításokat esetenként inért atmoszférában végezhetjük.
A találmány értelmében például egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése égj' (II) általános képletű csoport, ahol Y hidroxi-metilén-csoportot, R5 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R*, R2, valamint X a korábban meghatározott jelentésűek, úgy állítunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, R2, és X az előzőekben megadottaknak megfelelő jelentésűek, R7 pedig egy (V) általános képletű csoportot szimbolizál, ahol R8 jelentése tetszőlegesen szubsztituált, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, redukálunk. A redukciót nátrium-(tetrahidrido-borát)-tal, előnyösen rövid szénláncú alkoholokban, például metanolban, a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, például 0°C-on, vagy ahhoz közeli hőmérsékleten végezhetjük.
Egy további ismérve a találmány szerinti eljárásnak, miszerint az (I) általános képletű vegyületek köréből azokat, amelyek képletében R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, és R5 jelentése hidrogénatom R1, R2, X és Y az előzőekben meghatározott jelentésűek valamint azok sóit, a megfelelő (I) általános képletű vegyületek - ahol R5 tetszőlegesen helyettesített, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot jelent - általánosan ismert módon végrehajtott hidrolízisével végezzük; például vizes oldatban valamely alkalmas bázissal, így például valamilyen alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a keletkező sóból, ez esetben alkalifémsóből •savanyítással, például ecetsavval szabadítjuk fel az alapvegyületnek tekinthető karbonsavat.
A találmány szerinti eljárás egy további jellemző elemét képezi egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelynek képletében R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, ahol Y karbonilcsoportot, Rs pedig legfeljebb 6 szénatomos, adott esetben helyettesített alkilcsoportot jelent, és az R*, R2, valamint X szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, amikor is úgy járunk el, hogy egy megfelelő prekurzort, amelynek képletében Y jelentése hidroxi-metilén-csoport, oxidálunk. Az oxidációt aktivált mangán-dioxiddal, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy akörüli hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R3 egy (III) képletű laktongyűrűt szimbolizál, és R1, R2, valamint X a fentiekben meghatározott jelentésűek, úgy állítjuk elő - ez is egy további lényeges eleme a találmány szerinti eljárásnak -, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, Y jelentése hidroxi-metilén-csoport és R5 jelentése hidrogénatom, ciklizálunk. Előfordulhat spontán gyürűképződés, mindazonáltal kedvezőbb a reakciót melegen, a kiindulási anyag hevítésével végezni. Kézenfekvő megoldás, ha a hevítést valamilyen oldószei-ben, például toluolban, annak forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban valósítjuk meg. Adott esetben a reakciót savnyomok, például ecetsav jelenlétében hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületekből ismert módon állíthatunk elő gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent és R5 jelentése hidrogénatom, egy alkalmas bázissal, például valamilyen alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, valamilyen alkáliföldfém-oxiddal, ammóniával vagy valamilyen aminnal, megfelelő, oldószerben, amely előnyösen viz lehet az alkálifémvagy alkáliföldfémsók esetében és viz vagy izopropil-alkohol lehet aminsók esetén, reagáltatunk.
Az (1) általános képletű vegyületek - a képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, és R5 jelentése hidrogénatom sói önmagukban hasznosithatöak, mint farmakológiailag értékes vegyületek, de ugyancsak hasznosak lehetnek az eredeti, (I) általános képletű savak tisztítása során, amikor is például kiaknázhatjuk az eredeti sav és a ső oldhatóságának különbségét, akár vízben, akár szerves oldószerben, ilyen módon egy a szakemberek körében általánosan ismert technikai fogást alkalmazva. Az eredeti, (íj általános képletű savak visszanyerését a sókból ismert eljárásokkal végezhetjük, például ásványi savval, igy híg sósavval, vagy
HU 201070 Β valamilyen szerves savval, például ecetsavval.
Amint az a szakterület művelői számára teljesen nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyületek izolálását, beleértve a már korábban tárgyalt izomerek elválasztását is, ismert eljárások alkalmazásával vagy ilyenek adaptálásával végezhetjük, igy például a diasztereomereket elválaszthatjuk kromatográfiás módszerekkel, araikor megfelelő adszorbens alkalmazásával, az oldatból vagy gőzfázisból történő szelektív adszorpció jelenségét hasznosítjuk. Az enantiomerek elválasztása során eljárhatunk ügy is, hogy az (1) általános képletű vegyületből - a képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent és R5 jelentése hidrogénatom - valamilyen optikailag aktív bázissal sót képezünk, a kapott diasztereomer párokat például frakcionált kristályosítással, alkalmas oldószerben szétválasztjuk, és külön-külön visszaalakítjuk a sókat a megfelelő enantiomer savakká.
A (IV) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal, vagy ilyenek adaptálásával állíthatjuk elő; például ilyen eljárásokat ismertetünk a későbbiekben a hivatkozási példák között. Az .ismert eljárások meghatározása alatt jelen leírásban azt értjük, hogy azokat korábban már alkalmazták, vagy a szakirodalomban megtalálhatóak.
így például egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X etiléncsoportot jelent, és R1, R2, valamint R7 jelentése a már korábban megadott, előállíthatunk katalitikus redukcióval egy olyan megfelelő kiindulási vegyületből, amelynek képletében X jelentése viniléncsoport.. A reakciókörülmények hasonlatosak a korábban már ismertetett katalitikus redukció körülményeihez, amelyet olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása során tárgyaltunk, amelyek képletében X jelentése etiléncsoport.
A (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, R7 és X az előzőekben megadott jeientésűek, egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R7 és X jelentése a fenti - és egy dianion, amelyet egy (VII) általános képletű vegyületból - a képletben R8 jelentése a korábban megadottal azonos - valamely erős bázis, például nátrium-hidrid és/vagy butil-litium 2 ekvivalensnyi mennyiségével, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, -50 és 0 °C közötti hőmérsékleten, in situ hozunk létre, reakciójával állíthatjuk eló.
A (VI) általános képletű vegyületeket a képletben R1, R2, és X az előzőekben megadott jeientésűek - egy (VIII) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, és X jelentése a fenti - oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidáció kivitelezésének körülményei hasonlóak ahhoz, amelyet már korábban, az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Y jelentése karbonilcsoport, amelynek kialakitá8 sa szintén oxidációval történik - előállítása kapcsán ismertettünk.
Egy (VIII) általános képletű vegyületet
- a képletben K1, R2, és X jelentése azonos az előzőekben megadottal - úgy állíthatunk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, és X jelentése a fenti, R9 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent
- valamilyen módon, például diizobutil-alumi10 nium-hidriddel, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, -30 és +30 °C közötti hőmérsékleten redukálunk.
A (IX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, és R9 az előzóek15 ben már megadott jeientésűek, valamely (X) általános képletű vegyületből - a képletben R1, R2 jelentése a fenti - Wittig-reakcióval, vagy annak valamely változatával állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely trialkil(fosz20 fonil-acetát)-ból egy erős bázis, például nátrium-hidrid hatására in situ keletkező anionnal reagáltatjuk alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, -20 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Egy olya'n (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X etiléncsoportot jelent - R1, R2, és R9 jelentése a fenti - a megfelelő (IX) általános képletű vegyület ahol X jelentése viniléncsoport - katalitikus redukciójával állíthatunk elő, az (I) általános képletű vegyületek előállításának tárgyalása során - azokról a vegyületekről van szó, ahol X jelentése etiléncsoport - már ismertetetthez hasonló reakciókörülmények között.
A (X) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2 a korábban megadott jelentésűek - előállíthatók egy olyan (XI) általános képletű vegyületből, amelynek képletében R1, R2 és R4 jelentése a fenti, és R10 140 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, végighaladva azokon az előzőekben már tárgyalt reakciólépéseken, amelyeken keresztül egy (VI) általános képletű vegyületet állíthatunk eló egy (IX) általános képletű vegyületből.
A (XI) általános képletű vegyületeket
- képletben R1, R2, és R10 az előzőekben meghatározott jeientésűek - egy megfelelő (XII) általános képletű vegyületből - ahol R1 jelentése a fenti - állíthatjuk elő, ha azt egy (XIII) általános képletű vegyülettel - ahol R2 és R10 jelentése a fenti - alkalmas oldószerben, például acetonitrilben vagy 1,3-dimetil-imidazolin-2-onban, 10-től 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
Egy (XII) általános képletű vegyületet
- a képletben R1 jelentése a fenti - úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R4 a korábban meghatározottal azonos jeientésűek 60 ecetsavban, 30 és 80 °C közötti hőmérsékleten, hidrogén-(tetrafluoro-borát)-tal reagáltatunk.
A (XIV) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal, vagy ilyenek adaptálásá65 val állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat közöltek
HU 201070 Β például Popp és Soto [J. Chem. Soc. (1963) 1760).
A (XI) általános képletű vegyületeket
- a képletben Rl, R2, és R10 az előzőekben meghatározott jelentésűek - egy másik szintézisváltozat szerint, egy (XV) általános képletű acetál - a képletben R1, R2, és R10 jelentése a fenti, R11 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - savkatalizált hidrolízisével és ciklizálásával állíthatjuk elő, amelyet például tömény kénsav és vízmentes tömény ecetsav elegyében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetünk. Az eljárás egy másik lehetséges változata, ha azt lépésenként, az acetálnak megfelelő aldehiden keresztül valósítjuk meg.
A (XV) általános képletű vegyületeket a képletekben R1, R2, R10 és R11 az előzőekben megadott jelentésűek - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletü vegyületet - ahol R1, R2, és R10 jelentése a fenti - és egy (XVIIa) általános képletű vegyületet - ahol R11 jelentése a fenti, Zl pedig halogénatomot szimbolizál - alkalmas bázis, például nátrium-hidroxid, és adott esetben valamilyen fázistranszfer-katalizátor, például trisz[ 2- (2-metoxi-etoxi)—e til ]-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, 0 és 50 “C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
Egy másik lehetséges eljárás a (XV) általános képletű vegyüietek - R1, R2, R10 és R11 az előzőekben megadott jelentésűek előállítására, ha egy (XVIII) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, és R10 jelentése a fenti - 50-tól 170 °C-ig terjedő hómérséklet-tartomónyban, adott esetben ecetsav jelenlétében, egy (XVIIb) általános képletű vegyülettel - ahol R11 jelentése a fenti - reagáltatunk.
A (XVIII) általános képletű vegyüietek
- a képletben R1, R2, és R10 az előzőekben meghatározott jelentésűek - előállítása úgy történhet, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, és R10 jelentése a fenti - és egy (XX) képletü vegyületet valamilyen szerves bázis, például trietil-amin, és megfelelő katalizátor, például 5-(2-hidroxi-etil)-3,4-dimetil-tiazolium- jodid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például etanolban, 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.
Egy (XIX) általános képletű vegyületet
- a képletben R1, R2 és Rle a korábbi definíciókkal azonos jelentésű - valamely (XXI) általános képletű vegyületből - ahol R1 és R10 jelentése a fenti - állíthatunk elő úgy, hogy azt egy (XXII) általános képletű aldehiddel - R2 jelentése az előzőekben megadottal azonos -, megfelelő katalizátor, például piperidinium-acetát jelenlétében, alkalmas oldószerben, például toluolban, előnyösen visszacsepegő hűtő alatt forralva és a vizet azeotrop desztillációval eltávolítva, kondenzáljuk.
Egy további változata a (XV) általános képletű vegyüietek - a képletben R1, R2, R4, R10 és R11 az előzőekben megadott jelentésű - előállításának, amikor egy (XXIII) ól5 talános képletű vegyületet - ahol R2 és R10 definíciója a korábbival azonos - ecetsavanhidridben, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, egy (XIII) általános képletű vegyülő lettel - a képletben R2 és R10 jelentése a fenti - reagáltatunk.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket
- a képletben R1, és R11 az előzőekben meghatározott jelentésű - előállíthatjuk a (XXIV) általános képletű vegyüietek - ahol R1, és Rn jelentése a fenti, R12 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - hidrolízisével, amelynek egy ismert kiviteli módja, hogy az észtert vizes metanolban nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet, például sósavval megsavanyitjuk.
A (XXIV) általános képletü vegyületeket
- a képletben Rl, R11 és R12 jelentése a mór korábban megadottal azonos - egy (XXV) ól25 talános képletű vegyület - ahol R11 és R12 jelentése a fenti - és egy (XXVI) általános képletű vegyület - a képletben R2 jelentése a korábban megadott, Z2 pedig halogénatomot szimbolizál - alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, előnyösen valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében kivitelezett reakciójával állíthatjuk elő.
A (XXV) általános képletű vegyületeket
- a képletben Ru és R12 jelentése az előzö35 ekben megadottal azonos - úgy állíthatjuk eló, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyületet - a képletben R12 jelentése a fenti, Z3 pedig halogénatomot jelent - egy (XVIIb) általános képletű vegyülettel - R11 jelentése a leírás előző részében megadottal azonos reagáltatunk, arra alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten.
További lehetőséget nyújt a (XV) általános képletű vegyüietek - a képletben R1, R10 és R11 az előzőekben megadott jelentésűek, R2 jelentése pedig tetszőlegesen helyettesített aril- vagy heteroaromás cso50 port - előállítására az az eljárás, amelynek értelmében egy (XXVIII) általános képletű vegyületet - a képletben R13 egy olyan tetszőlegesen szubsztituált aril- vagy heteroaromás csoportot jelent, amely az R2 szimbó55 lum jelentésével összhangban van - valamilyen Lewis-katalizátor, például cink-klorid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például etanolban, egy (XVIIb) általános képletű vegyülettel - a képletben Ru jelentése a fen60 ti - és egy (XXIX) általános képletű vegyülettel - ahol R1 és R10 az előzőekben megadott jelentésű - reagáltatunk. Mivel ennél az eljárásnál fennáll a lehetősége annak, hogy keverék termékek keletkezzenek, elsó65 sorban (XV) általános képletű vegyüietek
-611
HU 201070 Β előállítására használhatjuk, vagyis a (XXVIIT) általános képletű vegyület előnyösen például benzoin.
A (VII), (XIII), (XVI), (XVIIa), (XVIlb), (XX), (XXI), (XXII), (XXVI), (XXVII), (XXVUI), és (XXIX) általános képletű kőztitermékek, ahol a különböző szimbólumok az előzőekben megadott jelentésüek, vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal, illetve ismert eljárások adaptációja révén állíthatjuk elő azokat.
A fentieken kívül a találmány oltalmi körébe tartozik az eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek az (I) általános képletű vegyületek közül legalább egyet, illetve annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamilyen gyógyszei’észetileg elfogadott vivő- vagy bevonóanyaggal együtt tartalmazzák. E téren figyelembe kell venni, hogy bár a klinikai gyakorlatban a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok parenterális beadása is lehetséges, előnyösebb, ha rektálisan, azaz végbélen keresztül, de még előnyösebb, ha orálisan, azaz szájon át alkalmazzák azokat.
Orális beadásra alkalmas szilárd gyógyszerformák például a préselt tabletták, a pirulák, a porok és granulátumok. Ezek a készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, amelyet., vagy amelyeket legalább egy inért higítószerrel, például keményítővel, szacharózzal vagy laktózzal összekeverünk. Az inért higitószeren kívül a készítmények tartalmazhatnak - amint az a gyakorlatban megszokott - más segédanyagokat is, például sikosító anyagot, mint amilyen a magnézium-sztearát.
A folyékony, orálisan alkalmazható gyógyszerformák körébe tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek, amelyek a gyógyszerkészítéshez általánosan használt inért hígitószereket tartalmaznak. Az inért hígítószerek mellett az ilyen készítmények összetevői lehetnek különböző hatásjavitó adalékok, például nedvesítő- és szuszpendálószerek, édesítő-, íz javító- és illatanyagok, valamint konzerváiószerek. A találmány értelmében orális alkalmazásra előállíthatunk kapszulákat, amelyek felszívódó anyagokból, például zselatinból készülnek, és egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak hígító-, illetve hordozóanyagokkal együtt, vagy azok nélkül.
A találmány értelmében előállíthatunk parenterálisan adható készítményeket is, ilyenek például a steril, vizes, víz és szerves oldószer elegyével készült, valamint tisztán szerves oldószeres oldatok, szuszpenziók és emulziók. A szerves oldó-, illetve szuszpendálószerek közül megemlíthetjük például a propilénglikolt, poli-etilénglikolt, növényi olajokat, igy az olívaolajat, és az injekció készítésére alkalmas szerves észtereket, mint amilyen az etil-oleát. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak ezenkívül különböző hatásjavitó emulgeáló- és diszpergálószere8 két. A készítmények csiramentesitését baktériumszűrőn történő szűréssel, sterilező anyagok hozzáadásával, besugárzással vagy hőkezeléssel végezhetjük. Ugyancsak előállíthatunk steril, szilárd gyógyszerformát, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt steril vizben, vagy más steril, injekció készítéséhez alkalmas közegben oldunk fel.
A rektális alkalmazásra szánt készítmény lehet például végbélkúp, amely egy vagy több (I) általános képletú vegyületet - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is - tartalmaz, és amelyet általánosan ismert eljárások szerint állíthatunk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyag-tartalma különböző lehet, azt szükséges szem előtt tartani, hogy alkalmas legyen a gyógyszer megfelelő adagolására. Nyilvánvaló, hogy egyidejűleg több dózisegység beadása is lehetséges. Az alkalmazandó dózist, amely függ az elérni kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától, valamint a beteg állapotától, mindig az orvos határozza meg. Felnőtteknél, orálisan adva a napi dózis testtömegkilogrammonként általában 0,1 és 50, előnyösen 0,5 és 5 mg között van.
A találmányt az itt következő példákkal illusztráljuk, és azt követően megadunk néhány hivatkozási példát, amelyekben a köztitermékek előállítását ismertetjük.
A magmágneses rezonanciaspektrumok (NMR-spektrum) leírásánál .DMSO-de' deuterált dimetil-szulfoxidot jelent, mig az .s', .d', .t, .q', és ,m jelölések jelentése ugyanabban a sorrendben: szingulett, dublett, triplett, kvartett és multiplett. A .dd és .dt jelek jelentése kettős dublett, illetve kettős triplett, sz-betűvel jelöljük a .széles meghatározást. A jeleket ppm egységekben adjuk meg, a tetrametil-szílán jelére vonatkoztatva.
1. példa
Az A jelű vegyület előállítása
650 mg metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropiI-pirrolf2,l-a]-izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ot, amelyet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint állítunk eló, feloldunk 20 ml metanolban, lehűtjük 0 °C-ra, és keverés közben hozzáadunk 30 mg nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot. Az elegyet 30 percen át 0 °C-on keverjük, majd 50 ml jeges vízre öntjük, és extraháljuk háromszor egymás után 40 ml dietil-éterrel. Az egyesített extraktumokat mossuk nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, eluensként metilén-diklorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva, flash-kromatográfiával tisztítjuk, aminek eredményeképpen világossárga szilárd termék formájában 450 mg
-713
HU 201070 Β metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot kapunk. A termék olvadáspontja 146-150 °C. NMR-spektruma (CDCla és D2O):
1,50 (6H, d J=7Hz), 1,6-1,8 (2H, ni), 2,4-2,5 (2H, m), 3,65 (1H, szeptett, J=7Hz),
3,74 (3H, két s), 4,0-4,1 (1H, m), 4,25-4,4 (1H, m), 5,25 és 5,32 (1H, két dd,
J=16 és 6 Hz), 6,61 és 6,65 (1H, két d,
J=16 Hz), 6,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,0-7,56 (9H, m), 7,84 (1H, d, J=8 Hz).
Az NMR-spektrum mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 3:2 arányú elegye.
2. példa
Λ B jelű vegyület előállítása
300 mg, az 1. példa szerint előállított metil-l(E )-7-( l-fenil-3-izopropil-pirrolol 2,1-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát], amely az eritro- és treo-diasztereomerek 3:2 arányú keveréke, 26 mg nátrium-hidroxid, 1 ml víz és 10 ml metanol elegyét argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 2,5 órán át keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot mossuk ötször 20 ml dietil-éterrel, majd megszáritjuk olyan módon, hogy feloldjuk 20 ml metanolban, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és ezt még kétszer megismételjük. Ezután a maradékot 20 ml dietil-éterben oldjuk, vákuumban bepároljuk, és ezt a műveletet is még kétszer megismételjük, miáltal 260 mg nátrium-[(E>-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot kapunk, amely egy sárgásbarna szilárd termék, és amely 213-217 °C-on bomlás közben olvad. NMR-spektruma (DMSO-de és D2O):
1,1-1,3 (2H, m), 1,46 (6H, d, J=7 Hz),
1,75=2,1 (2H, m), 3,53-3,79 (2H, m),
4,02-4,15 (1H, m), 5,24 és 5,27 (1H, két dd, J=16 és 6 Hz), 6,45 (1H, dd, J=16 és 1 Hz), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,0-7,61 (9H, m), 8,1 (1H, d, J=8 Hz).
Az NMR-spektrum mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 2:1 arányú keveréke.
3. példa
A C jelű vegyület előállítása
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, azonban metil-[ (E )-7- (l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát] helyett, a 2. hivatkozási példában megadott eljárással készült, etil-[(E)-7-(l-fenil 3-izopropil-pirrolo[2,l-a)izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát) megfelelő mennyiségből kiindulva, sárga mézgaként, etil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]-izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] eritro- és treo-diasztereomerjeinek keverékét kapjuk.
4. példa
A D jelű vegyület előállítása
157 mg, a 3. példában közölt eljárással előállított etil-((E )-7-( l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát], 1,74 g aktivált mangán-dioxid és 25 ml éter elegyét argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 2 óra hosszat keverjük, majd a szuszpenziót szűrjük, és a szűrőn maradt anyagot 3x15 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szűríetet és az extraktumokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 80 mg etíl-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokínolin-2-il)-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát)-ot kapunk, narancsszínű mézga formájában. NMR-spektrum (CDCb):
1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,55 (6H, d, J=7
Hz), 2,48 (2H, d, J=7 Hz), 2,55 (2H, d,
J=7 Hz), 3,76 (1H, szeptett, J=7 Hz),
4,19 (2H, q, J=7 Hz), 4,41 (1H, kvintett,
J=7 Hz), 5,71 (1H, d, J=16 Hz), 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,01-7,59 (9H, m), 7,03 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (1H, d, J=16 Hz). Tömegspektruma (elektronütköztetéses):
m/e=469.
5. példa
Az E jelű vegyület előállítása
230 mg, a 4. példában leírtak szerint előállított etil—l (E )-7-( l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát], 120 mg nátrium-hidroxid és 10 ml metanol elegyét argon atmoszférában, szobahőmérsékleten, 5 óra hosszáig keverjük. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot tömény ecetsavval pH 5-re savanyítjuk. A zavaros oldatot extraháljuk 4x50 ml dietil-éterrel, az éteres extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, amikor is 80 mg (E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo -[2,l-a]izokinolin-2-il)-3-hidroxi-5-oxo-6-hepténsavat kapunk, amely egy sárgásbarna hab, és amelynek olvadáspontja 95-100 °C. NMR-spektruma (CDCb és D2O):
1,56 (6H, d, J=7 Hz), 2,54 (2H, d, J=7
Hz), 2,55 (2H, d, J=7 Hz), 3,76 (1H, szeptett, J=7 Hz), 4,42 (1H, kvintett,
J=7 Hz), 5,68 (1H, d, J=16 Hz), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,03-7,57 (9H, m), 7,84 (1H, d, J=8 Hz), 7,86 (1H, d, J=16 Hz).
-815
HU 201070 H
6. példa
Az F jelű vegyület előálliLása
760 mg, a 3. hivatkozási példában közölt eljárással előállított etil—[7—(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinoIin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-heptanoát] 20 ml metanolos oldatához argongáz atmoszférában, keverés közben, 38 mg nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot adunk. Az elegyet 30 percen át keveredni hagyjuk, majd hozzáadunk 320 mg nátrium-hidroxidot 8 ml vízben oldva, és további 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően 20 ml vízzel meghígitjuk, majd tömény ecetsavval megsavanyítjuk az elegyet, és a kapott tejszerű oldatot 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen, sárga mézgaként, 730 mg 7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokino)in-2-il>-3,5-dihidroxi-heptánsavat kapunk.
7. példa
A G jelű vegyület előállítása
A 6. példában ismertetett eljárással előállított 712 mg 7-(l-feiiil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-heptánsavat feloldjuk 100 ml toluolban, amely 5 csepp tömény, vízmentes ecetsavat tartalmaz, és az oldatot 100 °C-on 4 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot vákuumban bepárolva egy narancsszínű mézgát kapunk, amelyet szilikagélen, eluensként metilén-diklorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítunk. Az igy kapott 310 mg sárga hab a 6-(2-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il,-etil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on cisz- és transz izomerjeinek - a laktongyűrü izomériáját tekintve - 1:2 arányú elegye, amelynek olvadáspontja 99-102 °C. NMR-spektruma (CDCb és D2O):
1,50 (6H, d, J=7 Hz), 1,5-2,2 (4H, m),
2,34-2,88 (4H, m), 3,57 (IH, szeptett,
J=2 Hz, 7 Hz), 3,9-4,16 4,2-4,32, 4,44-4,6, (2H, 3xm), 6,69 (111, d, J=8 Hz),
7,0-7,55 (9H, m), 7,85 (Ili, d, J=8 Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=427.
8. példa
A H jelű vegyület előállítása
Pontosan az 1. példában megadott módon járunk el, azonban a metil-[(E)-7-(l-fenil-3izopropil-pírrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát] helyett, megfelelő mennyiségű etil[(E)-7-(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo10
-hept-6-enoát]-ból indulunk ki, amelyet a 4. hivatkozási példában leírtak szerint állítunk elő. A kapott Lennék egy mézga, amely etil— -I(E)-7-(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a)izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát). NMRspektruma (CDCb):
1,20-1,34 (311, t, J=7 Hz), 1,40-1,80 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,56 (3H, s), 4,10-4,30 (3H, m), 4,30-4,46 (IH, m), 5,46 és 5,50 (IH, dd, J=7 és 16 Hz), 6,51 és 6,54 (IH, d, J=16 Hz), 6,76 (IH, d, J=8 Hz),
7,08 (IH, dt, J=2 és 8 Hz), 7,14-7,28 (IH, m), 7,30-7,60 (7H, m), 7,62 (IH, d,
J=8 Hz).
9. példa
Az I jelű vegyület előállítása
A 2. példában ismertetett eljárást követve annyi változtatással, hogy metil-[(E)-7-(l-fenil-izopropil-pirrolol2,l-a)izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát) helyett a 8. példa szerinti eljárással előállított, megfelelő mennyiségű etil-l (E)-7-(l-fenil-3-metil-pirrolo[ 2, l-a]izokinolin-2-il )-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ból indulunk ki és a nátrium-[(E)-7-(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]-izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot állítunk elő, amely egy barna por. NMR-spektruma (DMSO-de):
1,10-1,60 (2H, m), 1,70-2,10 (2H, m),
2,25 (3H, s), 3,10-3,85 (IH, m), 4,00-4,20 (IH, m), 4,60-4,95 (IH, sz), 5,43 és 5,48 (IH, dd, J=6 és 16 Hz), 6,35 (IH, d,
J=16 Hz), 6,91 (IH, d, J=7 Hz), 7,00-7,70 (9H, ni), 7,97 (IH, d, J=7 Hz).
10. példa
A J jelű vegyület előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárásban a metil-l(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ot, mint kiindulási vegyületet, az 5. hivatkozási példában leírtak szerint előállított, megfelelő mennyiségű etil-[(E)-7-(3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-tal felcserélve állítjuk elő az etil-[(E)-7-[3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot. NMR-spektruma (CDCb):
1,20-1,39 (611, ro), 1,50-1,80 (2H, m),
2,48 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 4,30-4,50 (IH, m), 5,46 és 5,50 (IH, dd, J=6 és 16 llz), 6,48 és 6,50 (IH, dd, J=2 és 16 Hz), 6,75 (111, d, J=7 Hz), 7,00-7,44 (7H, m), 7,48 (IH, d, J=7 Hz), 7,67 (IH, d, J=7 Hz).
-917
HU 201070 Β
11. példa
A K jelű vegyület előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azonban metil-[(E )-7-( l-fenil-3-izopropilpirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett, a 10. példában leírtak szerint kapott, megfelelő mennyiségű etil— —[ (E)—7—[3—etil—1—(4—fluor— fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidrox-hept-6-enoót]-ból indulunk ki. A kapott termék nátrium-((E)-7-[3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát], ami egy barna por, és amelynek az olvadáspontja 217-221 °C.
NMR-spektrunia (DMS0-Ó6):
1,10-1,60 (4H, m), 1,70-2,20 (2H, m).
3,05 (2H, q, J=7 Hz), 3,56-3,84 (IH, ml
4,01- 4,09 (111, m), 4,60-5,00 (IH , s zm)
5,42 és 5,45 (IH, dd, J=6 és 16 Hz)
6,31 (IH, d, J=16 Hz), 6,90 (IH, d, J=7
Hz), 7,04-7,56 (7H, m), 7,62 (IH, d, J=t
Hz), 8,03 (IH, d, J=7 Hz).
12, példa
Az L jelű vegyület előállítása
Az 1. példában leírtak szeint járunk el azonban metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát] helyett a 6. hivatkozási példában ismertetett eljárással készült etil-[(E)-7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát] megfelelő mennyiségéből indulunk ki. Ilyen módon viszkózus olaj formájában kapjuk az etil-[(E)-7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot, amelynek NMR-spektruma (CDCb és D2O):
1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,4-1,7 (8H, ni),
2,39-2,47 (211, ni), 4,0 (111, szeptett, J=7
Hz), 4,05-4,15 (3H, m), 4,34-4,46 (IH,
m), 5,3 és 5,37 (IH, két dd J=6 és 16 Hz), 6,55 (IH, d, J=8 Hz), 6,82 és 6,84 (IH, két dd, J=1 és 16 Hz), 7,1-7,52 (8H, m), 8,25 (IH, d, J=8 Hz). Az NMR-spektrum mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 3:2 arányú elegye.
13. példa
Az M jelű vegyület előállítása
A 2. példában ismertetett eljárást követjük, azonban metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett, a 12. példában leírtak szerint kapott etil-[(E)-7-[3~(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] megfelelő mennyiségéből indulunk ki. Az ilyen módon előállított nátrium-[(E)-7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ilJ-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] egy sárga, szilárd termék, amely 225 °C-on bomlás közben olvad. NMR-spektruma (DMSO-de):
1,05-1,4 (211, ni), 1,47 (6H, d, J=7 Hz),
1,7-2,05 (211, m), 3,5-3,8 (IH, m), 3,97 (IH, szeptett, J=7 Hz), 4,0-4,19 (IH, m),
5.28 és 5,31 (IH, két dd, J=6 és 16 Hz),
6,63 (IH, d, J=16 Hz), 6,72 (IH, d, J=8
Hz), 7,27-7,63 (8H, m), 8,21 (IH, d, J=8
Hz). Az NMR-spektrum mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 3:2 arányú elegye.
14. példa
Az N, NA és NB jelű vegyületek előállítása
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban a melil-l(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoátJ-ot a 7. hivatkozási példában megadottak szerint előállított etil—[(E)—7—(l— -(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát] megfelelő mennyiségével cseréljük fel. Ilyen módon sárga mézgaként kapjuk az etil—[(E)— -7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]ízokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot.
A fenti termék 1 g-ját szilikagél oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiával, eluensként hexán, etil-acetát és metanol 90:9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva, tisztítjuk. Az így kapott etil-[eritro-(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] egy halványsárga mézga, amelynek tömege 0,34 g. NMR-spektruma (CDCb és D2O)
1.28 (311, t, J=7 Hz), 1,32-1,68 (8H, m),
2,42-2,48 (2H, m), 3,64 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 4,08-4,25 (3H, m) 4,30-4,42 (IH, szm), 5,25 (IH, dd, J=6 és 16 Hz), 6,59 (IH, dd, J=1 és 16 Hz), 6,69 (IH, d, J=8 Hz), 7,01-7,52 (8H, m), 7,82 (IH, d, J=8 Hz).
A másik diasztereomer, az etil-[treo-(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] ugyancsak sárga mézga. Tömege 0,28 g. NMR-spektruma (CDCb és D2O):
1,28 (311, t, J=7 Hz), 1,36-1,75 (811, m),
2,39-2,46 (2H, m), 3,63 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 4,06-4,25 <3H, m), 4,32-4,44 (IH, m), 5,32 (IH, dd, J=6 és 16 Hz),
6,39 (IH, dd, J=1 és 16 Hz), 6,69 (IH, d, J=8 Hz), 7,01-7,51 (8H, m), 7,82 (IH, d, J=8 Hz).
-1019
HU 201070 Β
15. példa
Az Ο, OA és OB jelű vegyületek előállítása
Mindenben a 2. példa szerint járunk el, azonban metil-[(E )-7-( l-l'enil-3-izopropil~pirrolo[2,l~a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett, kiindulási vegyületként, a 14. példában megadott eljárással előállított, etil-[(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] megfelelő mennyiségét alkalmazzuk, aminek eredményeképpen sárgásbarna, szilárd, 207-210 °C-on bomlás közben olvadó anyagként, nátríum[(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ilJ-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot kapunk. NMR-spektruma (DMSO-Ő6 és D2O):
1,1-1,3 (2H, ni), 1,46 (611, d, J=6 Hz),
1,72-2,08 (2H, ni), 3,5-3,8 <2H, m), 4,0-4,15 (IH, m), 5,19 és 5,25 (111, két dd,
J=6 és 16 Hz), 6,.44 (IH, dd, J=1 és 16
Hz), 6,85 (IH, d, J=8 Hz), 7,05-7,63 (811, ni), 8,13 (IH, d, J=8 Hz).
Az NMR-spektrum mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 3:2 arányú elegye.
A fenti diasztereomer elegyet a 14. példában közölt módon szétválasztva állítottunk elő nátrium-[eritro-(E)-7-{l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ilJ-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát]-ot, amely egy sárgásbarna, szilárd anyag, és amely 215-220 °C-on bomlás közben olvad. NMR-spektruma (DMSO-d6 és D2O):
1,04-1,3 (211, m), 1,45 (6H, d, J=7 Hz),
1,74-2,10 (2H, m), 3,54-3,78 (2H, ni),
4,01-4,16 (IH, m), 5,2 (IH, dd, J=6 és
Hz), 6,44 (IH, dd, J=16 Hz), 6,85 (IH, d, J=8 Hz), 7,04-7,64 (8H, m), 8,12 (IH, d, J=8 Hz).
Az elválasztás másik terméke a nátriuin[ treo- (E)—7—[ 1- (4-fluor-fenil )-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ilJ-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát], amely ugyancsak egy sárgásbarna, szilárd anyag, és amelynek olvadáspontja 218-223 °C, bomlás közben. NMR-spektruma (DMSO-de és D2O):l,04-l,3 (2H,
m), 1,45 (6H, d, J=7 Hz), 1,77-2,06 (2H, ni), 3,54-3,82 (2H, m), 4,02-4,17 (IH, ni), 5,25 (IH, dd, J=6 és 16 Hz), 6,45 (111, dd, J=16 Hz), 6,84 (IH, d, J=8 Hz), 7,01-7,64 (8H, m), 8,12 (IH, d, J=8 Hz).
16. példa
A P jelű vegyület előállítása
A 4. példában ismertetett eljárás etil— —[ (E )-7-( l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il )-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett, a 14. példa szerint kapott, etil-[(E,-7-[ 1-(4-fluor-fenil )-3-izopropil-pirrolo[ 2,1-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-eno12 átj-ra alkalmazva, borostyánszínü olaj formájában kapjuk az etil[(E)-7-fl-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát]-ot. NMR-spektruma (CDCh):
1,28 (311, t, J-Ί Hz), 1,54 (6H, d, J=8 Hz), 2,55 (411, ni), 3,62 (IH, d, J=3 Hz), 3,77 (IH, szeptett, J=8 Hz), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 4,45 (IH, m), 5,73 (IH, d, J=16 Hz), 6,76 (111, d, J=8 Hz), 7,16-7,54 (8H, m), 7,77-7,90 (2H, m).
17. példa .4 Q jelű vegyület előállítása
Mindenben úgy járunk el, mint a 2. példában, azonban metil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a)izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát] helyett, a 16. példa szerinti eljárással kapott, etil-[(E)-7-[l-(4-flu~ or-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát]-ból indulunk ki, aminek eredményeképpen nátrium-((E )-7-( 1— (4—f luor-fenil )-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokino)in-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-bept-6-enoát] keletkezik. A termék aranysárga szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 140 UC, bomlás közben.
18. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása
A szokásos eljárással 2-es méretű zselatin kapszulákba szereljük ki az anyagot. Minden egyes kapszula az alábbi összetevőket tartalmazza:
nátrium-f (E )-7-( l-fenil-3-izopropil-pirrolo-(2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-
enoát] 20 mg
laktóz 100 mg
keményítő 60 mg
dextrin 40 mg
magnézium-sztearát 1 mg
A hatóanyagot bármely más (1) általános
képletü vegyület megfelelő mennyiségével helyettesíthetjük.
1. hivatkozási példa
a) 6,78 g F.D.Popp és A. Soto (J. Chem. Soc., 1963, 1760) eljárásával előállított 1-ciano-2-izobutiril-l,2-dihidro-izokinolin 25 ml ecetsavval készült oldatához keverés közben, 60 °C-on, 33 m) 48% tömegkoncentrációjú hidrogén-(tetrafluoro-borát)-ot adunk. Az oldatot 15 percen át kevertetjük, majd lehűtjük 0 °C-ra. A szilárd terméket kiszűrjük és alaposan átmossuk dietil-éterrel. Az igy kapott l-aniino-3-izop ropil-oxazolof 4,3-a] izok inolinium-(tetrafluoro-borát) 181-183 °C-on
-1121
HU 201070 Β olvadó, halványsárga szilárd anyag, amelynek tömege 8,55 g.
NMR-spektruma (CDíCN): 1,44 (611, d, J=7 Hz), 3,68 (IH, szeptett, J=7 Hz), 5,90 <241, széles s), 7,27 (IH, d, J=8 Hz), 7,48-7,72 (4H, m), 7,92 (IH, d, J=8 Hz)
Tömegspektruma (gyorsatom-bombázásos): m/e=227.
b) 9,1 g l-amino-3-izopropil-oxazolo-[4,3-a]izokinoliniuni-(tetrafluoro-borát)-ot feloldunk 90 ml acetonitrilben, és keverés közben, 50 °C hőmérsékleten 10,1 g (0,058 mól) eti]-(fenil-propiolát)-ot adunk hozzá. Az oldatot ezután visszacsepegő hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sűrű, barnás narancsszínű olajat 4x100 ml forró petroléterrel extraháljuk, és az extraktumokat egyesítve, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, eluensként 40-60 °C-on forró petroléter és dietil-éter 19:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítjuk, ami után állás közben etii-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokinolin-2-karboxilát) kristályosodik ki. A színtelen kristályok tömege
1,7 g, olvadáspontja 82-84 °C. NMR-spektrum (CDCb):
0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,52 (6H, d, J=7 Hz), 4,01 (2H, q, J=7 Hz), 4,14 (IH, szeptett, J=7 Hz), 6,75 (IH, d, J=8 Hz), 7,00-7,50 (9H, m), 7,85 (IH, d, J=8 Hz), c, 6,25 g etil-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxilát)-ot feloldunk 100 ml vízmentes dietil-éterben, és -2 °C-on, argongáz atmoszférában, 2,7 g lítium- (tetrahidrido-aluminát) 160 ml dietil-éterrel készült oldatéhoz adjuk. Az elegyet -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten 5 óra hosszáig kevertetjük, majd cseppenként 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, hogy a reagenst elbontsuk, és végül 100 ml 1 N sósavat adagolunk a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet végig 10 °C alatt tartjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x150 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített oldószeres fázist 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként ragacsos szilárd anyag formájában, 5,1 g l-fenil-2-(hidroxi-metil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolint kapunk. NMR-spektruma DMSO-de):
1,48 (6H, d, J-7 Hz), 3,65 (IH, szeptett, J=7 Hz), 4,3 (2H, d, J=4 Hz), 4,5 (IH, széles t, J=4 Hz), 6,85 (IH, d, J=8 Hz), 7,0-7,7 (9H, m) 8,1 (IH, d, J=8 Hz),
d) 2,05 g l-fenil-2-(hidroxi-metil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin, 22,56 g aktivált mangán-dioxid és 120 ml dietil-éter elegyét argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 16 órán át keveredni hagyjuk. A szuszpenziót ezután megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, eluensként 40-60 °C forráspontú petroléter és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítjuk. Az így kapott 134-136 °C olvadáspontú 1-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxaldehid tömege 1,3 g. A termék egy sárga, szilárd anyag. NMR-spektruma (CDCb):
1,54 (6H, d, 3=7 Hz), 4,3 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 6,82 (IH, d, J=8 Hz), 7,06-7,54 (9H, ni), 7,89 (IH, d, J=8 Hz), 9,76 (IH, s).
Tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=313.
e) 12 mmól nátrium-hidridet tartalmazó 80%-os olajos diszperziót hexánnal megmossuk, és argongázáramban megszántunk. Ezután a nátrium-hidridet 20 ml tetrahidrofuránban felszuszpendáljuk, a szuszpenziót -15 és -9 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és argongáz alatt, keverés közben, cseppenként,
2,7 g trietil-(foszfonil-acetát)-ot adunk hozzá. Az elegyet 45 percen ét keverjük, majd cseppenként beadagoljuk 2,5 g l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxaldehid 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet -15 és -9 °C között tartjuk. Ezen a hőmérsékleten még 45 percig kevertetjük az elegyet a beadagolást követően, majd hagyjuk 20 °C-ra melegedni, és hozzáadunk 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, valamint 50 ml dietil-étert. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 50 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton megszáritjuk és bepároljuk. Az így kapott sárga olajat ezután szilikagélen, eluensként 40-60 °C forráspontú petroléter és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítjuk. A termék 2,66 g, 145-146 °C-on olvadó, színtelen szilárd anyag; etilt (E)—3—(l-fenil-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il)-propenoát].
NMR-spektruma (CDCb):
1,24 (3H, t, J=7 Hz), 1,56 (6H, d, J=7
Hz), 3,78 (IH, szeptett, J=7 Hz), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (IH, d, J=16 Hz),
6,73 (IH, d, J=8 Hz), 7,02-7,58 (9H, m),
7,86 (IH, d, J=8 Hz), 7,89 (IH, d, J=16
Hz).
Tömegspektruma (elektronütköztetéses): ni/e=383.
f) 2,4 g etil-[(E)-3-(l-fenil-3-izopropíl-pirrolo[2,l-a]-izokinolin-2-il)-propenoát] ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, argongáz atmoszférában, cseppenként beadagolunk 16,8 ml 1,5 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on kevertetjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten, cseppenként, 50 ml telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk hozzá. A kapott gélt 20 °C-ra engedjük melegedni, majd annyi 2 N sósavat adunk hozzá, hogy a gél feloldódjék. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist extraháljuk 50 ml dietil-éterrel, majd az egyesített, szerves fázist mossuk nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott (E)—3—
-1223
HU 201070 Β
-(l-fenil-3-izopropil-pirroIo[2,l-a]izokinolin-2-il)-propen-l-ol narancsszínű olaj, amelynek tömege 2,14 g.
g) 2,14 g (E)-3-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-aJizokinolin-2-j))-propen-l-ol,
17,4 g aktivált mangán-dioxid és 50 ml dietil— -éter elegyét argongáz atmoszférában, 20 °C-on, 17 óra hosszat kevertetjük. Ezután a szuszpenziót szűrjük, és a szürletet bepároljuk, amikor is narancsvörös olaj marad viszsza. Ezt az olajat 40-60 °C-os forráspontú petroléter és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével eldőrzsöljük, a kapott kristályokat szűrjük és mossuk ugyanazzal az oldószereleggyel, majd szárítjuk, aminek eredményeképpen sárga kristályok formájában nyerjük az (E)-3-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-propenalt, amely 170 °C körül, bizonytalanul olvad. NMR-spektruma (CDCh):
1,6 (6H, d, J=7 Hz), 3,76 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 5,72 (IH, dd, J=8 és 16 Hz),
6,75 (IH, d, 8 Hz), 7,0-7,6 (9H, m), 7,15 (IH, d, J=16 Hz), 7,82 (111, d, J-8 Hz),
9,43 (IH, d, 8 Hz). Tömegspektrum: m/e=340 (M+H*)·
h) 12 mmól nátrium-hidrid 80%-os olajos szuszpenzióját hexánnal megmossuk, és áramló argongáz alatt megszáritjuk, majd felszuszpendáljuk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A szuszpenziót argongáz atmoszférában kevertetjük és -10 “C-ra hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 1,23 g metil-acetoacetétot, és folytatjuk a kevertetést -10 “C-on még 30 percig. Ezután hozzáadunk 6,2 ml 1,6 M hexános butil-litium-oldatot és további 15 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd a hőmérsékletet még mindig -10 “C-on tartva, cseppenként beadagoljuk 1,8 g (E)—3-(1-fenil- 3-izopropil- pirroloí 2,1-alizokinolin- 2-il )-propenal 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 1 órányi keverés után a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, hagyjuk 20 “C-ra melegedni, majd a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot összerázzuk 100 ml víz és 100 ml dietil-éter keverékével, az oldószeres fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist mossuk nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeként narancsszínű olaj marad vissza. A párlási maradékot azután szilikagélen, eluensként 40-60 “C-os forráspontú petroléter és dietil-éter elegyét alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítjuk. A kapott termék metil— [ (E )-7-( l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a] izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát], sárga mézga. NMR-spektruma (CDCh): 1,50 (6H, d, J=7 Hz), 2,48 (IH, széles
s), 2,54-2,6 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,64 (IH, szeptett, J=7 Hz), 3,74 (3H, s),
4,54 (IH, m), 5,21 (IH, dd, J=16 és 6
Hz), 6,64 (IH, d, J=16 Hz), 6,70 (IH, d,
J=8 Hz), 7,0-7,54 (9H, m), 7,83 (IH, d,
J=8 Hz).
2. hivatkozási példa
A 2. hivatkozási példa h) pontjában leírtak szerint eljárva, azonban metil-acetoacetát helyett etil-acetoacetátot adva a reakcióelegyhez megfelelő mennyiségben, 7,34 g etil— -[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ot kapunk halványsárga olaj formájában. NMR-spektruma (CDCh és D2O):
1,26 (311, t, J=7 Hz), 1,50 (6H, d, J=7
Hz), 2,53-2,59 (2H, m), 3,43 (2H, s) 3,64 (IH, szeptett, J=7 Hz), 4,20 (2H, q> J=7
Hz), 4,54 (IH, m), 5,22 (Ili, dd, J=16 és
Hz), 6,64 (IH, dd, J=16 és 1 Hz), 6,70 (111, d, J=8 Hz), 7,0-7,54 (9H, m), 7,83 (III, d, J=8 Hz).
3. hivatkozási példa
0,94 g, a 2. hivatkozási példában leírtak szerint előállított etil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolol2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-o.xo-hept-6-enoát]-ot feloldunk 42 ml etanolban, és 0,254 g 5 tömegszázalékos csontszenes palládiumkatalizátor, valamint 0,226 g kalcium-karbonátra lecsapott, 5 törnegszázalékos palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogéngáz atmoszférában katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort azután kiszűrjük az oldatból, a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeként 0,98 g világoszöld mézga formájában, etil-[7-( l-fenil-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]-izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-heptanoát)-ot kapunk.
4. hivatkozási példa
a) 10,6 g benzoin, 8,1 g etil-acetoacetát,
6,3 g amino-acetaldehid-dimetil-acetál, 13,8 g cink-klorid és 100 ml etanol elegyét keverjük és visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 40 órán át. Ezután a reakcióelegyet 800 ml vízre öntjük és addig keverjük, amig finom eloszlású csapadék válik ki. Az elegyet szűrjük, a kiszűrt terméket vízzel mossuk, majd vákuumban, 75 °C-on megszárítjuk, amikor is 18,08 g halványsárga, finom por formájában kapjuk az etil-[4,5-difenil-2-metil-l-(2,2-dimetoxí-etil)-pirrol-3-karboxilát]-ot.
18,0 g etil-[4,5-difenil-2-metil-l-(2,2-dimetoxi-etil)-pirrol-3-karboxilát)-ot 75 ml vízmentes ecetsavban szuszpendálunk, és 100 ml tömény kénsavhoz adjuk a szuszpenziót. A hőmérsékletet jeges fürdővel 50 °C alatt tartva 10 percig kevertetjük az elegyet, majd állandó jeges hűtés közben még 20 percen ál, végül 1 liter lört jég és 95 g nátrium-hidroxid 1 liter vízzel készült oldatának elegyére öntjük. A kapott oldatot 3x500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk híg nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szá-1325
HU 201070 Β rítjuk, csontszénnel derítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítva 6,9 g etil-(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-alizokinolin-2-karboxilátot) kapunk, 119-121 °C-on olvadó, színtelen kristályok formájában. NMR-spektruma (CDCb,:
0,91 (311, t, J=7,5 Hz), 1,81 (3H, s), 4,07 (2H, q, J=7,5 Hz), 6,83 (IH, d, J=4 Hz),
7,10 (IH, dt, J=1 és 4 Hz), 7,16-7,56 (8H, ml, 7,64 (IH, d, J=4 Hz).
Az 1. hivatkozási példában, a c)-tól g)-ig terjedő pontok alatt leírt eljárásokat követve állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
b) 1-fenil-2-( hidroxi-metil )-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin, viasszerű, szilárd anyag;
c) l-fenil-3-metil-pirrolo-[2,l-a]ízokinolin-2-karboxaldehid, sárga, 174-179 °C olvadáspontú, szilárd termék, NMR-spektruma (CDCb):
2,84 (3H, s), 6,90 (IH, d, J=7 Hz), 7,16 (IH, dt, J=2 és 8 Hz), 7,30 (IH, dt, J=2 és 8 Hz), 7,40-7,60 (711, ni), 7,67 (111, d, J=7 Hz), 9,79 (IH, s);
d, etil-[(E )-3-( l-fenil-3-metil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il)-propenoát], csillogó sárga kristályok, olvadáspontja 148-152 °C, NMR-spektruma (CDCb):
1,14 (3H, t, J=7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 5,63 (IH, d, J=16 Hz),
6,79 (IH, d, J=7 Hz), 7,10 (IH, dt, J=2 és
Hz), 7,18-7,65 (8H, ni), 7,62 (IH, d, J=7
Hz), 7,76 (IH, d, J=16 Hz);
e) (E)-3-( 1-fenil-3-metil-pírrolo[2,1-a]izokinolin-2-il)-propen-l-ol, olaj;
f) (E )-3-(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-propenal, sárga, 151-155 °C-on olvadó szilárd termék, NMR-spektruma (CDCb):
2,64 (3H, s), 6,01 (IH, dd, J=8 és 15 Hz),
6,82 (IH, d, J=8 Hz), 7,11 (IH, dt, J=2 és
Hz), 7,20-7,65 (10H, m), 7,61 (IH, d,
J=8 Hz), 9,41 (IH, d, J=8 Hz).
g) Az 1. hivatkozási példa h) pontjában ismertetett eljárást követve, azonban etil-acetoacetát helyett metil-acetoacetáttal hajtva végre a reakciót, egy olajat kapunk, ami etil-[(E )-7-( 1-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoét].
5. hivatkozási példa
a) 85,7 g metil-(3-oxo-pentanoát), 81,7 g
4-fluor-benzaldehid, 6 ml piridin, 15 ml vízmentes tömény ecetsav és 400 ml toluol elegyét keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 18 órán át, miközben a vizet egy Dean-Stark-feltéltel leválasztjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, dietil-éterrel meghígítjuk, és mossuk híg, vizes nátriuni-klorid-oldattal, majd vízzel, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva, majd a maradékot desztillálva 114 g halványsárga olaj formájában metil-[2-(4-fluor-benzilidén,-3-oxo-pentanoát) szín- és anti-izomerjeinek keverékét kapjuk, amelynek forráspontja 0,1 és 0,4 Hgmm között változó nyomáson 108-140 °C. NMR-spektruma (CDCb):
0,90 és 0,96 (311, két triplett, J=7 Hz),
2,59 és 2,76 (2H, két kvartett, J=7 Hz),
3,82 és 3,85 (311, két szingulett), 7,00-7,16 (2H, m), 7,28-7,52 (2H, m), 7,57 és
7,67 (IH, két szingulett).
b) 52,0 g metil-[2-(4-fluor-benzilidén)-3-oxo-pentanoát], 25,4 g benzaldehid, 22 g trietil-amin, 6,3 g 5-(2-hidroxi-etil)-3,4-dimetil-tiazolium-jodid és 100 ml etanol elegyét 16 órán át, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, meghígítjuk metilén-dikloriddal, és mossuk 2 N sósavval, híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban ledesztillálva az oldószert és a maradékot forró metanolból kristályosítva, majd szűrve, 104-109 °C-on olvadó piszkosfehér kristályok formájában kapjuk a metil-[4-fenil-3-(4-fluor-fenil)-4-oxo-2-(l-oxo-propil)-butanoát]-ot, amelynek tömege 21,5 g. NMR-spektruma (CDCb):
0,81 és 1,08 (3H, két triplett, J=7 Hz),
1,80-2,04 és 2,46-2,80 (2H, két sorozat multiplett), 3,53 és 3,68 (3H, két szingulett), 4,58 és 4,62 (IH, két dublett, J=10 Hz), 5,39 és 5,42 (IH, két dublett, J=10 Hz), 6,96 (2H, t, J=8 Hz), 7,20-7,60 (5H, m), 7,90-8,00 (2H, m).
c) 25,5 g metil-[4-fenil-3-(4-fluor-fenil)-4-oxo-2-(l-oxo-propil)-butanoát], 8,55 g amino-acetaldehid-diinetil-acetál és 240 ml vízmentes tömény ecetsav elegyét nitrogéngáz atmoszférában, visszacsepegő hűtő alatt, 16 óra hosszáig forraljuk. Lehűtés után az oldatot keverés közben, lassan, 120 ml tömény kénsavhoz csurgatjuk, miközben jeges hűtéssel a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Az elegyet további 30 percen át keveredni hagyjuk, majd vízre öntjük, aminek eredményeképpen barna csapadék válik le. Szűrés után ezt az anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 60-80 °C forráspontú petroléter és dietil-éter 1:2 térfogatarányú elegyét használva. A kapott termék metil[3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo(2,l-a]izokinolin-2-karboxilát], amelynek tömege 5,8 g. NMR-spektruma (CDCb):
1,31 (311, t, J=7 Hz), 3,31 (2H, q, J=7
Hz), 3,62 (3H, s), 6,82 (IH, d, J=8 Hz),
7,00-7,42 (7H, m), 7,49 (IH, dd, 2 és 8
Hz), 7,69 (IH, d, J=8 Hz).
A termék további átalakítását az 1. hivatkozási példa c-h) pontjaiban leírtak szerint végezzük, és így az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
d) 3—etil— 1 -(4-f luor-f enil )-2-( hidroxi-metil)-pirrolo[2,l-a]-izokinolin, sűrű olaj;
e) 3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]-izokinolin-2-karboxaldehid, sárga kristályos termék;
-1427
HU 201070 Β f, etil-[(E)-3-[3-etil-l-(4-fluor-fenil>-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-propenoát], mélysárga, 142-144 “C-on olvadó kristályos termék, NMR-spektruma (CDCb):
1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,34 (3H, t, J=7 Hz),
3,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,18 (2H, q, J=7
Hz), 5,62 (IH, d, J=16 Hz), 6,78 (IH, d,
J=8 Hz), 7,05-7,56 (811, m), 7,66 (IH, d,
J=8 Hz), 7,71 (IH, d, J=16 Hz);
g) (E)-3-[3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo-[2,l-a]izokinolinin-2-il]-propen-l-ol, mézga;
h) (E)-3-[3-etil-l-( 4-f luor-f enil )-pirrolo-(2,l-a]izokinolin-2-il]-propenal, narancssárga kristály, NMR-spektruma (CDCb):
1,34 (3H, t, J=8 Hz), 3,14 (2H, q, J=8
Hz), 6,02 (IH, dd, J=8 és 16 Hz), 6,83 (IH, d, J=7 Hz), 7,04-7,60 (9H, m), 7,69 (IH, d, J=7 Hz), 9,43 (IH, d, J=8 Hz,.
i) Az 1. hivatkozási példában, a h, pont alatt ismertetett eljárást követve, azonban metil-acetoacetátot használva etil-aeetoacetét helyett, állítjuk elő az etil-[(E)-7-(3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ilJ-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ot, amelynek NMR-spektruma (CDCb):
1,20-1,35 (6H, m), 2,70 (2H, m), 3,04 (2H, q, J=7 Hz), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7 Hz), 4,59 (IH, q, J=6 Hz), 5,44 (IH, dd, J=6 és 16 Hz), 6,52 (111, dd, J=2 és 16 Hz), 6,75 (IH, d, J=8 Hz), 7,00-7,45 (7H, m), 7,49 (IH, dd, J=1 és 7 Hz), 7,67 (IH, d, J=8 Hz).
6. hivatkozási példa
a) Az 1. hivatkozási példa a) pontja alatt ismertetett eljárás szerint, azonban a kiindulási anyagként használt l-ciano-2-izobutiril-l,2-dihidroizokinolint megfelelő menynyiségű l-ciano-2-(4-fluor-benzoil)—1,2—dihid— roizokinolínra felcserélve állítunk elő 1-amino-3- (4-f luor-fenil )-oxazolo[4,3-a]izokinolinium-(tetrafluoro-borót)-ot. A termék sárga kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 198-200 °C, bomlás közben.
b) Az 1. hivatkozási példa b) pontja szerint eljárva, azonban etil-(fenil-propiolát) helyett megfelelő mennyiségű metil-(4-metil-pent-2-inoát)-ot reagáltatva, és oldószerként l,3-dimetil-imidazolin-2-ont alkalmazva, színtelen, 114-115 °C-on olvadó kristályok formájában, metil-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxilát]-ot kapunk. NMR-spektruma (CDCb):
1,55 (6H, d, J=7 Hz), 3,69 (3H, s), 4,01 (IH, szeptett, J=7 Hz), 6,63 (IH, d, J=8
Hz), 7,12-7,56 (8H, m), 8,25 (IH, d, J=8
Hz).
Tömegspektrum (elektronütköztetéses): m/e=361.
Az 1. hivatkozási példában leirtak szerint a c-h) pontokban ismertetett reakciólépéseken végigmenve állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
c, 3-(4-fluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin, 121—
-123 “C-on olvadó, színtelen, kristályos anyag, NMR-spektruma (CDCb és D2O):
1,62 (6H, d, J=7 Hz), 4,03 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 4,71 (2H, s), 6,60 (IH, d, J=8
Hz), 7,16-7,60 (8H, m), 8,25 (IH, d, J=8
Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=333;
d) 3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-karboxaldehid, sárga kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 175-178 “C, NMR-spektruma (CDCb):
1,60 (IH, d, J=7 Hz), 4,18 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 6,69 (IH, d, J=8 Hz), 7,11-7,58 (811, m), 8,32 (111, d, J-8 Hz), 9,92 (IH, s); tömegspektrunia (elektronütköztetéses): m/e=331;
e) etil-[(E)-3-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-il]-propenoát], halványsárga, 186-188 “C olvadáspontú, szilárd termék, NMR-spektruma (CDCb):
1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,58 (6H, d, J=7
Hz), 4,06 (Ili, szeptett, J=7 Hz), 4,17 (2H, d, J=7 Hz), 5,55 (IH, d, J=16 Hz),
6,59 (IH, d, J=8 Hz), 7,18-7,53 (8H, m),
8,05 (III, d, J=16 Hz), 8,25 (IH, d, J=8
Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=401;
f) (E)- 3- [ 3- (4-f luor-fenil)- 1-izopropilpirrolo[2,l-a]-izokinolin-2-il]-propen-l-ol, sárga viszkózus olaj, NMR-spektruma (CDCb):
1,55 (6H, d, J=7 Hz), 4,01 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 4,11 (2H, dd, J=1 és 6 Hz), 5,49 (IH, d, t, J=6 és 16 Hz), 6,54 (IH, d, J=8
Hz), 6,80 (IH, d, t, J=1 és 16 Hz), 7,1-7,51 (8H, ni), 8,23 (IH, d, J=8 Hz);
g) (E)-3-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-propenal, sárga kristályos termék, amelynek olvadáspontja 157-160 “C, NMR-spektruma (CDCb):
1,62 (6H, d, J=7 Hz), 4,13 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 5,92 (IH, dd, J=8 és 16 Hz),
6,64 <111, d, J=8 Hz), 7,2-7,57 (8H, m),
7,86 (IH, d, J=16 Hz), 8,27 (IH, d, J=8
Hz), 9,48 (IH, d, J=8 Hz).
h) Az 1. hivatkozási példa h) pontjában leirtak szerint járunk el, azonban metil-acetoacetát helyett etil-acetoacetótot használunk kiindulási anyagként, amikor is narancsszínű, viszkózus olaj formájában kapjuk az etil—[ (E)—7—[3—(4—f luor-fenil )-l-izopropil-pirrolo-[2,l-aJizokinolin-2-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ot. NMR-spektruma (CDCb):
1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,54 (6H, d, J=7
Hz), 2,58-2,63 (2H, m), 3,43 (2H, s), 4,01 (IH, szeptett, J=7 Hz), 4,22 (2H, q, J=7
Hz), 4,61 (IH, m), 5,28 (IH, dd, J=7 és
Hz), 6,55 (IH, d, J=8 Hz), 6,85 (IH, dd, J=1 és 16 Hz), 7,14-7,52 (8H, m), 8,24 (IH, d, J=8 Hz).
-1529
II υ 201070 li
7. hivatkozási példa
Az 1. hivatkozási példa b) pontjában ismertetett eljárást követjük, azonban etil-(fenil-propiolát) helyett megfelelő mennyiségű metil-[(4-fluor-feniI,-propiolát]-ból indulunk ki. Ilyen módon színtelen, 170-172 °C-on olvadó kristályok formájában, metil-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxilát]-ot kapunk. A termék NMR-spektruma (CDCb):
1.51 (6H, d, J=7 Hz), 3,58 (3H, s), 4,11 (IH, szeptett, J=7 Hz), 6,76 (IH, d, J=7
Hz), 7,03-7,52 (8H, m), 7,84 (IH, d, J=8
Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=361.
Az 1. hivatkozási példa c-h) pontjaiban leírtakkal azonos módon állítjuk elő, lépésenként az alábbi vegyületeket:
b) l-(4-fluor-fenil )-2-( hidroxi-metil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin, halványsárga mézga, NMR-spektrunia (CDCb és D2O):
1.52 (6H, d, J=7 Hz), 3,58 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 4,54 (211, s), 6,71 (IH, d, J=8
Hz), 7,02-7,50 (8H, m), 7,79 (IH, d, J=8
Hz);
c) l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo-[2,l-a]izokinolin-2-karboxaldehid, halványsárga, 145-146 °C-on olvadó szilárd anyag, NMR-spektruma (CDCb):
1.53 (6H, d, J=7 Hz), 4,16 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 6,82 (IH, d, J=8 Hz), 7,08-7,53 (8H, m), 7,87 (IH, d, J=8 Hz), 9,78 (IH, s); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=331;
d) etil-((E)-3-[l-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-propenoát], halványsárga, 151-153°C olvadáspontú szilárd termék, NMR-spektruma (CDCb):
1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,56 (6H, d, J=7
Hz), 3,67 (IH, szeptett, J=7 Hz), 4,17 (2H, d, J=8 Hz), 7,03-7,52 (8H, m), 7,84 (IH, d, J=8 Hz), 7,87 (IH, d, J=16 Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e= =401;
e) (E)-3-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ilJ-propen-l-ol, sárga olaj, NMR-spektruma (CDCb és D2O):
1,51 (6H, d, J=7 Hz), 3,67 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 4,1 (2H, dd, J=1 és 6 Hz), 5,48 (IH, d, t, J=6 és 16 Hz), 6,58 (IH, d, t,
J=1 és 16 Hz), 6,69 (IH, d, J=8 Hz),
7,02-7,50 (8H, m), 7,83 (IH, d, J=8 Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses: iu/e= =359;
f) (E)-3-[l-(4-fluor-fenil(-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-propenal, 155-157 °C-on olvadó, sárga, szilárd termék, NMR-spektruma (CDCb):
1,60 (6H, d, J=7 Hz), 3,78 (IH, szeptett,
J=7 Hz), 5,78 (IH, dd, J=8 és 16 Hz),
6,77 (IH, d, J=8 Hz), 7,05-7,54 (8H, m),
7,62 (IH, d, J=16 Hz), 7,84 (IH, d, J=8
Hz), 9,41 (IH, d, J=8 Hz); tömegspektruma (elektronütköztetéses): m/e=357.
g) Az 1. hivatkozási példa h, pontjában leírt eljárást követve, de a kiindulási vegyületek közül ametil-acetoacetétot etil-acetoacetáttal felcserélve, halványsárga mézgaként etil[(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolol2,l-a]izokinolin-2-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-oL kupunk. A termék NMR-spektruma (CDCb és Dzü):
1,26 (3H, t, . J=7 Hz), 1,49 (6H, d, J=7
Hz), 2,56-2,64 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,62
(IH, szeptett, J=7 Hz), 4,20 (2H, q, J=7
Hz), 4,48-4,6 (111, m), 5,22 (IH, d, J=8
Hz), 7,01-7,50 (8H, m), 7,81 (IH, d, J=8
Hz).
8. hivatkozási példa
a) 53,8 g metil-(2-bróm-2-fenil-acetát) 450 ml acetonitrillel készült oldalához adunk 45,2 ml triatil-aminl, keverés közben. Az elegyet jégfürdöbe helyezve hütjük, és cseppenként, 15 perc alatt beadagolunk 37,8 ml amino-acetaldebid-dimetil-acetált 80 ml acetonitrilben oldva, miközben a hőmérséklet nem emelkedhet 45 °C fölé. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig kevertetjük, majd 48 órán át állni hagyjuk. Ezt követően 800 ml dietil-étert adunk hozzá, mossuk 3x250 ml vízzel, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 55,5 g színtelen olaj formájában kapjuk a metil-[2-[(2,2-dimetoxi-etil)-amino]-fenil-acetát]-ot. A termék NMR-spektruma (CDCb):
2,10 (IH, sz), 2,57-2,79 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,68 (3H, s) 4,50 (IH, t, J=6 Hz), 7,35 (5H, m).
b) 55,0 g metil-[2-[(2,2-dimetil-etil)-amino]-fenil-acetát] 36,5 ml trietil-amin és 450 ml metilén-diklorid elegyéhez 25 ml izobutiril-klorid 150 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adagoljuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy lassú forrásban legyen. A rózsaszínű elegyet ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd mossuk 250 ml vízzel, 300 nxl 0,5 N sósavval, megint 250 ml vízzel, 300 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal és végül még 2x250 ml vízzel, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva, halványpiros olaj marad vissza: metil-(2-fenil-2-[N-(2,2-dinietoxi-etil)-(2-metil-propanoil)-amino]-acetát]. NMR-spektruma (CDCb,:
1,14 (6H, d, J=7 Hz), 3,10-3,30 (7H, m),
3,36-3,44 (2H, m), 3,54 (IH, t, J=6 Hz),
3,75 (3H, s), 6,07 (IH, s), 7,22-7,46 (5H, m).
c) 72,3 g inetil-[2-fenil-2-[N-(2,2-dimetoxi-etil)-(2-metil- propanoil )-amino]-acetát]-ot feloldunk 800 ml metanolban, és hozzáadjuk 30 g nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5' órán át keverjük, majd 18 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután bepároljuk 500 ml-re meghígítjuk 500 ml vízzel és mossuk 2x200 ml di17
-1631
HU 201070 Β etil-éterrel. A vizes oldatot lehűtjük 10 °C alá, és 4 N sósavval megsavanyítjuk, miközben a hőmérsékletet nem engedjük 10 °C fölé emelkedni. A kivált terméket extraháljuk 3x750 ml etil-acetáttal, majd az egyesített extraktumokat mossuk nátrium-klorid-oldattal, bepároljuk, és a visszamaradó piszkosfehér szilárd anyagot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. Szűrés és petroléteres mosás után a kapott 2-fenil-2-[N-(2,2-dimetoxi-etil )-(2-metil-propánod )-amino]-ecetsav tömege 67,2 g, olvadáspontja 147-149 °C.
d) 32,1 g 2-fenil-2-[N-(2,2-dimetoxi-etil)-(2-metil-propionil)-amino]-ecetsav,
22,5 g metil-f (4-fluor-fenil)-propiolát] és 120 ml ecetsavanhidrid elegyéhez 16 ml trietil-amint adunk, majd a kapott borostyánszínű oldatot argongáz alatt 24 óra hosszat kevertetjük. Ezután az oldatot cseppenként, 10 perc alatt 200 ml tömény kénsavhoz adagoljuk, miközben jégfürdőbe merítve hűtjük. A reakcióelegyet 30 percnyi keverés után 2,5 liter jeges vízre öntjük, 3x400 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített extraktumot mossuk 250 ml vízzel, 250 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó barna, szilárd terméket metanolból átkristályositva, piszkosfehér kristályok formájában kapjuk a metil-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-karboxilát]-ot, amelynek olvadáspontja 170-173 °C.

Claims (10)

1. Eljárás az (1) általános képletű pirrolo[2,l-a]izokinolin-származékok - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy halogénatommal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
X jelentése etilén- vagy viniléncsoport, és
R3 jelentése vagy egy (II) általános képletű csoport, ahol Y karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoportot, R5 pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy egy (III) képletű laktongyűrű továbbá treo- és eritro-izomerjeik, valamint ha R5 jelentése hidrogénatom, bázisokkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy ha az (I) általános képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése hidroxi-metilén-csoport és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és X jelentése a fenti, R7 egy (V) általános képletű csoportot jelent, ahol R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport redukálunk; majd kívánt esetben (i) ha az (1) általános képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, ahol R5 jelentése hidrogénatom, akkor egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - R1, R2, X és Y jelentése a fenti - hidrolizálunk, és a képződött sót adott esetben savval kezelve, karbonsavvá alakítjuk;
vagy (ii) ha az (I) általános képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése karbonilcsoport és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y hidroxi-metilén-csoportot jelent - R1, R2 és X jelentése a fenti - oxidálunk; vagy (iii) ha az (I) általános képletben R3 egy (III) képletű laktongyűrűt jelent, akkor egy olyan kapott. (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése hidroxi-metilén-csoport és R5 jelentése hidrogénatom - R1, R2 és X jelentése a fenti - ciklizálunk, és kívánt esetben a fenti bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet treoés eritreo-izomerjeire szétválasztjuk; vagy kívánt esetben a fenti bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet - ha R5 hidrogénatom - bázissal gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, de egymástól különböző, X jelentése E-konfigurációjú viniléncsoport, R3 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése
4-helyzetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, Rl, R3 és X a fent megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2, R3 és X a fent megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése hidroxi-metilén-csoport, R1, R2 és X a fent megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű ve-1733
HU 201070 Β gyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R1, R2 és X a fent megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése hidroxi-metilén-csoport, és eritro-izomerek, R1, R2 és X a fent megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként metil-, etil- vagy nátrium-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a)izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát], etil-[(E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]-izokinolin-2-il)-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát], (E)-7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokinolin-2-il)-3-hidroxi-5-oxo-6-hepténsav,
7-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-heptánsav, etil- vagy nótrium-[(E)-7-(l-fenil-3-metil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoót], etil- vagy nátrium-[(E)-7-(3-etil-l-(4-fluor-fenil)-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát], etil- vagy nátrium[(E)-7-[3-(4-fluor-fenil-l-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-ill-3,t>-dihidroxi-hept-6-enoát] vagy treo- vagy eritro-izomerje, etil- vagy nátriiim-í(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)5 -3-izopropil-pirrolo[2,l-a]izokinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoét], etil- vagy nátrium-[(E)-7-[l-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-pirrolo(2,l-aJizokinolin-2-il]-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoát],
10 6-(2-(l-fenil-3-izopropil-pirrolo(2,l-a]izokinolin-2-il)-etil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on, vagy
- a laktongyürű izomériáját tekintve - a cisz- és transz-izomerje keverékének elöállí—
15 tására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesitett kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti (ii) eljárás azzal jellemezve, hogy az oxidációt aktivált
20 mangán-dioxiddal végezzük.
10. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű pirrolo[2,l-a]izokinolin-származékot R1, R2, R3 és X a fentiekben meghatározott treo- vagy eritreo-izomerjét vagy bázissal
25 alkotott gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos alkalma30 zott hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU884138A 1987-08-11 1988-08-09 Process for producing pirrolo-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU201070B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878718980A GB8718980D0 (en) 1987-08-11 1987-08-11 Compositions of matter

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48243A HUT48243A (en) 1989-05-29
HU201070B true HU201070B (en) 1990-09-28

Family

ID=10622128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884138A HU201070B (en) 1987-08-11 1988-08-09 Process for producing pirrolo-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4933350A (hu)
EP (1) EP0303446B1 (hu)
JP (1) JPS6466184A (hu)
KR (1) KR890003758A (hu)
AT (1) ATE106079T1 (hu)
AU (1) AU2053088A (hu)
DE (1) DE3889699D1 (hu)
DK (1) DK444488A (hu)
FI (1) FI883700A (hu)
GB (1) GB8718980D0 (hu)
HU (1) HU201070B (hu)
IL (1) IL87384A0 (hu)
NZ (1) NZ225763A (hu)
OA (1) OA08898A (hu)
PT (1) PT88226B (hu)
ZA (1) ZA885852B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517843A (ja) * 2000-12-13 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピロロ［２．１−ａ］ジヒドロイソキノリンおよびホスホジエステラーゼ１０ａ阻害薬としてのその使用
TW200944523A (en) * 2008-02-08 2009-11-01 Organon Nv (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB903954A (en) * 1958-12-18 1962-08-22 Ajinomoto Kk A process for producing ª--(2-carboxy-indolyl-(3))-ª--aminopropionic acid
US3019232A (en) * 1958-12-18 1962-01-30 Ajinomoto Kk Process for producing synthetic tryptophane
BE690792A (hu) * 1966-12-07 1967-05-16
ZA844402B (en) * 1983-06-23 1986-01-29 Mcneil Pharmaceutical Hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinoline derivatives
DE3401018A1 (de) * 1984-01-13 1985-07-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydro-pyrrolo(2,1-a)isochinolinen
DE3633840A1 (de) * 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener

Also Published As

Publication number Publication date
US4933350A (en) 1990-06-12
FI883700A (fi) 1989-02-12
OA08898A (en) 1989-10-31
FI883700A0 (fi) 1988-08-09
EP0303446B1 (en) 1994-05-25
ZA885852B (en) 1989-04-26
PT88226A (pt) 1989-06-30
EP0303446A1 (en) 1989-02-15
ATE106079T1 (de) 1994-06-15
DK444488D0 (da) 1988-08-09
JPS6466184A (en) 1989-03-13
AU2053088A (en) 1989-02-16
IL87384A0 (en) 1989-01-31
NZ225763A (en) 1991-01-29
PT88226B (pt) 1995-03-01
DE3889699D1 (de) 1994-06-30
HUT48243A (en) 1989-05-29
GB8718980D0 (en) 1987-09-16
KR890003758A (ko) 1989-04-17
DK444488A (da) 1989-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3569823B2 (ja) 〔ａ〕−環化ピロール誘導体及び薬学におけるその使用
DK157543B (da) Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse
JP2561354B2 (ja) ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
JPH01500834A (ja) アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途
PT89545B (pt) Processo para a preparacao de derivados da isoquinolinona
EP0274930A1 (fr) Dérivés du pyrrole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Solladie et al. Chiral sulfoxides in asymmetric synthesis: Enantioselective synthesis of the lactonic moiety of (+)-Compactin and (+)-Mevinolin. Application to a compactin analog
KR870001159B1 (ko) 피라졸-환 알킬화된 피라졸로 퀴놀린의 제조방법
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
HU196210B (en) Process for producing 1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/ indole-1-acetic acid derivatives and pharmaceutics comprising such compounds
HU191494B (en) Process for producing of pipridindion derivatives and medical products consisting of such preparates
HU201070B (en) Process for producing pirrolo-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU208672B (en) Process for producing 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxy-hepten acides and 3,5-dihydroxy-heptan acides and pharmaceutical preparations having these compounds as effective substance
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
US4843080A (en) 1,12-disubstituted octahydroindolo[2,3-]quinolizine derivatives, pharmaceutical compositions
US4778892A (en) Certain 3-selena-7-aza-bicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents
US4960775A (en) Pyrrolophthalazines
US4910311A (en) 3-7-diheterabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents
HU201745B (en) Process for producing 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles, their salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2601364A1 (fr) Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE68927538T2 (de) Pyridinderivate und Zwischenprodukte
US4980468A (en) Polyheterobicyclotridecane compounds
JPH085885B2 (ja) 置換ピリミドインド−ル
JPH0631217B2 (ja) 二環式パーオキサイド
JPS60243070A (ja) １↓−シクロヘキシル↓−３，４↓−ジヒドロイソキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee